JP6955553B2 - 薬物溶出ステントおよび機能的内皮細胞層の回復を可能とするためのその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月22日に出願された米国仮特許出願第62/438,432号に対する優先権の利益を主張し、その全ての内容が参照され本明細書に組み込まれる。
1.ステントフレームワーク;
薬物含有層;
薬物含有層に包埋された薬物;および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、不均一なコーティング厚を有し、任意選択的に、薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後45日から60日の間に完全に溶解する構成とされている、薬物溶出ステント。
2.薬物含有層は、血管内への移植から30日以内に薬物を放出する構成とされている、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
3.ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満である、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
4.管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間である、実施形態3に記載の薬物溶出ステント。
5.側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間である、実施形態3または4に記載の薬物溶出ステント。
6.薬物は、ステントの反管腔側の薬物含有層にのみ包埋されている、実施形態1から5のいずれか1つに記載の薬物溶出ステント。
7.ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、実施形態1から6のいずれか1つに記載の薬物溶出ステント。
8.金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも1種を含む、実施形態7に記載の薬物溶出ステント。
9.ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、実施形態1から6のいずれか1つに記載の薬物溶出ステント。
10.薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えDNA産物、組換えRNA産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物(アナログ)、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および/または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも1種を含む、実施形態1から9のいずれか1つに記載の薬物溶出ステント。
11.薬物は、シロリムスおよび/または誘導体もしくは類似物(アナログ)を含む、実施形態10に記載の薬物溶出ステント。
12.薬物含有層は、5μmから12μmの間の厚みを有する、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
13.薬物含有層は、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)(PHA)、ポリ(エステルアミド)(PEA)、ポリ(ヒドロキシアルカノエート−co−エステルアミド)、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(プロピレングリコール)(PPG)、ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)、ポリ(プロピレンフマレート)(PPF)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(メソ−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−PEG)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカルボネート)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グリコール酸−co−トリメチレンカルボネート)、ポリ(トリメチレンカルボネート)、PHA−PEG、PBT−PEG(ポリアクティブ(PolyActive)(登録商標))、PEG−PPO−PEG(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、およびPPF−co−PEG、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成小腸粘膜下層、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
14.薬物含有層は、チロシン由来ポリカルボネートから選択される、実施形態13に記載の薬物溶出ステント。
15.薬物含有層は、ポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)およびその誘導体から選択される、実施形態13に記載の薬物溶出ステント。
16.薬物含有層は、ポリラクチド−co−グリコリド50/50(PLGA)を含む、実施形態13に記載の薬物溶出ステント。
17.生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸n−ブチル、PTFE、PVDF−HFP、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)、パリレンC、PVP、PEVA、SBS、PC、またはTiO2のうちの少なくとも1種を含む、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
18.生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、実施形態1に記載の薬物溶出ステント。
19.電気グラフト化ポリマー層は、10nmから1000nmの間の厚みを有する、実施形態18に記載の薬物溶出ステント。
20.電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマーおよびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、実施形態18に記載の薬物溶出ステント。
21.モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および4−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、実施形態24に記載の薬物溶出ステント。
22.ステントフレームワーク;
生分解性薬物含有層;
薬物含有層に包埋された薬物;および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後45日から60日の間に有意に溶解する構成とされている、薬物溶出ステント。
23.薬物含有層は、複数のポリマーから形成されている、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
24.ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーよりも速く分解する、実施形態23に記載の薬物溶出ステント。
25.ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
26.金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも1種を含む、実施形態25に記載の薬物溶出ステント。
27.ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、実施形態23に記載の薬物溶出ステント。
28.薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えDNA産物、組換えRNA産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物(アナログ)、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および/または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも1種を含む、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
29.薬物は、シロリムスおよび/または誘導体もしくは類似物(アナログ)を含む、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
30.薬物含有層は、5μmから12μmの間の厚みを有する、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
31.薬物含有層は、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)(PHA)、ポリ(エステルアミド)(PEA)、ポリ(ヒドロキシアルカノエート−co−エステルアミド)、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(プロピレングリコール)(PPG)、ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)、ポリ(プロピレンフマレート)(PPF)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(メソ−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−メソ−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−PEG)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカルボネート)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グリコール酸−co−トリメチレンカルボネート)、ポリ(トリメチレンカルボネート)、PHA−PEG、PBT−PEG(ポリアクティブ(PolyActive)(登録商標))、PEG−PPO−PEG(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、およびPPF−co−PEG、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成小腸粘膜下層、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
32.薬物含有層は、チロシン由来ポリカルボネートから選択される、実施形態31に記載の薬物溶出ステント。
33.薬物含有層は、ポリ(β−ヒドロキシアルカノエート)およびその誘導体から選択される、実施形態31に記載の薬物溶出ステント。
34.薬物含有層は、ポリラクチド−co−グリコリド50/50(PLGA)を含む、実施形態31に記載の薬物溶出ステント。
35.生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸n−ブチル、PTFE、PVDF−HFP、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)、パリレンC、PVP、PEVA、SBS、PC、またはTiO2のうちの少なくとも1種を含む、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
36.生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、実施形態22に記載の薬物溶出ステント。
37.電気グラフト化ポリマー層は、10nmから1000nmの間の厚みを有する、実施形態36に記載の薬物溶出ステント。
38.電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマー、およびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、実施形態36に記載の薬物溶出ステント。
39.モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および4−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、実施形態38に記載の薬物溶出ステント。
40.実施形態1から39のいずれか1つに記載のステントを使用する方法であって、
血管狭窄の治療、または再狭窄、血栓症、腫瘍成長、血管腫もしくは涙腺の閉塞を予防するために、ステントを対象に移植することを含む、方法。
41.ステントは、血管に移植される、実施形態40に記載の方法。
42.血管は、左主冠動脈、回旋動脈、左前下行冠動脈、腸骨血管、頸動脈、または神経血管である、実施形態41に記載の方法。
43.実施形態1から39のいずれか1つに記載のステントを管腔中に送達する工程;
ステントを管腔内で半径方向に拡張させる工程;、および
ステントの表面中の薬物コーティング層から薬物を溶出させ、薬物が管腔および/または反管腔表面で作用することを可能にする工程
を含む、治療方法。
44.実施形態1から39のいずれか1つに記載のステントのうちのいずれか1つを使用することによって、ステントの移植に関連する患者の危険性を低下させ、最小化し、または排除する方法。
45.薬物溶出ステントを作製する方法であって、
ステントフレームワークを準備すること;、および
ステントフレームワークを、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーで不均一にコーティングすること
を含む、方法。
46.不均一にコーティングすることは、ステントの管腔および/または側方側を、反管腔側のコーティングよりも薄いコーティングでコーティングすることを含み、好ましくは、より薄いコーティングは、薬物含有層および/または薬物含有層直下の生体適合性ベース層である、実施形態45に記載の方法。
47.少なくとも1種のポリマーおよび少なくとも1種の薬物を溶解させて、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーを形成することをさらに含む、実施形態45に記載の方法。
48.ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、ステントフレームワークを、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーで噴霧コーティングすることを含む、実施形態45に記載の方法。
49.ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、噴霧コーティングの間にステントフレームワークを回転させて、遠心力を生じさせることを含む、実施形態46に記載の方法。
50.遠心力は、ステントフレームワークの管腔側およびステントフレームワークの側方側に対して、ステントフレームワークの反管腔側に混合物のより大きな厚みを生じさせる、実施形態49に記載の方法。
51.コーティングされたステントフレームワークを真空オーブン中で乾燥させることをさらに含む、実施形態45に記載の方法。
52.コーティングされたステントフレームワークを40℃から50℃の間で乾燥させる、実施形態51に記載の方法。
53.噴霧の流量は、24μL/秒以下である、実施形態48に記載の方法。
54.噴霧の容量は、192μL/秒以下である、実施形態48に記載の方法。
55.噴霧コーティングは、0.3bar以下の圧力で行われる、実施形態48に記載の方法。
56.ステントの回転のスピードは、少なくとも2000rpmである、実施形態49に記載の方法。
57.噴霧コーティングを行うノズルとステントフレームワークとの間の距離は6.5mm以下である、実施形態48に記載の方法。
58.取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、少なくとも1種のポリマーをステントフレームワーク上に電気グラフト化することをさらに含む、実施形態45から57のいずれかに記載の方法。
59.取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、室温以上で電気グラフト化ポリマーを焼成することをさらに含む、実施形態58に記載の方法。
60.焼成は、雰囲気条件で行われる、実施形態59に記載の方法。
61.焼成は、窒素中で行われる、実施形態59に記載の方法。
62.焼成は、真空中で行われる、実施形態59に記載の方法。
63.ウサギ動物モデルへの移植を通じてヒトにおけるステントの長期効力および安全性を検証する方法であって、
ウサギモデルに移植されたステントを、移植後90日から120日の間に走査型電子顕微鏡(SEM)またはエバンスブルー取込みのうちの少なくとも一方で画像化して、血管の内皮層がステントの表面の少なくとも90%を被覆し、ステントを被覆する内皮のエバンスブルー取込みが30%未満であることを検証すること
を含む、方法。
64.ステント移植に関連する血管の再狭窄、血栓症またはMACEを低下させ、および/または排除する方法であって、
a)ステント移植の最初の30日以内にステント移植後の血管の平滑筋細胞増殖を抑制する工程;
b)内皮機能回復がステント移植から12カ月以内に達成できるように、ステント移植から3カ月以内に血管の十分な再内皮化を達成する工程
を含む方法。
65.血管は、脈管構造血管である、実施形態64に記載の方法。
66.平滑筋増殖を抑制する工程は、適当な用量および放出曲線を通じて、移植されたステントからの適切な薬物の制御された放出にて達成される、実施形態64に記載の方法。
67.薬物は、ステント移植後30日までに完全に放出される、実施形態66に記載の方法。
68.移植から30日以内の完全な薬物放出を促進するために、移植されたステントが生体適合性かつ生分解性の担体材料の層を有する、実施形態64に記載の方法。
69.生体適合性かつ生分解性の担体材料は、PLGAまたはPLAである、実施形態64に記載の方法。
70.薬物担体層は、移植から60日以内に完全に消失する、実施形態68に記載の方法。
71.細胞の間での適当な相互作用を再度確立し、ステントストラット表面を被覆するために、移植されたステントの表面が平滑、またはその上で内皮細胞が成長するのに有意な障害がない、実施形態67に記載の方法。
72.ステントの表面は、電気的または化学的グラフト化コーティング技術を使用してポリマーでコーティングされる、実施形態66に記載の方法。
73.ステントは、約80umから110umの厚みを有する、実施形態66に記載の方法。
74.ステントの厚みは、約100umから110umである、実施形態73に記載の方法。
75.適切な薬物は、シロリムス、パクリタクセル、エベロリムス、バイオリムス、ノボリムス、タクロリムス、ピメクロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
76.適切なステントは、金属ステント、または生分解性ステントである、実施形態66に記載の方法。
77.適切なステントは、部分的にまたは完全に生分解性なポリマーステントである、実施形態66に記載の方法。
78.薬物溶出ステントの移植後の長期ステント効力および患者安定性を予測する方法であって、
動物モデルにおけるステント移植後にステントおよび/または血管の内皮被覆の機能的回復のパーセンテージを評価することを含み、
ステント移植後約90日におけるほぼ完全な再内皮化が、ステント移植後の長期ステント効力および患者安全性を予測する、方法。
例えば、評価は、動物モデルを用いて、被覆のパーセンテージ、内皮層の厚みおよび浸透性、および内皮層の構造を評価することを含む。構造は、組織のタイプ、例えば、平滑筋細胞、マトリックス、および内皮細胞に関する組織組成を含む。
79.長期ステント効力は、ステント移植の面積における血管の有意な再狭窄の不存在を含む、実施形態78に記載の方法。
80.患者安全性は、ステント移植後1年以内における血管の血栓症の不存在を含む、実施形態78に記載の方法。いくつかの実施形態において、血栓症は、ステント移植後5年において不存在である。
81.患者安全性は、ステント移植後1年以内におけるMACEの有意な不存在を含む、実施形態78に記載の方法。いくつかの実施形態において、MACEの不存在は、ステント移植後5年におけるものである。
82.薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、実施形態1から81のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
83.薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは10日から20日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から30日以内に起こる、実施形態1から81のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
84.血管疾患、好ましくは血管狭窄を治療もしくは予防するための、または再狭窄、血栓症、腫瘍成長、血管腫もしくは涙腺の閉塞を予防するための医薬品またはデバイスの製造における、実施形態1から39のいずれか1つに記載のステントの使用。
85.ステントフレームワークは、8クレスト設計を含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
86.ステントフレームワークは、10クレスト設計を含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
87.ステントフレームワークは、11クレスト設計を含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
88.ステントフレームワークは、ウエーブ設計を有する複数のステントポールを含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
89.ステントフレームワークは、2つの連結ポールの間を行き来する複数の単一連結ポール、および軸方向のステントポールの間の3つの連結ポールを含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
90.ステントフレームワークは、軸方向の第1の端部に4つの連結ポールを含み、軸方向の第2の端部に4つの連結ポールを含む、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
91.クラウン幅がポール幅より大きい、実施形態1から83のいずれか1つに記載のステントまたは方法。
92.ステントは、非ステンレス鋼ステントである、実施形態1から39および85から91のいずれか1つに記載のステント。
93.ステントは、コバルト−クロム合金を含む、実施形態92に記載のステント。
94.コーティングは、好ましくは10日から20日以内に、より薄い層が、少なくとも1種の薬物を、より厚い層からよりも速く薬物含有層から放出するように設計され、より好ましくは、ほぼ完全な放出がステント移植から30日以内に達成される、実施形態46に記載の方法。
95.薬物含有層は、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに/または内皮細胞の移動、増殖、および/もしくは生存を促進する1つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、実施形態94に記載の方法。
96.コーティングは、内皮機能回復がステント移植から12カ月以内に達成するように、ステント移植から数カ月以内にステントの機能的再内皮化を促進する設計とされる、実施形態94に記載の方法。
97.コーティングは、移植から45日から60日の間に完全に溶解するように設計される、実施形態94に記載の方法。
98.薬物含有層は、PLGAを含み、生体適合性ベース層が存在する場合に、PBMAを含む、実施形態46および94から98のいずれか1つに記載の方法。
99.患者におけるステントおよび/または血管の内皮被覆の機能的回復のパーセンテージは、動物モデル、好ましくはウサギ動物モデルにおける実験から合理的に予測可能である、実施形態78に記載の方法。
100.ステントの内皮被覆の機能的回復のパーセンテージは、SEM、エバンスブルー染色、OCT、VE−カドヘリン/P120共焦点染色共局所化、またはその組合せにて評価される、実施形態78または79に記載の方法。
101.ステントは、心臓血管に移植される、実施形態78に記載の方法。
102.ステントは、ステンレス鋼ステントである、実施形態78または79に記載の方法。
103.ステントは、非ステンレス鋼ステントである、実施形態78または79に記載の方法。
104.ステントは、コバルト−クロム合金を含む、実施形態78または79に記載の方法。
105.ステントは、薬物溶出ステントである、実施形態78から89および99から104のいずれか1つに記載の方法。
106.薬物溶出ステントは、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに/または内皮細胞の移動、増殖、および/もしくは生存を促進する1つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、実施形態105に記載の方法。
107.ステントは、実施形態1から39および84から93のいずれか1つに記載のステントのうちのいずれか1つから選択される、実施形態105に記載の方法。
ステントは、典型的に、円筒状に巻かれた材料のワイヤ、チューブ、またはシートから形成された、相互連結構造エレメントまたはストラットのパターンまたはネットワークを含むスキャフォールドまたはスキャフォールディングから構成される。このスキャフォールドは、それが物理的に患者における通路の壁を開いて保持し、所望な場合、それを拡張するため、その名称を有する。典型的に、ステントは、それらを治療部位まで送達して配置できるように、カテーテル上に圧縮または圧着できる。送達は、カテーテルを用いてステントを小さな管腔を通じて挿入、およびそれを治療部位まで輸送することを含む。配置は、一旦ステントが所望の位置にあると、それをより大きな直径まで拡張することを含む。
本開示は、患者安全性およびステント効力の関連で、心臓血管へのステントの移植後における内皮の血管回復のための機会があることを提供する。一実施形態において、ステントの再内皮化は、十分に達成される必要であり、内皮の適当な構造の基礎または内皮細胞の整列は、ステントの内皮被覆の機能的回復を得ることができ、再狭窄および/または血栓症が有意に予防され、または低下されるように、本明細書に開示されるウィンドウ期間内に確立される。一実施形態において、ステント/血管壁の十分な再内皮化は、血管内皮機能回復を12カ月以内に達成できるように、最初の2〜3カ月以内に得られる。内皮の回復の十分性は、産業界で知られたいずれかの手段にて決定し得る。動物モデルにおいては、エバンスブルー染色(染色の存在は、望ましい内皮細胞層機能について陰性マーカーである)、VE−カドヘリン/p120染色(染色における良好な重複の存在は、望ましい内皮細胞層機能の陽性マーカーである)およびその他を含む方法にて測定し得る。イン・ビボでは、例えば、異なる時点において当分野で知られたOCT方法にて測定されたステントストラットの表面の新生内膜被覆、および新生内膜厚みにて測定され得る。例えば、第1の閾値未満の厚みは、十分な基礎構造が形成されておらず、この結果、内皮層の機能の十分でない回復がもたらされることを示し得るが、他方、より高い第2の閾値を超える厚みは、あまりにも高い内皮細胞に対する平滑筋細胞の比率を示し得るもので、時々、それは平滑筋細胞の過剰増殖の良好な表示である。
例として、薬物(4)は、例えば、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えDNA産物、組換えRNA産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物(アナログ)、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および/または生存の促進剤、およびその組合せを含み得る。一実施形態において、薬物は、抗血管新生薬物である。もう一つの実施形態において、薬物は、血管新生薬物である。いくつかの実施形態において、薬物/生物活性剤は、細胞増殖を制御し得る。細胞増殖の制御は、標的化細胞または細胞型の成長の増強、または阻害を含み得る。いくつかの実施形態において、細胞は、血管平滑筋細胞、内皮細胞、または双方である。いくつかの実施形態において、薬物は、平滑筋細胞の増殖を抑制し、および/または内皮細胞の増殖を促進する。
ステントフレームワーク(2)の上、および薬物含有層(3)の直下で、生体適合性ベース層(5)が形成され得るが、これは、ステントフレームワーク(2)よりも良好な生体適合性表面を有し得る。例えば、フレームワークのベアメタル表面と比較して、生体適合性ベース層(5)の生体適合性表面は、ステントの管腔側(6)および側方側(7)の内皮層の早い機能的回復を可能とし得るが、この結果、ベアメタル表面と比較して、ECの移動および複製のより速い速度がもたらされ得る。
全ての実施形態は、限定されるものではないが、潤滑剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、希釈剤、離型剤、活性剤の担体またはバインダーとして働く剤、粘着防止剤、消泡剤、粘度修飾剤、潜在的に残存するレベルの溶媒、および潜在的には、材料の加工を助ける、または加工で望ましい、および/または最終製品の成分として、またはもし最終製品に含まれるならば、有用であり、または望ましいいずれかの他の剤などのさらなる成分も含み得る。
一実施形態において、ステントは、血管、胆管(しばしば、プラスチックステント)、気管、食道、気道、尿道などの生物における管腔中の狭窄した領域または閉塞された領域を改善するのに用いられる医療機器である。ステントは、これらおよび他の中空器官に挿入されて、これらの中空器官が十分なクリアランスを維持することを確保する。
一実施形態において、ステントは、カテーテルを介して、または移植によって、対象の身体に導入される。他の実施形態において、ステントは、バルーンカテーテルにて導入される。
製造プロセス
金属ステントフレームを例として挙げる:
1)ステントの製造
ステントフレームを金属チューブからレーザー切断する。レーザー切断の後、ステントフレームは、ステントフレームの縁を平滑とするために電解研磨プロセスを受ける。
2)ベース層の製造
ステントフレームをメタクリル酸ブチル(モノマー)を満たした容器に入れる。電気グラフト化プロセスの間に、メタクリル酸ブチルの重合が、いくつかの開始剤にて開始され、ベース層(ポリメタクリル酸ブチル)は、ステントフレーム上に結合され(共有結合)て、良好な生体適合性を備えた表面を提供する。
3)薬物含有層の製造
50/50PLGA(生分解性ポリマー)およびシロリムス(薬物)を、一定の重量比で混合し、クロロホルムに溶解させて噴霧溶液を作製する。ベース層付きのステントフレームを回転子上に固定し、噴霧溶液で噴霧コーティングする。
いくつかの実施形態において、ステントフレームワークは、マグネシウム合金の予め製作されたメッシュを含み得る。合金は、移植後6および9カ月の間、十分に生分解性であり得る。加えて、または別法として、ステントフレームワークは、少なくとも3カ月の間、機械的ラジカル強度(radical strength)を維持し得る。同様に、ステントフレームワークは、予め製作されたポリ−L−乳酸(PLLA)または他の生体適合性の十分に生分解性のポリマーを含み得る。そのようなポリマーは、少なくとも3カ月の間、機械的ラジカル強度を維持し得る。
電気化学反応
一実施形態において、メタクリル酸n−ブチルモノマーを、N,Nジメチルホルムアミド溶媒(DMF)中に溶解し得る。いずれかの態様において、塩化ナトリウムを電解質として加え、溶液の電導度を増大させ得る。溶液を回転させ、120分間混合し得る。1つの例において、メタクリレートの濃度は20%とし、塩化ナトリウムの濃度は5.0×10−2Mとし、DMRの濃度は80%とし得る。
薬物含有層(3)の作製例:
一実施形態において、薬物含有層を、噴霧コーティングプロセスを介してステントに適用する。他の実施形態において、薬物含有層を(直接的、または生体適合性ベース層の表面上で)ステントに適用するプロセスは、例えば、浸漬、気相蒸着、および/またはブラッシングを含む。
A.プロセス
いくつかの実施形態において、薬物含有層(3)は、ポリマーコーティングをステントフレームワーク上に(またはポリマーをコーティングしたステント、例えば、以下に記載する電気グラフト化コーティングにおいてコーティングされたステント上に)設けるための噴霧コーティングプロセスを用いて形成し得る。1つの例において、20mm長の電気グラフト化ステントを、シロリムスを含有する生分解性ポリエステル(ポリラクチド−co−グリコリド50/50、PLGA)で噴霧コーティングした。コポリマー(0.25%w/v)をクロロホルムに溶解させた。次いで、シロリムスを、クロロホルム/ポリマー混合物に溶解させて、(1/5)の最終比率シロリムス/ポリマーを得た。もう1つの例において、混合物は、クロロホルム(例えば、600mL)に溶解させたラパマイシン(例えば、0.5g)を含む50/50PLGA(例えば、5g)を含み得る。次いで、混合物をステントに適用し、以下のパラメータを持つ微細ノズルで噴霧することによって、回転マンドレル上に取り付けた。
B.ウサギにおけるイン・ビボ実験
この方法で調製されたステントをイン・ビボで用いた。第1のステントは、以下のステントフレームワーク構造にて、この例の方法に従って調製した:この例において、ステントフレームワークは、10クレスト設計を備えたステンレス鋼を含んだ。この設計の結果、より少数のクレストを有する設計と比較して、ステント拡張の後に、改善された半径方向の強度およびより大きな均一性がもたらされ得る。ステント(コバルトクロム)は以下の追加の特徴を保有した:1.4ug/mm2のシロリムスを含む生分解性ポリマー(PLGA、3.5〜10um)の薬物含有層での絶縁保護コーティング;80umのストラット厚;および100nm〜200nmの厚みを有するPBMAで作製された(薬物含有層を支持する)電気グラフト化された持続性/生体適合性ベース層。
ヒト臨床試験は、ステンレス鋼(316L)で作製されたステント(BUMAステント)で行った。ステントは、OD:1.6および6クレスト(第1設計)または1.8のODおよび9クレスト(第2設計)のいずれかを有するように設計した。第1設計のポール幅は110μmであり、第2設計のポール幅は90μmであった。第1設計の壁厚みは100μmであり、第2設計の壁厚みは110μmであった。これらのステントを、上記した噴霧コーティング方法にてコーティングした。
A.プロセス
いくつかの実施形態において、薬物含有層(3)は、ステントフレームワーク上(またはポリマーをコーティングしたステント、例えば、以下に記載する電気グラフト化コーティングにおいてコーティングされたステント上)にポリマーコーティングを設けるために分注コーティングプロセスを用いて形成し得る。1つの例において、乾燥後に、20mmのステントを、シロリムスを含有する生分解性ポリエステル(ポリラクチド、p−PLA)で分注コーティングした。コポリマー(5%w/v)をクロロホルムに溶解させた。次いで、シロリムスをクロロホルム/ポリマー混合物に溶解させて、(1/5)の最終比1:5シロリムス/ポリマーを得た。ミクロディスペンサーをステントストラットおよびリンクに沿って動かし、以下のパラメータを用いるミクロディスペンサーによって、混合物をステントの反管腔側(8)上に分注した。
いくつかの実施形態において、生体適合性ベース層(5)は、さらに、電気グラフト化コーティングを含み得る/電気グラフト化コーティングにて作製し得る。ステントの電気グラフト化コーティングのプロセスについてのより多くの詳細は、例えば、その全てが参照されて本明細書に組み込まれる、(2014/0296967A1として公開された)米国特許出願第13/850679号、(2007/0288088A1として公開された)米国特許出願第11/808926号、および米国仮特許出願第60/812990号を含め、当分野において入手可能である。
薬物含有層は、電気グラフト化ポリマーとで化学結合を形成し;電気グラフト化ポリマーに、薬物含有層の化学的前駆体を挿入して、電気グラフト化ポリマーフイルム内部でのその形成を誘発し;嵌合にて電気グラフト化層内部で予め形成された生分解性ポリマーの相互貫通を行う等によって、電気グラフト化層上に接着し得る。嵌合は、一般に、生分解性ポリマーのポリマー鎖が電気グラフト化層内部で「クリープを起こし」または「レプテーションを起こし」、電気グラフト化層内部で少なくとも1つの「ループ」を形成し得る事実に関する。ポリマーにおいて、1つの「ループ」とは、ランダムな立体配置にある場合、鎖の典型的なサイズをいい、ポリマーの回転の半径を用いて見積もり得る。一般には、ポリマーの回転の半径は、100nmより小さく、改善された接着を可能とするためには、電気グラフト化層は、薬物含有層のポリマーの少なくとも1つのループを収容できるようにこの閾値よりも厚くし得ることを示唆する。
Claims (60)
- ステントフレームワーク;
ポリラクチド−co−グリコリド50/50(PLGA)を含む薬物含有層;
薬物含有層に包埋された薬物;および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、不均一なコーティング厚を有し、任意選択的に、薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後45日から60日の間に完全に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーよりも速く分解する、薬物溶出ステント。 - 薬物含有層は、血管内への移植から30日以内に薬物を放出する構成とされている、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物は、ステントの反管腔側の薬物含有層にのみ包埋されている、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも1種を含む、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えDNA産物、組換えRNA産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および/または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも1種を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物は、シロリムスおよび/または誘導体もしくは類似物を含む、請求項7に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物含有層は、5μmから12μmの間の厚みを有する、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸n−ブチル、PTFE、PVDF−HFP、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)、パリレンC、PVP、PEVA、SBS、PC、またはTiO2のうちの少なくとも1種を含む、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、請求項1に記載の薬物溶出ステント。
- 電気グラフト化ポリマー層は、10nmから1000nmの間の厚みを有する、請求項11に記載の薬物溶出ステント。
- 電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマーおよびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項11に記載の薬物溶出ステント。
- モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および4−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、請求項13に記載の薬物溶出ステント。
- ステントフレームワーク;
ポリラクチド−co−グリコリド50/50(PLGA)を含む生分解性薬物含有層;
薬物含有層に包埋された薬物;および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後45日から60日の間に有意に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーよりも速く分解する、薬物溶出ステント。 - 薬物含有層は、複数のポリマーから形成されている、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも1種を含む、請求項17に記載の薬物溶出ステント。
- ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、請求項16に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えDNA産物、組換えRNA産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および/または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも1種を含む、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物は、シロリムスおよび/または誘導体もしくは類似物を含む、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物含有層は、5μmから12μmの間の厚みを有する、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸n−ブチル、PTFE、PVDF−HFP、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)、パリレンC、PVP、PEVA、SBS、PC、またはTiO2のうちの少なくとも1種を含む、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、請求項15に記載の薬物溶出ステント。
- 電気グラフト化ポリマー層は、10nmから1000nmの間の厚みを有する、請求項24に記載の薬物溶出ステント。
- 電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマー、およびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項24に記載の薬物溶出ステント。
- モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および4−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、請求項26に記載の薬物溶出ステント。
- 薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後45日から60日の間に有意に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、2:3から1:7の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
薬物含有層は、ポリラクチド−co−グリコリド50/50(PLGA)を含み、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する1または複数種のポリマーよりも速く分解する薬物溶出ステントを作製する方法であって、
ステントフレームワークを準備すること;、および
ステントフレームワークを、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーで不均一にコーティングすること
を含む、方法。 - 不均一にコーティングすることは、ステントの管腔および/または側方側を、反管腔側のコーティングよりも薄いコーティングでコーティングすることを含み、好ましくは、より薄いコーティングは、薬物含有層および/または薬物含有層直下の生体適合性ベース層である、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1種のポリマーおよび少なくとも1種の薬物を溶解させて、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーを形成することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、ステントフレームワークを、少なくとも1種の薬物と混合した少なくとも1種のポリマーで噴霧コーティングすることを含む、請求項28に記載の方法。
- ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、噴霧コーティングの間にステントフレームワークを回転させて、遠心力を生じさせることを含む、請求項29に記載の方法。
- 遠心力は、ステントフレームワークの管腔側およびステントフレームワークの側方側に対して、ステントフレームワークの反管腔側に混合物のより大きな厚みを生じさせる、請求項32に記載の方法。
- コーティングされたステントフレームワークを真空オーブン中で乾燥させることをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- コーティングされたステントフレームワークを40℃から50℃の間で乾燥させる、請求項34に記載の方法。
- 噴霧の流量は、24μL/秒以下である、請求項31に記載の方法。
- 噴霧の容量は、192μL/秒以下である、請求項31に記載の方法。
- 噴霧コーティングは、0.3bar以下の圧力で行われる、請求項31に記載の方法。
- ステントの回転のスピードは、少なくとも2000rpmである、請求項32に記載の方法。
- 噴霧コーティングを行うノズルとステントフレームワークとの間の距離は6.5mm以下である、請求項31に記載の方法。
- 取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、少なくとも1種のポリマーをステントフレームワーク上に電気グラフト化することをさらに含む、請求項28から40のいずれかに記載の方法。
- 取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、室温以上で電気グラフト化ポリマーを焼成することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 焼成は、雰囲気条件で行われる、請求項42に記載の方法。
- 焼成は、窒素中で行われる、請求項42に記載の方法。
- 焼成は、真空中で行われる、請求項42に記載の方法。
- 薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、請求項1から27のいずれか一項に記載のステント。
- 薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは10日から20日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から30日以内に起こる、請求項1から27のいずれか一項に記載のステント。
- クラウン幅がポール幅より大きい、請求項1から27のいずれか一項に記載のステント。
- ステントは、非ステンレス鋼ステントである、請求項1から27のいずれか一項に記載のステント。
- ステントは、コバルト−クロム合金を含む、請求項49に記載のステント。
- 薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。
- 薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは10日から20日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から30日以内に起こる、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。
- クラウン幅がポール幅より大きい、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。
- ステントは、非ステンレス鋼ステントである、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。
- ステントは、コバルト−クロム合金を含む、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。
- コーティングは、好ましくは10日から20日以内に、より薄い層が、少なくとも1種の薬物を、より厚い層からよりも速く薬物含有層から放出するように設計され、より好ましくは、ほぼ完全な放出がステント移植から30日以内に達成される、請求項29に記載の方法。
- 薬物含有層は、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに/または内皮細胞の移動、増殖、および/もしくは生存を促進する1つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、請求項56に記載の方法。
- コーティングは、内皮機能回復がステント移植から12カ月以内に達成するように、ステント移植から数カ月以内にステントの機能的再内皮化を促進する設計とされる、請求項56に記載の方法。
- コーティングは、移植から45日から60日の間に完全に溶解するように設計される、請求項56に記載の方法。
- 生体適合性ベース層が存在する場合に、PBMAを含む、請求項29および56から59のいずれか一項に記載の方法。
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