KR102410365B1 - 기능성 내피 세포 층의 복구를 가능하게 하는 약물 용출 스텐트 및 이의 사용 방법 - Google Patents

기능성 내피 세포 층의 복구를 가능하게 하는 약물 용출 스텐트 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 용출 스텐트, 상기 약물 용출 스텐트를 제조하고, 사용하고, 이의 장기 안정성을 확인하는 방법, 및 약물 용출 스텐트의 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법이 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 약물 용출 스텐트는 스텐트 프레임워크; 약물-함유 층; 상기 약물-함유 층에 삽입된 약물; 및 상기 스텐트 프레임워크 위에 배치되고 상기 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층을 포함할 수 있다. 상기 약물-함유 층은 불균등한 코팅 두께를 가질 수 있다. 또한, 또는 다르게는, 상기 약물-함유 층은 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 상당히 용해/소멸/소실되도록 구성될 수 있다. 스텐트는, 예를 들어, 재협착증, 혈전증 및/또는 MACE를 포함하여, 스텐트 이식과 연관된 환자 위험을 감소시키거나 최소화하거나 제거할 수 있다.

Description

기능성 내피 세포 층의 복구를 가능하게 하는 약물 용출 스텐트 및 이의 사용 방법
관련 출원의 교차-참조
본원은 2016년 12월 22일자 출원된 미국 가출원 제 62/438,432 호(이의 전체 내용이 본원에 참조로 인용됨)를 우선권 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 약물 용출 스텐트, 상기 약물 용출 스텐트를 제조 및 사용하는 방법뿐 아니라, 약물 용출 스텐트 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 제한하지 않고, 본 개시내용은, 상기 약물 용출 스텐트의 이식과 연관된 환자 위험이 최소화되거나 제거되는 방식으로, 약물을 수용하고 지속적인 방식으로 약물을 방출할 수 있는 스텐트 프레임워크(예를 들어, 금속 기반이거나 생체분해성 물질로 제조된) 및 상기 스텐트 표면의 전체 또는 일부를 덮는 층 또는 층들을 포함하는 약물 용출 스텐트의 설계에 관한 것이다. 본원에 개시된 스텐트는 이식 후 내피 세포 층의 기능적 복구를 가능하게 할 수 있다.
수년에 걸쳐서, 의료 장치 및 약물 전달을 위해, 특히 의료 장치 및 이식물의 용량을 증가시키기 위해 코팅의 사용이 필수가 되어 왔다. 약물 용출용 의료 장치는 심혈관 질환의 치료를 위한 선두적인 생체의학 장치로서 부각되어 왔다.
심장병 및 심부전은 미국 및 전세계에서 가장 만연된 건강 상태 중 2가지이다. 관상동맥 질환에서는, 심장내 혈관이 좁아지게 된다. 이런 현상이 발생하는 경우, 심장 근육에 산소 공급이 감소된다. 관상 동맥 질환의 주요한 치료는 초기에는 수술, 예를 들어, CABG(관상동맥 우회술)에 의해 이루어지며, 이것은 심장 외과의에 의해 수행되는 통상적이고 효과적인 절차이다. 그러나, 사망률 및 이환율은 오히려 높았다.
1960년대에는, 일부 의사들이 의료 장치를 이용하여 덜 침습적인 치료법을 개발하였다. 상기 장치는 대퇴 동맥에 작은 절개를 통해 삽입되었다. 예를 들어, 풍선 혈관성형술(팽창되어 동맥을 개방시키는 풍선 카테터를 이용하여, 좁아진 동맥을 확장시키는데 사용될 수 있으며, PTCA(경피적 경혈관 관상동맥 확장술)로도 지칭됨)이 관상 동맥 질환이 있는 환자들에서 이용된다. 풍선 혈관성형술 후에, 일반적으로 관상 동맥의 약 40 내지 50%가, 통상적으로 3 내지 6 개월 이내에 혈전증(혈관을 막고 혈류를 중단시키는 혈관내 혈병의 발생) 또는 비정상적 조직 성장으로 인해 재협착증(통상적으로 풍선 혈관성형술에 의해 개방된 후 혈관의 재-협소화)이 발생한다. 결과적으로, 재협착증은 PTCA의 효과에 주된 제약들 중 하나가 된다.
1980년대 말에 나금속 스텐트(BMS)의 도입은, 관상 동맥이 확장된 상태로 유지하기 위해 사용될 때, 상기 문제뿐 아니라 PTCA 절차에서 풍선 팽창시 동맥의 박리 문제를 부분적으로 경감시켰다.
스텐트는 풍선 카테터 상에 탑재된 메쉬 튜브(예를 들어, 체내에 삽입될 수 있는 길고 얇은 유연성 튜브)이다. 이 예에서, 스텐트는 심장까지 진입된다. 그러나, BMS는 초기에 스텐트 삽입 6 개월 후에 발병 환자의 약 25%의 일반적인 재협착증 비율과 계속 연관되었다. 통상적으로, 스텐트 스트럿은 성장 중인 동맥 조직에 의해 파묻히게 된다. 상기 조직은 전형적으로 평활근 세포(SMC)로 이루어지며, 상기 세포의 증식은 스텐트 부가시 동맥의 초기 손상에 의해 유발될 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 혈관(100)의 전체 내면은 "활성" 기능성 EC(101), 즉, 하부의 SMC(103)의 증식을 중단시키는 신호로 작용하는 소분자인 산화질소(NO)를 자발적으로 생성하는 내피 세포로 덮여 있다. EC(101)에 의한 NO의 상기 자연적 방출은 일반적으로 EC(101)가 서로에 밀착 접촉될 때, 예를 들어, 연속적이고 밀접하게 충전된 막에 의해 동맥의 내면이 덮일 때 일어난다.
스텐트(또는 풍선)가 혈관(150) 내부에서 팽창될 때, 혈관 벽과 접촉하는 스텐트 스트럿은 부분적으로 EC 층을 파괴하고 동맥을, 예를 들어, 접촉 지점(105a) 및 (105b)에서 손상시킬 것이다. 따라서, NO의 자연 방출은 - 접촉 지점(105a) 및 (105b)에서 적어도 국소적으로 - 매우 교란된다. 상기 손상은 복구 메카니즘으로서 SMC, 예를 들어, SMC(107a) 및 (107b)의 증식을 촉발할 수 있다. SMC의 제어되지 않은 증식은 혈관의 재-폐쇄 또는 "재-협착"을 야기할 수 있다. SMC(107a) 및 (107b)가 증식하고 있는 동안 EC(101)가 또한 증식하고 결국 연속성 막으로 스텐트 스트럿 및 SMC(107a) 및 (107b)를 다시 덮을 수 있다면, NO 방출은 회복될 수 있고 SMC의 증식은 중단될 수 있다. 결과적으로, 재협착의 위험은 감소(제거되지 않는 경우)될 수 있고 상황은 안정화될 수 있다.
1990년대 이래로 심장 중재술 산업의 가장 큰 도전과제 중 하나는 완전한 EC 피복 및 상기 EC 층 기능 복구를 위한 상기 "경쟁"을 먼저 이해하고 이어서 보장하는 것이었다. 내피는 모든 혈액 및 림프 혈관계 내부의 내벽을 이루는 세포들의 단층이다. 내피의 한가지 중요한 기능은 혈관계와 간질 조직 사이에 유체, 거대분자 및 백혈구 세포의 이동을 조절하는 것이다. 이것은, 부분적으로, VE-카드헤린(Cadherin) 및 p120-카테닌을 포함한 다수의 막관통 접합 단백질을 사용하여 강한 세포-세포 접촉부를 형성하는 내피 세포의 능력에 의해 매개된다. 상기 두 단백질의 동일위치화는 제대로-기능하는 내피 세포 층을 나타내는 것이다.
스텐트 이식 후 동맥을 복구하기 위해 역사적으로 2가지 전략이 고려되었다. 대부분의 약물 용출 스텐트(Drug Eluting Stent, DES) 설계의 한가지 목표는 활성 내피 세포(EC)의 증식을 촉진하여 상기 내피 세포의 이동 및 궁극적으로 스텐트 표면의 피복을 가속화하는 것이다. 상기 새로운 EC들이 활성인 경우, 예를 들어, 연속적이고 밀접하게 충전된 막을 형성하는 경우, 이들 세포는 통상적으로 자발적으로 NO를 방출함으로써 SMC의 증식을 방해한다.
대부분의 DES 설계의 또 다른 목표는 평활근 세포(SMC)의 증식을 억제하는 것이다. 일반적으로, 상기 억제는 스텐트 표면으로부터 증식억제제(통상적으로 항암제와 유사한 항-혈관신생 약물)의 국소적 방출에 의해 표적화되었다.
시판되는 많은 DES는 그로부터 약물이 용출되는 중합체성 방출 매트릭스를 기반으로 제조된다. 1세대 및 2세대 스텐트는 종종 생체안정성 중합체로 코팅되었다. 상기와 같은 스텐트에서, 중합체는 스텐트 상에 영구적으로 남아 있으며, 일반적으로 EC의 염증 반응 및 증식 둘 다에 영향을 거의 미치지 않는 것으로 추정된다. 그러나, 일부 경우에서, 상기 스텐트들은 그 코팅이 수용하고 있는 약물의 100%를 방출하지 않는다. 특히, 때때로 상기 약물의 대부분은 장시간동안 중합체 코팅에 남아 있다. 더욱, 지금까지 사용된 대부분의 약물들은 비선택적이고 SMC의 증식보다 EC의 증식을 더 많이 억제하는 경향이 있다.
상기 결점은 환자에, 따라서 DES 산업에 극적이고 잠재적으로 치명적인 결과를 가질 수 있다. 사실상, 첫해에 나금속 스텐트(BMS)에 의한 약 20%로부터 약물 용출 스텐트(DES)에 의한 약 5%까지 재협착증의 가능한 감소에도 불구하고, DES의 거대 도입은 2가지 새로운 도전과제를 야기하였다: (1) 후기 혈전증 현상, 즉, 스텐트 이식 후 1년 이상 후에 동맥의 재-응고, 및 (2) 다시 재협착증을 유발하는 신생-혈관내막 층의 점진적인 성장. 따라서, DES가 일반적으로 성취한 것은 재협착증의 발생이 DES 이식 후 수년안에 혈전증과 같은 다른 합병증을 야기하는 것을 지연시키는 것이다.
나금속 스텐트의 이식은 재협착증 이외에 혈전증의 원인인 것으로 이해되지만, 혈전증은 일반적으로 2개의 항혈전제, 예를 들어, 아스피린 및 클로피도그렐을 결합시킨 전신적 이중 항-혈소판 치료(Dual Anti-Platelet Therapy, DAPT)에 의해 처리된다. 예를 들어, 스텐트가 이식된 환자는 종종 1 내지 2 개월동안 상기 DAPT가 처방되었다. 약물 용출 스텐트를 사용하여, DAPT의 중단후 응고(혈전증)로 인한 동맥의 재-응고에 대한 수많은 사례들이 보고되었다. 따라서, 많은 심장전문의들이 3, 6, 9 및 현재 12 개월 이상동안 DAPT를 유지한다. 2005년에서 2006년까지, 전체 스텐트 혈전증과 함께 심근경색이 18-개월 DAPT의 중단 후 단지 2주일 후에 일어날 수 있는 여러 사례들이 보고되었다.
후기 혈전증은, 환자가 의학적 후속조치를 받지 않는 경우 또는 - 환자가 후속조치를 받을지라도 - 환자가 심도자실에서 멀거나 적절한 장비를 갖춘 의료 센터에서 멀리 있는 경우에 발생할 때 치명적일 수 있는 돌발적인 합병증이다. 또한, DAPT는, 일부 환자들이 사용 기간 후에 스스로 중단하는 것을 결정할 수 있거나 약을 다시 채우거나 약을 섭취하는 것을 잊거나 예상할 수 없었던 임상적 개입을 겪어야 할 수 있으며, 따라서 항혈전 치료를 중단해야 하는 상황에 처하기 때문에, 관리하기 어려운 애로사항을 제공할 수 있다.
후기 혈전증의 정확한 원인은 완전히 이해되지 않았다. 병리학자들은 후기 혈전증이, 그 위에 혈소판 부착이 일어나기 쉬운, 금속 또는 중합체 물질이 연장된 기간동안 혈액과 접촉하게 하는 EC에 의한 스텐트의 불완전한 피복(이는 혈전의 치명적인 침전을 야기할 수 있다)을 나타내는 것으로 추정한다. 대안적인 해석은 EC에 의한 불완전한 피복이 방출 층으로부터 약물의 불완전한 방출의 결과일 수 있으며, 이것은 EC가 이동하여 상기 중합체 + 약물 + SMC 층의 표면을 피복하기 위한 EC의 증식을 억제할 수 있음을 제안하고 있다.
스텐트 스트럿의 두께는 또한 EC 증식의 방해 원인을 제공할 수 있다. EC가 표면 상에서 증식해야 하는 모든 경우에서, 상기 EC의 증식 속도는 종종 완전한 피복을 위해 상기 표면 상에서 극복해야 하는 장애물의 높이에 의해 불리하게(및 매우) 영향을 받는다. 따라서, 모든 스텐트 디자인과 약물 방출 프로필이 동일하지는 않다. 예를 들어, DES가 동맥내에 부가될 때, 손상된 EC 층은 스텐트 스트럿의 두께 + 약물 방출 중합체 층의 두께 + 형성되기 시작한 SMC 층의 두께와 대충 동일한 높이를 갖는 장애물을 극복해야 한다. 스텐트 스트럿 두께와 약물 방출 중합체 층의 두께는 DES의 디자인과 관련되는 반면, 형성되기 시작한 SMC 층의 두께는 약물의 효능, 방출 층내 그의 부하 및 그의 방출 속도와 연관된다. 따라서, 스텐트 이식과 연관된 환자 위험(예를 들어, 재협착증, 혈전증, MACE)을 감소시킬 수 있는 새로운 스텐트를 개발하고 상기 스텐트를 제조하는 방법에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 개시내용은 약물 용출 스텐트뿐 아니라, 상기 약물 용출 스텐트를 제조 및 사용하는 방법, 및 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 약물 용출 스텐트(1)는 4개 부분: 스텐트 프레임워크(2), 약물-함유 층(3), 약물(4), 및 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층(5)을 결합시킨다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트 및 스텐트의 제조 방법은 스텐트 표면/혈관 벽의 충분한 재-내피화를 달성하는 시간을 조작하도록 및 약물-함유 층의 두께 및 상기 두께의 분포를 조작함으로써 내피 기능 복구를 개선하도록 설계된다. 한 실시양태에서, 내강측의 약물-함유 층의 두께는 내벽측의 두께와 상이하다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트는 후기 혈전증, 즉, 스텐트 이식 후 1 년 이상 후에 동맥의 재-응고, 및 재협착증을 다시 유발하는 신생-혈관내막 층의 진행성 두께를 최소화한다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트 및 스텐트의 제조 방법은, 상기 스텐트가 주요 심장질환 합병증(MACE)의 수 또는 빈도를 감소시키도록 하는 것이다. 한 실시양태에서, 90 일 이내의 스텐트 스트럿 표면의 신생내막 피복 또는 재-내피화는 강도 효능 및 환자 안전성을 상당히 개선시킨다.
스텐트 프레임워크(2)는 단일(또는 더 많은) 조각의 금속 또는 와이어 또는 튜브로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 스텐트 프레임워크는 코발트-크롬(예, MP35N 또는 MP20N 합금), 스테인리스강(예, 316L), 니티놀, 탄탈룸, 백금, 티타늄, 적합한 생체적합성 합금, 다른 적합한 생체적합성 물질 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 스텐트 프레임워크(2)는 생체분해성일 수 있다. 예를 들어, 스텐트 프레임워크(2)는 마그네슘 합금, 폴리락트산, 폴리카보네이트 중합체, 살리실산 중합체 및/또는 이들의 조합으로부터 제조될 수 있다. 즉, 반경방향 힘이 이식가능하고 병변 및 혈관 수축을 안정화시키는 것을 지지하도록 충분히 강한 방식으로 제조될 수 있는 임의의 생체적합성이지만 또한 생체분해성인 물질로부터 제조될 수 있으나, 이때 스텐트의 두께는 120 ㎛ 미만이다.
다른 실시양태에서, 스텐트 프레임워크(2)는 하나 이상의 플라스틱, 예를 들어, 폴리우레탄, 테플론, 폴리에틸렌 등으로부터 제조될 수 있다.
약물-함유 층(3)은 중합체로부터 제조될 수 있으며, 스텐트 표면의 전체 또는 일부를 덮고 있는 층 또는 층들을 포함할 수 있다. 또한, 약물-함유 층(3)은 약물(4)을 수용하고 약물(4)을 지속적인 방식으로 방출할 수 있다.
한 실시양태에서, 약물-함유 층은 불균등한 코팅 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층의 두께 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층의 두께는 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께보다 적다.
한 실시양태에서, 예를 들어, 불균등한 코팅 두께 때문에, 약물-함유 층은 혈관내 이식 후 30 일 이내에 약물을 방출할 수 있다. 방출 시간은, 예를 들어, 표준 동물 PK 연구를 이용하여 확인될 수 있다. 따라서, 약물 용출 스텐트(1)가 인체 혈관내에 이식될 때, 약물(4)은 30 일 이하 이내로 코팅(3)으로부터 방출될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약물은 상이한 속도로, 예를 들어, 45 일 이하, 60 일 이하, 90 일 이하, 120 일 이하로 방출된다.
일부 실시양태에서, 약물은 스텐트의 내벽측 상에만 포함될 수 있다.
약물-함유 층(3)이 생체분해성 또는 생체흡수성 중합체/중합체들로부터 제조되는 실시양태에서, 중합체(들)는 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 생체분해되거나 생체흡수될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체/중합체들은, 예를 들어, 45 일 이하, 60 일 이하, 90 일 이하, 120 일 이하 이내로 생체분해되거나 생체흡수된다.
일부 실시양태에서, 스텐트의 내강측 및/또는 측면측 상의 중합체는 내벽측 상의 중합체와 상이할 수 있다. 예를 들어, 스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체는 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체보다 빠르게 분해된다.
생체적합성 기저 층(5)은 스텐트 프레임워크(2) 위에 형성될 수 있으며 스텐트 프레임워크(2)보다 생체적합성인 표면을 가질 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 기저 층(5)은 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HFP, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC, TiO2, 또는 우수한 생체적합성을 갖는 임의의 물질(또는 이들의 조합)로부터 제조될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 실시양태들이 하기에 제공되며, 단지 참고 목적으로 번호가 붙여져 있다:
1. 스텐트 프레임워크; 약물-함유 층; 상기 약물-함유 층에 삽입된 약물; 및 상기 스텐트 프레임워크 위에 배치되고 상기 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층을 포함하는 약물 용출 스텐트로서, 상기 약물-함유 층이 불균등한 코팅 두께를 가지고, 선택적으로, 약물-함유 층이 약물 용출 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 완전히 용해되도록 구성되는, 약물 용출 스텐트.
2. 약물-함유 층이 혈관내에 이식 후 30 일 이내에 약물을 방출하도록 구성되는, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
3. 스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층의 두께 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층의 두께가 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께보다 작은, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
4. 내강측 상의 약물-함유 층의 두께와 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인, 실시양태 3의 약물 용출 스텐트.
5. 측면측 상의 약물-함유 층의 두께와 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인, 실시양태 3 또는 4의 약물 용출 스텐트.
6. 약물이 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층 상에만 삽입되는, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 약물 용출 스텐트.
7. 스텐트 프레임워크가 단일 조각의 금속, 와이어 또는 튜브로부터 제조되는, 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나의 약물 용출 스텐트.
8. 금속이 스테인리스강, 니티놀, 탄탈룸, 코발트-크롬 MP35N 또는 MP20N 합금, 백금 및 티타늄 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 7의 약물 용출 스텐트.
9. 스텐트 프레임워크가 생체분해성 물질로부터 제조되는, 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나의 약물 용출 스텐트.
10. 약물이 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 항종양제, 증식억제제, 항생제, 소염제, 유전자 치료제, 재조합 DNA 산물, 재조합 RNA 산물, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 단백질 유사체, 사카라이드, 사카라이드 유도체, 평활근 세포 증식 억제제, 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존 촉진제, 및 이들의 조합 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 약물 용출 스텐트.
11. 약물이 시롤리무스 및/또는 유도체 또는 유사체를 포함하는, 실시양태 10의 약물 용출 스텐트.
12. 약물-함유 층이 5 내지 12 ㎛의 두께를 갖는, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
13. 약물-함유 층이 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA), 폴리(에스터 아미드)(PEA), 폴리(하이드록시알카노에이트-코-에스터 아미드), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO), 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(메소-락티드), 폴리(L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PEG), 폴리(D.L-락티드-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), PHA-PEG, PBT-PEG(폴리액티브®), PEG-PPO-PEG(플루로닉®), PPF-코-PEG, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 바이오폴리에스터, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 소장 점막하조직, 섬유, 키틴, 덱스란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
14. 약물-함유 층이 티로신 유도된 폴리카보네이트로부터 선택되는, 실시양태 13의 약물 용출 스텐트.
15. 약물-함유 층이 폴리(β-하이드록시알카노에이트) 및 이의 유도체로부터 선택되는, 실시양태 13의 약물 용출 스텐트.
16. 약물-함유 층이 폴리락티드-코-글리콜라이드 50/50(PLGA)을 포함하는, 실시양태 13의 약물 용출 스텐트.
17. 생체적합성 기저 층이 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HFP, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC 및 TiO2 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
18. 생체적합성 기저 층이 약물-함유 층과 맞물린 표면을 갖는 전기-그라프팅된 중합체 층을 포함하는, 실시양태 1의 약물 용출 스텐트.
19. 전기-그라프팅된 중합체 층이 10 내지 1,000 nm의 두께를 갖는, 실시양태 18의 약물 용출 스텐트.
20. 전기-그라프팅된 중합체 층이 비닐, 에폭시드, 개환 중합이 일어나는 사이클릭 단량체, 및 아릴 다이아조늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 포함하는, 실시양태 18의 약물 용출 스텐트.
21. 단량체가 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 엡실론 카프로락톤 및 4-아미노페닐 다이아조늄 테트라플루오로 보레이트로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는, 실시양태 20의 약물 용출 스텐트.
22. 스텐트 프레임워크; 생체분해성 약물-함유 층; 상기 약물-함유 층에 삽입된 약물; 및 상기 스텐트 프레임워크 위에 배치되고 상기 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층을 포함하는 약물 용출 스텐트로서, 상기 약물-함유 층이 약물 용출 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 상당히 용해되도록 구성되는 약물 용출 스텐트.
23. 약물-함유 층이 다수의 중합체로부터 형성되는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
24. 스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체가 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체보다 빠르게 분해되는, 실시양태 23의 약물 용출 스텐트.
25. 스텐트 프레임워크가 단일 조각의 금속, 와이어 또는 튜브로부터 제조되는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
26. 금속이 스테인리스강, 니티놀, 탄탈룸, 코발트-크롬 MP35N 또는 MP20N 합금, 백금 및 티타늄 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 25의 약물 용출 스텐트.
27. 스텐트 프레임워크가 생체분해성 물질로부터 제조되는, 실시양태 23의 약물 용출 스텐트.
28. 약물이 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 항종양제, 증식억제제, 항생제, 소염제, 유전자 치료제, 재조합 DNA 산물, 재조합 RNA 산물, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 단백질 유사체, 사카라이드, 사카라이드 유도체, 평활근 세포 증식 억제제, 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존 촉진제, 및 이들의 조합 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
29. 약물이 시롤리무스 및/또는 유도체 또는 유사체를 포함하는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
30. 약물-함유 층이 5 내지 12 ㎛의 두께를 갖는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
31. 약물-함유 층이 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA), 폴리(에스터 아미드)(PEA), 폴리(하이드록시알카노에이트-코-에스터 아미드), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO), 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(메소-락티드), 폴리(L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PEG), 폴리(D.L-락티드-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), PHA-PEG, PBT-PEG(폴리액티브®), PEG-PPO-PEG(플루로닉®), PPF-코-PEG, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 바이오폴리에스터, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 소장 점막하조직, 섬유, 키틴, 덱스란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
32. 약물-함유 층이 티로신 유도된 폴리카보네이트로부터 선택되는, 실시양태 31의 약물 용출 스텐트.
33. 약물-함유 층이 폴리(β-하이드록시알카노에이트) 및 이의 유도체로부터 선택되는, 실시양태 31의 약물 용출 스텐트.
34. 약물-함유 층이 폴리락티드-코-글리콜라이드 50/50(PLGA)을 포함하는, 실시양태 31의 약물 용출 스텐트.
35. 생체적합성 기저 층이 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HFP, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC 및 TiO2 중 1종 이상을 포함하는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
36. 생체적합성 기저 층이 약물-함유 층과 맞물린 표면을 갖는 전기-그라프팅된 중합체 층을 포함하는, 실시양태 22의 약물 용출 스텐트.
37. 전기-그라프팅된 중합체 층이 10 내지 1,000 nm의 두께를 갖는, 실시양태 36의 약물 용출 스텐트.
38. 전기-그라프팅된 중합체 층이 비닐, 에폭시드, 개환 중합이 일어나는 사이클릭 단량체, 및 아릴 다이아조늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 포함하는, 실시양태 36의 약물 용출 스텐트.
39. 단량체가 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 엡실론 카프로락톤 및 4-아미노페닐 다이아조늄 테트라플루오로 보레이트로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는, 실시양태 38의 약물 용출 스텐트.
40. 혈관협착의 치료를 위해, 또는 재협착증, 혈전증, 종양 성장, 혈관종 또는 눈물샘 폐쇄를 예방하기 위해 대상내에 스텐트를 이식하는 단계를 포함하는, 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 스텐트를 사용하는 방법.
41. 상기 스텐트가 혈관내에 이식되는, 실시양태 40의 방법.
42. 상기 혈관이 좌측 주관 관상동맥, 회선 동맥, 좌전 하행 관상동맥, 장골 혈관, 경동맥 또는 신경혈관인, 실시양태 41의 방법.
43. 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 스텐트를 내강내에 전달하는 단계; 내강내에서 상기 스텐트를 방사상으로 확장시키는 단계; 및 스텐트의 표면에서 약물-함유 층으로부터 약물을 용출시켜 약물이 내강 및/또는 내벽 표면 상에서 작용하게 하는 단계를 포함하는 치료 방법.
44. 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 스텐트들 중 어느 하나를 사용하여 스텐트 이식과 연관된 환자 위험을 감소시키거나 최소화하거나 제거하는 방법.
45. 스텐트 프레임워크를 제공하는 단계; 및 상기 스텐트 프레임워크를 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체로 불균등하게 코팅하는 단계를 포함하는, 약물 용출 스텐트를 제조하는 방법.
46. 불균등하게 코팅하는 단계가 내벽측의 코팅보다 얇은 코팅으로 스텐트의 내강측 및/또는 측면측을 코팅하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 더 얇은 코팅이 약물-함유 층 및/또는 상기 약물-함유 층 아래의 생체적합성 기저 층인, 실시양태 45의 방법.
47. 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약물을 용해시켜 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 실시양태 45의 방법.
48. 스텐트 프레임워크를 불균등하게 코팅하는 단계가 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체로 상기 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하는 것을 포함하는, 실시양태 45의 방법.
49. 스텐트 프레임워크를 불균등하게 코팅하는 단계가 분무 코팅시 스텐트 프레임워크를 회전시켜 원심력을 발생시키는 것을 포함하는, 실시양태 45의 방법.
50. 원심력이 스텐트 프레임워크의 내강측 및 스텐트 프레임워크의 측면측에 대해 스텐트 프레임워크의 내벽측 상에 더 큰 두께의 혼합물을 야기하는, 실시양태 49의 방법.
51. 코팅된 스텐트 프레임워크를 진공 오븐에서 건조하는 단계를 추가로 포함하는, 실시양태 45의 방법.
52. 코팅된 스텐트 프레임워크가 40 내지 50 ℃에서 건조되는, 실시양태 51의 방법.
53. 분무 유량이 24 ㎕/s 이하인, 실시양태 48의 방법.
54. 분무 부피가 192 ㎕/s 이하인, 실시양태 48의 방법.
55. 분무 코팅이 0.3 바 이하의 압력에서 수행되는, 실시양태 48의 방법.
56. 스텐트의 회전 속도가 2,000 rpm 이상인, 실시양태 49의 방법.
57. 분무 코팅을 수행하는 노즐과 스텐트 프레임워크 사이의 거리가 6.5 mm 이하인, 실시양태 48의 방법.
58. 탑재된 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하기 전에 하나 이상의 중합체를 상기 스텐트 프레임워크 상에 전기-그라프팅하는 단계를 추가로 포함하는, 실시양태 45 내지 57 중 어느 하나의 방법.
59. 탑재된 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하기 전에 전기-그라프팅된 중합체를 실온 이상에서 소성하는 단계를 추가로 포함하는, 실시양태 58의 방법.
60. 상기 소성이 대기 조건에서 수행되는, 실시양태 59의 방법.
61. 소성이 질소 중에서 수행되는, 실시양태 59의 방법.
62. 소성이 진공에서 수행되는, 실시양태 59의 방법.
63. 토끼 모델내에 이식된 스텐트를 이식 후 90 내지 120 일에 주사전자현미경(SEM) 또는 에반스 블루(Evans Blue) 흡수 중 1종 이상을 사용하여 영상화하여 혈관의 내피 층이 스텐트 표면의 90% 이상을 덮고 스텐트를 덮고 있는 내피의 에반스 블루 흡수율이 30% 미만인 것을 확인하는 단계를 포함하는, 토끼 동물 모델내로의 이식을 통해 인간에서 스텐트의 장기 효능 및 안전성을 확인하는 방법.
64. a) 스텐트 이식 후 처음 30 일 이내에 스텐트 이식 후의 혈관의 평활근 세포 증식을 억제하는 단계; 및 b) 내피 기능 복구가 스텐트 이식 후 12 개월 이내에 달성될 수 있도록 스텐트 이식 후 3 개월 이내에 혈관의 충분한 재-내피화를 달성하는 단계를 포함하는, 스텐트 이식과 연관된 혈관의 재협착증, 혈전증 또는 MACE를 감소시키고/시키거나 제거하는 방법.
65. 혈관이 혈관계 혈관인, 실시양태 64의 방법.
66. 평활근 증식을 억제하는 단계가 적절한 투여량 및 방출 곡선을 통해 이식 스텐트로부터 적합한 약물의 제어된 방출에 의해 달성되는, 실시양태 64의 방법.
67. 약물이 스텐트 이식 후 30 일까지 완전히 방출되는, 실시양태 66의 방법.
68. 이식된 스텐트가 이식 후 30 일 이내에 완전한 약물 방출을 촉진하기 위해 생체적합성 및 생체분해성 담체 물질의 층을 갖는, 실시양태 64의 방법.
69. 생체적합성 및 생체분해성 담체 물질이 PLGA 또는 PLA인, 실시양태 64의 방법.
70. 약물-함유 층이 이식 후 60 일 이내에 완전히 소실되는, 실시양태 68의 방법.
71. 세포 사이에 적절한 상호작용을 회복시키고 스텐트 스트럿 표면을 덮도록, 상기 이식된 스텐트의 표면이 평활하거나 내피 세포가 점점 성장하는데 큰 장애물이 없는, 실시양태 67의 방법.
72. 스텐트 표면이 전기- 또는 화학적 그라프팅 코팅 기술을 이용하여 중합체로 코팅되는, 실시양태 66의 방법.
73. 스텐트가 약 80 내지 110 ㎛의 두께를 갖는, 실시양태 66의 방법.
74. 스텐트 두께가 약 100 내지 110 ㎛인, 실시양태 73의 방법.
75. 적합한 약물이 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 바이올리무스, 노볼리무스, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 및 조타롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 68의 방법.
76. 적합한 스텐트가 금속 스텐트 또는 생체분해성 스텐트인, 실시양태 66의 방법.
77. 적합한 스텐트가 부분적으로 또는 완전히 생체분해성인 중합체 스텐트인, 실시양태 66의 방법.
78. 동물 모델에서 스텐트 이식 후 스텐트 및/또는 혈관의 내피 피복의 기능적 복구율을 평가하는 단계를 포함하는, 약물 용출 스텐트의 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법으로서, 이때 스텐트 이식 후 약 90 일에 거의 완전한 재-내피화가 스텐트 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 것인 방법. 예를 들어, 상기 평가는 내피 층의 피복률, 두께 및 투과성, 및 내피 층의 구조를 평가하기 위해 동물 모델을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 상기 구조는 조직의 유형, 예를 들어, 평활근 세포, 기질 및 내피 세포 면에서 조직 조성을 포함할 수 있다.
79. 장기 스텐트 효능이 스텐트 이식 영역에서 혈관의 의미있는 재협착증의 부재를 포함하는, 실시양태 78의 방법.
80. 환자 안전성이 스텐트 이식 후 1 년 이내에 혈관의 혈전증의 부재를 포함하는, 실시양태 78의 방법. 일부 실시양태에서, 혈전증은 스텐트 이식 5 년 후에도 부재할 수 있다.
81. 환자 안전성이 스텐트 이식 후 1 년 이내에 MACE의 의미있는 부재를 포함하는, 실시양태 78의 방법. 일부 실시양태에서, MACE는 스텐트 이식 5 년 후에도 부재할 수 있다.
82. 약물-함유 층의 불균등한 두께가 상기 약물-함유 층의 분무 코팅에 의해 달성되는, 실시양태 1 내지 81 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
83. 약물-함유 층의 더 얇은 부분이 상기 약물-함유 층의 더 두꺼운 부분보다 빠르게, 바람직하게는 10 내지 20 일 이내에 약물을 방출하며, 이때 상기 약물-함유 층으로부터 약물의 거의 완전한 방출이 스텐트 이식 후 30 일 이내에 일어나는, 실시양태 1 내지 81 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
84. 혈관 질환, 바람직하게는 혈관협착을 치료 또는 예방하거나, 재협착증, 혈전증, 종양 성장, 혈관종 또는 눈물샘 폐쇄를 예방하기 위한 약제 또는 장치의 제조에 있어서, 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 스텐트의 용도.
85. 스텐트 프레임워크가 8-크레스트 디자인을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
86. 스텐트 프레임워크가 10-크레스트 디자인을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
87. 스텐트 프레임워크가 11-크레스트 디자인을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
88. 스텐트 프레임워크가 웨이브 디자인을 갖는 다수의 스텐트 폴을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
89. 스텐트 프레임워크가 축 방향의 스텐트 폴 사이에 2개의 연결 폴과 3개의 연결 폴 사이에서 교차하는 다수의 단일 연결 폴을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
90. 스텐트 프레임워크가 축 방향으로 제 1 말단 상에 4개의 연결 폴을 포함하고 축 방향으로 제 2 말단 상에 4개의 연결 폴을 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
91. 크라운의 너비가 폴의 너비보다 큰, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 따른 스텐트 또는 방법.
92. 스텐트가 비-스테인리스강 스텐트인, 실시양태 1 내지 39 및 85 내지 91 중 어느 하나에 따른 스텐트.
93. 스텐트가 코발트-크롬 합금을 포함하는, 실시양태 92에 따른 스텐트.
94. 더 얇은 층이 더 두꺼운 층보다 빠르게, 바람직하게는 10 내지 20 일 이내에 약물-함유 층으로부터 하나 이상의 약물을 방출하도록 코팅이 설계되고, 보다 바람직하게는 거의 완전한 방출이 스텐트 이식 후 30 일 이내에 달성되는, 실시양태 46에 따른 방법.
95. 약물-함유 층이 스텐트 이식 후에 평활근 세포 증식을 억제하고/하거나 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존을 촉진하는 약물 또는 약물들, 바람직하게는 시롤리무스를 포함하는, 실시양태 94에 따른 방법.
96. 내피 기능 복구가 스텐트 이식 후 12 개월 이내에 달성될 수 있도록 스텐트 이식 후 수개월 이내에 스텐트의 기능적 재-내피화를 촉진하도록 코팅이 설계되는, 실시양태 94에 따른 방법.
97. 이식 후 45 일 내지 60 일에 완전히 용해되도록 코팅이 설계되는, 실시양태 94에 따른 방법.
98. 약물-함유 층이 PLGA를 포함하고, 생체적합성 기저 층이, 존재하는 경우, PBMA를 포함하는, 실시양태 46 및 94 내지 97에 따른 방법.
99. 환자에서 스텐트 및/또는 혈관의 내피 피복의 기능적 복구율이 동물 모델, 바람직하게는 토끼 동물 모델에서의 연구로부터 타당하게 예측가능한, 실시양태 78에 따른 방법.
100. 스텐트의 내피 피복의 기능적 복구율이 SEM, 에반스 블루 염색, OCT, VE-카드헤린/P120 공초점 염색 동일위치화 또는 이들의 조합에 의해 평가되는, 실시양태 78 또는 79에 따른 방법.
101. 스텐트가 심장 혈관내에 이식되는, 실시양태 78에 따른 방법.
102. 스텐트가 스테인리스강 스텐트인, 실시양태 78 또는 79에 따른 방법.
103. 스텐트가 비-스테인리스강 스텐트인, 실시양태 78 또는 79에 따른 방법.
104. 스텐트가 코발트-크롬 합금을 포함하는, 실시양태 78 또는 79에 따른 방법.
105. 스텐트가 약물 용출 스텐트인, 실시양태 78 내지 89 및 99 내지 104 중 어느 하나에 따른 방법.
106. 약물 용출 스텐트가 스텐트 이식 후에 평활근 세포 증식을 억제하고/하거나 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존을 촉진하는 약물 또는 약물들, 바람직하게는 시롤리무스를 포함하는, 실시양태 105에 따른 방법.
107. 스텐트가 실시양태 1 내지 39 및 85 내지 93 중 어느 하나에 따른 스텐트 중 어느 하나로부터 선택되는, 실시양태 105에 따른 방법.
도면들은 본 개시내용의 예시적인 실시양태들만을 나타내므로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 도면들은 구체성 및 상세함을 부가하기 위해 제공된다.
도 1a는 스텐트 이식 전의 혈관(100)을 나타낸다.
도 1b는 스텐트 이식 후의 혈관(150)을 나타낸다.
도 2는 SEM을 사용하여 영상화된, 이식 60 일 후의 자이언스 엑스페디션(Xience Xpedition) 스텐트(60)를 나타낸다. SEM 상들은 스텐트의 중간 및 원위 영역에 국한된 피복되지 않은 부분을 갖는 부분적인 스트럿 피복을 나타낸다. 스텐트 스트럿 위의 내피 피복률은 약 50%이다.
도 3은 SEM을 사용하여 영상화된, 이식 60 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다. SEM 상들은 스텐트의 중간에 국한된 약간의 피복되지 않은 스트럿을 갖는 잘-피복된 스텐트를 나타낸다. 스텐트 스트럿 위의 내피 피복률은 약 80%이다.
도 4a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 41.8%이었다)에 의한 전체 상들을 이용하여 영상화된, 이식 60 일 후의 자이언스 엑스페디션 스텐트(60)를 나타낸다.
도 4b는 10x 대물렌즈에서의 틸팅 및 VE-카드헤린(적색 채널) 및 P120(내피 p120-카테닌)(녹색 채널)의 이중 면역형광 염색을 사용한, 이식 60 일 후의 도 4a의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 공초점 현미경 상을 나타낸다. 축척 바는 1 mm이다.
도 4c는 20x 대물렌즈를 사용한, 이식 60 일 후의 도 4b의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 내피 경계에서 불량하게 발현된 VE-카드헤린을 나타내어, 일반적으로 불량한 장벽 기능을 시사하였다. VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다.
도 4d는 20x 대물렌즈를 사용한, 도 4b의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 또 다른 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 내피 경계에서 불량하게 발현된 VE-카드헤린을 나타내어, 일반적으로 불량한 장벽 기능을 시사하였다. VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다. 도 4a 내지 4d에 도시된 바와 같이, 두 마커 모두로부터의 내피 피복률은 스트럿 위에서 21.2%이었고; 스트럿 사이에서 21.2%이었다.
도 5a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 35.7%이었다)에 의한 전체 상들을 이용하여 영상화된, 이식 60 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 5b는 10x 대물렌즈에서의 틸팅 및 VE-카드헤린(적색 채널) 및 P120(녹색 채널)의 이중 면역형광 염색을 사용한, 이식 60 일 후의 도 5a의 약물 용출 스텐트의 공초점 현미경 상을 나타낸다. 축척 바는 1 mm이다.
도 5c는 20x 대물렌즈를 사용한, 이식 60 일 후의 도 5b의 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 부분적으로 내피 장벽 기능화된 부분을 포함하였다. VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다.
도 5d는 20x 대물렌즈를 사용한, 이식 60 일 후의 도 5b의 약물 용출 스텐트의 또 다른 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 내피 경계에서 불량하게 발현된 VE-카드헤린을 나타내어, 일반적으로 불량한 장벽 기능을 시사하였다. VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다. 도 5a 내지 5d에 도시된 바와 같이, 두 마커 모두로부터의 내피 피복률은 스트럿 위에서 36.8%이었고; 스트럿 사이에서 38.8%이었다.
도 6은 SEM을 이용하여 영상화된, 이식 90 일 후의 자이언스 엑스페디션 스텐트(90)를 나타낸다. SEM 상들은 대부분 중간 구획에서 피복되지 않은 부분을 갖는 부분적인 스텐트 피복을 보여준다. 스텐트 스트럿 위의 내피 피복률은 약 70%이다.
도 7은 SEM을 이용하여 영상화된, 이식 90 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다. SEM 상들은 완전한 스텐트 피복을 보여준다. 스텐트 스트럿 위의 내피 피복률은 약 99%이다.
도 8a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 31.8%이었다)에 의한 전체 상들을 이용하여, 이식 90 일 후의 자이언스 엑스페디션 스텐트(90)를 나타낸다.
도 8b는 10x 대물렌즈에서의 틸팅 및 VE-카드헤린(적색 채널) 및 P120(녹색 채널)의 이중 면역형광 염색을 사용하여, 이식 90 일 후의 도 8a의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 공초점 현미경 상을 나타낸다. 축척 바는 1 mm이다.
도 8c는 20x 대물렌즈를 사용하여, 이식 90 일 후의 도 8b의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다.
도 8d는 20x 대물렌즈를 사용한, 이식 90 일 후의 도 8b의 자이언스 엑스페디션 스텐트의 또 다른 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 내피 경계에서 불량하게 발현된 VE-카드헤린을 나타내어, 일반적으로 불량한 장벽 기능을 시사하였다. VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다. 도 8a 내지 8d에 도시된 바와 같이, 두 마커 모두로부터의 내피 피복률은 스트럿 위에서 46.8%이었고; 스트럿 사이에서 46.1%이었다.
도 9a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 6.4%이었다)에 의한 전체 상들을 이용하여 영상화된, 이식 90 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 9b는 10x 대물렌즈에서의 틸팅 및 VE-카드헤린(적색 채널) 및 P120(녹색 채널)의 이중 면역형광 염색을 사용하여, 이식 90 일 후의 도 9a의 약물 용출 스텐트의 공초점 현미경 상을 나타낸다. 축척 바는 1 mm이다.
도 9c는 20x 대물렌즈를 사용한, 이식 90 일 후의 도 9b의 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)을 DAPI 대비염색제였다. 축척 바는 50 ㎛이다.
도 10은 약 120 일일때 자이언스 V 스텐트 및 자이언스 프라임(XIENCE PRIME)의 약물 방출 시간 프레임, 약 180 일일때 엔데버 레졸루트(ENDEAVOR RESOLUTE)(즉, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 스텐트)의 약물 방출 시간을 나타낸다.
도 11은 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 스텐트의 층들의 상대적 위치를 나타낸다. 내강측(6)은 혈류와 마주하고, 내벽측(8)은 혈관 벽과 마주하거나 접촉한다.
도 12a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 28.57%이었다)를 이용하여 영상화된, 이식 45 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 12b는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 55.0%이었다)를 이용하여 영상화된, 이식 45 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 12c는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 56.79%이었다)를 이용하여 영상화된, 이식 45 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 12d는 본 개시내용의 실시양태에 따른 스텐트(BuMA 슈프림(Supreme)) 및 본 개시내용에 따르지 않는 스텐트(자이언스 및 시너지(Synergy))를 사용하여 수행된 실험으로부터 45 일째의 에반스 블루 업데이트 데이터의 결과를 요약한 표이다.
도 13a는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 45 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 13b는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 45 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 13c는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 45 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 13d는 본 개시내용의 실시양태에 따른 스텐트(BuMA 슈프림) 및 본 개시내용에 따르지 않는 스텐트(자이언스 및 시너지)를 사용하여 수행된 실험으로부터 45 일째의 VE-카드헤린/P120 동일위치화 데이터의 결과를 요약한 표이다.
도 14a는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 23.21%이었다)를 이용하여 영상화된, 이식 90 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 14b는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 42.95%이었다)를 이용하여, 이식 90 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 14c는 에반스 블루 흡수(이때, 양성 염색된 면적은 41.79%이었다)를 이용하여 영상화된, 이식 90 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타낸다.
도 14d는 본 개시내용의 실시양태에 따른 스텐트(BuMA 슈프림) 및 본 개시내용에 따르지 않는 스텐트(자이언스 및 시너지)를 사용하여 수행된 실험으로부터 90 일째의 에반스 블루 업데이트 데이터의 결과를 요약한 표이다.
도 15a는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 90 일 후의, 본 개시내용의 일부 실시양태에 따른 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 15b는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 90 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 15c는 20x 대물렌즈를 사용한, 약물 용출 스텐트의 한 영역의 공초점 현미경 상을 나타내는, 이식 90 일 후의 약물 용출 스텐트를 나타내며, 이때 상기 영역은 경쟁성 내피 장벽 기능의 증거를 나타내었다(즉, 동일-위치 p120/VE-카드헤린). VE-카드헤린은 적색 채널(555 nm)이고, P120은 녹색 채널(488 nm)이고, 청색 채널(405 nm)은 DAPI 대비염색제였다.
도 15d는 본 개시내용의 실시양태에 따른 스텐트(BuMA 슈프림) 및 본 개시내용에 따르지 않는 스텐트(자이언스 및 시너지)를 사용하여 수행된 실험으로부터 90 일째의 VE-카드헤린/P120 동일위치화 데이터의 결과를 요약한 표이다.
본 개시내용은 약물 용출 스텐트, 상기 약물 용출 스텐트를 제조하고 사용하는 방법뿐 아니라, 상기 약물 용출 스텐트의 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 상기 약물 용출 스텐트(1)는 4개 부분: 스텐트 프레임워크(2), 약물-함유 층(3), 약물(4) 및 생체적합성 기저 층(5)을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트는 스테인리스강으로 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 스텐트는 CoCr 합금으로 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트는 80 내지 120 ㎛의 두께를 갖는다. 약물-함유 층은 PLGA로 형성될 수 있고, 생체적합성 기저 층은 PBMA로 형성될 수 있다. 상기 생체적합성 기저 층은 전기-그라프팅 방법을 이용하여 형성될 수 있다.
스텐트 프레임워크 :
스텐트는 전형적으로, 원통형으로 감기는 물질의 와이어, 튜브 또는 시트로부터 제조된, 구조적 요소들 또는 스트럿을 상호연결하는 패턴 또는 망을 포함하는 스캐폴드 또는 스캐폴딩으로 이루어진다. 상기 스캐폴드는, 물리적으로 개방된 채 유지되고 바람직한 경우 환자의 통로 벽을 확장시키기 때문에 그 이름이 붙여진다. 전형적으로, 스텐트는 치료 부위로 전달되고 상기 치료 부위에 배치될 수 있도록 카테터 상에 압축되거나 크림핑될 수 있다. 전달은 카테터를 사용하여 소(小) 내강을 통해 스텐트를 삽입시키고 상기 스텐트를 치료 부위로 운반시키는 것을 포함한다. 배치는 일단 스텐트가 목적 위치에 존재하면 스텐트를 더 큰 직경으로 확장시키는 것을 포함한다.
스텐트 프레임워크(2)는 3D 인쇄 및 레이저 절삭(예를 들어, 와이어로부터 출발)을 포함하여, 단일(또는 그 이상) 조각(들)의 금속 또는 와이어 또는 튜브로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 스텐트 프레임워크는 비-스테인리스강일 수 있거나, 스테인리스강, 니티놀, 탄탈룸, 코발트-크롬(예, MP35N 또는 MP20N 합금), 백금, 티타늄, 적절한 생체적합성 합금, 다른 적절한 생체적합성 물질, 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스텐트는 비-스테인리스강 스텐트이다. 다른 실시양태에서, 스텐트 프레임워크는 코발트 크롬 합금(ELGILOY), 스테인리스강(316L), 고질소 스테인리스강, 예를 들어, BIODUR 108, 코발트 크롬 합금 L-605, ELASTINITE(니티놀), 탄탈룸, 니켈-티타늄 합금, 백금-이리듐 합금, 금, 마그네슘, 또는 이들의 조합(이로 한정되지는 않는다)과 같은 금속성 물질 또는 합금으로부터 제조될 수 있다. "MP35N" 및 "MP20N"은 미국 펜실베이니아주 젠킨타운 소재의 스탠다드 프레스 스틸 캄파니(Standard Press Steel Co.)에서 시판하는, 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상표명이다. "MP35N"은 35% 코발트, 35% 니켈, 20% 크롬 및 10% 몰리브덴으로 이루어진다. "MP20N"은 50% 코발트, 20% 니켈, 20% 크롬 및 10% 몰리브덴으로 이루어진다.
다른 실시양태에서, 스텐트 프레임워크(2)는 하나 이상의 플라스틱, 예를 들어, 폴리우레탄, 테플론, 폴리에틸렌 등으로부터 제조될 수 있다. 상기 실시양태에서, 스텐트 프레임워크(2)는, 예를 들어, 3-D 인쇄를 이용하여 제조될 수 있다.
스텐트 프레임워크(2)는 그물망을 형성할 수 있다. 따라서, 스텐트 프레임워크(2)는 이식시, 풍선 카테터와 같은 외부 힘으로부터 및/또는 혈관내 증가된 온도에 의해 야기된 그물망의 팽창과 같은 내부 힘으로부터 확장될 수 있다. 확장시, 스텐트 프레임워크(2)는 혈관을 개방한 채로 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 스텐트 프레임워크(2)는 생체분해성일 수 있다. 질환이 있는 혈관의 치료를 수행하기 위해, 스텐트의 존재는 제한된 시간동안만 필요한데, 그 이유는 동맥이 배치 후 시간 경과에 따라 생리학적으로 리모델링이 일어나기 때문이다. 생체흡수성 스텐트 또는 스캐폴드의 개발은 혈관내 영구적인 금속 이식물을 제거하고, 이후의 확장적인 내강 및 혈관 리모델링을 가능하게 하고, 스캐폴드의 완전한 재흡수 후에 치유된 원래의 혈관 조직만을 남길 수 있다. 생체재흡수성, 생체분해성, 생체흡수성 및/또는 생체부식성 물질, 예를 들어, 생체흡수성 중합체로부터 제조된 스텐트는 상기 스텐트에 대한 임상적 필요가 종료된 후 또는 얼마 후에만 완전히 흡수되도록 설계될 수 있다. 따라서, 완전히 생체흡수성인 스텐트는 잠재적인 장기 합병증의 위험 및 후기 혈전증의 위험을 감소 또는 제거하고, 비-침습성 진단용 MRI/CT 영상화를 용이하게 하고, 정상적인 혈관운동의 복구를 가능하게 하며, 경화반 퇴행의 가능성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 스텐트 프레임워크(2)는 키토산, 마그네슘 합금, 폴리락트산, 폴리카보네이트 중합체, 살리실산 중합체, 및/또는 이들의 조합으로부터 제조될 수 있다. 유리하게는, 생체분해성 스텐트 프레임워크(2)는 스텐트(1)에 의해 폐색이 제거되고 흐름이 복구된 후에 혈관이 정상으로 복구되게 할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "생체분해성"은 용어 "생체흡수성" 또는 "생체부식성"과 상호교환적이며, 일반적으로, 혈액과 같은 체액에 노출될 때 완전히 분해 및/또는 부식될 수 있고 신체에 의해 서서히 재흡수, 흡수 및/또는 제거될 수 있는 중합체 또는 특정한 특수 합금, 예를 들어, 마그네슘 합금을 말한다. 스텐트내에서 중합체의 파괴 및 흡수 과정은, 예를 들어, 가수분해 및 대사 과정에 의해 야기될 수 있다.
"생체분해성 스텐트"는 본원에서 생체분해성 중합체로부터 제조된 스텐트를 의미하기 위해 사용된다. 생체분해성 스텐트를 제조하기 위해 사용될 수 있는 중합체의 또 다른 대표적인 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 폴리(N-아세틸글루코사민)(키틴), 키토산, 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락티드-코글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트코-발레레이트), 폴리오쏘에스터, 폴리산무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜라이드), 폴리(L-락트산), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리에스터 아미드, 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 코-폴리(에터-에스터)(예, PEO/PLA), 폴리포스파젠, 생체분자(예를 들어, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스터, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리아크릴레이트 이외의 아크릴산 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체(예를 들어, 폴리비닐 클로라이드), 폴리비닐 에터(예를 들어, 폴리비닐 메틸 에터), 폴리비닐리덴 할라이드(예를 들어, 폴리비닐리덴 클로라이드), 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족(예를 들어, 폴리스티렌), 폴리비닐 에스터(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트), 아크릴로니트릴스티렌 공중합체, ABS 수지, 폴리아미드(예를 들어, 나일론 66 및 폴리카프로락탐), 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에터, 폴리우레탄, 레이온, 레이온트라이아세테이트, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 에터 및 카복시메틸 셀룰로스. 사용될 수 있는 폴리(락트산)을 기반으로 하는 중합체의 또 다른 유형은 그라프트 공중합체 및 블록 공중합체, 예를 들어, AB 블록-공중합체("다이블록-공중합체") 또는 ABA 블록-공중합체("트라이블록-공중합체") 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
생체분해성 스텐트를 제조하는데 사용하기에 적합할 수 있는 중합체의 또 다른 대표적인 예로는 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(통상적으로 일반명 EVOI-I 또는 상표명 에발(EVAL)로 알려져 있음), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐리덴 플루오라이드-코-헥사플루오로프로펜)(예, SOLEF 21508, 미국 뉴저지주 소로페어 소재의 솔베이 솔렉시스(Solvay Solexis) PVDF에서 시판), 폴리비닐리덴 플루오라이드(달리는 KYNAR로 알려져 있음, 미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 아토피나 케미칼스(ATOFINA Chemicals)에서 시판), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 상기 생체분해성 중합체들의 성질 및 사용법은, 예를 들어, 미국 특허 제 8,017,144 호 및 미국 출원 공개 제 2011/0,098,803 호에 개시된 바와 같이, 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 생체분해성 스텐트는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 또는 이들의 공중합체로부터 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에서 기술된 생체분해성 스텐트는 폴리하이드록시산, 폴리알카노에이트, 폴리산무수물, 폴리포스파젠, 폴리에터에스터, 폴리에스터아미드, 폴리에스터 및 폴리오쏘에스터로부터 제조될 수 있다.
일부 바람직한 양태에서, 본원에서 기술된 생체분해성 스텐트는 키토산, 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 피브린 글루 또는 이들의 조합으로부터 제조될 수 있다.
본원에서 기술된 "키토산 기반 스텐트", "키토산 스텐트"는 스텐트의 주성분이 키토산으로부터 비롯된 것임을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 기술된 키토산 기반 스텐트는 키토산을 적어도 전체 스텐트 중량의 50 중량% 초과 또는 60 중량% 초과, 또는 70 중량% 초과, 또는 80 중량% 초과의 양으로 함유할 수 있다. 보다 더 특히, 본원에서 기술된 키토산 기반 스텐트는 전체 키토산 스텐트의 약 70 내지 약 85% 중량%의 양의 키토산 함량을 가질 수 있다.
본원에서 기술된 키토산 기반 스텐트는 또한 분해 시간을 조정하기 위해 중합체 층으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기술된 키토산 기반 스텐트는 아세톤 중의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)의 용액으로 침지-코팅될 수 있다.
키토산 기반 스텐트는 또한 상기 스텐트를 황산바륨의 수성 현탁액에 침지시킴으로써 황산바륨 층으로 코팅될 수 있다. 일부 양태에서, 코팅된 황산바륨의 중량은 스텐트 전체 중량의 약 15 내지 약 30 중량%의 양일 수 있다. 또한, 키토산 스텐트는 천공될 수 있다.
본 개시내용의 기준에 따라 설계된 스텐트는 관상동맥 스텐트, 혈관 스텐트, 또는 혈관계를 위한 임의의 다른 약물-함유 이식가능 장치뿐 아니라 장기간동안 환자 안전성을 보장하기 위해 지속적인 방식으로 재협착증 및 혈전증 비율을 감소시키는데 효과적인 임의의 의료 장치일 수 있다.
한 실시양태에서, 더 얇은 스텐트가 사용된다. 그러나, 스텐트 스트럿은 시간 경과에 따른 파괴 위험없이 스텐트 구조 안정성을 보장할 충분한 두께를 가져야 한다. 한 예로, 316L 스테인리스강 스텐트에 대한 스텐트의 두께는 약 100 내지 110 ㎛이고, CoCr 스텐트의 경우에는 약 80 ㎛이다.
약물-함유 층:
본 개시내용은 환자 안전성 및 스텐트 효능 면에서 심장 혈관내 스텐트의 이식 후에 내피의 혈관 복구를 위한 기회의 창이 존재함을 제공한다. 한 실시양태에서, 스텐트의 내피 피복의 기능적 복구가 달성될 수 있고 재협착증 및/또는 혈전증이 상당히 방지되거나 감소될 수 있도록 스텐트의 재-내피화가 충분히 달성되고 내피의 적절한 구조적 토대 또는 내피 세포의 배열이 본원에 개시된 항체미검출기간내에 수립되는 것이 필요하다. 한 실시양태에서, 스텐트/혈관 벽의 충분한 재-내피화는, 혈관 내피 기능 복구가 12 개월 이내에 달성될 수 있도록 처음 2 내지 3 개월 이내에 달성된다. 내피 복구의 충분한 정도는 업계에서 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 동물 모델에서, 상기 충분한 정도는, 에반스-블루 염색(염색의 존재는 바람직한 내피 세포 층 기능에 대한 음성 마커이다), VE-카드헤린/p120 염색(염색시 우수한 중복의 존재는 바람직한 내피 세포 층 기능의 양성 마커이다) 등을 포함하는 방법들에 의해 측정될 수 있다. 생체내에서, 상기 충분한 정도는, 예를 들어, 스텐트 스트럿 표면의 신생내막 피복, 및 상이한 시점들에서 당해 분야에 공지된 OCT 방법에 의해 측정된 바와 같은 신생내막 두께에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 제 1 임계치 미만의 두께는 충분한 토대 구조가 형성되지 않았음을 나타낼 수 있으며, 이것은 내피 층의 기능의 덜 충분한 복구를 야기할 것인 반면, 제 2의 보다 높은 임계치를 초과하는 두께는, 때때로 평활근 세포의 과증식에 대한 우수한 지표인 너무 높은 평활근 세포 대 내피 세포의 비를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서, 내피 복구는, 내피 세포들 중에서 올바른 연결이 회복되고, 내피의 생물학적 기능이 스텐트의 표면 위에서 또는 혈관 벽/신생내막을 따라 복구되는 것을 의미한다. 내피는 기능성 내피 층을 말한다. 혈관 기능 복구는 업계에서 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 혈관 기능 복구는 스텐트 스트럿 표면의 신생내막 피복, 및 상이한 시점들에서 OCT(예, 1 내지 3 개월) 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법(예, 스텐트 코팅의 SEM 검사)에 의해 측정된 바와 같은 신생내막 두께에 의해 측정될 수 있다. 내피 기능을 측정하는 다른 방법도 또한 이용될 수 있다(에반스 블루(예, 30, 60 및 90 일에; 내피 층은 염색하지 않아야 함), VE 카드헤린/P120 공초점 현미경 염색 중복이 바람직하다).
한 실시양태에서, 약물 용출 스텐트는, 30 일 이내에 완전한 약물 방출 및 3 개월째에 실질적인 신생내막 피복을 달성할 수 있는 방식으로 설계된다.
본 개시내용을 위해, 스텐트(약물-함유 층)로부터의 "완전한 약물 방출"은 약물의 약 95% 내지 약 100%, 바람직하게는 약물의 약 95% 내지 약 96%, 약 96% 내지 약 97%, 약 97% 내지 약 98%, 약 98% 내지 약 99%, 및 약 99% 내지 약 100%의 방출을 의미한다. 약물 방출은 동물 모델(예, 토끼 모델), 또는 본 개시내용의 스텐트가 이식되는 대상에서 약물 방출을 예측할 수 있는 것으로 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 이해되는 시험관내 모델에서 평가된다. 한 실시양태에서, "완전히 방출된"은 잔류하는 약물이 검출가능한 수준 미만 및/또는 치료 수준 미만인 수준을 말한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 약물-함유 층은 상기 약물-함유 층의 약 95% 내지 약 100%, 바람직하게는 상기 약물-함유 층의 약 95% 내지 약 96%, 약 96% 내지 약 97%, 약 97% 내지 약 98%, 약 98% 내지 약 99%, 및 약 99% 내지 약 100%가 스텐트로부터 용해(생체-분해로도 지칭됨)될 때 "완전히 용해"(생체-분해로도 지칭됨)되었다고 말한다. 스텐트로부터의 약물-함유 층 용해(생체분해로도 지칭됨)는 동물 모델(예, 토끼 모델), 또는 본 개시내용의 스텐트가 이식되는 대상에서 스텐트로부터 약물-함유 층 용해(생체분해로도 지칭됨)를 예측할 수 있는 것으로 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 이해되는 시험관내 모델에서 평가된다. 한 실시양태에서, "완전히 용해된"은 잔류하는 물질이 검출가능한 수준 미만인 수준을 말한다.
약물-함유 층(3)은 중합체로부터 제조될 수 있으며 스텐트 표면의 전체 또는 일부를 덮고 있는 층 또는 층들을 포함할 수 있다. 또한, 약물-함유 층(3)은 약물(4)을 수용하고 약물(4)을 지속적인 방식으로 방출할 수 있다. 약물-함유 층(3)에 사용하는 중합체의 예로는 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA), 폴리(에스터 아미드)(PEA), 폴리(하이드록시알카노에이트-코-에스터 아미드), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO), 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(메소-락티드), 폴리(L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PEG), 폴리(D.L-락티드-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), PHA-PEG, PBT-PEG(폴리액티브®), PEG-PPO-PEG(플루로닉®), PPF-코-PEG, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 바이오폴리에스터, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 소장 점막하조직, 섬유, 키틴, 덱스란 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다.
약물-함유 중합체 층의 분해 속도는 일반적으로 그 조성에 의해 측정된다. 당해 분야의 통상의 숙련가는 중합체(들)가 이식 후 45 내지 60 일에 분해되는 것을 확인하기 위한 표준 PK 동물 시험을 이용하여 하나 이상의 중합체를 선택할 수 있다. 또한, 중합체 또는 중합체 매트릭스의 제조자는 약물-함유 중합체의 분해 성능, 예를 들어, 분해 곡선을 제공할 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가는 분해 성능으로부터 약물-함유 중합체(들)의 분해 속도를 유도하고 상기 분해 속도에 근거하여 중합체(들)를 선택할 수 있다.
한 실시양태에서, 약물-함유 층(3)은 1 내지 200 ㎛, 예를 들어, 5 내지 12 ㎛의 두께를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 약물-함유 층은 3.5 내지 10 ㎛의 두께를 갖는다. 한 실시양태에서, 내벽측의 두께는 1.5 내지 200 ㎛이고, 내강측의 두께는 1 내지 66 ㎛이다.
특정 양태에서, 약물-함유 층(3)은 불균등한 코팅 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 내강측(6) 및 측면측(7)의 코팅 두께는 스텐트의 내벽측(8)의 두께보다 얇을 수 있다. 한 실시양태에서, 내강측(6)과 내벽측(8) 사이의 코팅 두께 비는 2:3 내지 1:7의 범위일 수 있다. 유사하게, 측면측(7)과 내벽측(8) 사이의 코팅 두께 비는 2:3 내지 1:7의 범위일 수 있다. 따라서, 내강측(6) 및 측면측(7) 상에서의 약물 방출은 내벽측(8)보다 빠를 수 있다. 내강측(6) 및 측면측(7) 상에서의 약물의 더 빠른 방출은 내벽측(8)에 비해 내강측(6) 및 측면측(7) 상의 내피 층의 더 빠른 복구를 가능하게 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 내강측(6)과 내벽측(8) 사이의 코팅 두께 비는 1:1일 수 있다. 본원에서 제공된 범위들은 상기 범위내의 모든 값들에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 10의 범위는 1, 1.5, 2.0, 2.8, 3.90, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10과 같이 임의의 수, 수들의 조합, 또는 부분범위를 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 약물-함유 층(3)은 스텐트의 내벽측(8) 상에만 코팅될 수 있다. 상기 실시양태에서, 내강측(6) 및 측면측(7)으로부터의 약물 방출의 결여는 내강측(6) 및 측면측(7) 상의 내피 층의 조기 복구를 가능하게 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 내강측(6) 및 측면측(7)으로부터의 약물 방출은 15 일 미만, 또는 10 내지 20 일일 수 있으며, 이에 의해 내강측(6) 및 측면측(7) 상의 내피 층의 조기 복구가 가능할 수 있다.
또한, 상기 실시양태에서, 내강측(6) 및 측면측(7) 상에서의 중합체의 분해는 내벽측(8) 상에서의 중합체의 분해보다 빠를 수 있다. 예를 들어, 내강측(6) 및 측면측(7)의 중합체는 PLGA를 포함할 수 있고, 내벽측(8)의 중합체는 PLA를 포함할 수 있다. 일반적으로, PLGA의 분해는 PLA보다 빠르며, 이러한 정보는 중합체 제조자로부터 용이하게 입수될 수 있다.
일부 실시양태에서, 때로는 유리하게, 30-일 약물(4) 방출 시간 프레임 및 45-내지-60-일 약물-함유 코팅(3) 생체분해성/용해 시간 프레임이 내피 층의 기능 복구를 가능하게 할 수 있다. 상기 언급된 시간 프레임내에서, 기능성 EC 층의 복구는 토끼 동물 모델에서 측정시 90 일내에 충분히 완료될 수 있다. 이어서, 이에 의해 인간에서 약물 용출 스텐트의 장기 안전성이 가능하게 될 수 있다. 한 실시양태에서, 스텐트는 약물-함유 층에 의해 불균등하게 코팅되어, 스텐트의 내강 또는 내강측 상에 더 얇은 약물 코팅을 생성하고 이것은 약물이 스텐트로부터 10 내지 20 일에 소실되는 것을 가능하게 한다.
약물-함유 코팅은 스텐트로부터 연화되거나, 용해되거나 부식되어 하나 이상의 생물활성제를 용출시킬 수 있다. 상기 용출 메카니즘은 약물-중합체 코팅의 외면이 용해되거나, 분해되거나, 신체에 흡수되는 표면 부식으로 지칭될 수 있거나; 약물-중합체 코팅의 대부분이 생체분해되어 생물활성제를 방출하는 벌크 부식으로 지칭될 수 있다. 약물-중합체 코팅의 부식된 부분들은 신체에 흡수되거나, 대사되거나 그렇지 않으면 배출될 수 있다.
약물-함유 코팅은 또한 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 카프로락톤-기반 중합체 또는 공중합체, 또는 다양한 사이클릭 중합체를 포함할 수 있다. 중합체 매트릭스는 다양한 합성 및 비-합성 또는 천연 거대분자 및 이의 유도체들을 포함할 수 있다. 중합체는 유리하게 다양한 조합의 하나 이상의 생체분해성 중합체들, 예를 들어, 중합체, 공중합체 및 블록 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 생체분해성(또한 생체-재흡수성 또는 생체흡수성) 중합체의 몇몇 예로는 폴리글리콜라이드, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 예를 들어, 티로신 유도된 폴리카보네이트, 생체폴리에스터, 예를 들어, 폴리(β-하이드록시알카노에이트)(PHA) 및 유도된 화합물, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 SIS(소장 점막하조직), 섬유, 키틴 및 덱스트란이 포함된다. 상기 생체분해성 중합체들 중 임의의 중합체가 단독으로, 또는 다양한 조성의 상기 중합체들 또는 다른 생체분해성 중합체와 함께 사용될 수 있다. 중합체 매트릭스는 바람직하게는 폴리락티드(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 중합체, 폴리(e-카프로락톤)(PCL), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 또는 다른 공중합체들과 같은 생체분해성 중합체들을 포함한다. 의약물은 중합체 매트릭스 전체에 분산될 수 있다. 의약물 또는 생물활성제는 중합체 매트릭스로부터 확산되어 생물활성제를 용출시킬 수 있다. 의약물은 중합체 매트릭스로부터 스텐트를 둘러싸고 있는 생체물질내로 확산될 수 있다. 생물활성제는 약물-중합체내에서부터 분리되고 중합체 매트릭스로부터 주변 생체물질내로 확산될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약물 코팅 조성물은 애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories)(애보트 파크, I11)에 양도된 미국 특허 제 6,329,386 호에 나타낸 약물 42-에피-(테트라졸릴)-시롤리무스를 사용하여 제조되고, 미국 특허 제 5,648,442 호에 나타낸 바이오컴페터블스 인터내셔날(Biocompatibles International) P.L.C.의 포스포릴콜린 코팅으로부터 제조된 코팅내에 분산된다.
약물-함유 층의 중합체 매트릭스는 약물/생물활성제의 목적하는 용출 속도를 제공하도록 선택될 수 있다. 의약물들은 특정 생물활성제가 2개의 상이한 용출 속도를 가질 수 있도록 합성될 수 있다. 2개의 상이한 용출 속도를 갖는 생물활성제는, 예를 들어, 다음 2 개월 내지 6 개월에 걸쳐 약물의 더 느린 정상적 전달하에 수술후 24 시간 이내에 약리학적으로 활성인 약물의 신속한 전달을 허용한다. 전기-그라프팅된 프라이머 코팅은 중합체 매트릭스를 스텐트 프레임워크, 신속히 배치된 생물활성제를 함유하는 중합체 매트릭스 및 서서히 용출하는 의약물에 단단히 고정시키도록 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물(4)은 프라이머-코팅된 스텐트 상에 적용되기 전에, 미세비드, 미세입자, 또는 알부민, 리포솜, 페리틴 또는 다른 생체분해성 단백질 및 인지질을 사용한 나노캡슐화 기술을 이용하여 약물-함유 층(3)에 캡슐화될 수 있다.
약물 또는 생물활성제:
예로서, 약물(4)은, 예를 들어, 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 항종양제, 증식억제제, 항생제, 소염제, 유전자 치료제, 재조합 DNA 산물, 재조합 RNA 산물, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 단백질 유사체, 사카라이드, 사카라이드 유도체, 평활근 세포 증식 억제제, 내피 세포 이동, 촉진 및/또는 생존 촉진제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 약물은 항-혈관신생 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 약물은 혈관신생 약물이다. 일부 실시양태에서, 약물/생물활성제는 세포 증식을 제어할 수 있다. 세포 증식의 제어는 표적화된 세포 또는 세포 유형의 성장을 증대하거나 억제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 혈관 평활근 세포, 내피 세포 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 약물은 평활근 세포의 증식을 억제하고/하거나 내피 세포의 증식을 촉진한다.
보다 광범위하게, 약물(4)은 질환 또는 장애의 예방 및 치료를 위한 치료 특성을 제공하는 임의의 치료 물질일 수 있다. 예를 들어, 항종양제는 스텐트 부근에서 암 세포의 성장 및 확산을 방지, 사멸 또는 차단할 수 있다. 또 다른 예로, 증식억제제는 세포가 성장하는 것을 방지하거나 중단시킬 수 있다. 또 다른 예로, 안티센스 약제는 질환-유발 단백질이 생성되는 과정을 방해하도록 유전자 단계에서 작용할 수 있다. 네 번째 예로, 항혈소판제는 혈소판에 작용하여 혈액 응고시 혈소판의 기능을 억제할 수 있다. 다섯 번째 예로, 항혈전제는 혈병 생성을 능동적으로 지연시킬 수 있다. 여섯 번째 예에 따르면, 항응고제는 헤파린 및 쿠마린과 같은 화합물을 사용하여 항응고 치료에 의해 혈액 응고를 지연시키거나 방지할 수 있다. 일곱 번째 예로, 항생제는 미생물을 사멸하거나 미생물의 성장을 억제할 수 있고, 질환 및 감염을 극복하기 위해 사용될 수 있다. 여덟 번째 예로, 소염제는 스텐트 부근에서 염증을 중화시키거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 아홉 번째 예에 따르면, 유전자 치료제는 질환을 치료, 치유 또는 궁극적으로 예방하기 위해 사람의 유전자의 발현을 변화시킬 수 있다. 또한, 유기 약물은 임의의 소분자 치료 물질일 수 있으며, 유사하게, 의약품 화합물은 치료 효과를 제공하는 임의의 화합물일 수 있다. 재조합 DNA 산물 또는 재조합 RNA 산물은 변이된 DNA 또는 RNA 유전자 물질을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, 의약품의 가치를 갖는 생물활성제는 또한 콜라겐 및 기타 단백질, 사카라이드 및 이의 유도체들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 생물활성제는 스텐트가 위치하는 신체 내강의 직경의 협소화 또는 협착에 상응하는 병태인 혈관 재협착증을 억제하도록 선택될 수 있다.
양자택일로 또는 동시에, 생물활성제는 관상동맥 재협착증, 심혈관 재협착증, 혈관조영 재협착증, 동맥경화, 과형성 및 기타 질환 및 병태를 포함하나 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 병태에 대한 약제일 수 있다. 예를 들어, 생물활성제는 스텐트가 위치하는 신체 내강의 직영의 협소화 또는 협착에 상응하는 병태인 혈관 재협착증을 억제 또는 예방하도록 선택될 수 있다. 생물활성제는 양자택일로 또는 동시에 세포 증식을 제어할 수 있다. 세포 증식의 제어는 표적화된 세포 또는 세포 유형의 성장을 증대시키거나 억제할 수 있다.
항혈소판제, 항응고제, 항피브린 및 항혈전제의 예로는 나트륨 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 히루딘, 아가트로반, 포스콜린, 바피프로스트, 프로스타사이클린 및 프로스타사이클린 유사체, 덱스트란, D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤(합성 항트롬빈), 다이피리다몰, 당단백질 IIb/IIIa 혈소판 막 수용체 길항물질 항체, 재조합 히루딘, 트롬빈 억제제, 예를 들어, 안지오맥스(Angiomax)™(바이발리루딘, 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 바이오겐 인코포레이티드(Biogen, Inc.)), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 니페디핀), 콜히친, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 길항물질, 어유(오메가 3-지방산), 히스타민 길항물질, 로바스타틴(HMG-CoA 리덕타제의 억제제, 콜레스테롤 저하 약물, 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Meck & Co., Inc.)로부터의 상표명 메바코르(Mevacor)®), 단일클론 항체(예를 들어, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 수용체에 특이적인 항체들), 니트로프루시드, 포스포다이에스터라제 억제제, 프로스타글란틴 억제제, 슈라민, 세로토닌 차단제, 스테로이드, 티오프로테아제 억제제, 트라이아졸로피리미딘(PDGF 길항물질), 산화질소, 산화질소 공여체, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 모방물질, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(4-아미노-TEMPO), 에스트라디올, 식이 보충제, 예를 들어, 다양한 비타민, 및 이들의 조합이 포함된다.
일부 실시양태에서, 생물활성제로는 포도필로톡신, 에토포시드, 캄토테신, 캄토테신 유사체, 미토잔트론, 시롤리무스(라파마이신), 에베롤리무스, 조타롤리무스, 바이올리무스 A9, 미올리무스, 데포롤리무스, Ap23572, 타크롤리무스, 템시롤리무스, 피메크롤리루므스, 노볼리무스, 조타롤리무스(ABT-578), 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신(에베롤리무스), 40-O-(3-하이드록시프로필)라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-O-테트라졸릴라파마이신, 40-에피-(N1-테트라졸릴)-라파마이신 및 이의 유도체 또는 유사체가 포함될 수 있다. 포도필로톡신은 일반적으로 항종양 성질을 가지고 DNA 합성을 억제할 수 있는 매우 독성인 유기 약물이다. 에토포시드는 일반적으로 단핵구성 백혈병, 림프종, 소세포 폐암 및 고환암을 치료하기 위해 포도필로톡신의 반-합성 형태로부터 유도될 수 있는 항종양제이다. 캄토테신은 일반적으로 토포이소머라제 억제제로 기능할 수 있는 항암 약물이다. 캄토테신과 구조적으로 관련된, 캄토테신 유사체, 예를 들어, 아미노캄토테신도 또한 항암 약물로 사용될 수 있다. 미토잔트론은 백혈병, 림프종 및 유방암을 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 항암 약물이다. 시롤리무스는 일반적으로 정상 세포 성장 주기를 방해하는 약제이며 재협착증을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 생물활성제는 양자택일로 또는 동시에 상기 약제들의 유사체 및 유도체들을 포함할 수 있다. 산화방지제가 그의 재협착방지 성질 및 치료 효과를 위해 상기의 예들과 함께 또는 상기의 예들로부터 개별적으로 사용될 수 있다.
소염제는 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 소염 약물로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 알클로페낙, 알클로메타손 다이프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 나트륨, 아미프릴로스 하이드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 이나트륨, 벤다작, 벤옥사프로펜, 벤지다민 하이드로클로라이드, 브로멜레인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 다이프로피오네이트, 다이클로페낙 칼륨, 다이클로페낙 나트륨, 다이플로라손 다이아세테이트, 다이플루미돈 나트륨, 다이플루니살, 다이플루프레드네이트, 다이프탈론, 다이메틸 설폭사이드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 나트륨, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루르비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이소제팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 하이드로클로라이드, 로목시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메클로페남산, 메클로리손 다이부티레이트, 메파남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 슐레프타네이트, 모미플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록솔, 니마존, 올살라진 나트륨, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 하이드로클로라이드, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜부타존 나트륨 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살코렉스, 살나세딘, 살사레이트, 생귀나륨 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 슈독시캄, 슐린닥, 슈프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부펠론, 테니답, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 트라이클로니드, 트라이플루미데이트, 지도메타신, 조메피락 나트륨, 아스피린(아세틸살리실산), 살리실산, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 타크롤리무스, 피메코르리무스, 이들의 전구약물, 이들의 보조-약물 및 이들의 조합.
혈병 및 혈전의 제거를 위해, 치료제의 예로는 (i) 조직 플라스미노겐 활성화제, tPA, BB-10153, rTPA, 유로키네아제(Urokinease), 스트렙토키나제(Streptokinase), 알테플라제(Alteplase) 및 데스모테플라제(Desmoteplase), (ii) 항혈소판제, 예를 들어, 아스피린, 클로피도르겔(Clopidorgel) 및 틱클로피딘(Ticclopidine), 및 (iii) GIIb/IIIa 억제제, 예를 들어, 압식시맙(Abciximab), 티로피반(Tirofiban) 및 엡티피바티드(Eptifibatide)가 포함될 수 있다.
유리한 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 약물의 투여량 또는 농도는 약물이 독성 효과를 나타내는 수준보다 낮고 비-치료적 결과가 수득되는 수준보다 높아야 한다. 이것은 증식억제제, 전치료제, 또는 본 발명의 다양한 실시양태 중 어느 하나에 포함되는 임의의 다른 활성제에 적용된다. 치료 효과적인 투여량은 또한 2상 또는 3상 연구와 같은(이로 한정되지는 않는다) 적절한 임상 연구로부터 결정될 수 있다. 효과적인 투여량은 또한 인간 또는 다른 동물들에서 적절한 약동학-약력학 모델의 적용에 의해 결정될 수 있다. 투여량을 결정하기 위한 표준 약리학적 시험 절차는 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 인지되어 있다. 일부 실시양태에서, 스텐트는 약 5 내지 약 500 ㎍의 약물 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스텐트는 약 100 내지 약 160 ㎍의 약물 함량을 갖는다. 한 실시양태에서, 약물-함유 층내 약물의 함량은 0.5 내지 50 중량%이다. 다른 실시양태에서, 약물-함유 층은 0.5 내지 10 ㎍/mm2의 약물(예를 들어, 1.4 ㎍/mm2)을 포함한다.
약물 용출 스텐트(1)가 인체 혈관내에 이식될 때, 약물(4)은 30 일 이내에 약물-함유 코팅(3)으로부터 방출될 수 있다. 또는, 예를 들어, 상기 약물은 45 일, 60 일 또는 120 일 이내에 방출될 수 있다. 약물 방출 속도는 표준 PK 동물 연구를 통해 측정될 수 있으며, 상기 연구에서는 유체 샘플 및 조직 및 스텐트를 선택된 시점에서 동물로부터 추출하고 스텐트의 성질을 가장 잘 설계하도록 약물의 농도를 측정한다. 상기 동물 연구들은 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 잘 인지되는 바와 같이 인간에서 일어나는 것을 타당하게 예측한다. 또한, 약물-함유 코팅(3)이 생체분해성 또는 생체흡수성 중합체로부터 제조되는 실시양태에서, 상기 중합체는 45 일 내지 60 일에 생체분해되거나 생체흡수될 수 있다. 예를 들어, 50:50 PLGA(하기 실시예 1에서 기술되는 바와 같은)는 약 60 일의 생체내 분해 시간을 나타낼 수 있다.
생체적합성 기저 층(5):
스텐트 프레임워크(2) 위로 및 약물-함유 층(3) 아래로, 생체적합성 기저 층(5)이 형성될 수 있으며, 상기 기저 층은 스텐트 프레임워크(2)보다 우수한 생체적합성 표면을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 프레임워크의 나금속 표면과 비교하여, 생체적합성 기저 층(5)의 생체적합성 표면은 스텐트의 내강측(6) 및 측면측(7) 상에서 내피 층의 이른 기능적 복구를 가능하게 할 수 있으며, 이로 인해 나금속 표면에 비해 EC의 더 빠른 속도의 이동 및 복제가 야기될 수 있다.
생체적합성 기저 층(5)은 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HEP, 폴리(스테린-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC, TiO2 또는 우수한 생체적합성을 갖는 임의의 물질(또는 이들의 조합)로부터 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 기저 층은 필수적으로 PBMA를 포함하거나 이로 이루어진다.
다른 물질들:
모든 실시양태들은 또한 윤활제, 충전제, 가소제, 계면활성제, 희석제, 이형제, 활성제 담체 또는 결합제로 작용하는 약제, 접착방지제, 소포제, 점도 조절제, 잠재적으로 잔류 수준의 용매, 및 잠재적으로, 상기 물질의 가공을 용이하게 하거나 상기 가공에 바람직하고/하거나 최종 생성물의 성분으로서 또는 최종 생성물에 포함되는 경우 유용하거나 바람직한 임의의 다른 약제(이로 한정되지는 않는다)와 같은 추가의 성분들을 포함할 수 있다.
스텐트 사용 방법:
한 실시양태에서, 스텐트는 혈관, 담관(종종, 플라스틱 스텐트), 기관, 식도, 기도, 요도 등과 같은 유기체내 내강 중의 협착된 영역 또는 폐색된 영역을 개선하기 위해 사용되는 의료 장치이다. 스텐트는 상기 및 기타 중공 기관내에 삽입되어 이들 중공 기관들이 충분한 클리어런스를 유지하게 한다.
의료용 스텐트의 한가지 용도는, 예를 들어, 죽종으로 불리는 병변의 효과 또는 암성 종양의 발생을 통해 직경이 수축된 신체 내강, 예를 들어, 혈관을 확장시키는 것이다. 죽종은 혈관을 통과하는 혈류를 막을 수 있는 경화반 축적을 포함하는 동맥내 병변을 말한다. 시간경과에 따라, 경화반은 크기 및 두께가 증가할 수 있고 궁극적으로 임상적으로 심각한 동맥의 협착 또는 심지어 완전한 폐색을 야기할 수 있다. 직경이 수축된 신체 내강에 대해 확장될 때, 의료용 스텐트는 신체 내강 내부의 튜브-유사 지지 구조를 제공한다. 스텐트는 또한, 신체 내강 벽의 취약성과 관련될 수 있는 신체 내강 부분의 비정상적인 확장 또는 부풀어오름인 동맥류의 혈관내 복구에 사용될 수 있다.
스텐트는 기계적 개입을 위해서 뿐 아니라 생물학적 치료를 제공하기 위한 수단으로서 사용된다. 생물학적 치료는 치료 물질을 국소 투여하기 위한 약물-함유 스텐트를 사용한다. 상기 치료 물질은 또한 스텐트의 존재에 대한 불리한 생물 반응을 완화시킬 수 있다. 약물-함유 스텐트(즉, 약물을 포함하는 스텐트)는 활성제 또는 생물활성제 또는 약물을 포함하는 중합체성 담체를 포함하도록 본원에 개시된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 스텐트는 대상에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용된다. 상기 스텐트가 사용될 수 있는 질환 또는 장애의 예로는 혈관계 질환(심장병, 혈전증), 종양, 혈관종, 눈물샘 폐쇄 및 내강의 다른 질환들이 포함된다. 상기 스텐트는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)뿐 아니라 말초적 용도, 예를 들어, 천부대퇴동맥(SFA)에도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 스텐트는 세포성장억제제(예, 파클리탁셀)와 같은 세포 증식-억제제 또는 면역억제제를 약물로 사용함으로써 혈관협착의 치료에 또는 재협착증을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 요도 스텐트는 대상의 신장 및/또는 방광내에 도입된다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 척추동물 대상을 포함하여 인간 및 비-인간 동물을 말한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 마우스, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류 및 파충류와 같은 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간이며 환자로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 바람직하게는, 검출가능하든 검출가능하지 않든, 질환 또는 병태의 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화 또는 개선, 질환 정도의 경감, 질환의 안정(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 상태의 개선 또는 경감, 진행 속도 또는 진행 시간의 감소, 및 관해(부분 관해이든 완전 관해이든)를 포함하나 이로 한정되지는 않는 유리하거나 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 조치를 말한다. "치료"는 또한 치료 부재하에 예상되는 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료는 치유적이어야 하는 것은 아니다.
스텐트를 대상내에 도입하는 방법:
한 실시양태에서, 스텐트는 카테터를 통해 또는 이식에 의해 대상 체내에 도입된다. 다른 실시양태에서, 스텐트는 풍선 카테터에 의해 도입된다.
용어 "스텐트 삽입", "스텐트 전달", "스텐트 배치", "스텐트 사용" 및 본원에 기술된 유사한 표현들은 모두 스텐트를 신체 내강을 통해 가이드와이어, 풍선 카테터, 또는 자가-팽창 스텐트를 위한 다른 전달 시스템과 같은 메카니즘에 의한 치료를 요하는 영역내에 도입하고 운반하는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 가이드와이어의 한쪽 말단 상에 스텐트를 위치시키고, 가이드와이어의 말단을 대상의 신체 내강을 통해 삽입하고, 가이드와이어를 신체 내강에서 치료 부위로 진전시키고, 가이드와이어를 내강으로부터 제거함으로써 수행된다. 삽입은 또한 전달 피복재, 압봉, 카테터, 추진기, 가이드 카테터, 내시경, 방광경 또는 형광투시법과 같은 다른 부속장치에 의해 촉진될 수 있다. 스텐트를 전달하는 다른 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
제조 과정:
금속 스텐트 프레임을 취한다, 예를 들어:
1) 스텐트 제조
스텐트 프레임은 금속 튜브로부터 레이저 절삭할 수 있다. 레이저 절삭 후에, 스텐트 프레임은 스텐트 프레임의 가장자리를 평탄화하기 위해 전해연마 과정에 적용될 것이다.
2) 기저 층 제조
스텐트 프레임을 부틸메타크릴레이트(단량체)로 가득 찬 저장조내에 담근다. 전기-그라프팅 과정동안, 부틸메타크릴레이트의 중합화가 일부 개시제들에 의해 개시되고 기저 층(폴리-부틸메타크릴레이트)이 스텐트 프레임 상에 결합(공유 결합)되어 더 우수한 생체적합성을 갖는 표면이 제공될 것이다.
3) 약물-함유 층 제조
50/50 PLGA(생체분해성 중합체) 및 시롤리무스(약물)를 특정 중량비하에 혼합하고 클로로폼에 용해시켜 분무 용액을 제조한다. 기저 층을 갖는 스텐트 프레임을 회전장치 상에 고정시키고 분무 용액으로 분무 코팅한다.
스텐트 프레임워크(2)의 제조예 :
일부 실시양태에서, 스텐트 프레임워크는 사전제조된 마그네슘 합금 그물망을 포함할 수 있다. 상기 합금은 이식 후 6 내지 9 개월 사이에 완전히 생체분해될 수 있다. 추가적으로 또는 양자택일로, 스텐트 프레임워크는 적어도 3 개월동안 기계적 방사상 강도를 유지할 수 있다. 유사하게, 상기 스텐트 프레임워크는 사전제조된 폴리-L-락트산(PLLA) 또는 다른 생체적합성 완전 생체분해성 중합체를 포함할 수 있다. 상기 중합체들은 적어도 3 개월동안 기계적 방사상 강도를 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 스텐트 프레임워크는, 예를 들어, 레이저를 사용하여 금속 튜브로부터 절삭될 수 있다. 전해연마 과정은 절삭 후 스텐트 프레임워크를 평탄화할 수 있다.
생체적합성 기저 층 (5)의 제조예:
전기화학 반응
한 실시양태에서, N-부틸 메타크릴레이트 단량체는 N,N-다이메틸 폼아미드 용매(DMF) 중에 용해시킬 수 있다. 특정 양태에서, 염화나트륨을 전해질로 첨가하여 용액의 전도도를 증가시킬 수 있다. 상기 용액은 120 분동안 회전시키고 혼합할 수 있다. 한 예로, 메타크릴레이트의 농도는 20%일 수 있고, 염화나트륨의 농도는 5.0x10-2 M일 수 있고, DMR의 농도는 80%일 수 있다.
상기 프라이머 층 코팅 용액을 함유하는 반응기는 전기화학 반응을 이용하여 스텐트 프레임워크를 상기 용액으로 코팅할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응기는 20 V의 전압을 이용하여 약 120 분동안 2 바의 압력에서 프레임워크를 코팅할 수 있다. 반응기는 질소 환경을 포함할 수 있다.
이어서, 생체적합성 기저 층을 진공(예, 10 밀리바 이하)에서 소성할 수 있다. 한 예로, 상기 소성은 약 40 ℃에서 180 분동안 일어날 수 있다. 상기 과정에 의해 형성된 생체적합성 기저 층은 약 200 nm의 두께를 가질 수 있다.
약물-함유 층(3)의 제조예 :
한 실시양태에서, 약물-함유 층은 분무 코팅 과정을 통해 스텐트에 적용된다. 다른 실시양태에서, 약물-함유 층을 스텐트에 (직접적으로 또는 생체적합성 기저 층의 표면 상에) 적용하는 과정은, 예를 들어, 침지, 증착 및/또는 브러싱을 포함한다.
실시예 1. 분무 코팅 과정
A. 과정
일부 실시양태에서, 약물-함유 층(3)은 스텐트 프레임워크 상에(또는 중합체-코팅된 스텐트, 예를 들어, 하기에 기술되는 전기-그라프팅된 코팅으로 코팅된 스텐트 상에) 중합체 코팅을 배치하기 위한 분무 코팅 과정을 이용하여 형성될 수 있다. 한 예로, 20 mm의 긴 전기-그라프팅된 스텐트를 시롤리무스를 함유하는 생체분해성 폴리에스터(폴리락티드-코-글리콜라이드 50/50, PLGA)로 분무 코팅하였다. 상기 공중합체(0.25% w/v)를 클로로폼에 용해시켰다. 이어서, 시롤리무스를 클로로폼/중합체 혼합물에 용해시켜 (1/5)의 시롤리무스/중합체 최종 비를 수득하였다. 또 다른 예에서는, 상기 혼합물은 클로로폼(예, 600 mL)에 용해된 라파마이신(예, 0.5 g)과 함께 50/50 PLGA(예, 5 g)를 포함할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 하기 파라미터를 갖는 미세 노즐을 사용하여 분무함으로써, 회전 맨드릴 상에 탑재된 스텐트에 적용하였다.
Figure 112019051780623-pct00001
또는, 상기 파라미터들은 상기 개시내용의 조건들을 충족시키기 위해 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 스텐트 표면 상에 약물 층의 불균등한 분포(내강면 상에서 더 얇음)를 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 파라미터들은 미국 특허출원 제 13/850,679 호(제 2014/0296967 A1 호로 공개됨), 미국 특허출원 제 11/808,926 호(제 2007/0288088 A1 호로 공개됨), 및 미국 가출원 제 60/812,990 호에서 사용된 파라미터들로부터 조정될 수 있으며, 상기 특허들은 모두 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.
약물 분무 조건은 약물-함유 코팅(3)이 스텐트의 내강측(6), 측면측(7) 및 내벽측(8)에 적용될 수 있도록 조정될 수 있다(도 10 참조). 고속 회전 분무 및 원심성 효과로 인해, 약물-함유 코팅(3)은 내강측(혈류와 마주함)(6) 및 측면측(7)에 대해 내벽측(혈관 벽과 마주함)(8) 상에 더 높은(및 조정할 수 있는) 두께를 가질 수 있다. 본 개시내용의 한 실시양태는 상기 불균등한 코팅을 갖는 스텐트이다. 한 실시양태에서, 스텐트를 약물-함유 용액으로 코팅하는 동안 비교적 높은 속도 회전, 및 낮은 가압 과정이 상기 결과를 야기한 것으로 확인되었다. 이어서, 40 ℃에서 진공 오븐에서 건조를 수행하였다. 상기 파라미터들을 이용하여, 본 실시예의 스텐트 상의 코팅은 800+/-80 ㎍으로 계량되고 약 5 내지 7 ㎛의 두께를 가졌다. 본 실시예의 스텐트에서 약물 부하량은 164+/-16 ㎍이었다.
B. 토끼에서의 생체내 연구
상기 방법에 의해 제조된 스텐트를 생체내에서 사용하였다. 첫 번째 스텐트는 하기의 스텐트 프레임워크 구조를 사용하여 본 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 본 실시예에서, 스텐트 프레임워크는 10-크레스트 디자인하에 스테인리스강을 포함하였다. 상기 디자인은 더 적은 크레스트를 갖는 디자인에 비해 스탠트 확장 후 개선된 방사상 강도 및 더 큰 균일성을 제공할 수 있다. 상기 스텐트(코발트 크롬)는 하기의 추가 특성들을 나타내었다: 1.4 ㎍/mm2의 시롤리무스를 함유한 생체분해성 중합체(PLGA, 3.5 내지 10 ㎛)의 약물-함유 층으로 등각 코팅; 80 ㎛ 스트럿 두께; 및 100 내지 200 nm의 두께하에 PBMA로 제조된 전기-그라프팅된 내구성/생체적합성 기저 층(약물-함유 층을 지지하고 있음).
상기 성질들을 갖는 다수의 스텐트를 토끼에 이식하였다. 모든 수술은 무균 기술을 이용하여 수행하였다. 토끼를 반듯하게 드러누운 위치로 놓고 뒷다리들을 외전시키고 무릎을 뻗은 채로 엉덩이에서 바깥쪽으로 회전시켰다. 수술동안 동물의 생리적 항상성을 안정화시키기 위해, 동물들을 0.9% 염화나트륨, USP, 10 내지 20 ml/kg/hr의 속도에서의 정맥내 적하 및 온수 담요 상에서 유지시켰다. 동물의 심박수, 혈압, 체온, O2 포화도, CO2 수준 및 이소플루란 농도를 모니터링하고 15 분마다 기록하였다. 좌측 및 우측 장골동맥을 풍선 내피 박피에 의해 손상시켰다. 3.0 mm x 8 mm 표준 혈관성형술 풍선 카테터를 형광투시경 유도를 이용하여 가이드와이어 위에 원위 장골대퇴골 동맥에 위치시키고 50:50 대비염색제/식염수로 8 ATM까지 팽창시켰다. 이어서, 카테터를 그의 팽창된 상태에서 대략 장골 분기 수준까지 근위부로 빼내었다. 풍선을 수축시키고, 원위 장골에 재위치시킨 다음, 10 ATM에서 혈관 박피를 초기에 박피된 혈관의 동일한 부분 위에서 반복하였다. 풍선 박피 직후에, BuMA BMS의 관상동맥 스텐트(BuMA 슈프림, 자이언스[자이언스 엑스페디션])(3.0 mm x 15.0 mm)를 예정된 할당에 따라 장골대퇴골 동맥의 박피된 부분에 이식하였다. 미리-장착된 스텐트/카테터를 형광투시경 유도를 이용하여 가이드 와이어 위에 원위 장골대퇴골 동맥내로 전달하였다. 스텐트는, 30 초동안 전달된 약 1.3 내지 1.0의 표적 풍선 대 동맥 비에서 제시된 공칭 팽창 압력(10 ATM)에서 배치되었다. 반복 혈관조영술을 수행하여 스텐트 배치 및 개통성을 평가하였다. 이식 후 혈관조영술 후에, 모든 카테터/피복재를 빼내고 수술 상처를 봉합하고 동물들을 회복시켰다. 예를 들어, 도 3에 도시된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 스텐트(BuMA 슈프림)를 토끼에게 60 일동안 이식한 경우, 상기 스텐트는 주사전자현미경(SEM)으로 평가시 도 2에 나타낸 자이언스 엑스페디션(50%)과 비교하여 더 우수한 내피 피복률(80%)을 나타내었다.
또한, 도 5a 내지 5d에 나타낸 바와 같이, 토끼에서 이식 60 일 후에, 본 개시내용에 따른 스텐트는 도 4a 내지 4d에 나타낸 자이언스 엑스페디션 스텐트(21%)와 비교하여 더 우수한 기능적 내피 피복률(38%)을 나타내었다.
도 7에 더 나타낸 바와 같이, 토끼에서 이식 90 일 후에, 본 개시내용에 따른 스텐트는 도 6에 나타낸 자이언스 엑스페디션 스텐트(70%)와 비교하여 더 우수한 내피 피복률(99%)을 나타내었다.
마지막으로, 도 9a 내지 9c에 나타낸 바와 같이, 토끼에서 이식 90 일 후에, 본 개시내용에 따른 스텐트는 도 8a 내지 8d에 나타낸 자이언스 엑스페디션 스텐트(46%)와 비교하여 더 우수한 기능적 내피 피복률(100%)을 나타내었다.
두 번째 실험 세트는 하기의 스텐트 프레임워크 구조를 사용하여 상기 실시예 방법에 따라 준비하였다:
스텐트(BuMA 슈프림)를 전술한 바와 동일한 분무 코팅 과정에 의해 생체분해성 중합체(PLGA)의 등각 코팅을 사용하여 코팅하였다. 스텐트 두께는 80 ㎛였으며 스텐트는 코발트-크롬 합금으로 제조되었다. eG-층은 PBMA(100 내지 200 nm)으로 제조되었으며, 약물-함유 층은 1.4 ㎍/mm2의 시롤루무스를 함유한 PLGA(3.5 내지 10 ㎛)로 제조되었다.
이전 실험과 유사하게, 스텐트를 토끼에게 이식하고 그의 내피화를 에반스 블루 및 VE-카드헤린/P120 동일위치화를 이용하여 시간 경과에 따라(예를 들어, 45 및 90 일) 연구하였다. 결과는 도 12a 내지 12d에 45 일 에반스 블루의 결과에 대해; 도 13a 내지 13d에 45 일째의 VE-카드헤린/P120 동일위치화에 대해; 도 14a 내지 14d에 90 일 에반스 블루에 대해; 및 도 15a 내지 15d에 90 일째의 VE-카드헤린/P120 동일위치화에 대해 도시되어 있다. 상기 도면들에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용에 따른 스텐트(BuMA 슈프림 스텐트)는 본 개시내용에 따르지 않는 다른 시험된 약물 용출 스텐트보다 높은 %의 VE-카드헤린/P120의 내피 세포 동일위치화(즉, 내피가 더 우수하고 더 기능적임)를 나타낸다. 또한, 에반스 블루 염색으로 평가시, 본 개시내용의 스텐트(BuMA 슈프렌 스텐트)를 덮고 있는 내피 세포 층의 허용가능성은 본 개시내용에 따르지 않는 다른 시험된 약물 용출 스텐트보다 낮아서, 내피가 BuMA 슈프림 스텐트에서 더 기능적임을 시사한다.
또한, 스텐트 프레임워크는 축 방향으로 나선형으로 정렬된 2-3-2-3 연결 폴의 교차 패턴을 갖는 웨이브 디자인을 포함할 수 있는 것으로 예상된다. 상기 디자인은 스텐트의 굽힘성을 개선시킬 수 있으며 스텐트 확장 후 혈관에 더 우수한 맞춤을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스텐트의 양쪽 말단은 2-3-2-3 패턴에 따라 2개 연결 폴 또는 3개 연결 폴을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 스텐트의 양쪽 말단은 4개의 연결 폴을 가질 수 있으며, 이것은 스텐트의 축 방향 강도를 증가시킬 수 있다. 상기 예시적 디자인의 치수는, 예를 들어, 90 ㎛의 폴 너비 및 100 ㎛의 크라운 너비를 포함할 수 있다. 폴 너비보다 큰 크라운 너비를 가질 때, 스텐트는 더 큰 방사상 강도를 가지고 스텐트 확장 후 혈관과의 감소된 교차 프로필을 가질 수 있다. 또한, 상기 예시적 디자인의 치수는 80 ㎛ 또는 90 ㎛의 벽 두께를 포함할 수 있다.
C. 인간 임상 시험
스테인리스강으로 제조된 스텐트(316L)(BUMA 스텐트)를 사용하여 인간 임상 시험을 수행하였다. 스텐트들은 OD: 1.6 및 6개 크레스트(1차 디자인) 또는 1.8의 OD 및 9개 크레스트(2차 디자인)를 갖도록 설계되었다. 1차 디자인의 폴 너비는 110 ㎛이고 2차 디자인의 폴 너비는 90 ㎛였다. 1차 디자인의 벽 두께는 100 ㎛이고 2차 디자인의 벽 두께는 110 ㎛였다. 상기 스텐트들은 전술한 분무 코팅 방법에 의해 코팅되었다.
"신규 시롤리무스 용출 스텐트 BUMA와 에베롤리무스 용출 스텐트 자이언스 V 사이의 내피 회복을 평가하기 위한 유망한 무작위 제어된 3 및 12 개월 OCT 연구"라는 표제의 임상 시험을 수행하였다. BUMA 스텐트는 30-일 약물 방출 시간 프레임 및 60-일 코팅/약물-함유 층 생체분해성 시간 프레임 하에 설계되고 상기 실시예 1에 따라 제조되었다. 다른 한편으로, 자이언스 V 스텐트는 120-일 약물 방출 시간 프레임하에 설계되었고 코팅은 생체-안정성이었다. 20 명의 환자가 연구에 참여하였다. BUMA 및 자이언스 V 스텐트는 동일 환자의 동일 혈관의 동일 병변에 중복 이식되었다. 상기 연구는 두 스텐트 모두의 스트럿이 3 개월 및 12 개월 OCT 추적조사에서 잘-피복되었음을 보여주었다. 그러나, BUMA 스텐트의 스트럿은 12 개월에 자이언스 V 스텐트의 스트럿에 비해 유의적인 피복률을 나타내었다(99.2% BUMA 대 98.2% 자이언스 V, P<0.001). 또한, BUMA 스텐트의 스트럿은 자이언스 V 스텐트의 스트럿보다 두꺼운 신생내막 과형성 두께 및 더 큰 신생내막 면적을 가졌다(0.15±0.10 mm BUMA 대 0.12±0.56 mm 자이언스 V, P<0.001). 상기에서 설명한 바와 같이, 제 1 임계치 미만의 두께(예를 들어, 0.1 mm)는 불충분한 수의 내피 세포를 나타낼 수 있는 반면, 제 2의 더 높은 임계치를 초과하는 두께(예를 들어, 0.50 mm)는 너무 높은 평활근 세포 대 내피 세포 비를 나타낼 수 있다. 또한, BUMA 스텐트는 자이언스 V 스텐트에 비해 더 균일한 스트럿 피복을 나타내었다. 상기 연구는 BUMA 스텐트가 자이언스 V 스텐트보다 우수한 장기 안전성을 가졌음을 보여준다.
"상이한 용출 및 흡수 동역학을 갖는 생체분해성 중합체-기반 시롤리무스-용출 스텐트"로 명명된 또 다른 임상 시험을 수행하였다. BUMA 스텐트는 30-일 약물 방출 시간 프레임 및 60-일 코팅 생체분해성(약물-함유 층의 소실/용해/소멸) 시간 프레임하에 설계되고 상기 실시예 1에 따라 제조되었다. 엑셀(EXCEL) 스텐트는 180-일 약물 방출 시간 프레임 및 180-내지-270-일 코팅 생체분해성 시간 프레임하에 설계되었다. 2,348명의 환자가 연구에 참여하였다. BUMA 스텐트는 엑셀 스텐트보다 낮은 스텐트 혈전증 발생률을 나타내었다. 특히, 스텐트 혈전증의 1-년의 비율은 엑셀 스텐트보다 BUMA 스텐트에서 더 낮았으며, 이것은 이식 후 처음 1개월 이내에 입증된 차이이다.
"파이오니어(PIONEER)-II 연구"로 명명된 또 다른 임상 시험은 BUMA 스텐트와 자이언스 V 스텐트 사이의 1-개월 광학 간섭 단층촬영술(OCT) 결과를 비교하였다. BUMA 스텐트는 약물-함유 층에 대해 30-일 약물 방출 시간 프레임 및 60-일 생체분해성 시간 프레임하에 설계되고 상기 실시예 1에 따라 제조되었다. 자이언스 V 스텐트는 120-일 약물 방출 시간 프레임하에 설계되었고 코팅은 생체-안정성이었다. 15명의 환자가 연구에 참여하였다. 상기 연구는 BUMA 스텐트에 대한 OCT 추적조사에 의해 1-개월에서 스트럿 신생내막 피복률이 자이언스 V 스텐트에 비해 더 우수한 피복률을 나타내었음을 보여주었다(83.8% BUMA 대 73.0% 자이언스 V, P<0.001).
실시예 2. 분산 코팅 과정
A. 과정
일부 실시양태에서, 약물-함유 층(3)은 스텐트 프레임워크 상에(또는 중합체-코팅된 스텐트, 예를 들어, 하기에 기술되는 전기-그라프팅된 코팅으로 코팅된 스텐트 상에) 중합체 코팅을 배치하기 위한 분산 코팅 과정을 이용하여 형성될 수 있다. 한 예로, 건조 후에, 20 mm의 스텐트를 시롤리무스를 함유하는 생체분해성 폴리에스터(폴리락티드, p-PLA)로 분산 코팅하였다. 상기 공중합체(5% w/v)를 클로로폼에 용해시켰다. 이어서, 시롤리무스를 클로로폼/중합체 혼합물에 용해시켜 (1/5)의 1:5 시롤리무스/중합체 최종 비를 수득하였다. 미세 디스펜서를 스텐트 스트럿 및 연결부와 나란히 운전시키고 하기의 파라미터를 이용하여 미세 디스펜서에 의해 스텐트의 내벽측(8) 상에 혼합물을 분산시켰다.
Figure 112019051780623-pct00002
코팅은 스텐트의 내벽측(8)에만 적용하였다. 40 ℃에서 진공 오븐에서 건조를 수행하였다. 본 실시예에서, 스텐트 상의 코팅은 500±50 ㎍으로 계량되고 코팅 두께는 약 9 내지 12 ㎛이었다. 또한, 본 실시예에서, 스텐트에서 약물 부하량은 125±12 ㎍이었다.
전기- 그라프팅된 코팅(eG 코팅)
일부 실시양태에서, 생체적합성 기저 층(5)은 전기-그라프팅된 코팅을 추가로 포함할 수 있거나/ 상기 코팅에 의해 제조될 수 있다. 스텐트의 전기-그라프팅 코팅 과정에 대한 더 많은 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허출원 제 13/850,679 호(제 2014/0296967 A1 호로 공개됨), 미국 특허출원 제 11/808,926 호(제 2007/0288088 A1 호로 공개됨), 및 미국 가출원 제 60/812,990 호를 포함하여 당해 분야에서 이용가능하며, 상기 특허들은 모두 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.
전기-그라프팅된 층은 약물-함유 층(3)에 대한 접착 프라이머로서 기능할 수 있다(예를 들어, 제조, 크림핑 및/또는 스텐트 삽입시). 전기-그라프팅된 프라이머 코팅은 균일할 수 있다. 상기 층은 10 nm 내지 1.0 ㎛, 예를 들어, 10 nm 내지 0.5 ㎛ 또는 100 내지 300 nm의 두께를 가질 수 있다. 상기 두께는 코팅이 균열되지 않도록 할 수 있다. 전기-그라프팅된 층은 종종 생체분해성 중합체 층의 균열 및 층간 박리를 방지할 수 있으며, 종종 스테인리스강 BMS보다, 우수하지 않다면 동일한 재점유를 나타낸다. 또한, 적어도 약 수십 또는 수백 나노미터의 두께를 갖는 전기-그라프팅된 층의 사용은 두 중합체 층 사이의 맞물림으로 인해 약물-함유 층(3)의 우수한 접착 강화를 보장할 수 있다. 따라서, 전기-그라프팅된 중합체의 성질을 선택하는 것은 방출 매트릭스 중합체의 성질을 기반으로 할 수 있으며, 상기 방출 매트릭스 중합체 자체는 목적하는 약물 방출의 부하량 및 동역학에 근거하여 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전기-그라프팅된 중합체 및 방출 매트릭스 중합체는 우수한 계면을 구성하기 위해 적어도 부분적으로 혼화성일 수 있다. 이것은, 예를 들어, 2개의 중합체가 근사한 용해도 또는 힐데브란드(Hildebrand) 파라미터를 갖는 경우, 또는 중합체들 중 하나의 용매가 적어도 다른 하나에 대한 우수한 팽창제인 경우이다.
일반적으로, 전기-그라프팅된 중합체는 생체적합성인 것으로 알려진 중합체들로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체는 연쇄 전파 반응을 통해 수득된 중합체들, 예를 들어, 비닐, 에폭시드, 개환 중합이 일어나는 사이클릭 단량체 등으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 폴리-부틸 메타크릴레이트(p-BuMA), 폴리-메틸 메타크릴레이트(PMMA), 또는 폴리-엡실론카프로락톤(p-ECL)이 사용될 수 있다. 양자택일로 또는 동시에, 폴리-하이드록시에틸 메타크릴레이트(p-HEMA)도 또한 사용될 수 있다.
전기-그라프팅된 층(예, p-BuMA 층)은 또한 부동태화 성질을 가질 수 있으며, 스텐트 프레임워크로부터 중금속 이온의 방출(예를 들어, 혈류중 또는 동맥벽에서)을 차단할 수 있다. 상기 중금속 이온은 혈액중 금속 스텐트의 도입에 의해 야기되는 초기 염증에 기여할 수 있으며, 이에 의해 네른스트(Nernst) 평형이 도달할 때까지 임의 금속의 부분 산화가 유발될 수 있다. 특히, 전기-그라프팅된 층 및 생체분해성(약물 비함유) 분지의 동맥벽의 두께는 통상적으로 나금속 분지의 상기 두께보다 작아서, 더 낮은 육아종, 즉 더 낮은 염증을 입증한다.
한 실시양태에서, 전기-그라프팅된 층은 생체분해성일 수 있으므로, 약물-함유 층이 소실된 후에 스텐트 표면으로부터 또한 소실될 수 있다.
전기-그라프팅된 층은 비-혈전증(또는 혈전저항) 효과 및 전치료 효과(예를 들어, 활성 EC의 증식 및 부착을 촉진시킴)를 가질 수 있다. EC가 약물-함유 층의 상단에서 증식하기 시작하면(예를 들어, 완전히 소실되기 전에), 생체분해성 중합체의 가수분해는 그럼에도 불구하고 여전히 그 아래에서 지속될 수 있으며, EC는 결국 전기-그라프팅된 층과 접촉할 수 있다. 상기 전치료 효과는 전기-그라프팅된 층이 자체로 생체분해성인 경우 스텐트 프레임워크의 상기 효과와 유사할 수 있다. 전치료 효과는 더 장기간동안 EC에 의한 적절한 재점유를 보장하는 생체안정성 전기-그라프팅된 층을 사용하여 더 클 수 있다.
일부 실시양태에서, 전기-그라프팅된 층은 또한 오염방지 물질로 제조될 수 있다.
비닐 중합체, 예를 들어, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴레이트, 시아노아크릴레이트, 아크릴산, 메타크릴산, 스티렌 및 그 유도체, N-비닐피롤리돈, 비닐 할라이드 및 폴리아크릴아미드, 이소프렌, 에틸렌, 프로필렌, 에틸렌 옥사이드, 락톤 및 특히 ε-카프로락톤과 같은 절단가능한 고리를 함유하는 분자, 락티드, 글리콜산, 에틸렌 글리콜의 중합체뿐 아니라 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리(오쏘에스터), 폴리아스파테이트 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 전기-그라프팅된 코팅으로 사용될 수 있는 중합체들이 언급된다.
일부 실시양태에서, 전기-그라프팅된 코팅은 비닐 중합체 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리 부틸 메타크릴레이트(폴리-BUMA), 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(폴리-HEMA), 폴리 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/부틸 메타크릴레이트(폴리-MPC/BUMA), 폴리-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/도데실 메타크릴레이트/트라이메틸실릴프로필 메타크릴레이트(폴리-MPC/DMA/TMSPMA) 등일 수 있다. 특정 양태에서, 전기-그라프팅된 코팅은 생체분해성 중합체, 예를 들어, 폴리카프로락톤, 폴리락티드(PLA) 또는 폴리글리코락티드(PLGA)일 수 있다.
전기- 그라프팅된 코팅과 생체분해성 층(약물-함유 층 또는 탑코팅 층) 사이의 접착
약물-함유 층은, 전기-그라프팅된 중합체와의 화학 결합을 형성시키고; 전기-그라프팅된 중합체 막 내부에 약물-함유 층의 형성을 유발하기 위해, 전기-그라프팅된 중합체에 약물-함유 층의 화학 전구체를 삽입하고; 맞물림에 의한 전기-그라프팅된 층 내부에 사전-형성된 생체분해성 중합체를 강제로 상호침투시키는 등에 의해 전기-그라프팅된 층 위에 접착될 수 있다. 맞물림은 일반적으로 생체분해성 중합체의 중합체 쇄가 전기-그라프팅된 층 내부에서 "크리프"되거나 "렙테이트"될 수 있고 상기 전기-그라프팅된 층 내부에서 적어도 하나의 "루프"를 형성할 수 있다는 사실과 관련된다. 중합체의 경우, 하나의 "루프"는 랜덤 형태인 경우 한 쇄의 전형적인 크기를 말할 수 있으며 중합체의 회전 반경을 이용하여 평가될 수 있다. 일반적으로, 중합체의 회전 반경은 100 nm보다 작아서, 접착을 개선시키기 위해 전기-그라프팅된 층이 약물-함유 층의 중합체(들)의 적어도 하나의 루프를 수용할 수 있도록 상기 임계치보다 두꺼울 수 있음을 시사한다.
맞물림을 이용하는 실시양태에서, 전기-그라프팅된 층은 약 100 nm보다 두꺼울 수 있고, 약물-함유 층의 중합체(들)와 동일한 습윤성(예를 들어, 소수성/친수성)을 가질 수 있고, 약물-함유 층의 중합체(들)보다 낮은 유리 전이 온도를 가질 수 있고/있거나 약물-함유 층의 중합체(들)의 용매에 의해 또는 약물-함유 층의 중합체(들)의 분산액을 함유하는 용매에 의해 적어도 부분적으로 팽창될 수 있다.
일부 실시양태에서, 맞물림은 약물-함유 층(및 선택적으로 약물)을 함유하는 용액을 전기-그라프팅된 층으로 코팅된 스텐트 프레임워크 위로 확산시킴으로써 야기될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 층은, 선택적으로 시롤리무스, 파클리탁셀, ABT-578 등과 같은 소수성 약물과 함께, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 클로로폼 등에 용해될 수 있는 PLGA를 포함할 수 있다. 상기 예에서, 전기-그라프팅된 층은 p-BuMA를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 확산은 침지 또는 분무에 의해 수행될 수 있다. 분무를 이용하는 경우, 상기 용액을 분무하는 노즐은 스텐트 프레임워크와 마주할 수 있으며, 상기 스텐트 프레임워크는 표면 이외의 전부가 분무에 제공되도록 회전될 수 있다. 특정 양태에서, 분무될 용액은 낮은 점도를 가질 수 있고(예를 들어, 1 cP 미만, 순수 클로로폼의 점도는 약 0.58 cP임), 노즐은 회전하는 스텐트로부터 단거리에 존재할 수 있고, 노즐 내 불활성 운반 가스(예를 들어, 질소, 아르곤, 압축 공기 등)의 압력은 1 바 미만일 수 있다. 상기 조건들은 액체를 액체의 소적들로 분무시킬 수 있으며, 상기 액체 소적들은 분무 챔버 대기에서 이동하여 스텐트의 전기-그라프팅된 층의 표면에 부딪칠 수 있다. 전기-그라프팅된 중합체 층 및 분무 용액이 동일한 습윤성을 갖는 실시양태에서, 상기 소적은 매우 낮은 접촉각을 나타낼 수 있으며, 따라서 표면 상에 소적들의 축적은 막형성성일 수 있다. 상기 분무 시스템은 스트럿들 사이에서 거의 망을 형성하지 않는 코팅된 스텐트의 제조를 가능하게 할 수 있다.
스텐트에 대해 노즐의 상대적 이동은 단일 샷으로 균일하고/하거나 비교적 얇은(예를 들어, 1 ㎛ 미만) 층의 침착을 가능하게 할 수 있다. 회전 및/또는 공기 재생은 용매의 증발을 가능하게 하여, 표면 위에 중합체 층(선택적으로 약물 포함)을 남길 수 있다. 이어서, 제 2 층은 목적하는 두께에 도달하기 위해 제 1 층 등의 위에 분무될 수 있다. 목적하는 두께에 이르기 위해 여러회의 분무를 이용하는 실시양태에서, "저압" 분무 시스템은, 다수의 스텐트가 각각의 모든 스텐트 위로 순차적으로 분무하는 1개의 노즐과 병렬로 회전하는 배치로 시행될 수 있으므로, 또 다른 스텐트가 분무되는 동안 다른 스텐트들은 증발하는 것이 가능하다.
상기 실시양태들에 더하여, 제조 과정은 본원에 참고로 인용되는 미국 출원 공개 제 2007/0288088 A1 호에 개시된 임의의 제조 방법을 포함할 수 있다.
기술된 실시양태들은 모든 면에서 예시적인 것으로만 간주되고 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서, 본 개시내용의 범위는 상기 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타난다. 상기 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내의 모든 변화들은 청구범위의 범위안에 포괄되는 것이다.

Claims (107)

  1. 스텐트 프레임워크;
    약물-함유 층;
    상기 약물-함유 층에 삽입된 약물; 및
    상기 스텐트 프레임워크 위에 배치되고 상기 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층
    을 포함하는 약물 용출 스텐트로서,
    상기 약물-함유 층이 불균등한 코팅 두께를 가지고, 선택적으로, 상기 약물-함유 층이 약물 용출 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 완전히 용해되도록 구성되고,
    내강측 상의 약물-함유 층의 두께와 내벽측(abluminal) 상의 약물-함유 층의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인,
    약물 용출 스텐트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약물-함유 층이 혈관내에 이식 후 30 일 이내에 약물을 방출하도록 구성되는, 약물 용출 스텐트.
  3. 제 1 항에 있어서,
    스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층의 두께 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층의 두께가 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께보다 작은, 약물 용출 스텐트.
  4. 제 3 항에 있어서,
    측면측 상의 약물-함유 층의 두께와 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인, 약물 용출 스텐트.
  5. 제 1 항에 있어서,
    약물이 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층 상에만 삽입되는, 약물 용출 스텐트.
  6. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 단일 조각의 금속, 와이어 또는 튜브로부터 제조되는, 약물 용출 스텐트.
  7. 제 6 항에 있어서,
    금속이 스테인리스강, 니티놀, 탄탈룸, 코발트-크롬 MP35N 또는 MP20N 합금, 백금 및 티타늄 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  8. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 생체분해성 물질로부터 제조되는, 약물 용출 스텐트.
  9. 제 1 항에 있어서,
    약물이 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 항종양제, 증식억제제, 항생제, 소염제, 유전자 치료제, 재조합 DNA 산물, 재조합 RNA 산물, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 단백질 유사체, 사카라이드, 사카라이드 유도체, 평활근 세포 증식 억제제, 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존 촉진제, 및 이들의 조합 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  10. 제 9 항에 있어서,
    약물이 시롤리무스 및/또는 유도체 또는 유사체를 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  11. 제 1 항에 있어서,
    약물-함유 층이 5 내지 12 ㎛의 두께를 갖는, 약물 용출 스텐트.
  12. 제 1 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA), 폴리(에스터 아미드)(PEA), 폴리(하이드록시알카노에이트-코-에스터 아미드), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO), 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(메소-락티드), 폴리(L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PEG), 폴리(D.L-락티드-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), PHA-PEG, PBT-PEG(폴리액티브®), PEG-PPO-PEG(플루로닉®), PPF-코-PEG, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 바이오폴리에스터, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 소장 점막하조직, 섬유, 키틴, 덱스란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  13. 제 12 항에 있어서,
    약물-함유 층이 티로신 유도된 폴리카보네이트로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  14. 제 12 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리(β-하이드록시알카노에이트) 및 이의 유도체로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  15. 제 12 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리락티드-코-글리콜라이드 50/50(PLGA)을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  16. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 기저 층이 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HFP, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC 및 TiO2 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  17. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 기저 층이 약물-함유 층과 맞물린 표면을 갖는 전기-그라프팅된 중합체 층을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  18. 제 17 항에 있어서,
    전기-그라프팅된 중합체 층이 10 내지 1,000 nm의 두께를 갖는, 약물 용출 스텐트.
  19. 제 17 항에 있어서,
    전기-그라프팅된 중합체 층이 비닐, 에폭시드, 개환 중합이 일어나는 사이클릭 단량체, 및 아릴 다이아조늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    단량체가 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 엡실론 카프로락톤 및 4-아미노페닐 다이아조늄 테트라플루오로 보레이트로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  21. 스텐트 프레임워크;
    생체분해성 약물-함유 층;
    상기 약물-함유 층에 삽입된 약물; 및
    상기 스텐트 프레임워크 위에 배치되고 상기 약물-함유 층을 지지하는 생체적합성 기저 층
    을 포함하는 약물 용출 스텐트로서,
    상기 약물-함유 층이 약물 용출 스텐트 이식 후 45 일 내지 60 일에 상당히 용해되도록 구성되고,
    내강측 상의 약물-함유 층의 두께와 내벽측 상의 약물-함유 층의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인,
    약물 용출 스텐트.
  22. 제 21 항에 있어서,
    약물-함유 층이 다수의 중합체로부터 형성되는, 약물 용출 스텐트.
  23. 제 22 항에 있어서,
    스텐트의 내강측 상의 약물-함유 층 및 스텐트의 측면측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체가 스텐트의 내벽측 상의 약물-함유 층을 형성하는 하나 이상의 중합체보다 빠르게 분해되는, 약물 용출 스텐트.
  24. 제 21 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 단일 조각의 금속, 와이어 또는 튜브로부터 제조되는, 약물 용출 스텐트.
  25. 제 24 항에 있어서,
    금속이 스테인리스강, 니티놀, 탄탈룸, 코발트-크롬 MP35N 또는 MP20N 합금, 백금 및 티타늄 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  26. 제 22 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 생체분해성 물질로부터 제조되는, 약물 용출 스텐트.
  27. 제 21 항에 있어서,
    약물이 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 항종양제, 증식억제제, 항생제, 소염제, 유전자 치료제, 재조합 DNA 산물, 재조합 RNA 산물, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 단백질 유사체, 사카라이드, 사카라이드 유도체, 평활근 세포 증식 억제제, 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존 촉진제, 및 이들의 조합 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  28. 제 21 항에 있어서,
    약물이 시롤리무스 및/또는 유도체 또는 유사체를 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  29. 제 21 항에 있어서,
    약물-함유 층이 5 내지 12 ㎛의 두께를 갖는, 약물 용출 스텐트.
  30. 제 21 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리(하이드록시알카노에이트)(PHA), 폴리(에스터 아미드)(PEA), 폴리(하이드록시알카노에이트-코-에스터 아미드), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO), 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(메소-락티드), 폴리(L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-메소-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PEG), 폴리(D.L-락티드-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), PHA-PEG, PBT-PEG(폴리액티브®), PEG-PPO-PEG(플루로닉®), PPF-코-PEG, 폴리글리세롤 세바케이트, 폴리카보네이트, 바이오폴리에스터, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리다이옥사논, 하이브리드, 복합체, 성장 조절제-함유 콜라겐 매트릭스, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸, 진공 성형된 소장 점막하조직, 섬유, 키틴, 덱스란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  31. 제 30 항에 있어서,
    약물-함유 층이 티로신 유도된 폴리카보네이트로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  32. 제 30 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리(β-하이드록시알카노에이트) 및 이의 유도체로부터 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  33. 제 30 항에 있어서,
    약물-함유 층이 폴리락티드-코-글리콜라이드 50/50(PLGA)을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  34. 제 21 항에 있어서,
    생체적합성 기저 층이 폴리 n-부틸 메타크릴레이트, PTFE, PVDF-HFP, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 파릴렌 C, PVP, PEVA, SBS, PC 및 TiO2 중 1종 이상을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  35. 제 21 항에 있어서,
    생체적합성 기저 층이 약물-함유 층과 맞물린 표면을 갖는 전기-그라프팅된 중합체 층을 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  36. 제 35 항에 있어서,
    전기-그라프팅된 중합체 층이 10 내지 1,000 nm의 두께를 갖는, 약물 용출 스텐트.
  37. 제 35 항에 있어서,
    전기-그라프팅된 중합체 층이 비닐, 에폭시드, 개환 중합이 일어나는 사이클릭 단량체, 및 아릴 다이아조늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 포함하는, 약물 용출 스텐트.
  38. 제 37 항에 있어서,
    단량체가 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 엡실론 카프로락톤 및 4-아미노페닐 다이아조늄 테트라플루오로 보레이트로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는, 약물 용출 스텐트.
  39. 스텐트 프레임워크를 제공하는 단계; 및
    상기 스텐트 프레임워크를 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체로 불균등하게 코팅하는 단계
    를 포함하는 약물 용출 스텐트를 제조하는 방법으로서,
    스텐트의 내강측 상의 상기 중합체의 두께와 스텐트의 내벽측 상의 상기 중합체의 두께 사이의 비가 2:3 내지 1:7인,
    약물 용출 스텐트를 제조하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    불균등하게 코팅하는 단계가 스텐트의 내벽측의 코팅보다 얇은 코팅으로 스텐트의 내강측 및/또는 측면측을 코팅하는 것을 포함하고, 상기 더 얇은 코팅이 약물-함유 층 및/또는 상기 약물-함유 층 아래의 생체적합성 기저 층인, 방법.
  41. 제 39 항에 있어서,
    하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약물을 용해시켜 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제 39 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크를 불균등하게 코팅하는 단계가 하나 이상의 약물과 혼합된 하나 이상의 중합체로 상기 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제 40 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크를 불균등하게 코팅하는 단계가 분무 코팅 동안 스텐트 프레임워크를 회전시켜 원심력을 발생시키는 것을 포함하는, 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    원심력이 스텐트 프레임워크의 내강측 및 스텐트 프레임워크의 측면측에 대해 스텐트 프레임워크의 내벽측 상에 혼합물의 더 큰 두께를 야기하는, 방법.
  45. 제 39 항에 있어서,
    코팅된 스텐트 프레임워크를 진공 오븐에서 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    코팅된 스텐트 프레임워크가 40 내지 50 ℃에서 건조되는, 방법.
  47. 제 42 항에 있어서,
    분무 유량이 24 ㎕/s 이하인, 방법.
  48. 제 42 항에 있어서,
    분무 부피가 192 ㎕/s 이하인, 방법.
  49. 제 42 항에 있어서,
    분무 코팅이 0.3 바 이하의 압력에서 수행되는, 방법.
  50. 제 43 항에 있어서,
    스텐트의 회전 속도가 2,000 rpm 이상인, 방법.
  51. 제 42 항에 있어서,
    분무 코팅을 수행하는 노즐과 스텐트 프레임워크 사이의 거리가 6.5 mm 이하인, 방법.
  52. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    탑재된 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하기 전에 하나 이상의 중합체를 스텐트 프레임워크 상에 전기-그라프팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    탑재된 스텐트 프레임워크를 분무 코팅하기 전에 전기-그라프팅된 중합체를 실온 이상에서 소성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    소성이 대기 조건에서 수행되는, 방법.
  55. 제 53 항에 있어서,
    소성이 질소 중에서 수행되는, 방법.
  56. 제 53 항에 있어서,
    소성이 진공에서 수행되는, 방법.
  57. 토끼 동물 모델내에 이식된 스텐트를 이식 후 90 일 내지 120 일에 주사전자현미경(SEM) 및 에반스 블루 흡수 중 1종 이상으로 영상화하여 혈관의 내피 층이 스텐트 표면의 90% 이상을 덮고 스텐트를 덮고 있는 내피의 에반스 블루 흡수율이 30% 미만인 것을 확인하는 단계
    를 포함하는, 토끼 동물 모델내로의 이식을 통해 인간에서 스텐트의 장기 효능 및 안전성을 확인하는 방법으로서,
    제 1 항 또는 제 21 항의 약물 용출 스텐트를 사용하는, 방법.
  58. a) 스텐트 이식 후 처음 30 일 이내에 스텐트 이식 후의 혈관의 평활근 세포 증식을 억제하는 단계; 및
    b) 혈관 기능 복구가 스텐트 이식 후 12 개월 이내에 달성될 수 있도록 스텐트 이식 후 3 개월 이내에 혈관의 충분한 재-내피화를 달성하는 단계
    를 포함하는, 스텐트 이식과 연관된 혈관의 재협착증, 혈전증 또는 MACE를 감소시키고/시키거나 제거하는 방법으로서,
    제 1 항 또는 제 21 항의 약물 용출 스텐트를 사용하는, 방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    혈관이 혈관계(vasculature) 혈관인, 방법.
  60. 제 58 항에 있어서,
    평활근 증식을 억제하는 단계가 적절한 투여량 및 방출 곡선을 통해 이식된 스텐트로부터 적절한 약물의 제어된 방출에 의해 달성되는, 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    약물이 스텐트 이식 후 30 일까지 완전히 방출되는, 방법.
  62. 제 58 항에 있어서,
    이식된 스텐트가 이식 후 30 일 이내에 완전한 약물 방출을 촉진하기 위해 생체적합성 및 생체분해성 담체 물질의 층을 갖는, 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    생체적합성 및 생체분해성 담체 물질이 PLGA 또는 PLA인, 방법.
  64. 제 62 항에 있어서,
    약물 담체 층이 이식 후 60 일 이내에 완전히 소실되는, 방법.
  65. 제 61 항에 있어서,
    세포 사이에 적절한 상호작용을 회복시키고 스텐트 스트럿 표면을 덮도록, 이식된 스텐트의 표면이 평활하거나 내피 세포가 점점 성장하는데 큰 장애물을 갖지 않는, 방법.
  66. 제 60 항에 있어서,
    스텐트 표면이 전기- 또는 화학적 그라프팅 코팅 기술을 이용하여 중합체로 코팅되는, 방법.
  67. 제 60 항에 있어서,
    스텐트가 80 내지 110 ㎛의 두께를 갖는, 방법.
  68. 제 67 항에 있어서,
    스텐트 두께가 100 내지 110 ㎛인, 방법.
  69. 제 62 항에 있어서,
    적합한 약물이 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 바이올리무스, 노볼리무스, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 및 조타롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제 60 항에 있어서,
    적합한 스텐트가 금속 스텐트 또는 생체분해성 스텐트인, 방법.
  71. 제 60 항에 있어서,
    적합한 스텐트가 부분적으로 또는 완전히 생체분해성인 중합체 스텐트인, 방법.
  72. 환자내에 및/또는 동물 모델에서 스텐트 이식 후 스텐트 및/또는 혈관의 내피 피복의 기능적 복구율을 평가하는 단계
    를 포함하는, 약물 용출 스텐트의 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하는 방법으로서,
    스텐트 이식 후 90 일에 완전한 재-내피화가 스텐트 이식 후 장기 스텐트 효능 및 환자 안전성을 예측하고,
    제 1 항 또는 제 21 항의 약물 용출 스텐트를 사용하는, 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    장기 스텐트 효능이 스텐트 이식 영역에서 혈관의 유의적 재협착증의 부재를 포함하는, 방법.
  74. 제 72 항에 있어서,
    환자 안전성이 스텐트 이식 후 1 년 이내에 혈관의 혈전증의 부재를 포함하는, 방법.
  75. 제 72 항에 있어서,
    환자 안전성이 스텐트 이식 후 1 년 이내에 MACE의 유의적 부재를 포함하는, 방법.
  76. 제 1 항에 있어서,
    약물-함유 층의 불균등한 두께가 상기 약물-함유 층의 분무 코팅에 의해 달성되는, 스텐트.
  77. 제 1 항에 있어서,
    약물-함유 층의 더 얇은 부분이 상기 약물-함유 층의 더 두꺼운 부분보다 빠르게, 10 내지 20 일 이내에 약물을 방출하고, 상기 약물-함유 층으로부터 약물의 거의 완전한 방출이 스텐트 이식 후 30 일 이내에 일어나는, 스텐트.
  78. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관 질환을 치료 또는 예방하거나, 재협착증, 혈전증, 종양 성장, 혈관종 또는 눈물샘 폐쇄를 예방하기 위한 약제 또는 장치의 제조에 사용하기 위한, 스텐트.
  79. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 8-크레스트 디자인을 포함하는, 스텐트.
  80. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 10-크레스트 디자인을 포함하는, 스텐트.
  81. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 11-크레스트 디자인을 포함하는, 스텐트.
  82. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 웨이브 디자인을 갖는 다수의 스텐트 폴을 포함하는, 스텐트.
  83. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 축 방향의 스텐트 폴 사이에 2개의 연결 폴과 3개의 연결 폴 사이에서 교차하는 다수의 단일 연결 폴을 포함하는, 스텐트.
  84. 제 1 항에 있어서,
    스텐트 프레임워크가 축 방향으로 제 1 말단 상에 4개의 연결 폴을 포함하고 축 방향으로 제 2 말단 상에 4개의 연결 폴을 포함하는, 스텐트.
  85. 제 1 항에 있어서,
    크라운의 너비가 폴의 너비보다 큰, 스텐트.
  86. 제 1 항에 있어서,
    비-스테인리스강 스텐트인 스텐트.
  87. 제 86 항에 있어서,
    코발트-크롬 합금을 포함하는 스텐트.
  88. 제 40 항에 있어서,
    코팅이, 더 얇은 층이 더 두꺼운 층보다 빠르게, 10 내지 20 일 이내에 약물-함유 층으로부터 하나 이상의 약물을 방출하도록 설계되고, 거의 완전한 방출이 스텐트 이식 후 30 일 이내에 달성되는, 방법.
  89. 제 88 항에 있어서,
    약물-함유 층이 스텐트 이식 후에 평활근 세포 증식을 억제하고/하거나 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존을 촉진하는 약물을 포함하는, 방법.
  90. 제 88 항에 있어서,
    코팅이, 내피 기능 복구가 스텐트 이식 후 12 개월 이내에 달성될 수 있도록 스텐트 이식 후 수개월 이내에 스텐트의 기능적 재-내피화를 촉진하도록 설계되는, 방법.
  91. 제 88 항에 있어서,
    코팅이 이식 후 45 일 내지 60 일에 완전히 용해되도록 설계되는, 방법.
  92. 제 88 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물-함유 층이 PLGA를 포함하고, 생체적합성 기저 층이, 존재하는 경우, PBMA를 포함하는, 방법.
  93. 제 72 항에 있어서,
    환자에서 스텐트 및/또는 혈관의 내피 피복의 기능적 복구율이 토끼 동물 모델인 동물 모델에서의 연구로부터 타당하게 예측가능한, 방법.
  94. 제 72 항에 있어서,
    스텐트의 내피 피복의 기능적 복구율이 SEM, 에반스 블루 염색, OCT, VE-카드헤린/P120 공초점 염색 동일위치화, 또는 이들의 조합에 의해 평가되는, 방법.
  95. 제 72 항에 있어서,
    스텐트가 심장 혈관내에 이식되는, 방법.
  96. 제 72 항에 있어서,
    스텐트가 스테인리스강 스텐트인, 방법.
  97. 제 72 항에 있어서,
    스텐트가 비-스테인리스강 스텐트인, 방법.
  98. 제 72 항에 있어서,
    스텐트가 코발트-크롬 합금을 포함하는, 방법.
  99. 제 72 항에 있어서,
    약물 용출 스텐트가 스텐트 이식 후에 평활근 세포 증식을 억제하고/하거나 내피 세포 이동, 증식 및/또는 생존을 촉진하는 약물을 포함하는, 방법.
  100. 제 89 항 또는 제 99 항에 있어서,
    약물이 시롤리무스인, 방법.
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