JP5982688B2 - 埋込み型デバイス用の吸収性コーティング - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、埋込み型デバイス用吸収性コーティング、並びにそれを作製する方法及び使用する方法に関する。

［発明の背景］
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、心疾患を治療するための処置である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリを、上腕又は大腿動脈を介して患者の心血管系に経皮的に導入する。カテーテルアセンブリを、バルーン部分が閉塞性病変の端から端に至るよう位置決めされるまで、冠血管系内を前進させる。病変の端から端に至るよう位置決めされた後、バルーンを所定のサイズに膨張させて、病変のアテローム斑を半径方向に圧縮し、管腔壁を再造形する。次いでバルーンを収縮させて、より小さいプロファイルにし、カテーテルを患者の血管系から引き出すことができるようにする。

上記の処置に伴う問題には、バルーンが収縮した後に血管を潰し閉塞させる可能性のある、剥離内膜（ｉｎｔｅｒｍａｌ ｆｌａｐ）又は裂孔動脈内層の形成が含まれる。さらに、動脈の血栓症及び再狭窄が、処置後数カ月間にわたり発症する可能性があり、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術が必要になる可能性がある。動脈内層が潰れることによる動脈の部分的な又は全体的な閉塞を減少させるため、及び血栓症又は再狭窄の機会を低減させるため、ステントを動脈に埋め込んで、動脈が拡がったままにする。

薬剤溶出性ステントは、１０年以上にもわたって介入的心臓病学を悩ませてきた、ＰＣＩ後のステント内再狭窄（ＩＳＲ）の発生率を低下させた（例えば、Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３９：３９３〜３９９（２００２）参照）。しかし、薬剤溶出性ステントの技術分野において２〜３の課題が残されたままである。例えば、ステントをコーティングするのに非晶質生体吸収性ポリマーを使用する場合、エチレンオキシド（ＥＴＯ）の滅菌条件から、又は送達バルーン表面へのステントのクリンプ（ｃｒｉｍｐ）条件から、コーティングの完全性が損なわれる可能性がある。ＥＴＯ滅菌プロセスにおける高温、高相対湿度、及び高濃度のＥＴＯなどの条件は、ポリマーの変形及び流動を介した、バルーンに対するコーティングの可塑化及び接着をもたらす可能性がある。同様の方法で、完全非晶質生体吸収性ポリマーは、ポリマーのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）よりも高い温度で送達バルーンにクリンプしたときに、流動する可能性がある。

脂肪族ポリエステルは、例えば外科縫合糸及び薬物送達システムを含めた、製薬及び生物医学の適用例で使用される。ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）は、その生分解性及び生体適合性が魅力的な、最も広く研究されたポリマー生体材料の１種である。しかしＰＬＬＡは、薬剤溶出性ステントに関わるものも含め、薬物送達システムの多くの態様に理想的に適していない。Ｌ−ラクチドをベースにした薬物送達ステントシステムの課題には、そのようなシステムの製作プロセス及び展開（ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ）後に機械的性質が損なわれ、場合によっては吸収期間が比較的長くなることが含まれる。

本発明の実施形態は、上記明らかにされた必要性及び課題に対処する。

［発明の概要］
一態様では、本発明は、埋込み型医療用デバイス上に生体吸収性コーティングを提供する。このコーティングは、第１の分子量を有する生体吸収性ポリマーを含むプライマー層と、第２の分子量の生体吸収性ポリマーを含む第２の層とを含む。第１の分子量は第２の分子量よりも高く、コーティングは、人体に埋め込まれると約３カ月〜約６カ月の期間内で完全に又は実質的に完全に吸収される。

いくつかの実施形態では、プライマー層は、高い又は非常に高い分子量（ＨＭＷ又はＶＨＭＷ）の吸収性ポリマーを含む。そのようなＨＭＷ又はＶＨＭＷ吸収性ポリマーの例は、ＰＬＬＡ、８５／１５ＰＬＧＡ、７５／２５ＰＬＧＡ、ポリ（エステルアミド）、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が低分子量（ＬＭＷ）吸収性ポリマーを含む。ＬＭＷ吸収性ポリマーの例は、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が、薬物又は吸収性ポリマーに組み込まれた薬物を含む。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層は薬物を含まず、プライマー層の上に在る薬物の層の上に形成される。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、本明細書に開示されたコーティングは微孔性であり、制御された相転換動力学（ｐｈａｓｅ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）のプロセスによって形成され、第２の層及び／又はプライマー層はＤ，Ｌ−ＰＬＡを含むことができる。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、ビオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デホロリムス、γ−ヒルジン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、及びこれらの組合せからなる群から選択された薬物を含む。

別の態様では、本発明は、埋込み型デバイスを製作する方法を提供する。この方法は、
高い分子量（ＨＭＷ）又は非常に高い分子量（ＶＨＭＷ）の吸収性ポリマーを含むプライマー層を、埋込み型デバイスの表面に形成するステップと、
低分子量（ＬＭＷ）吸収性ポリマーを含む第２の層を形成し、それによってコーティングを形成するステップであって、第１の分子量が第２の分子量よりも高いものであるステップと
を含み、
このコーティングは、人体に埋め込まれると約３カ月〜約６カ月の期間内で完全に又は実質的に完全に吸収されるものである。

いくつかの実施形態では、プライマー層は、高い又は非常に高い分子量（ＨＭＷ又はＶＨＭＷ）の吸収性ポリマーを含む。そのようなＨＭＷ又はＶＨＭＷ吸収性ポリマーの例は、ＰＬＬＡ、８５／１５ＰＬＧＡ、７５／２５ＰＬＧＡ、ポリ（エステルアミド）、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が低分子量（ＬＭＷ）吸収性ポリマーを含む。ＬＭＷ吸収性ポリマーの例は、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が薬物を含む。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層は薬物を含まず、プライマー層の上に在る薬物の層の上に形成される。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、本明細書に開示されたコーティングは微孔性であり、制御された相転換動力学のプロセスにより形成され、第２の層及び／又はプライマー層は、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡを含むことができる。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、第２の層が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、ビオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デホロリムス、γ−ヒリジン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せからなる群から選択された薬物を含む。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、方法は、コーティングの分解速度を速くするステップをさらに含み、分解速度を速くするこのステップは、例えば、埋込み型デバイスの展開前に、第１及び／又は第２のポストコーティング中の生体吸収性ポリマーの分子量を低下させるステップ、或いは、第１及び／又は第２の層中の生体吸収性ポリマーの加水分解の速度を速くするステップであってもよい。

上述の様々な実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、コーティングの分解速度を速くするステップは、
ｉ)長時間にわたるｅビーム照射（ｅ−ｂｅａｍｉｎｇ）、コーティング後の多数回のｅビーム照射、ビーム下で、合計でより長い時間にわたる、より低い線量率でのｅビーム照射、又は室温でのｅビーム照射のステップ、
ｉｉ）真空／従来の乾燥の前に高湿度環境でより長い時間乾燥させる、コーティングされた埋込み型デバイスをより高い温度で処理するステップ、
ｉｉｉ）コーティングがＢＨＴを含む場合には、コーティング中のＢＨＴ含量を低下させるステップ、
ｉｖ）ラクチドモノマー及び／又はオリゴマーをコーティングに添加するステップ、
ｖ）Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの−ＣＯＯＨ末端オリゴマーをコーティングに添加するステップ、
ｖｉ）ｅビームで使用され得る場合と同じ線量（即ち、３１ｋＧｙ）のγ放射線により滅菌するステップ、
ｖｉｉ）コーティングに、乳酸エチル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、及び安息香酸ベンジルから選択された可塑剤を添加して、コーティングのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）が低下するようにし、分解を加速させるステップ、
ｖｉｉｉ）吸湿性添加剤をコーティングに添加するステップ、
ｉｘ）微粒子化されたＮａＯ_２又はＫＯ_２又はスーパーオキシド塩をコーティングに添加するステップ、
ｘ）より多くの第１スズオクトエートを添加して、そのレベルを、材料仕様書（ｍａｔｅｒｉａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）により認められた最大レベルまで上昇させるステップ、
ｘｉ）３〜６カ月以内に分解するように調整されたＭＷを有する、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡを添加するステップ、
ｘｉｉ）制御された相転換動力学のプロセスにより、微孔性Ｄ，Ｌ−ＰＬＡコーティングを形成するステップ、及び
ｘｉｉｉ）ステップｉ）〜ｘｉｉ）の任意の組合せ
から選択されたステップを含む。

本発明のさらに別の態様では、上述の埋込み型物品のいずれかを含む埋込み型医薬品を患者に埋め込むステップを含む、血管の医学的状態を治療し、予防し、又は改善させる方法が提供される。血管の医学的状態は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、は行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの場合）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せとすることができる。

［詳細な説明］
一態様では、本発明は、埋込み型医療用デバイス上に生体吸収性コーティングを提供する。このコーティングは、約３カ月〜約６カ月の吸収期間を有し、その間にコーティングは、人体に埋め込まれると完全に又は実質的に完全に吸収される。コーティングは、第１の分子量を有する生体吸収性ポリマーを含んだ、埋込み型デバイスの表面のプライマー層と、第２の分子量の生体吸収性ポリマーを含んだ第２の層とを含み、第１の分子量は第２の分子量より高いものである。いくつかの実施形態では、コーティングは、高い又は非常に高い分子量（ＨＭＷ又はＶＨＭＷ）の吸収性ポリマーを含むプライマー層と、低分子量（ＬＭＷ）吸収性ポリマーを含む第２の層とを含む。第２の層は、薬物の層の上、又は薬物を含んでいても含んでいなくてもよいマトリックス層の上に在る、トップコートとすることができる。いくつかの実施形態では、マトリックス層は薬物を含むことができる。

第２の態様では、本発明は、埋込み型デバイスを製作する方法を提供する。この方法は、埋込み型デバイスを用意するステップと、この埋込み型デバイス上にコーティングを形成するステップとを含む。コーティングは、約３カ月〜約６カ月の吸収期間を有し、その間にコーティングは、人体に埋め込まれると完全に又は実質的に完全に吸収される。コーティングは、第１の分子量を有する生体吸収性ポリマーを含んだ、埋込み型デバイスの表面のプライマー層と、第２の分子量の生体吸収性ポリマーを含んだ第２の層とを含み、第１の分子量は第２の分子量よりも高いものである。いくつかの実施形態では、コーティングを形成するステップは、ａ）ＨＭＷ又はＶＨＭＷ吸収性ポリマーを含むプライマー層を埋込み型デバイスの表面に形成するサブステップ、ｂ）ＬＭＷ吸収性ポリマーを含む第２の層を形成し、それによってコーティングが形成されるサブステップを含む。第２の層は、薬物の層の上、又は薬物を含んでいても含んでいなくてもよいマトリックス層の上に在る、トップコートとすることができる。いくつかの実施形態では、マトリックス層は薬物を含むことができる。

プライマーとして適切なＨＭＷ吸収性ポリマーは一般に、高い伸び（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）を有する。そのようなＨＭＷ吸収性ポリマーの例には、例えば、ＶＨＭＷ ＰＬＬＡ、８５／１５ ＰＬＧＡ、ＨＭＷ若しくはＶＨＭＷ ７５／２５ ＰＬＧＡ、ＨＭＷ若しくはＶＨＭＷポリ（エステルアミド）（エラストマー性）、ＨＭＷ若しくはＶＨＭＷ ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＨＭＷ若しくはＶＨＭＷ ＰＣＬ−ＧＡ、又はこれらのコポリマーが含まれる。

追加の例には、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、３−ヒドロキシブチレート（３ＨＢ）及び３−ヒドロキシバレレート（３ＨＶ）のコポリマー、３ＨＢ及び４ＨＶのランダムコポリマー、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリホスファゼン、及びポリ（オルトエステル）が含まれる。

本明細書で使用される場合、ＨＭＷという用語は、約６０，０００ダルトン、及び約２００，０００ダルトンよりも下の分子量を指す。ＶＨＭＷという用語は、約２００，０００ダルトン又はそれ以上の分子量を指す。逆に、ＬＭＷという用語は、６０，０００ダルトンよりも下の、例えば５７，０００ダルトンの数平均分子量を指す。

上述の実施形態のいずれか１つ又は組合せと任意選択で組み合わせた、いくつかの実施形態では、方法は、コーティング中のポリマーの分子量を低下させることによって上述のコーティングの吸収速度を増大させるステップをさらに含む。コーティング中のポリマーの分子量を低下させるステップは、様々な確立された方法によって実現することができる。以下に詳述されるそのような方法には、例えば、コーティング中のポリマーの分子量を低下させるための、コーティング後の長期ｅビームプロセスが含まれる。いくつかの実施形態では、そのような方法は、例えば、所望の分子量の商用のポリマー又は酸末端基を有する商用の吸収性ポリマーを選択するステップと、商用のポリマーを使用して第２の層を形成するステップとを含む。

上述の様々な実施形態の特徴の１つ又はいずれかの組合せを任意選択で有するいくつかの実施形態では、ステント又はコーティングは、生物活性剤をさらに含む。生物活性剤の例は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、ビオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、ミオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デホロリムス、γ−ヒリジン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せである。

本明細書に記述される埋込み型物品は、一般に分解性又は生体吸収性である。いくつかの実施形態では、コーティングは、コーティングを含む埋込み型デバイスの埋込み後、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、又は６カ月以内に分解することができる。

いくつかの実施形態では、埋込み型物品（例えば、埋込み型医療用デバイス、又はステントなどの埋込み型医療用デバイス上のコーティング）は、以下に記述される１種又は複数のその他の生体適合性ポリマーを含むことができる。

ステントなどの、本明細書に記述される埋込み型デバイスは、血管の医学的状態を治療し、予防し、緩和し、若しくは低減させるために、又は治癒促進（ｐｒｏ−ｈｅａｌｉｎｇ）効果をもたらすために、患者に埋め込むことができる。いくつかの実施形態において、血管の医学的状態又は血管の状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）及び／又は末梢血管疾患（ＰＶＤ）である。そのような血管の医学的疾患のいくつかの例は、再狭窄及び／又はアテローム性動脈硬化症である。これらの状態のいくつかのその他の例には、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、は行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの場合）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せが含まれる。

（定義）
適用可能である場合には、以下に示される本発明の記述全体を通して使用されるいくつかの用語に対する定義が、適用されるものとする。

ポリマー及びコーティングに関する「生物学的に分解可能な」（又は「生分解性」）、「生物学的に浸食可能な」（又は「生浸食性」）、「生物学的に吸収可能な」（又は「生体吸収性」）、及び「生物学的に再吸収可能な」（又は「生体再吸収性」）という用語は、同義に使用されることもあり、生理学的条件に曝されたときに経時的に完全に又は実質的に完全に分解、溶解、及び／又は浸食することが可能で且つ身体によって徐々に再吸収、吸収、及び／又は無くすことができ、又は動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過することができる断片、例えば約４０，０００ダルトン（４０ｋＤａ）以下の分子量を有する断片に分解することができる、ポリマー及びコーティングを指す。ポリマー又はコーティングを崩壊し、最終的には吸収して無くすプロセスは、例えば加水分解、代謝プロセス、酸化、酵素的プロセス、及びバルク又は表面浸食などによって引き起こすことができる。いくつかの実施形態では、生体再吸収性と生体吸収性とを区別することができ、この場合、生体再吸収性ポリマーは、その分解物が身体によって使用することができるものを指し、それに対して生体吸収性ポリマーは、その分解物が身体から無くなるものを指す。逆に「生体安定性」ポリマー又はコーティングは、生分解性でないポリマー又はコーティングを指す。

「生物学的に分解可能な」、「生物学的に浸食可能な」、「生物学的に吸収可能な」、及び「生物学的に再吸収可能な」ステントコーティング又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーと言う場合はいつでも、分解、浸食、吸収、及び／又は再吸収のプロセスが終了し又は実質的に終了した後に、ステント表面にコーティングが全く残らず又は実質的に少ししか残らなくなると理解される。「分解性」、「生分解性」、又は「生物学的に分解可能な」という用語が本出願で使用される場合はいつでも、生物学的に分解可能な、生物学的に浸食可能な、生物学的に吸収可能な、及び生物学的に再吸収可能なポリマー又はコーティングを広く含むものとする。

本明細書で使用される場合、「完全な分解」又は「完全に分解する」という用語は、コーティングの十分な分解又は吸収の状態とする。「実質的に完全な分解」又は「実質的に完全に分解する」という用語は、コーティングの少なくとも８０％が分解し、吸収され、又は浸食される、分解状態を意味するものとする。いくつかの実施形態では、「実質的に完全な分解」又は「実質的に完全に分解する」は、コーティングの約８０重量％〜約９９重量％、約８５重量％〜約９９重量％、約９０重量％〜約９９重量％、又は約９５重量％〜約９９重量％が分解し、吸収され、又は浸食されることを意味するものとする。

「生理学的条件」は、動物（例えば、ヒト）の体内の埋込み片が曝される条件を指す。生理学的条件には、その種の動物に関する「正常な」体温（ヒトの場合は約３７℃）と、生理学的イオン強度、ｐＨ、及び酵素の水性環境とが含まれるが、これらに限定するものではない。ある場合には、特定の動物の体温は、その種の動物に関して「正常な」体温と見なされ得る温度よりも高く又は低い可能性がある。例えば、ヒトの体温は、ある場合には約３７℃よりも高く又は低い可能性がある。本発明の範囲は、動物の生理学的条件（例えば、体温）が「正常」と見なされないような場合を包含する。

本明細書で使用される場合、「微孔性」という用語は、コーティングのマイクロスケールの細孔、デポー、チャネル、又はキャビティを指す。コーティングは、約５体積％〜約５０体積％、約５体積％〜約４０体積％、約５体積％〜約４０体積％、約５体積％〜約４０体積％、約１０体積％〜約５０体積％、約１０体積％〜約４０体積％、約１０体積％〜約３０体積％、約１０体積％〜約２０体積％、約２０体積％〜約５０体積％、約２０体積％〜約４０体積％、約２０体積％〜約３０体積％、約３０体積％〜約５０体積％、約３０体積％〜約４０体積％、又は約４０体積％〜約５０体積％の多孔率を有することができる。そのようなコーティングの多孔率の特定の例は、約１０体積％、約２０体積％、約３０体積％、約４０体積％、又は約５０体積％とすることができる。多孔率が高くなるにつれ、水の取込み速度は速くなり、平衡含水量は多くなる。この結果、コーティングの加水分解速度が速くなる。

血液接触埋込み型デバイスの文脈において、「治癒促進（性の）」薬物又は薬剤は、血管組織の治癒を促進させるために動脈管腔の再内皮化動態を促進させ又は強化する性質を有する、薬物又は薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、「コドラッグ」は、特定の薬理学的効果を達成するため、別の薬物と同時に又は逐次投与される薬物である。この効果は、全体的又は特異的であってもよい。コドラッグは、その他の薬物の場合とは異なる効果を発揮してもよく、又はその他の薬物の効果を促進させ、強化し、又は増強させてもよい。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、化学的又は生物学的部分によってそれほど活性化されていない薬剤を指し、代謝されて薬物又はその活性成分となるか、又はｉｎ ｖｉｖｏ加水分解を受けて薬物又はその活性成分を形成する。「プロドラッグ」という用語は、「プロエージェント（ｐｒｏａｇｅｎｔ）」、「潜在化薬物」、「生可逆的誘導体」、及び「同族体」などの用語と同義に使用することができる。Ｎ．Ｊ．Ｈａｒｐｅｒ、Ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｇ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４：２２１〜２９４（１９６２）；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７７）；Ａ．Ａ．Ｓｉｎｋｕｌａ及びＳ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ、Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｒｕｇ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）。「プロドラッグ」という用語の使用は、通常、薬物と化学的部分との間の共有結合を示唆するが、何人かの著者は、活性薬物分子の塩のいくつかの形を特徴付けるのにも使用している。プロドラッグ自体の厳密な普遍的定義はなく、且つその定義は著者によって様々に変わる可能性があるが、プロドラッグは一般に、治療、予防、又は診断効果を発揮する活性な又はより活性な薬物分子へと酵素的に又は非酵素的にｉｎ ｖｉｖｏ変換することができる、薬理学的にそれほど活性ではない化学誘導体であると定義することができる。Ｓｉｎｋｕｌａ及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ、上記；Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ？、Ｄｒｕｇｓ、２９：４５５〜４７３（１９８５）。

「ポリマー」及び「ポリマー性」という用語は、重合反応の生成物である化合物を指す。これらの用語は、ホモポリマー（即ち、１つのタイプのモノマーを重合することによって得られたポリマー）、コポリマー（即ち、２つ以上の異なるタイプのモノマーを重合することによって得られたポリマー）、ターポリマーなど、例えばランダム、交互、ブロック、グラフト、樹状、架橋、及びこれらの任意のその他の変形例を含めたものを含む。

本明細書で使用される場合、「埋込み型」という用語は、デバイスにより指示されるように使用する際に、デバイスが安全で効果的となるように、政府機関（例えば、米国ＦＤＡ）の法及び規則により定められたデバイスの機械的、物理的、化学的、生物学的、及び薬理学的要件を満たす、哺乳類（例えば、人間又は患者）に埋め込むことができる属性を指す。本明細書で使用される場合、「埋込み型デバイス」は、ヒト又はヒト以外の動物に埋め込むことができる、任意の適切な基材であってもよい。埋込み型デバイスの例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠動脈ステント、末梢ステント、ステント−グラフト、シャント、カテーテル、様々な身体管腔又は開口用のその他の拡張型管状デバイス、グラフト、血管グラフト、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、前述のリード及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖デバイス、卵円孔開存閉鎖デバイス、脳脊髄液シャント、及び粒子（例えば、薬剤溶出性の粒子、マイクロ粒子、及びナノ粒子）が含まれるが、これらに限定するものではない。ステントは、神経、頸動脈、静脈グラフト、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩血管系、及び尿道通路を含めた、体内の任意の血管を対象とすることができる。埋込み型デバイスは、治療薬の局所化送達用に設計することができる。薬物が添加された埋込み型デバイスは、例えば治療薬を含有するコーティング材料でデバイスをコーティングすることにより、部分的には構成されていてもよい。デバイス本体が、治療薬を含有していてもよい。

埋込み型デバイスは、部分的に又は完全に生分解性／生体吸収性／生浸食性のポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを含有するコーティングと共に製作することができる。埋込み型デバイス自体は、生分解性／生体吸収性／生浸食性のポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから部分的に又は完全に製作することもできる。

本明細書で使用される場合、指示される基材（例えば、埋込み型デバイス）「の上に配置された」層又は被膜（例えば、コーティング）と記述される材料は、例えば、基材の表面の少なくとも一部の上に直接又は間接的に堆積された材料のコーティングを指す。直接堆積は、基材の露出表面にコーティングを直接付着させることを意味する。間接堆積は、基材の上に直接又は間接的に堆積されている介在層に、コーティングが付着されることを意味する。いくつかの実施形態では、「層」又は「被膜」という用語は、非埋込み型デバイス上に形成された被膜又は層を除外する。

ステントとの関連で、「送達」は、身体管腔を通して、治療を必要とする血管の病変などの領域に、ステントを導入し移送することを指す。「展開」は、治療領域の管腔内でのステントの拡張に該当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一端付近にステントを位置決めし、カテーテルの端部を、皮膚を通して身体管腔内に挿入し、カテーテルを、身体管腔内で所望の治療部位まで前進させ、治療部位でステントを拡張し、カテーテルを管腔から除去することによって実現される。

（分子量の低下）
本明細書に記述されるコーティングを形成するポリマーの分子量を、様々な方法によって低減又は低下させることができる。分子量は、埋込み型デバイスをコーティングした後、この埋込み型デバイスを展開する前に（ｔ＝０）、又は埋込み型デバイスを埋め込んだ後に、例えばコーティングの加水分解を強化することによって低下させることができる。そのような方法には、例えば下記の事項の１つ又は組合せが含まれる。
１）長時間にわたるｅビーム照射、コーティング後の多数回のｅビーム照射、ビーム下で、合計でより長い時間にわたる、より低い線量率でのｅビーム照射、又は室温でのｅビーム照射。
２）真空／従来の乾燥の前に、高湿度環境で乾燥するための、コーティングされたデバイス（例えば、ステント）のより高い温度での処理（例えば、５０℃〜７０℃での処理）。本明細書で使用される場合、「高湿度環境」という用語は、周囲よりも高い湿度を有する環境を指す。
３）コーティング中のＢＨＴ含量を低下させる。
４）コーティングへのラクチドモノマー／オリゴマーの添加。
５）ｄ，ｌ−ＰＬＡの−ＣＯＯＨ末端オリゴマーの添加。
６）ｅビームで使用され得る場合と同じ線量（即ち、３１ｋＧｙ）でのγ放射線による滅菌。
６）コーティングのガラス転移温度（Ｔｇ）を低下させると考えられるその他の可塑剤、例えば乳酸エチル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、安息香酸ベンジルをコーティングに添加して、分解を加速させる。
７）存在する場合にはＤ，Ｌ−ＰＬＡの水の吸着を増加させるための、吸湿性添加剤の、コーティングへの添加であり、この吸湿性添加剤は、例えば、低ＭＷ ＰＶＰ、低ＭＷ ＰＥＧとすることができる。コーティング中の水の濃度がより高いと、加水分解速度が増大し、照射滅菌中に水が存在することにより、このステップではＭＷの低下が加速することになる。吸湿性添加剤は両親媒性であり、より良好な均質性を可能にする。
８）微粒子化されたＮａＯ_２又はＫＯ_２又はスーパーオキシド塩の添加。これらの化合物は、有機物には不溶であるが、水和したときに非常に活発にエステル結合を切断することになり、コーティング中のポリマーのＭＷが低下するようになる。
９）より多くの第１スズオクトエートを添加して、そのレベルを、材料仕様書により認められた最大レベルまで上昇させる。第１スズオクトエートは、押出し、ｅビーム滅菌、及びｉｎ−ｖｉｖｏ展開中にＭＷ降下を増大させることになる。
１０）３〜６カ月以内に分解するように調整されたＭＷを有する、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの添加。一般に、そのようなＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡは、完全なコーティングを形成しないと考えられる。ＨＭＷ又はＶＨＭＷ再吸収性ポリマーで形成されたプライマーは、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡがこのように不完全であっても、そのようなＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡを使用してコーティングを形成できるようにすると考えられる。３〜６カ月以内に分解するＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡは、一般に、６０，０００Ｄａよりも低い分子量を有する。
１１）制御された相転換動力学のプロセスによる、微孔性Ｄ，Ｌ−ＰＬＡコーティングの形成。そのような微孔性Ｄ，Ｌ−ＰＬＡコーティングは、水の取込みを強化して、コーティングの加水分解を増大させることができる。相転換は、商業的に利用可能なプロセスであるので（膜フィルタを製作するのに使用される。）、当技術分野の一般知識の範囲内である。

（生物学的に活性な薬剤）
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される埋込み型デバイスは、少なくとも１種の生物学的に活性な（「生物活性」）薬剤を任意選択で含むことができる。少なくとも１種の生物活性剤は、患者に対して治療、予防、又は診断効果を発揮することが可能な任意の物質を含むことができる。

適切な生物活性剤の例には、合成無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及びその他の糖、脂質、及びＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列であって、治療、予防、又は診断活性を有するものが含まれるが、これらに限定するものではない。核酸配列は、遺伝子、転写を阻害するため相補的ＤＮＡに結合するアンチセンス分子、及びリボザイムを含む。その他の生物活性剤のいくつかのその他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子などの血栓溶解剤、免疫化用の抗原、ホルモン及び成長因子、遺伝子治療に使用される、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチド、リボザイム及びレトロウイルスベクターが含まれる。生物活性剤は、例えば血管平滑筋細胞の活性を阻害するように設計することができる。これらの薬剤は、再狭窄を阻害するために、平滑筋細胞の異常な又は不適切な移行及び／又は増殖を阻害することを対象とすることができる。

本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、特定の実施形態では、埋込み型デバイスは、抗増殖、抗新生物、抗有糸分裂、抗炎症、抗血小板、抗血液凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗生剤、抗アレルギー、及び抗酸化物質から選択された、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含むことができる。

抗増殖剤は、細胞毒などの天然のタンパク質性薬剤、又は合成分子とすることができる。抗増殖物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類似体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、又はＭｅｒｃｋから入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの同義語は、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ_１、アクチノマイシンＸ_１、及びアクチノマイシンＣ_１を含む）；タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセルなどの全てのタキソイド、及びその誘導体；全てのオリムス薬、例えば、マクロライド系抗生剤、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造的誘導体及び機能的類似体、エベロリムスの構造的誘導体及び機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２媒介型ｍＴＯＲ阻害剤、ビオリムス、パーフェニドン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。ラパマイシン誘導体の例には、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（商標名エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（ビオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ．製）、ＡＢＴ−５７８、ノボリムス、ミオリムス、デホロリムス、テムシロリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。抗炎症薬は、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はこれらの組合せとすることができる。抗炎症薬の例には、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。

或いは、抗炎症薬は、炎症誘発性シグナル伝達分子の生物学的阻害剤とすることができる。抗炎症性生物剤は、そのような生物学的炎症性シグナル伝達分子に対する抗体を含む。

さらに、生物活性剤は、抗増殖又は抗炎症薬以外のものとすることができる。生物活性剤は、治療、予防、又は診断薬である任意の薬剤とすることができる。いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、抗増殖又は抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。これらの生物活性剤は、抗増殖及び／又は抗炎症性を有することもでき、又は、抗新生物、抗有糸分裂、細胞増殖抑制、抗血小板、抗血液凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗生剤、抗アレルギー、及び／又は抗酸化性などのその他の性質を有することができる。

抗新生物薬及び／又は抗有糸分裂薬の例には、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ製タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ製アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、及びミトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が含まれるが、これらに限定するものではない。

細胞増殖抑制又は抗増殖性も有することができる抗血小板、抗血液凝固、抗フィブリン、及び抗トロンビン薬の例には、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、ＡＮＧＩＯＭＡＸ（Ｂｉｏｇｅｎ製）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（例えば、ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するコレステロール低下薬、ブランド名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ製）、モノクロナール抗体（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミンなどの栄養補助食品、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。

細胞増殖抑制物質の例には、アンギオペプチン、カプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標））、シラザプリル、及びリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ製プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））が含まれるが、これらに限定するものではない。

抗アレルギー薬の例には、ペルミロラストカリウムが含まれるが、これに限定するものではない。抗酸化物質の例には、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）が含まれるが、これに限定するものではない。その他の生物活性剤には、抗ウイルス薬などの抗感染薬；鎮痛薬及び鎮痛薬の組合せ；食欲抑制薬；抗蠕虫薬；抗関節炎薬、抗喘息薬；抗痙攣薬；抗欝薬；抗利尿薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン；抗片頭痛製剤；制吐剤；抗パーキンソン病薬；痒み止め；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導体；カルシウムチャネル遮断薬、ピンドロールなどのβ−遮断薬及び抗不整脈薬を含む心血管製剤；降圧剤；利尿薬；一般的な冠血管拡張薬を含む血管拡張薬；末梢及び脳血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；充血除去薬を含む感冒薬；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；トランキライザー；天然由来又は遺伝子組換えによるリポタンパク質；及び再狭窄低減薬が含まれる。

使用することができる、その他の生物学的に活性な薬剤には、α−インターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、及びデキサメタゾンが含まれる。

血液接触埋込み型デバイスの文脈における「治癒促進」性の薬物又は薬剤は、血管組織の治癒を促進させるために、動脈管腔の再内皮化を促進させ又は強化する性質を有する薬物又は薬剤を指す。治癒促進性の薬物又は薬剤を含有する埋込み型デバイス（例えば、ステント）の（１つ又は複数の）部分は、内皮細胞を引き付け、内皮細胞を結合し、最終的には内皮細胞（例えば、内皮前駆細胞）によって封入されることができる。この細胞の引付け、結合、及び封入は、ステントが不十分に封入された場合に生じる可能性のある機械的性質の損失により、塞栓又は血栓の形成を低減させ又は予防することになる。強化された再内皮化は、ステントが機械的性質を失うよりも速い速度で、内皮化を促進させることができる。

治癒促進性の薬物又は薬剤は、生体吸収性ポリマーの基材又は足場の本体に分散することができる。治癒促進性の薬物又は薬剤は、埋込み型デバイス（例えば、ステント）の表面を覆う生体吸収性ポリマーコーティング内に、分散することもできる。

「内皮前駆細胞」は、損傷の修復を助けるため、血流に進入し且つ血管損傷領域に達することができる、骨髄で作製された原始細胞を指す。内皮前駆細胞は、成人末梢血内を循環し、サイトカイン、成長因子、及び虚血状態によって骨髄から移動する。血管損傷は、血管新生及び血管形成メカニズムの両方によって修復される。内皮前駆細胞の循環は、主に血管形成メカニズムを介して損傷血管の修復に寄与する。

いくつかの実施形態では、治癒促進性の薬物又は薬剤は、内皮細胞（ＥＤＣ）結合剤とすることができる。特定の実施形態では、ＥＤＣ結合剤は、例えば、コラーゲン１型、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ Ａ５）として知られる２３ペプチド断片、接合膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリン、及びこれらの組合せの１種であることができ、タンパク質、ペプチド、又は抗体とすることができる。コラーゲン１型は、オステオポンチンに結合したときに、内皮細胞の接着を促進させ、アポトーシス経路の下方制御により生存率を調節することを示した。Ｓ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７０Ａ：１０〜１９（２００４）。内皮細胞は、ｓｃＦｖ Ａ５を使用して、選択的に標的とすることができる（免疫リポソームの標的送達のため）。Ｔ．Ｖｏｌｋｅｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１６６３：１５８〜１６６（２００４）。接合膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリンは、内皮細胞に結合し、内皮細胞のアポトーシスを下方制御することを示した。Ｒ．Ｓｐａｇｎｕｏｌｏら、Ｂｌｏｏｄ、１０３：３００５〜３０１２（２００４）。

特定の実施形態では、ＥＤＣ−結合剤は、オステオポンチンの活性断片とすることができる（Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ）。その他のＥＤＣ−結合剤には、ＥＰＣ（上皮細胞）抗体、ＲＧＤペプチド配列、ＲＧＤ模倣体、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。

他の実施形態では、治癒促進性の薬物又は薬剤は、内皮前駆細胞を引き付け結合する物質又は薬剤とすることができる。内皮前駆細胞を引き付け結合する代表的な物質又は薬剤には、ＣＤ−３４、ＣＤ−１３３、及びｖｅｇｆ ２型受容体などの抗体が含まれる。内皮前駆細胞を引き付け結合する薬剤は、酸化窒素供与体基を有するポリマーを含むことができる。

前述の生物学的に活性な薬剤は、例として列挙されるものであり、限定を意味するものではない。現在入手可能な又は将来開発される可能性のある、その他の生物学的に活性な薬剤が、等しく適用可能である。

本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、より具体的な実施形態では、本発明の埋込み型デバイスは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（ビオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ＡＢＴ−５７８、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デホロリムス、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞捕獲抗体、治癒促進薬、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む。特定の実施形態では、生物活性剤がエベロリムスである。別の特定の実施形態では、生物活性剤が酢酸デキサメタゾンである。

代替の種類の薬物は、脂質の移送を増大させるためのｐ−パラ−α−作動薬と考えられ、その例にはフェノフィブラートが含まれる。

本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせたいくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、特に、本明細書に記述される生物活性の薬物又は薬剤のいずれかの１種又は複数とすることができない。

（コーティングの構成）
本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、本発明のいくつかの実施形態によれば、埋込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置されたコーティングは、任意のデザインの構成を有することができる。コーティングは、以下に示す層（１）である、本明細書に記述される少なくとも１つのプライマー層と、以下に示す層（２）である、少なくとも１つのリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）層とを含む、多層構造にすることができ、下記の（３）、（４）、及び（５）層のいずれか、又はこれらの組合せを含むことができる。
（１）プライマー層、
（２）少なくとも１種のポリマーを含む薬物−ポリマー層（薬物−ポリマー層）、又は、代替としてポリマーを含まない薬物層とすることができる、リザーバ層（「マトリックス層」又は「薬物マトリックス」とも呼ばれる。）、
（３）放出制御層（「速度制限層」とも呼ばれる。）、
（４）トップコート層、及び／又は
（５）コーティングの生物学的応答を調節するために存在する、仕上げコート層。

いくつかの実施形態では、本発明のコーティングは、上述の２つ以上のリザーバ層を含むことができ、これらの層のそれぞれは、本明細書に記述される生物活性剤を含むことができる。

コーティングの各層は、本発明のポリマー混合物又はブロックコポリマーを、任意選択で１種又は複数のその他のポリマーと組み合わせて、溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、得られたコーティング溶液をステントに噴霧することによって又はその溶液中にステントを浸漬することによって、その溶液を埋込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置することができる。溶液が、ステントの上に配置された後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。乾燥プロセスは、乾燥が高温で実施される場合に加速することができる。完全なステントコーティングは、ポリマーコーティングを結晶化させるため、ポリマーの物理エイジング（ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｇｉｎｇ）を終了させるため、及び／又はコーティングの熱力学的安定性を改善するために、望みに応じて、約４０℃〜約１５０℃の間の温度で約５分〜約６０分の間の時間、任意選択でアニールすることができる。

生物活性剤（例えば、薬物）をリザーバ層に組み込むため、薬物をポリマー溶液と組み合わせることができ、それを上述のように埋込み型デバイスの上に配置する。或いは、望ましい場合には、ポリマーを含まないリザーバを作製することができる。ポリマーを含まないリザーバを製作するために、薬物を適切な溶媒又は溶媒の混合物に溶解することができ、得られた薬物溶液を、噴霧することによって又はステントを薬物含有溶液に浸漬することによって、埋込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置することができる。

溶液を介して薬物を導入する代わりに、薬物を、適切な溶媒相中の懸濁液などのコロイド系として導入することができる。懸濁液を作製するために、コロイド化学で使用される従来の技法を使用して、薬物を溶媒相に分散させることができる。様々な要因、例えば薬物の性質に応じて、当業者なら、懸濁液の溶媒相を形成する溶媒並びに溶媒相に分散させる薬物の量を、選択することができる。任意選択で、懸濁液を安定化させるのに界面活性剤を添加することができる。懸濁液は、ポリマー溶液と混合することができ、混合物は、上述のようにステントの上に配置することができる。或いは、薬物懸濁液は、ポリマー溶液と混合されることなくステントの上に配置することができる。

薬物−ポリマー層は、ポリマー層の少なくとも一部を覆うリザーバ層に組み込まれる少なくとも１種の生物活性剤（例えば、薬物）のリザーバとして働くように、ステント表面の少なくとも一部に間接的に付着させることができる。プライマー層は、薬物−ポリマー層のステントへの接着が改善するように、ステントとリザーバとの間に付着させることができる。任意選択のトップコート層は、リザーバ層の少なくとも一部に付着させることができ、薬物の放出速度を制御するのを助ける速度制限膜として働く。一実施形態では、トップコート層は、いかなる生物活性の薬剤も薬物も本質的に含まないとすることができる。トップコート層を使用する場合、任意選択の仕上げコート層は、薬物放出速度をさらに制御するために及びコーティングの生体適合性を改善するために、トップコート層の少なくとも一部に付着させることができる。トップコート層が無い場合、仕上げコート層は、リザーバ層上に直接堆積することができる。

コーティングされた医療用デバイスの滅菌は、微小病原体を不活性化するためのプロセスを、一般に含む。そのようなプロセスは、当技術分野で周知である。いくつかの例は、ｅビーム、ＥＴＯ滅菌、オートクレーブ処理、及びγ照射である。これらのプロセスのいくつかは、高温を含むことができ又は室温よりも低い温度で行うことができる。例えば、コーティングされたステントのＥＴＯ滅菌は、最高１００％に達する湿度レベルで数時間〜最長２４時間までの時間、５０℃よりも高く加熱するステップを一般に含む。典型的なＥＴＯサイクルは、その温度が、密閉チャンバ内で、最初の３〜４時間以内に５０℃よりも高い温度にまで到達し、次いで１７〜１８時間にわたって４０℃〜５０℃の間を変動するが、その間の湿度は、１００％のピークに達し且つサイクルの変動時間中は８０％よりも高く維持されると考えられる。

仕上げコート層もトップコート層も使用しない場合、ステントコーティングは２つの層−プライマー及びリザーバしか持たないと考えられる。

プライマー層以外のコーティングの任意の層は、任意の量の生体再吸収性、浸食性、又は生体溶解性ポリマーを含有することができる。生体吸収性ポリマー及び生体適合性ポリマーを含むそのようなポリマーの非限定的な例には、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、セロファン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体（例えば酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸）（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、又はこれらの任意のコポリマーが含まれる。

（埋込み型デバイスの製作方法）
本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、本発明のその他の実施形態から、埋込み型デバイスの製作方法が得られる。一実施形態では、方法は、生分解性ポリマー又はコポリマーを含有する材料の、埋込み型デバイスを形成するステップを含む。

この方法では、埋込み型デバイスの一部又はデバイス全体そのものを、生分解性ポリマー又はコポリマーを含有する材料で形成することができる。この方法は、埋込み型デバイスの上に、一定の厚さ範囲を有するコーティングを堆積することができる。特定の実施形態では、方法は、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に、約３０ミクロン以下、又は約２０ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約５ミクロン以下の厚さを有するコーティングを堆積する。

特定の実施形態では、方法は、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、及び粒子から選択された埋込み型デバイスを製作するのに使用される。特定の実施形態では、方法は、ステントを製作するのに使用される。

いくつかの実施形態では、ポリマーから形成された埋込み型デバイスを形成するために、本明細書に記述される少なくとも１種の生物活性剤を任意選択で含むポリマー又はコポリマーを、チューブ、又はチューブなどの構造を形成するように巻くことができ若しくは結合することができるシートなどのポリマー構造に、形成することができる。次いで埋込み型デバイスを、この構造から製作することができる。例えばステントは、あるパターンをチューブにレーザ加工することによって、チューブから製作することができる。別の実施形態では、ポリマー構造は、射出成型装置を使用して、本発明のポリマー材料から形成することができる。さらに別の実施形態では、生体吸収性埋込み片を、生体吸収性材料の繊維を織ることによって製作することができる。

埋込み型デバイスの製作に使用することができる、ポリマーの非限定的な例には、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸）（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、ポリ（チオエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリルポリマー及びコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハロゲン化物（例えば、ポリ塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリ酢酸ビニル）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース及びその誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）及びこれらのコポリマーが含まれる。

（障害を治療し又は予防する方法）
本発明による埋込み型デバイスは、様々な状態又は障害を治療し、予防し、又は診断するのに使用することができる。そのような状態又は障害の例には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離、血管の穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、は行、静脈及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定するものではない。埋込み型デバイスの一部又はデバイス全体そのものは、本明細書に記述される材料で形成することができる。例えば、材料は、デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングにすることができる。

本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、特定の実施形態では、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離、血管の穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、は行、静脈及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞から選択された状態又は障害を治療し、予防し、又は診断する。特定の実施形態では、状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークである。

本発明に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、方法の一実施形態では、埋込み型デバイスは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（ビオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ＡＢＴ−５７８、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デホロリムス、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞捕獲抗体、治癒促進薬、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含有する材料で形成され、又はそのような薬剤を含有するコーティングを含む。

本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と任意選択で組み合わせた、特定の実施形態では、方法で使用される埋込み型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、及び粒子から選択される。特定の実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。

本発明の特定の実施形態について示し且つ記述してきたが、本発明のより広範な態様において本発明から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることが、当業者に明らかにされよう。したがって、請求項はその範囲内に、本発明の真の精神及び範囲内に含まれるような変更及び修正の全てを包含するものである。

Claims (18)

1. プライマー層と、第２の層とを含む、埋込み型医療用デバイス上の生体吸収性コーティングであって、
   プライマー層が、６０，０００ダルトン以上かつ２００，０００ダルトンよりも下の数平均分子量の高い分子量（ＨＭＷ）の生体吸収性ポリマー、又は２００，０００ダルトン以上の数平均分子量の非常に高い分子量（ＶＨＭＷ）の生体吸収性ポリマー、を含み、
   プライマー層が、ＰＬＬＡ、８５／１５ ＰＬＧＡ、７５／２５ ＰＬＧＡ、ポリ（エステルアミド）、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーから選択されたＨＭＷ又はＶＨＭＷポリマーを含み、
   第２の層が、６０，０００ダルトンよりも下の数平均分子量の低分子量（ＬＭＷ）生体吸収性ポリマーを含み、
   第２の層が、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡを含み、
   第２の層が、薬物を含まず、且つプライマー層の上に在る薬物の層の上に形成され、
   人体に埋め込まれると３カ月〜６カ月の期間内で完全に又は実質的に完全に吸収される、生体吸収性コーティング。
2. プライマー層が、８５／１５ ＰＬＧＡ、７５／２５ ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーから選択されたＨＭＷ又はＶＨＭＷポリマーを含む、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
3. 微孔性であり、プライマー層がＤ，Ｌ−ＰＬＡを含む、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
4. 埋込み型医療用デバイスがステントである、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
5. 薬物の層が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、ビオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デホロリムス、γ−ヒリジン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せからなる群から選択された薬物を含む、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
6. 埋込み型医療用デバイスを製作する方法であって、
   ６０，０００ダルトン以上かつ２００，０００ダルトンよりも下の数平均分子量の高い分子量（ＨＭＷ）又は２００，０００ダルトン以上の数平均分子量の非常に高い分子量（ＶＨＭＷ）の生体吸収性ポリマーを含むプライマー層を、埋込み型医療用デバイスの表面に形成するステップと、
   ６０，０００ダルトンよりも下の数平均分子量の低分子量（ＬＭＷ）生体吸収性ポリマーを含む第２の層を形成し、それによってコーティングを形成するステップと、を含み、
   第２の層が、薬物を含まず、且つプライマー層の上に在る薬物の層の上に形成され、
   プライマー層が、ＰＬＬＡ、８５／１５ ＰＬＧＡ、７５／２５ ＰＬＧＡ、ポリ（エステルアミド）、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーから選択されたＨＭＷ又はＶＨＭＷポリマーを含み、
   第２の層が、ＬＭＷ Ｄ，Ｌ−ＰＬＡを含み、
   コーティングが、人体に埋め込まれると３カ月〜６カ月の期間内で完全に又は実質的に完全に吸収される方法。
7. プライマー層が、８５／１５ ＰＬＧＡ、７５／２５ ＰＬＧＡ、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＧＡターポリマー、ＰＣＬ−ＧＡ、及びこれらのコポリマーから選択されたＨＭＷ又はＶＨＭＷポリマーを含む、請求項６に記載の方法。
8. コーティングが、微孔性であり、制御された相転換動力学のプロセスによって形成され、プライマー層がＤ，Ｌ−ＰＬＡを含む、請求項６に記載の方法。
9. 埋込み型医療用デバイスがステントである、請求項６に記載の方法。
10. コーティングの分解速度を速くするステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
11. 分解速度を速くするステップが、
    埋込み型医療用デバイスの展開前に、プライマー層及び／又は第２の層中の生体吸収性ポリマーの分子量を低下させるステップ、又は
    プライマー層及び／又は第２の層の生体吸収性ポリマーの加水分解速度を速くするステップ
    を含む、請求項１０に記載の方法。
12. コーティングの分解速度を速くするステップが、
    ｉ）長時間にわたるｅビーム照射、コーティング後の多数回のｅビーム照射、ビーム下で、合計でより長い時間にわたる、より低い線量率でのｅビーム照射、又は室温でのｅビーム照射のステップ、
    ｉｉ）真空／従来の乾燥の前に高湿度環境で乾燥させる、コーティングされた埋込み型医療用デバイスをより高い温度で処理するステップ、
    ｉｉｉ）コーティングがＢＨＴを含む場合には、コーティング中のＢＨＴ含量を低下させるステップ、
    ｉｖ）ラクチドモノマー及び／又はオリゴマーをコーティングに添加するステップ、
    ｖ）Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの−ＣＯＯＨ末端オリゴマーをコーティングに添加するステップ、
    ｖｉｉ）コーティングに、乳酸エチル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、及び安息香酸ベンジルから選択された可塑剤を添加して、コーティングのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）が低下するようにし、分解を加速させるステップ、
    ｖｉｉｉ）吸湿性添加剤をコーティングに添加するステップ、
    ｉｘ）微粒子化されたＮａＯ_２又はＫＯ_２又はスーパーオキシド塩をコーティングに添加するステップ、
    ｘ）追加の第１スズオクトエートを添加するステップ、
    ｘｉｉ）制御された相転換のプロセスにより、微孔性Ｄ，Ｌ−ＰＬＡコーティングを形成するステップ、及び
    ｘｉｉｉ）ステップｉ）〜ｖ）、ｖｉｉ）〜ｘ）及びｘｉｉ）の任意の組合せ
    から選択されたステップを含む、請求項１０に記載の方法。
13. 埋込み型医療用デバイスが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、は行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの場合）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せから選択される医学的状態を治療し、予防し、又は改善させるために使用される、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
14. 埋込み型医療用デバイスが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、は行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの場合）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せから選択される医学的状態を治療し、予防し、又は改善させるために使用される、請求項６に記載の方法。
15. 薬物の層がポリマーを含まない、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
16. ＢＨＴを含む、請求項１に記載の生体吸収性コーティング。
17. 薬物の層がポリマーを含まない、請求項６に記載の方法。
18. コーティングがＢＨＴを含む、請求項６に記載の方法。