JP6004289B2 - 埋込型デバイスから疎水性薬物を制御放出する生分解性ポリマー性材料 - Google Patents

Description

[0001]本発明は、埋込型デバイスから疎水性薬物を制御放出する生分解性ポリマー性材料、及びそのような埋込型デバイスを用いた治療法を対象とする。

[0002]血管形成術は、心臓疾患を治療するための周知の手法である。血管形成術に関連する問題として、バルーンが収縮した後に崩壊し、また血管を閉塞させるおそれのある内膜フラップ又は剥離した動脈内膜の形成が挙げられる。さらに、血管形成術後数カ月にわたり、動脈において血栓形成及び再狭窄が進行する可能性があり、これは、別の血管形成術、又は外科的バイパス術を必要とする場合がある。「狭窄症」とは、体内の流路又は空腔の直径が閉塞、又は狭窄することを指し、「再狭窄」とは、外見上成功したかに見える治療（バルーン血管形成術、ステント留置、弁形成術）が行われた後に、血管又は心臓弁において狭窄が再発することを指す。

[0003]ステントは、血管のアテローム性狭窄を治療するために用いられる場合が多い。動脈内膜の崩壊による動脈の部分的又は全体的な閉塞を低減するため、及び血管形成術後に、血管系で生じる血栓症、及び再狭窄の機会を低減するために、身体の血管を補強し、血管の流通を維持するように、ステントを管腔内に埋め込むことができる。「管腔」とは、血管などの管状臓器の空洞を指す。機械的介入として、ステントは、物理的に開通性を維持するように、また望む場合には、例えば血管、尿路、又は胆管などの流路の壁を広げるように機能する足場としての役目を果たす。

[0004]ステントは、生物学的療法を提供するための媒体としても用いられる。生物学的療法は、ステントを薬物処理することにより実現され得る。薬物処理されたステントは、治療物質を治療部位に局所投与できるようにし、これにより、このような物質の全身的投与に関連して生ずる副作用を防止し得る。ステントを薬物処理する１つの方法として、ステント表面上にコーティングされたポリマー性担体が挙げられ、このポリマー性担体には、治療物質が含浸されている。

[0005]薬物送達ステントについて、遅発性ステント血栓症が懸念として浮上してきた。遅発性ステント血栓症の発生率は、薬物送達ステントの方が、対応するベアメタルステントよりも高いと考えられる。薬物送達ステントに関連する遅発性血栓症の１つの潜在的原因として、慢性炎症、又はステント上のポリマー性コーティングに対する過敏症が挙げられる。

[0006]遅発性ステント血栓症のリスクを低減させるために、ステントを１つ又は複数の親水性モノマーに由来する生分解性のポリマーでコーティングすることができる。しかし、従来の生分解性ポリマーを用いた場合、典型的な薬物対ポリマーの質量比において、多くの疎水性薬物は、不十分な放出プロファイルを示す。これとは対照的に、本発明は、埋込型デバイスから疎水性薬物を制御された方法で放出する生分解性ポリマー性材料を提供する。

[0007]本発明は、埋込型デバイス（例えば、ステント）から疎水性薬物を制御放出する生分解性ポリマー性材料を対象とする。このポリマー性材料は、デバイスが、その意図された機能（例えば、血管の開通性の維持、及び局所薬物送達）を実現した後に、完全又は実質的に完全に侵食され、これにより遅発性ステント血栓症などの副作用を防止するように、２種類以上の比較的極性なモノマーに由来する。さらに、このポリマー性材料は、疎水性薬物とポリマーとの混和性を向上させ、疎水性薬物に対するポリマーの透過性を強化する１つ又は複数の比較的非極性なモノマーに由来する。生分解性ポリマー性材料のその他の利点として、例えば、良好な機械特性（例えば、堅牢性及び柔軟性）、及び良好な物理特性（例えば、分解速度、及び薬物放出速度）が挙げられる。

[0008]本発明のいくつかの実施形態は、生分解性コポリマーを含む組成物を対象とし、当該コポリマーは、
少なくとも２種類の極性モノマー及び少なくとも１種類の非極性モノマーに由来し、
約−１５０℃〜約１００℃のＴ_ｇを有し、
約１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのポリマー数平均分子量を有し、
約１２カ月以内に、完全に、又は実質的に完全に分解し、
並びに
各種類のモノマーは、独立に、約１０〜約５，０００ユニットをコポリマー内に有し、
各種類のモノマーのモル％は、独立に、約５％〜約９０％である。

[0009]特定の実施形態では、少なくとも２種類の極性モノマーが、グリコリド（ＧＡ），Ｄ−ラクチド（ＤＬＡ）、Ｌ−ラクチド（ＬＬＡ）、Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＤＬＬＡ）、及びメソ−ラクチド（ＭＬＡ）から選択され、及び少なくとも１種類の非極性モノマーが、バレロラクトン（ＶＬ）、カプロラクトン（ＣＬ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、ジオキサノン（ＤＳ）、ヒドロキシブチレート（ＨＢ）、及びヒドロキシバレレート（ＨＶ）から選択される。１つの実施形態では、生分解性コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）から選択される。

[0010]いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは、５０％未満、又は２０％未満の結晶化度を有する。特定の実施形態では、コポリマーは非結晶性である。

[0011]更なる実施形態では、当該組成物は、生物適合性のある部分、非汚損性の部分、生物学的に有益な材料、及び生物学的に活性な薬剤から選択される１つ又は複数の成分をさらに含み、当該生物活性薬は、最長１２カ月間、持続型の放出性を有する。特定の実施形態では、当該生物活性薬は、疎水性薬物、例えば、ラパマイシン及びその誘導体である。

[0012]本発明のその他の実施形態は、本発明組成物の実施形態の任意の組合せを含むコーティング、及び当該組成物の実施形態の任意の組合せを含む材料からなる埋込型デバイスに関連する。ある実施形態では、当該材料は、埋込型デバイスの少なくとも一部分上に配置されたコーティングである。

[0013]特定の実施形態では、埋込型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード線、電極、クリップ、シャント、閉鎖用器具、弁、及び粒子より選択される。具体的な実施形態では、埋込型デバイスはステントである。

[0014]本発明の更なる実施形態は、患者の健康状態又は疾患を治療又は予防する方法を対象とし、本発明組成物の実施形態の任意の組合せを含む材料からなる埋込型デバイスを患者に埋め込むステップを含み、当該健康状態又は疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離、血管穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、血管及び人工グラフトにおける吻合部増殖、動静脈吻合、胆管障害、尿管閉鎖、及び腫瘍性閉塞から選択される。１つの実施形態では、当該材料は、埋込型デバイスの少なくとも一部分上に配置されたコーティングである。具体的な実施形態では、埋込型デバイスはステントである。

[0015]本発明の様々な実施形態を下記にさらに詳しく説明する。

種々のモル百分率のＬＬＡ、ＧＡ及びＣＬを含むＰ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）ターポリマーで被覆されたステントからのエベロリムスの放出速度を示す図である。なおＤ：Ｐ比は１：３、エベロリムスの用量は約１００μｇ／ｃｍ^２であった。

［用語及び定義］
下記定義を適用する。
[0017]用語「生物学的に分解可能」（又は、「生分解性」）、「生物学的に侵食可能」（又は「生体侵食性」）、「生物学的に吸収可能」（又は、「生体吸収性」）、及び「生物学的に再吸収可能」（又は、「生体再吸収性」）は、ポリマー及びコーティングに関する場合には、交換可能に用いられ、生理的条件に曝露された場合には、やがて完全に、又は実質的に完全に分解、溶解、及び／又は侵食される能力があり、身体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排除可能であり、又は動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過できる断片、例えば、約４０，０００ダルトン（４０ｋＤａ）以下の分子量を有する断片に分解可能なポリマー及びコーティングを指す。ポリマー又はコーティングが分解し、最終的に吸収、排除されるプロセスは、例えば、加水分解、代謝プロセス、酸化、酵素的プロセス、バルク又は表面侵食等に原因し得る。反対に、「生物学的に安定な」ポリマー又はコーティングとは、生分解性のないポリマー又はコーティングを指す。

[0018]「生物学的に分解可能」、「生物学的に侵食可能」、「生物学的に吸収可能」、又は「生物学的に再吸収可能」なステントコーティング、又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーを引用する場合は常に、分解、侵食、吸収、及び／又は再吸収のプロセスが完了し、又は実質的に完了した後には、ステント上にコーティングが全く存在しない、又は実質的にほとんどコーティングが存在しないと理解される。

[0019]ポリマー又はポリマー性材料（例えば、ポリマー性コーティング）の「完全分解」とは、当該ポリマー又はポリマー性材料が、ある期間にその質量の少なくとも約９５％を喪失することを意味する。

[0020]ポリマー又はポリマー性材料（例えば、ポリマー性コーティング）の「実質的な完全分解」とは、当該ポリマー又はポリマー性材料が、ある期間にその質量の少なくとも約７５％を喪失することを意味する。特定の実施形態では、ポリマー又はポリマー性材料の「実質的な完全分解」とは、当該ポリマー又はポリマー性材料が、ある期間にその質量の少なくとも約８０％、又はその質量の少なくとも約８５％、又はその質量の少なくとも約９０％、又はその質量の少なくとも約９５％を喪失することを意味し得る。

[0021]本明細書で使用する場合、「生体適合性のある部分」とは、生体組織に傷害若しくは毒性をもたらさない、又は生体組織に免疫反応を引き起こさないようにすることによって、同部分を含む組成物、又は材料（例えば、コーティング）、又は構造物（例えば、埋込型デバイス）の生物学的適合性を増強する能力を有する部分を指す。

[0022]「生物学的に有益な材料」とは、医薬的に活性な、又は治療上活性な薬剤の放出に依存することなく、例えば非汚損性、血液適合性、非血栓形成性、及び／又は抗炎症性となることにより、（例えば、そのような材料を含む埋込型デバイスの生体適合性を増強することにより）治療部位に有益性をもたらす材料を指す。

[0023]「非汚損性の部分」とは、外来物質に対する身体反応によって引き起こされ、タンパク質による汚染をもたらすおそれのある変性したタンパク質の層が、埋込型デバイス上に蓄積するのを阻止する（即ち、防止し、遅延させ、又は量を低減する）能力を有する部分を含む材料から組み立てられた、又は当該材料でコーティングされた埋込型デバイスを提供する部分である。埋め込まれたデバイスの表面にタンパク質が吸着すると、凝固カスケードの活性化を含む、いくつかの生物学的反応の最初のステップを構成する。その後にタンパク質の吸着、細胞粘着が生じ、これがデバイスの機能に障害をもたらす他、患者に副作用を引き起こすおそれがある。例えば、血小板の吸着及び活性化の後に、血栓形成が生ずるおそれがある。

[0024]「生理的条件」とは、インプラントが、動物（例えば、ヒト）の体内において曝露される条件を指す。生理的条件には、その動物種の「正常」体温（ヒトの場合、約３７℃）、並びに生理的なイオン強度、ｐＨ、及び酵素からなる水性環境が含まれるが、但し、これらに限定されない。場合によっては、特定の動物の体温は、その動物種の「正常」体温とみなされる温度よりも高い、又は低い可能性がある。例えば、ヒトの体温は、場合によっては、約３７℃よりも高い、又は低い可能性がある。本発明の範囲には、ある動物の生理的条件（例えば、体温）が、「正常」とはみなされない場合が含まれる。

[0025]血液に接触する埋込型デバイスの場合、「治癒促進性」薬物又は薬剤とは、動脈管の再内皮化を促進又は増強して血管組織の治癒を促進する特性を有する薬物又は薬剤を指す。

[0026]本明細書で用いる場合、「コドラッグ」とは、特定の薬理効果を実現するために別の薬物と共に、同時又は続けて投与される薬物である。効果は、全身的でもあれば、また特異的でもあり得る。コドラッグは、他の薬物とは異なる効果を発揮することができ、又は他の薬物の効果を促進、強化、又は増強することができる。

[0027]本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」とは、化学的な部分又は生物学的部分により、活性が低減された薬剤を指し、当該部分は、代謝され、又はｉｎ ｖｉｖｏで加水分解を受けてプロドラッグ由来の薬物又は活性成分を形成する。用語「プロドラッグ」は、「プロエージェント（ｐｒｏａｇｅｎｔ）」、「潜在化薬物（ｌａｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｒｕｇｓ）」、「生可逆的誘導体（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｅｒｉｖｅｒｔｉｖｅｓ）」、及び「同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ）」等の用語と交換可能に使用され得る。Ｎ．Ｊ．Ｈａｒｐｅｒ、Ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｇ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、第４巻：２２１〜２９４ページ（１９６２）；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７７）；Ａ．Ａ．Ｓｉｎｋｕｌａ及びＳ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ、Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｒｕｇ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６４巻：１８１〜２１０ページ（１９７５）。用語「プロドラッグ」を使用する場合、活性薬物分子のいくつかの塩の形態を特徴付けるために、この用語を用いる著者もいるが、通常は、薬物と化学的な部分との間の共有結合を意味する。プロドラッグそのものについて、厳密で普遍的な定義は存在せず、定義は著者によって異なるが、プロドラッグは、一般的に、薬理学的に不活性な、又はより活性の低い化学誘導体であって、治療、予防、又は診断上の効果を発揮する活性な、又はより活性な薬物分子に、ｉｎ ｖｉｖｏで酵素的又は非酵素的に変換され得る化学誘導体として定義され得る。Ｓｉｎｋｕｌａ及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ、前出；Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ？、Ｄｒｕｇｓ、第２９巻：４５５〜４７３ページ（１９８５）。

[0028]用語「ポリマー」、及び「重合物」とは、重合反応生成物である化合物を指す。これらの用語には、ホモポリマー（即ち、１種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）、コポリマー（即ち、２種類以上の異なる種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）、ターポリマー（即ち、異なる３種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）等が含まれ、これらのランダム状、交互型、ブロック型、グラフト型、スター状、樹枝状、架橋型、及びその他のあらゆる変形物が含まれる。

[0029]用語「ブロックコポリマー」、及び「グラフトコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）で用いられる用語に基づき定義される。「ブロックコポリマー」とは、直線状に配列したブロックを含むコポリマーを指す。ブロックとは、モノマーユニットが、隣接した部分には存在しない構造上の特徴、又は立体的な特徴を少なくとも１つ有するポリマー分子の部分として定義される。「グラフトコポリマー」とは、側鎖として主鎖に結合した１つ又は複数のブロック種を有する巨大分子からなるポリマーを指し、このような側鎖は、主鎖の特徴とは異なる構造上の特徴、又は立体的な特徴を有する。

[0030]本明細書で用いる場合、「極性モノマー」とは、「非極性モノマー」よりも極性が高いモノマーである。同様に、「非極性モノマー」は、「極性モノマー」よりも極性が低いモノマーである。用語「極性モノマー」及び「比較的極性なモノマー」は、本明細書において交換可能に用いられ、用語「非極性モノマー」及び「比較的非極性なモノマー」も、本明細書において交換可能に用いられる。いくつかの実施形態では、「極性モノマー」は、「非極性モノマー」よりも親水性が強いモノマーである。同様に、いくつかの実施形態では、「非極性モノマー」は、「極性モノマー」よりも疎水性が強いモノマーである。

[0031]本明細書で用いる場合、「埋込型デバイス」は、ヒト又はヒトではない動物に移植され得る、あらゆる適した基材であり得る。埋込型デバイスの例として、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠状動脈ステント、末梢血管ステント、ステント−グラフト、カテーテル、様々な体内の管腔、又は腔孔用のその他の拡張型管状デバイス、グラフト、血管グラフト、動脈−静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、前出デバイス用のリード線及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖器具、卵円孔開存閉鎖器具、髄液シャント、及び粒子（例えば、薬物送達粒子、微粒子、及びナノ粒子）が挙げられるが、但し、これらに限定されない。ステントは、体内の任意の管腔を対象とすることができ、これには、神経、頸動脈、静脈移植血管、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿骨、膝窩血管系、及び尿道に関する流路が含まれる。

[0032]埋込型デバイスは、治療薬の局所送達用として設計することができる。薬物処理された埋込型デバイスは、部分的に、例えば、治療薬を含むコーティング材料でデバイスをコーティングすることにより、構築可能である。デバイス本体も、治療薬を含むことができる。

[0033]埋込型デバイスを生分解性／生体吸収性／生体侵食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを部分的に、又は全体的に含むコーティングでコーティングすることができる。埋込型デバイスの一部、又は当該デバイス全体も、生分解性／生体吸収性／生体侵食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから、部分的に又は全体的に作製することができる。

[0034]本明細書で用いる場合、埋込型デバイスの「一部分」は、デバイスのあらゆる部分であり得る。例えば、一部分は、デバイス本体の一部分であり得る。別の例としては、一部分は、デバイスの表面の一部分、又はデバイスの表面全体であり得る。更なる例として、一部分は、本体内の、又はデバイス表面上の材料部位、例えば、デバイス上に配置された層、フィルム、又はコーティングを指し得る。

[0035]本明細書で用いる場合、基材（例えば、埋込型デバイス）「上に配置される」材料（例えば、層、フィルム、又はコーティング）は、当該基材の表面上の少なくとも一部分上に直接的又は間接的に配置される。直接的に配置するとは、材料を基材の露出表面に直接塗布することを意味する。間接的に配置するとは、基材上に直接的又は間接的に配置された中間材料に材料を塗布することを意味する。

[0036]「ガラス転移温度」、Ｔ_ｇとは、ポリマーの非結晶ドメインが、大気圧において、固体ガラス状態から固体可変形状態又は弾性状態に変化する温度である。換言すれば、Ｔ_ｇは、ポリマー鎖において部分的な運動が始まる温度に関連する。非結晶性ポリマー又は半結晶性ポリマーが、温度上昇に曝露されると、温度が上昇すると共にポリマーの膨張係数及び熱容量の両方が増加するが、これは分子運動の増加を示している。温度が上昇しても、サンプル中の実際のモル体積は一定のままであるので、膨張係数の増加は、系に関連する空隙率の増加、したがって分子が運動する自由度の増加を示唆している。熱容量の増加は、運動による熱放散の増加に関連する。あるポリマーのＴ_ｇは、加熱速度に依存し得るが、またポリマーの温度履歴によっても影響を受ける可能性がある。さらに、ポリマーの化学的構造は、鎖の運動性に影響を及ぼすことにより、ガラス転移に顕著に影響を及ぼす。

[0037]「脂肪族」基は、任意選択的に、置換された、直鎖状又は分岐状の、飽和又は不飽和の炭化水素部分である。不飽和の場合、脂肪族基は、１つ又は複数の二重結合、及び／又は１つ又は複数の三重結合を含む場合がある。脂肪族基は、これが化合物の残りの部分と結合する際には二価（即ち、−Ｒ−）である。

[0038]「ヘテロ脂肪族」基は、炭化水素部分の主要部及び／又は（１つ又は複数の）分岐部に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１種類のヘテロ原子を含む脂肪族基である。

[0039]「環状脂肪族」基は、任意選択的に、置換された、飽和又は不飽和の、単環状又は多環状の炭化水素部分である。不飽和の場合、環状脂肪族基は、１つ又は複数の二重結合を環状部分の１つ又は複数の環の中、及び／又は外に含む場合がある。環状脂肪族基は、これが化合物の残りの部分と結合する際には二価（即ち、−Ｃｙｃ−）であるが、結合箇所の１つ又は両方が、環状部分の１つ又は複数の環に直接的である場合（例えば、−シクロヘキシル−）もあれば、また（１つ又は複数の）環に結合した１つ又は複数の基を介する場合（例えば、−ＣＨ_２−シクロヘキシル−ＣＨ_２−）もある。

[0040]「ヘテロ環状脂肪族」基は、環状部分の少なくとも１つの環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、環状脂肪族基である。

[0041]「芳香族」基は、任意選択的に置換された単環状又は多環状の芳香族部分である。当該部分の（１つ又は複数の）環は、芳香族であっても、また非芳香族であってもよいが（飽和、不飽和を問わない）、当該部分の少なくとも１つの環は芳香族である。当該部分の（１つ又は複数の）芳香族環は炭素環式であるが、当該部分の任意の非芳香族環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む場合がある。芳香族基は、これが化合物の残りの部分と結合する際には二価（即ち、−Ａｒ−）であるが、結合箇所の１つ又は両方が、環状部分の１つ又は複数の芳香族又は非芳香族環に直接的である場合（例えば、−フェニル−）もあれば、また（１つ又は複数の）環に結合した１つ又は複数の基を介する場合（例えば、−ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２−）もある。

[0042]「ヘテロ芳香族」基は、芳香族部分の少なくとも１つの芳香族環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、芳香族基である。

[0043]脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、芳香族基、及びヘテロ芳香族基は、置換体であっても、また非置換体であってもよい。置換体の場合、それらは、１〜５個の置換基を含み得る。置換基として、任意選択的に置換された、炭素含有基、例えば、アルキル、シクロアルキル、及びアリール；ハロゲン原子（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、及び任意選択的に置換されたハロゲン含有基（例えば、ハロアルキル）；任意選択的に置換された酸素含有基、例えば、オキソ、アルコール及びエーテル；任意選択的に置換された、カルボニル含有基、例えば、アルデヒド、ケトン、カルボキシ酸、エステル、カーボネート、チオエステル、アミド、カルバメート、及び尿素；任意選択的に置換されたカルボニル誘導体含有基、例えば、イミン、オキシム、及びチオウレア；任意選択的に置換された窒素含有基、例えば、アミン、アジド、ニトリル、及びニトロ；任意選択的に置換された、イオウ含有基、例えば、チオール、スルフィド、チオエーテル、スルホキシド、スルホン、スルホネート、及びスルホンアミド；及び任意選択的に置換された、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、芳香族又は非芳香族のヘテロ環状基が挙げられるが、これらに限定されない。

［発明を実施するための形態］
［組成物及びコポリマー］
[0044]ポリマーに関連する副作用を最小限に抑え、又は防止するために、薬物送達ステントを生分解性ポリマーでコーティングすることができる。そのようなポリマーの例は、ラクチド及びグリコリド等の非常に分解しやすいモノマーに由来することができる。例えば、Ｄ、Ｌ−ラクチド（ＤＬＬＡ）を７５％、及びグリコリド（ＧＡ）を２５％含むポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＤＬＧＡ）コポリマーは、約６カ月内に実質的に完全に分解する。但し、ＰＤＬＧＡコポリマーは、ラパマイシン及びその誘導体（例えば、エベロリムス）等の疎水性薬物の制御放出を十分に行うことができない。こうした欠点により、ポリマーに対する疎水性薬物の質量比（Ｄ：Ｐ）に関して、ＰＤＬＧＡコポリマーは、プロセス及び処方の許容範囲が狭まっている。例えば、１：１のＤ：Ｐ質量比では、ＰＤＬＧＡ７５／２５コポリマーは、エベロリムスをバースト型で（２４時間以内に、薬物の９５％を）放出する傾向を有する。Ｄ：Ｐ比が１：３又は１：５においては、ＰＤＬＧＡ７５／２５は、かなり遅い速度で（３日間において＜１５％の薬物放出）エベロリムスを放出する。ごく限られたプロセス条件及び処方条件においてのみ、ＰＤＬＧＡ７５／２５は、エベロリムス等の薬物を制御放出する。

[0045]ＰＤＬＧＡコポリマーとは対照的に、本発明の生分解性コポリマーは、疎水性薬物を制御放出する。本発明のコポリマーは、少なくとも２種類の比較的極性のモノマーと、少なくとも１種類の比較的非極性のモノマーに由来する。この少なくとも２種類の比較的極性のモノマーは、コポリマーに対してより高いＴ_ｇ及び生分解能をもたらす。いくつかの実施形態では、比較的極性のモノマーは、比較的親水性である。この少なくとも１種類の非極性のモノマーは、比較的疎水的であるので、疎水性薬物とコポリマーとの混和性を増大させる。例えば、この少なくとも１種類の比較的非極性のモノマーは、コポリマーと疎水性薬物とがより良好に相混合するための比較的疎水的な部分をもたらす。疎水性薬物とコポリマーとの混和性が向上すると、薬物対ポリマーの質量比がより低いときでも（即ち、薬物と比較してポリマーの量が増加しても）、ポリマー性埋込型デバイスからの薬物の制御放出が改善する。

[0046]さらに、この少なくとも１種類の比較的非極性のモノマーは、コポリマーに良好な機械特性（例えば、破壊靱性及び柔軟性）、及び良好な物理特性（例えば、薬物透過性）をもたらす。コポリマーの機械特性及び物理特性は、比較的極性のモノマー、及び比較的非極性のモノマー、並びにそれらの比及び配置を適切に選択することにより調節可能である。例えば、Ｔ_ｇがより低く非結晶性が高まったコポリマーは、コポリマーを通過する疎水性薬物の拡散性を増大させるが、この少なくとも１種類の比較的非極性のモノマー及びその量は、そのようなコポリマーを形成するように選択可能である。さらに、コポリマーを含む材料から形成される埋込型デバイスの生物学的特性を改善するために、１つ又は複数の生体適合性を有する部分、非汚損性の部分、及び／又は生物学的に有益な材料を物理的又は化学的にコポリマーに結合させ、コポリマーと混合し、又はコポリマーに組み込むことができる。

[0047]本発明のいくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマーを含む組成物を対象とするが、ここで、このコポリマーは、
少なくとも２種類の極性のモノマー、及び少なくとも１種類の非極性のモノマーに由来し、
約−１５０℃〜約１００℃のＴ_ｇを有し、
約１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのポリマー数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有し、
約１２カ月以内に完全に、又は実質的に完全に分解し、
並びに、
各種類のモノマーは、独立に、約１０〜約５，０００ユニットをコポリマー中に有し、
各種類のモノマーのモル％は、独立に、約５％〜約９０％である。

[0048]より限定された実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、このコポリマーは、
約−１００℃〜約１００℃のＴ_ｇを有し、
約２０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのポリマー数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有し、
並びに、
各種類のモノマーは、独立に、約５０〜約３，０００ユニットをコポリマー中に有し、
少なくとも２種類の各極性モノマーのモル％は、独立に、約５％〜約８５％であり、
少なくとも１種類の各非極性モノマーのモル％は、それぞれ独立に、約５％〜約５０％である。

[0049]１つの実施形態では、コポリマーは、これが水和したときに規定範囲内のＴ_ｇを有し、別の実施形態では、ポリマーは、これが水和していないときに規定範囲内のＴ_ｇを有する。

[0050]本発明のコポリマーは、約−１５０℃〜約１００℃の範囲内の任意のＴ_ｇを有することができる。このコポリマーのＴ_ｇは、このコポリマーの具体的な用途に応じて所望の値に調節可能である。より限定的な実施形態では、コポリマーは、約−１２５℃〜約１００℃、又は約−１００℃〜約１００℃、又は約−１００℃〜約７５℃、又は約−１００℃〜約５０℃のＴ_ｇを有することができる。特定の実施形態では、コポリマーは、約−１３０℃〜約９０℃、又は約−１１０℃〜約８０℃、又は約−９０℃〜約７０℃、又は約−７０℃〜約６０℃、又は約−５０℃〜約５０℃のＴ_ｇを有することができる。

[0051]コポリマーは、範囲の低い側又は高い側のＴ_ｇも有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、コポリマーは、約−１５０℃〜約０℃、又は約−１３０℃〜約−１０℃、又は約−１１０℃〜約−２０℃、又は約−９０℃〜約−３０℃のＴ_ｇを有することができる。別の実施形態では、コポリマーは、約０℃〜約１００℃、又は約１０℃〜約９０℃、又は約２０℃〜約８０℃、又は約３０℃〜約７０℃のＴ_ｇを有することができる。

[0052]Ｔ_ｇを高めれば、コポリマーの強度及び剛性を増加させることができる。強度及び剛性は、特定の用途で用いられるポリマー性材料からなる埋込型デバイスにとって、例えば、ステントにとって、ステントが血管壁を保持できるようにする上で重要であり得る。

[0053]一方、Ｔ_ｇを低くすれば、コポリマーの破壊靱性及び柔軟性の向上、薬物透過性の増大、及び薬物放出制御の改善が可能になる。破壊靱性及び柔軟性は、埋込型デバイスを過酷な用途範囲で用いる場合、例えば、重複ステント、ステント内ステント送達、及び分岐部ステント等の被覆ステントにとって重要であり得る。過剰に高いＴ_ｇのポリマー（例えば、ある種のガラス状、半結晶性ポリマー）は、生理的条件下では脆弱であり、デバイスの利用時に破壊するおそれがあり、破損する前に、ほとんど又は全く塑性変形を示さない。

[0054]コポリマーの機械特性（例えば、強度、剛性、破壊靱性及び柔軟性）、及び物理特性（例えば、Ｔ_ｇ、結晶性／非結晶性、分解速度、薬物透過性、及び薬物放出速度）は、極性モノマー成分及び非極性モノマー成分；モノマー成分の数、比、及び配置；コポリマー中に存在する（１つ又は複数の）特定モノマー成分の任意の部分又はブロックの長さ又は分子量、質量比、及び配置；及び物理的又は化学的にコポリマーに結合し、コポリマーと混合し、又はコポリマーに組み込まれるその他のあらゆる物質を適切に選択することにより調節可能である。

[0055]例えば、コポリマー中のグリコリド（ＧＡ）、Ｄ−ラクチド（ＤＬＡ）、Ｌ−ラクチド（ＬＬＡ）、Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＤＬＬＡ）、又はメソ−ラクチド（ＭＬＡ）のモル％を高めると、コポリマーの強度及び剛性を増大させることができる。一方、例えば、コポリマー中のプロピオラクトン、バレロラクトン（ＶＬ）、カプロラクトン（ＣＬ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、ジオキサノン（ＤＳ）、又はアセタールのモル％を高めると、コポリマーの破壊靱性及び柔軟性を増大させることができる。

[0056]別の例としては、コポリマーの機械特性及び物理特性は、比較的極性な特定モノマーの選択に左右され得る。例えば、ＬＬＡに由来するコポリマーは、ＤＬＬＡに由来するコポリマーよりも結晶性の傾向を有する。したがって、例えば、より高い薬物放出速度が望ましい場合には、ＤＬＬＡをＬＬＡに置き換え、又はコポリマー中により高いモル％含量のＤＬＬＡを組み込むことにより、コポリマーをより非結晶性にする（即ち、結晶性を低減する）ことができる。

[0057]ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡ等の、比較的極性で、また親水性のモノマーも、コポリマーの分解速度を高める。親水性モノマーは、コポリマーの水分含量を増大させ、コポリマーの分解速度を高める。さらに、加水分解の反応速度は、ｐＨが低下するに従い速まる傾向にあるので、酸性分解生成物を与えるモノマーは、コポリマーの分解速度を速めることができる。

[0058]例えば、分解速度を速めるために、本発明のコポリマーは、ＧＡユニットを含むことができる。ポリマーに組み込んだ場合、グリコリドが形成するエステル結合は、ラクチドが形成する同結合よりも立体的障害の程度が低いので、グリコリドはラクチドよりも速く加水分解する。さらに、グリコリドユニットは、ＧＡ含有コポリマーの分解速度を速めることができる酸性分解生成物を与える。

[0059]したがって、本コポリマーのいくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、少なくとも２種類の極性のモノマーは、ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡから選択され、また、少なくとも１種類の非極性のモノマーは、ＶＬ、ＣＬ、ＴＭＣ、ＤＳ、ヒドロキシブチレート（ＨＢ）、及びヒドロキシバレレート（ＨＶ）から選択される。その他の実施形態では、コポリマーは、グリコリド、及び少なくとも１種類のその他の極性のモノマーに由来する。特定の実施形態では、コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）より選択されるＧＡ含有ターポリマーである。より具体的な実施形態では、コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、 Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ− ＣＬ）より選択される、ＧＡ−及びＣＬ−含有ターポリマーである。

[0060]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせる場合、本発明のコポリマーは、本明細書に記載する１つ又は複数のモノマーのいずれにも、厳密には由来しない可能性がある。特定の実施形態では、このコポリマーは、本明細書に記載するコポリマーの具体的なもののいずれにも、厳密には該当しない可能性がある。

[0061]埋込型デバイスを形成するポリマー性材料を対象とする身体の免疫反応は、遅発性ステント血栓症などの副作用を引き起こすおそれがある。そのような有害な免疫反応を最小限に抑え、又は回避するために、本発明のコポリマーは、約１２カ月以内に完全に、又は実質的に完全に分解するように設計される。埋込型デバイスが、短期間にその機能を完了するように、例えば、約６カ月以内に薬物の局所送達を完了するように意図されている場合には、より速く分解するようにコポリマーを構成することもできる。したがって、特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コポリマーは、約９カ月以内、又は約６カ月以内、又は約３カ月以内、又は約２カ月以内、又は約１カ月（即ち３０日）以内に、完全に、又は実質的に完全に分解する。

[0062]コポリマーの物理的状態は、その分解速度及び薬物透過性に影響を及ぼし得る。液体（例えば、水）は、一般的に、結晶構造よりも非結晶構造においてより速く拡散するので、分解速度を速め、薬物透過性を高めるために、より高い非結晶度を有するように、コポリマーを構成することができる。非結晶ポリマーへの水の透過、及び非結晶ポリマー中の水分含量が増加すると、ポリマーの分解速度が速まり、ポリマーを通過する薬物の拡散性が高まる。

[0063]さらに、コポリマーの物理的状態は、その機械特性に影響を及ぼし得る。結晶性のコポリマーほど、強度及び剛性が高くなり得る。一方、非結晶性のコポリマーほど、破壊靱性及び柔軟性が高くなり得る。非結晶性のコポリマーほど、「エラストマー性」又は「弾力性」が高く、即ち、より広い範囲の変形において弾性変形を示すことができる。この特性は、埋込型デバイスの構造が、当該デバイスの利用中に変形することが予想される場合、例えば、送達中にクリンプされているステントが、留置する際に拡張するような場合に望ましいと考えられる。

[0064]破壊靱性及び柔軟性、分解速度、及び疎水性薬物に対する透過性を高めるために、コポリマーをより非結晶性が高まるように、即ち結晶性が低減するように構成することができる。例えば、本発明のコポリマーを５０％未満の結晶化度を有するように設計することができる。いくつかの実施形態では、コポリマーは、当該コポリマーにとって望ましい特性に応じて、低めの結晶化度を有することができる。特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コポリマーは、４０％未満、又は３０％未満、又は２０％未満、又は１０％未満、又は５％未満の結晶化度を有する。

[0065]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の生分解性ポリマーは、非結晶性である。特定の実施形態では、非結晶性コポリマーは、２０％未満、又は１５％未満、又は１０％未満、又は５％未満、又は３％未満の結晶化度を有する。

[0066]コポリマーの機械特性（例えば、強度、剛性、破壊靱性、及び柔軟性）、及び物理特性（例えば、Ｔ_ｇ、結晶性／非結晶性、分解速度、薬物透過性、及び薬物放出速度）は、極性モノマー及び非極性モノマーの相対量を適切に選択することにより改変可能である。ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡ等の、比較的極性で親水性のモノマーのモル％が高いほど、コポリマーの強度、剛性、Ｔ_ｇ、結晶性、及び分解速度が向上する傾向にある（この種のモノマーに由来する半結晶性ポリマーは、そのようなモノマーの化学的性質に起因して急速に分解し得る）。一方、ＶＬ、ＣＬ、ＴＭＣ、ＤＳ、ＨＢ、及びＨＶ等の、比較的非極性で疎水性のモノマーのモル％が高いほど、コポリマーのＴ_ｇ、及び結晶性は低下し、並びに破壊靱性、柔軟性、分解速度、疎水性薬物との混和性、及び同薬物に対する透過性が増大し、コポリマーが疎水性薬物を制御放出する性能が改善する傾向がある。例えば、少なくとも１種類のそのような比較的非極性のモノマーのモル％を増大させると、コポリマーの非結晶性を高めることができる。

[0067]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、少なくとも２種類の比較的極性のモノマー、及び少なくとも１種類の比較的非極性のモノマーは、それぞれ独立に、コポリマー中に約５％〜約９０％のモル％含量を有する。その他の実施形態では、少なくとも２種類の各比較的極性モノマー、及び少なくとも１種類の各比較的非極性のモノマーのモル％は、独立に、約５％〜約８５％、又は約７．５％〜約８０％、又は約１０％〜約７５％、又は約１２．５％〜約７０％、又は約１５％〜約６５％である。特定の実施形態では、少なくとも２種類の各比較的極性モノマーのモル％は、独立に、約５％〜約９０％、又は約５％〜約８５％であり、少なくとも１種類の各比較的非極性のモノマーのモル％は、独立に、約５％〜約７０％、又は約１０％〜約７０％、又は約５％〜約５０％である。

[0068]更なる実施形態では、生分解性コポリマーは、ＧＡを５〜５０モル％、及びＣＬ等の比較的非極性のモノマーを５〜７０モル％含むターポリマーである。より限定された実施形態では、コポリマーは、ＧＡを５〜４０モル％、及びＣＬ等の比較的非極性のモノマーを５〜５０モル％含むターポリマーである。

[0069]コポリマー中の特定の極性及び非極性モノマーのユニット数は、コポリマー又はコポリマー部分における望ましいモノマーの比、及び望ましい分子量に基づき調整可能である。いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、各種類の極性モノマー及び非極性モノマーは、独立に、約１０〜約５，０００ユニットをコポリマー中に有する。より限定された実施形態では、各種類の極性モノマー及び非極性モノマーは、独立に、約２０〜約４，５００ユニット、又は約３０〜約４，０００ユニット、又は約４０〜約３，５００ユニット、又は約５０〜約３，０００ユニットをコポリマー中に有する。

[0070]特定の種類の材料（例えば、フィルム、コーティング等）を形成する場合、コポリマー全体が、十分な分子量を有する必要があり得る。したがって、１つの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明のコポリマーは、少なくとも約１０ｋＤａのポリマー数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有する。別の実施形態では、コポリマーは、少なくとも約２０ｋＤａ、又は少なくとも約３０ｋＤａ、又は少なくとも約４０ｋＤａ、又は約５０ｋＤａのＭ_ｎを有する。

[0071]コポリマーのＭ_ｎの範囲は、特定の種類のポリマー性材料に関する処理要件によっても影響を受け得る。例えば、Ｍ_ｎが約２０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのポリマーは、コーティング処理するのにより適すると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明のコポリマーは、約２０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、又は、約３０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、又は、約４０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、又は、約５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのＭ_ｎを有する。より広い実施形態では、コポリマーは、約１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａのＭ_ｎを有する。

[0072]異なる各種極性モノマー及び非極性モノマーの個々のユニットは、コポリマーにとって望ましい機械特性及び物理特性に応じて、コポリマー中において任意の方式（例えば、ブロック型、グラフト型、ランダム型、交互型等）で配置され得る。例えば、モノマーユニットは、ブロック型又はセグメント型で配置可能であり、ここではブロック又はセグメントは、１つ又は複数の異なる種類のモノマーを含むことができる。コポリマーは異なる数のブロック又はセグメント−例えば、１、２、３、４、又は５つのブロック又はセグメントを含むことができる。あるブロック、又はセグメントは、別のブロック又はセグメントと同一であっても、また異なってもよい。さらに、モノマーユニット、又はブロック、又はセグメントは、交互方式、又はランダム方式で配置可能である。例えば、ブロック、又はセグメントは、交互方式、又はランダム方式で配置された２種類以上の異なるモノマーを含むことができる。別の例として、ブロック、又はセグメントそれ自身を交互方式、又はランダム方式で配置することができる。モノマーユニットは、グラフト形式、又は当該技術分野で公知なような、その他のあらゆる方式でも配置可能である。

[0073]モノマー成分が、ブロック、又はセグメントの状態で配置する場合には、このブロック、又はセグメントは、相互に混和してもしなくてもよい。１つの実施形態では、ブロック、又はセグメントは、部分的に、又は完全に相互混和する。別の実施形態では、このブロック、又はセグメントは、部分的に、又は完全に相互混和しない。

[0074]非混和系を示す不連続相を形成するためには、ブロック、又はセグメントは、所定の最低サイズである必要がある。したがって、いくつかの実施形態では、コポリマーのブロック、又はセグメントは、それぞれ独立に、少なくとも約２ｋＤａ、又は少なくとも約３ｋＤａ、又は少なくとも約５ｋＤａ、又は少なくとも約１０ｋＤａのＭ_ｎを有する。

[0075]薬物透過性が低いポリマーの場合、薬物を放出させるように、薬物／ポリマー比を高くしなければならない。しかし、薬物／ポリマー比が高くなるほど、ほとんどの薬物はバースト型で放出され、薬物の残りの部分が非常にゆっくりと放出されるような、薬物放出プロファイルをもたらす可能性がある。一方、薬物／ポリマー比が低いと、薬物が全く放出されないか、又はごくわずかしか薬物が放出されなくなる可能性がある。ポリマーの薬物透過性が高まるほど、合理的な薬物対ポリマー比、例えば、ポリマー量が５０質量％よりも高い場合において、薬物放出速度のより良好な制御が可能となる。

[0076]本発明のコポリマーは、コポリマーと、ラパマイシン又はその誘導体（例えば、エベロリムス）等の疎水性薬物との混和性を高める、少なくとも１種類の比較的非極性のモノマー（例えば、ＣＬ）に由来する。混和性が高まると、疎水性薬物に対するコポリマーの透過性が向上し、コポリマーによる薬物の制御放出が改善される。さらに、少なくとも１種類の比較的非極性のモノマー、及びコポリマー中の当該モノマー量は、コポリマーのＴ_ｇを低くし、コポリマーをより非結晶性にするように選択可能であり、そうすれば、やはり疎水性薬物がコポリマーを透過して拡散する性質が強まると考えられる。

[0077]疎水性薬物に対する、本発明のコポリマーの透過性が高まれば、薬物対ポリマー質量比（Ｄ：Ｐ）がより低くなっても、疎水性薬物の制御放出を可能にする。いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コポリマーに対する薬物の質量比は、約１：１〜約１：１０である。より限定された実施形態では、質量比Ｄ：Ｐは、約１：１〜約１：５である。より具体的な実施形態では、質量比Ｄ：Ｐは、約１：１、又は約１：２、又は約１：３、又は約１：４、又は約１：５である。上記の質量比Ｄ：Ｐは、本発明の組成物が含み得る１つ又は複数の疎水性薬物、親水性薬物、生物学的に活性な薬剤、及びその他のあらゆる種類の薬物又は薬剤のそれぞれに、独立に適用される。

［生体適合性のある部分］
[0078]コポリマーの生体適合性を高めるために、本発明の組成物のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コポリマー、及び１つ又は複数の生物学的に適合性のある（「生体適合性のある」）部分を含む。生体適合性のある部分は、物理的又は化学的に、コポリマーと結合し、コポリマーと混合し、コポリマーに組み込むことが可能である。

[0079]適する生体適合性のある部分の例として、ホスホリルコリン；ポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、及びポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ラクトン及びラクチド、例えば、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、及びグリコリド；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、及びその塩（ＡＭＰＳ、及びその塩）；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；シアル酸；ヒアルロン酸；ステアロイル基で置換された、又はパルミトイル基で置換されたヒアルロン酸；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸−ステアロイル、又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧとのコポリマー；ヘパリン；ヘパリンとＰＥＧとのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）とＰＥＧとのグラフトコポリマー；及びこれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。腎クリアランスが確実になるように、生体適合性のあるポリマー性部分の分子量は、４０ｋＤａ以下、例えば、約３００〜約４０，０００ダルトンの間、又は約８，０００〜約３０，０００ダルトンの間（例えば、約１５，０００ダルトン）であり得る。

[0080]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、１つ又は複数の生体適合性のある部分は、ホスホリルコリン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、及びその塩、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；シアル酸；ヒアルロン酸、及びその誘導体；ヒアルロン酸又はその誘導体とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とのコポリマー；ヘパリン；ヘパリンとＰＥＧとのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）及びＰＥＧのグラフトコポリマー；及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択される。

[0081]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせる場合、１つ又は複数の生体適合性のある部分は、厳密には、本明細書に記載する１つ又は複数の生体適合性のある部分のいずれにも該当しない可能性がある。

［非汚損性の部分］
[0082]外来物質に対する身体反応は、埋込型デバイスの表面上にタンパク質の吸着を引き起こすおそれがあり、この吸着は、最終的にデバイスの機能を阻害し、血栓症などの副作用をもたらす可能性がある。非汚損性の部分は、埋込型デバイスに、その表面上にタンパク質が吸着するのに抵抗する能力をもたらす。したがって、本発明の組成物のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマー、及び１つ又は複数の非汚損性の部分を含む。１つ又は複数の非汚損性の部分は、物理的又は化学的にコポリマーに結合し、コポリマーと混合し、又はコポリマーに組み込むことが可能である。

[0083]非汚損性の部分の例として、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリエチレンオキシド、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ＰＥＧ）、ＰＥＯ−ＰＰＯ界面活性剤（プルロニック（商標）ポリオール、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド））、ポリ（テトラメチレングリコール）、末端にアミノ基を有するＰＥＧ、水酸基官能化ポリ（ビニルピロリドン）、デキストラン、デキストリン、スルホン化デキストラン、デルマタン硫酸、絹−エラスチンブロックコポリマー、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ジヒドロキシポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（アルコキシメタクリレート）、ポリ（アルコキシアクリレート）、ポリアルギニンペプチド（ＰＡＰ）（例えば、Ｒ７）、ホスホリルコリン、ヘパリン、コンドロイタンサルフェート、グリコサミノグリカン、キトサン、及びこれらの誘導体が挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0084]絹及びエラスチンは共に天然のタンパク質である。絹は優れた強度を有し、エラスチンは高い柔軟性を有する。ブロックコポリマー内でこれらを組み合わせると、非常に強度があり、同時に非常に柔軟性のある非汚損性の部分ができる。絹エラスチンブロックコポリマーは、ＳａｎＤｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能である。

[0085]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、１つ又は複数の非汚損性の部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、プルロニック（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ＰＥＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアルケンオキシド、ポリ（ｎ−プロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（ＰＶＰ）、スルホン化ポリスチレン、デキストラン、スルホン化デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ホスホリルコリン、並びにこれらの誘導体及びコポリマーから選択される。

[0086]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた場合、１つ又は複数の非汚損性の部分は、本明細書に記載する非汚損性の部分の１つ又は複数のいずれにも、厳密には該当しない可能性がある。

[0087]少なくとも１つの非汚損性の部分の最大分子量は、又は、非汚損性の部分そのものが生分解性の場合、生成する最大断片の最大分子量は、動物（例えば、ヒト）の腎臓を通過するのに十分小さいように十分低い必要がある。したがって、特定の実施形態では、少なくとも１つの非汚損性の部分の分子量、又はその最大断片の分子量は、４０ｋＤａ以下、又は３０ｋＤａ以下、又は２０ｋＤａである。

［生物学的に有益な材料］
[0088]埋込型デバイスの生物学的特性を向上させる（例えば、デバイスの生体適合性を強化し、デバイス表面上へのタンパク質吸着を低減する）ために、デバイスは、１つ又は複数の生物学的に有益な材料を含む材料から形成可能である。したがって、本発明の組成物のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性ポリマー、及び１つ又は複数の生物学的に有益な材料を含む。少なくとも１種類の生物学的に有益な材料は、ポリマー性材料であっても、非ポリマー性材料であってもよく、また生分解性であっても、非生分解性であってもよい。特定の実施形態では、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料は、柔軟性、生分解性、生体適合性、無毒性、非抗原性、及び／又は非免疫原性である。この少なくとも１種類の生物学的に有益な材料は、物理的又は化学的にコポリマーに結合し、コポリマーと混合し、又はコポリマーに組み込むことが可能である。

[0089]少なくとも１種類の生物学的に有益な材料がポリマー性の場合には、比較的低いＴ_ｇ、例えば、本発明のコポリマーのＴ_ｇよりも低い、又は有意に低いＴ_ｇを有し得る。ある１つの実施形態では、生物学的に有益な材料のＴ_ｇは、体温よりも低い。当該コポリマーのＴ_ｇよりも低い、又は有意に低いＴ_ｇを有するので、この生物学的に有益な材料は、当該コポリマーに比較して、比較的柔らかいと考えられる。この特性により、例えば、当該コポリマーを含む層でコーティングされた埋込型デバイスに生ずる可能性のあるあらゆる表面の損傷を生物学的に有益な材料を含むコーティングの層によって埋めることが可能となる。例えば、ステントを径方向に拡張する際には、より剛性の高いコポリマーは、ひび割れ、又は表面破壊を生ずるおそれがある。より柔軟な生物学的に有益な材料は、ひび割れ及び破壊部を埋めることができる。

[0090]生物学的に有益な材料の例として、ポリエーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ））；ポリ（エーテルエステル）；ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド））；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；ホスホリルコリン；コリン；ポリ（アスピリン）；水酸基を有するモノマーのポリマー又はコポリマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）等；カルボン酸を有するモノマー、例えば、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）等；ＰＥＧのコポリマー、例えば、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、及びポリ（ビニリデンフルオリド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）等；プルロニック（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）；ポリ（テトラメチレングリコール）；生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、及びアルギネート；シリコーン；並びにこれらの組合せ及びコポリマーが挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0091]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、１つ又は複数の生物学的に有益な材料は、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、及びセルロース誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、デンプン、ペクチン、キトサン、エラスチン、ゼラチン、アルギネート、及びこれらの複合体（例えば、アルギネート−ゼラチン、アルギネート−コラーゲン、アルギネート−ラミニン、アルギネート−エラスチン、アルギネート−コラーゲン−ラミニン、及びアルギネート−ヒアルロン酸）、コラーゲン及びその複合体、ヒアルロナン及びその誘導体（例えば、メタクリレート−修飾ヒアルロナン、及びＮＨＳエステル−修飾ヒアルロナン）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、自己集合ペプチド（ＳＡＰ）（例えば、ＡｃＮ−ＲＡＲＡＤＡＤＡＲＡＲＡＤＡＤＡ−ＣＮＨ_２（ＲＡＤ１６−ＩＩ）、ＶＫＶＫＶＫＶＫＶ−ＰＰ−ＴＫＶＫＶＫＶＫＶ−ＮＨ_２（ＭＡＸ−１）、 及び ＡｃＮ−ＡＥＡＥＡＫＡＫＡＥＡＥＡＫＡＫＣＮＨ_２（ＥＡＫ１６−ＩＩ））、並びにこれらの誘導体及びコポリマーから選択される。

[0092]別の実施形態では、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料は、柔軟性のポリ（エチレングリコール）、及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマー（例えば、ポリアクティブ（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ）（商標））である。ポリアクティブ（商標）は、ＡＢ型、ＡＢＡ型、及びＢＡＢ型のコポリマーを含むように意図されており、ＰＥＧ及びＰＢＴからなるそのようなセグメントを有する（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））。

[0093]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせる場合、１つ又は複数の生物学的に有益な材料は、本明細書に記載する生物学的に有益な材料の１つ又は複数のいずれにも、厳密には該当しない可能性がある。

［生物学的に活性な薬剤］
[0094]本発明の組成物のその他の実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマー、及び少なくとも１種類の生物学的に活性な（「生物活性」）薬剤を含む。少なくとも１種類の生物活性薬剤は、物理的又は化学的にコポリマーに結合し、コポリマーと混合し、又はコポリマーに組み込み、又はコポリマー中に含浸することが可能で、また患者に対して治療上、予防上、又は診断上の効果をもたらすことができる任意の物質を含むことができる。当技術分野において通常の技能を有する者であれば、用語「生物活性薬」及び「薬物」は、しかるべき状況において交換可能に使用できることを理解するであろう。

[0095]適する生物活性薬の例として、治療上、予防上、又は診断上の活性を有する、合成無機化合物及び合成有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及びその他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が挙げられるが、但し、これらに限定されない。核酸配列としては、遺伝子、転写を阻害するように相補的ＤＮＡに結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが挙げられる。その他の生物活性薬に関するいくつかのその他の例として、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子等の阻害剤又は血栓溶解剤、予防接種用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチド、及びリボザイム、及び遺伝子療法に用いられるレトロウイルスベクターが挙げられる。生物活性薬は、例えば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように設計され得る。この薬剤は、平滑筋細胞が異常に又は不適切に移動及び／又は増殖するのを阻害して、再狭窄を阻止することを目的とし得る。

[0096]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の組成物は、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性の物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化性物質から選択される、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤を含む。

[0097]抗増殖性剤は、サイトトキシン等の天然のタンパク様薬剤であっても、また合成分子であってもよい。抗増殖性物質の例として、アクチノマイシンＤ、又はその誘導体及び類似体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、又はＣＯＳＭＥＧＥＮとして Ｍｅｒｃｋ社より入手可能）（アクチノマイシンＤの類義語として、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ_１、アクチノマイシンＸ_１、及びアクチノマイシンＣ_１が挙げられる）；全タキソイド類、例えば、タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセル、及びこれらの誘導体等；全オリムス薬、例えば、マクロリド抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造的誘導体及び機能的類似体、エベロリムスの構造的誘導体及び機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２介在ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、パーフェニドン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが挙げられるが、但し、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体の例として、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社より入手可能で、一般名はエベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社製）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0098]抗炎症薬は、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であっても、これらの組合せであってもよい。抗炎症薬の例として、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、アミプリローズ塩酸、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、二プロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドリン酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0099]或いは、抗炎症薬は、炎症促進性シグナリング分子の生物学的阻害剤であり得る。抗炎症性生物薬として、このような生物学的炎症促進性シグナリング分子に対する抗体が挙げられる。

[0100]さらに、生物活性薬は、抗増殖薬又は抗炎症薬以外のものであり得る。生物活性薬は、治療薬、予防薬、又は診断薬であるあらゆる薬剤であり得る。いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、抗増殖薬又は抗炎症薬と併用して用いることができる。このような生物活性薬は、抗増殖性、及び／又は抗炎症性の特性も有することができ、或いは、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、細胞増殖抑制性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗生性、抗アレルギー性、及び／又は抗酸化性の特性も有することができる。

[0101]抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例として、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社から入手可能なタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ社のタキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社のアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ社のムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0102]細胞増殖抑制特性、又は抗増殖特性も有し得る、抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、及び抗トロンビン薬の限定されない例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、アンジオマックス（ＡＮＧＩＯＭＡＸ）（Ｂｉｏｇｅｎ社製）等のトロンビン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（例えば、ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するコレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋ社製のブランド名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗がん剤、種々のビタミン等の栄養補助食品、及びこれらの組合せが挙げられる。

[0103]細胞増殖抑制物質の例として、アンジオペプチン、カプトプリル等のアンジオテンシン転換酵素阻害剤（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ社のカポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標））、シラザプリル、及びリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ社のプリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））が挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0104]抗アレルギー薬の限定されない例として、ペルミロラストカリウムが挙げられる。抗酸化性物質の例として、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、オクタデシル３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート、４，４メチレンビス（２，６−ジ−ブチルフェノール）、ｐ，ｐ’−ジオクチルジフェニルアミン、及び１，１，３−トリス−（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタンが挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0105]その他の生物活性薬として、抗ウィルス薬等の抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛併用薬、食欲減退薬、駆虫薬、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗利尿薬、抗下痢薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛製剤、制嘔吐薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱剤、抗けいれん薬、抗コリン薬、交感神経様作用薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬、及びピンドール等のβ遮断薬、及び抗不整脈薬を含む循環器官用薬、抗高血圧薬、利尿薬、冠動脈拡張薬を含む血管拡張薬、末梢及び脳血管拡張薬、大脳神経系刺激薬、充血除去剤を含む咳止め薬及び風邪製剤、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、精神刺激薬、鎮痛薬、トランキライザー、天然由来又は遺伝子工学によるリポタンパク質、及び再狭窄低減薬が挙げられる。

[0106]使用可能なその他の生物学的に活性な薬剤として、α−インターフェロン、遺伝子工学による上皮細胞、タクロリムス、及びデキサメタゾンが挙げられる。

[0107]「治癒促進性」薬物又は薬剤は、血液に接触する埋込型デバイスにおいては、動脈血管の再内皮化を促進又は強化して、血管組織の治癒を促進する特性を有する薬物又は薬剤を指す。治癒促進性薬物又は薬剤を含む埋込型デバイス（例えば、ステント）の部分は、内皮細胞（例えば、内皮前駆細胞）を引き付け、これと結合し、最終的には内皮細胞によって取り囲まれる。細胞を引き付け、これと結合し、またこれにより包埋されると、ステントが十分に包埋されなかった場合に生ずる可能性のある、機械的特性の喪失に起因した塞栓形成又は血栓形成が低減又は防止される。再内皮化を強化することにより、ステントの機械特性が失われる速度よりも速い速度で、内皮化を促進することができる。

[0108]治癒促進性薬物又は薬剤を生体吸収性ポリマー基材又は足場の本体内に分散させることができる。治癒促進性薬物又は薬剤を埋込型デバイス（例えば、ステント）の表面上の生体吸収性ポリマーコーティング内に分散させることも可能である。

[0109]「内皮前駆細胞」とは、血流に侵入し、血管損傷部位に到達して損傷部の修復を支援することができる、骨髄内で生成する原始細胞を指す。内皮前駆細胞は、成人ヒト末梢血において循環し、サイトカイン、増殖因子、及び虚血状態により、骨髄から導入される。血管の損傷は、血管新生機構、及び脈管形成機構の両方により修復される。循環性内皮前駆細胞は、主に脈管形成機構により、損傷血管を修復するのに寄与する。

[0110]いくつかの実施形態では、治癒促進性薬物又は薬剤は、内皮細胞（ＥＤＣ）−結合剤であり得る。特定の実施形態では、ＥＤＣ−結合剤は、タンパク質、ペプチド、又は抗体であり得、これらは、例えば、コラーゲンタイプＩの１つ、１本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ Ａ５）として公知の２３ペプチド断片、結合膜タンパク質である血管内皮（ＶＥ）カドヘリン、及びこれらの組合せであり得る。コラーゲンタイプ１は、オステオポンチンと結合したとき、内皮細胞の接着を促進し、アポトーシス経路の下方制御により、内皮細胞の生存能力を調節していることが明らかにされた。Ｓ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ. Ｂｉｏｍｅｄ. Ｍａｔｅｒ. Ｒｅｓ．、第７０Ａ巻：１０〜１９ページ（２００４）。ｓｃＦｖＡ５を用いて、（免疫リポゾームを標的送達するために）内皮細胞を選択的に標的とすることができる。Ｔ. Ｖｏｌｋｅｌら, 、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、第１６６３巻：１５８〜１６６ ページ（２００４）。結合膜タンパク質である血管内皮（ＶＥ）カドヘリンは、内皮細胞に結合し、内皮細胞のアポトーシスを下方制御していることが明らかにされた。Ｒ．Ｓｐａｇｎｕｏｌｏら、Ｂｌｏｏｄ、第１０３巻：３００５〜３０１２ページ（２００４）。

[0111]具体的な実施形態では、ＥＤＣ−結合剤は、オステオポンチンの活性断片（Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ）であり得る。その他のＥＤＣ−結合剤としては、ＥＰＣ（上皮細胞）抗体、ＲＧＤペプチド配列、ＲＧＤ模倣体、及びこれらの組合せが挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0112]更なる実施形態では、治癒促進性薬物又は薬剤は、内皮前駆細胞を引き付け、これと結合する物質、又は薬剤であり得る。内皮前駆細胞を引き付け、これと結合する代表的な物質、又は薬剤として、ＣＤ−３４、ＣＤ−１３３、及びｖｅｇｆタイプ２受容体等の抗体が挙げられる。内皮前駆細胞を引き付け、これと結合する薬剤には、一酸化窒素供与体を有するポリマーを含めることができる。

[0113]上記の生物学的に活性な薬剤は事例として掲載しており、限定することを意味しない。現在入手可能な、又は将来開発される可能性のあるその他の生物学的に活性な薬剤も、同様に適用可能である。

[0114]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の組成物は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、デキサメタゾン、クロベタゾール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン（シロリムス）、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進性薬物、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤を含む。

[0115]その他の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の組成物は、少なくとも１種類の疎水性薬物を含む。特定の実施形態では、少なくとも１種類の疎水性薬物は、ラパマイシン、及びラパマイシン誘導体、例えば、エベロリムス、バイオリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、及びゾタロリムス等から選択される。具体的な実施形態では、疎水性薬物はエベロリムスである。

[0116]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせる場合、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤は、本明細書に記載する１つ又は複数の生物活性薬剤又は薬物のいずれにも、厳密には該当しない可能性がある。

［生物活性薬−放出プロファイル］
[0117]本発明のコポリマーを含む組成物、又は材料（例えば、コーティング）、又は構造物（例えば、埋込型デバイス）が、１つ又は複数の生物活性薬剤又は薬物を含む場合には、当該組成物、材料、又は構造物は、（１つ又は複数の）各生物活性薬について、パルス型、バースト型、及び持続型の放出プロファイルの任意の１つ、又はこれらを任意に組み合わせたプロファイルを有することができる。簡単にするために、（１つ又は複数の）生物活性薬の放出プロファイルを本発明のコポリマーを含む材料からなる埋込型デバイス（例えば、薬物送達型ステント）について議論する。

[0118]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイスは、１つ又は複数の各生物活性薬を少なくとも持続的に放出する。特定の実施形態では、デバイスは、最大約１２カ月、又は最大約９カ月、又は最大約６カ月、又は最大約３カ月、又は最大約２カ月、又は最大約１カ月の期間、（１つ又は複数の）各生物活性薬を持続的に放出する。

[0119]例として、デバイスは、生物活性薬をパルス型又はバースト型で放出した後に、同一の薬剤を持続的に放出するように構成することが可能である。パルス型又はバースト型の段階での生物活性薬の放出量は、具体的治療用途のニーズに応じて調節可能である。例えば、最初に、治療部位に十分量の薬剤、但し、当該薬剤が体循環に侵入し、副作用を引き起こしかねないような多量の薬剤ではない薬剤を投与するように、ある量の生物活性薬をパルス型又はバースト型で放出させるのが望ましい場合がある。最初にパルス型又はバースト型で放出させた後に、治療上のニーズに応じて、ある期間（例えば、抗増殖薬の場合１カ月間、又は抗炎症薬の場合、２カ月間）、生物活性薬を持続的に放出するようにデバイスを設計することができる。

[0120]用語「パルス型放出」とは、一般的に、薬剤放出速度が急激に上昇する特徴を有する、生物活性薬の放出プロファイルを指す。薬剤放出速度の急激な上昇は、ある期間内に消失する。この用語のさらに詳しい定義は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、Ｃｕｌｉｎａｒｙ、及びＨｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに見出すことができ、その全体を参照として本明細書に組み込む。

[0121]いくつかの実施形態では、用語「バースト型放出」は、１５日以内、例えば７〜１４日以内に、埋込型デバイスから（例えば、デバイス上に配置されたコーティングから）相当量又は多量の生物活性薬が、ｉｎ ｖｉｖｏで放出されることを指す。特定の実施形態では、バースト型放出は、生物活性薬の少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％を１５日以内に放出する。

[0122]用語「持続型放出」とは、一般的に、ある期間、例えば、数日〜数週間、数カ月間、又は２〜３年間の範囲で持続する、０次放出、指数崩壊、ステップ関数放出、又はその他の放出プロファイルを含み得る、生物活性薬剤の放出プロファイルを指す。用語「ゼロ次放出」、「指数崩壊」、及び「ステップ関数放出」は、その他の持続性放出と同様に当技術分野において周知である。例えば、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、Ｃｕｌｉｎａｒｙ、及びＨｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｅｒｖｉｃｅを参照すること。

[0123]生物活性薬の放出速度は、様々な手段により調整可能である。例えば、薬剤の放出速度は、薬剤のコーティング濃度、及びバリアが疎水性で非吸収性ポリマーからなる場合には、バリアの平衡吸水量、又はバリアが吸収性ポリマーからなる場合には、吸収速度によって調整可能である。

[0124]埋込型デバイスが、２種類以上の生物活性薬を含む材料からなる場合の、いくつかの実施形態では、薬剤のうちの１つ又は複数は、パルス型、バースト型、又は持続型の放出プロファイルの任意の１つ又は任意の組合せを有することができる。デバイス（例えば、デバイス上に配置されたコーティング）は、１つ又は複数の薬剤を持続型放出すると共に、１つ又は複数の薬剤をパルス型、又はバースト型で放出することを特徴とする放出プロファイルを有し得る。ある実施形態では、デバイスは、第１の薬剤が、パルス型又はバースト型の放出プロファイルをまた第１の薬剤及び第２の薬剤が持続型の放出プロファイルを有するように構成可能である。別の実施形態では、２種類の薬剤について、パルス型又はバースト型放出を行い、これに続いて、第１の薬剤及び第２の薬剤について持続型放出を行うように、デバイスを設計することができる。さらに別の実施形態では、デバイスは、１つ又は複数の薬剤についてパルス型放出をまた任意選択的に、同一の薬剤又は異なる薬剤について持続型放出を行うように構成可能である。

[0125]更なる実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイス（例えば、デバイス上に配置されたコーティング）は、２種類以上の生物活性薬を同時に放出する能力を有する。同時送達とは、薬剤放出に少なくとも何らかの重複期間が存在することを意味する。この実施形態では、放出において第２の薬剤と重複期間が存在する限り、薬剤の１つは、パルス型、バースト型、又は持続型の放出によるなどして最初に放出され得る。

[0126]２種類以上の生物活性薬を同時に放出できるコーティングは、様々な形態をとり得る。例えば、コーティングは、２種類の薬剤の混合物を含む１つの層を有することができ、又は２つの層を有することもでき、この場合、各層は個別の生物活性薬と、一方の層のポリマーと同一であり得る、又は異なり得る１種類のポリマーとを含む。

［材料及びコーティング］
[0127]生分解性コポリマーを含む本発明の組成物は、埋込型デバイスを形成する材料を作製するために使用可能である。そのような材料は、本発明組成物の実施形態、又は本明細書に記載するコポリマーの任意の組合せを含むことができる。

[0128]したがって、本発明のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料に関連する。例えば、当該材料を形成する組成物は、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含むことができる。

[0129]本発明の材料は、埋込型デバイス（例えば、ステント）の一部分（例えば、本体又は表面の一部分）、又はデバイスそのものの全体を形成するのに用いることができる。例えば、当該材料は、デバイスの少なくとも一部分上に配置されるコーティングを作製するのに用いることができる。

[0130]したがって、本発明のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む、コーティングを対象としている。例えば、コーティングを形成する組成物は、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含むことができる。

[0131]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティング内の生分解性コポリマーは、ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡから選択される少なくとも２種類の極性モノマー、及びＶＬ、ＣＬ、ＴＭＣ、ＤＳ、ＨＢ、及びＨＶから選択される少なくとも１種類の非極性モノマーに由来する。特定の実施形態では、コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）から選択される。

[0132]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティング内の生分解性コポリマーは、５０％未満の、又は４０％未満の、又は３０％未満の、又は２０％未満の、又は１０％未満の、又は５％未満の結晶化度を有する。特定の実施形態では、コポリマーは非結晶性である。その他の実施形態では、コポリマーは、約−１５０℃〜約１００℃の、又は約−１００℃〜約１００℃の、又は約−１００℃〜約７５℃の、又は約−１００℃〜約５０℃の、又は約−５０℃〜約５０℃のＴ_ｇを有する。

[0133]コーティングは、例えば、所望の薬物放出速度、及びコーティングの分解速度に応じて、ある幅の厚さ、及び薬物対ポリマー比を有することができる。いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティングは、約２０ミクロン以下、又は約１５ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約６ミクロン以下の厚さを有する。その他の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティングは、約１２カ月以内に、又は約９カ月以内に、又は約６カ月以内に、又は約３カ月以内に、又は約２カ月以内に、又は約１カ月以内に完全に、又は実質的に完全に分解する。

[0134]コーティングが、１つ又は複数の生物活性薬剤又は薬物を含む場合には、当該コーティングは、（１つ又は複数の）生物活性薬剤、又は（１つ又は複数の）薬物のそれぞれについて、パルス型、バースト型、及び持続型放出の任意の１つ、又は任意の組合せを実現することができる。いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティングは、（１つ又は複数の）生物活性薬のそれぞれについて、最大１２カ月間、又は最大９カ月間、又は最大６カ月間、又は最大３カ月間、又は最大２カ月間、又は最大１カ月間、持続型放出を実現する。

[0135]いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティングは、生分解性コポリマーに対して（１つ又は複数の）薬物のそれぞれについて、独立に、約１：１〜約１：１０、又は約１：１〜約１：５の範囲の質量比を有する。より具体的な実施形態では、（１つ又は複数の）薬物のそれぞれについて、コーティングは、独立に、約１：１、又は約１：２、又は約１：３、又は約１：４、又は約１：５の薬物対コポリマー質量比を有する。

[0136]更なる実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、コーティングは、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性の物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化性物質から選択される少なくとも１種類の生物活性薬剤又は薬物を含む。特定の実施形態では、コーティングは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、デキサメタゾン、クロベタゾール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン（シロリムス）、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進性薬物、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される少なくとも１種類の生物活性薬を含む。

［コーティングの構造］
[0137]本発明のいくつかの実施形態によれば、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイス（例えば、ステント）上に配置されるコーティングは、下記の４つ層、又はこれらの組合せのいずれかを含むことができる多層構造であり得る：
（１）プライマー層、
（２）薬物−ポリマー層（「リザーバー」又は「リザーバー層」としても呼ばれる）、或いはポリマーを含まない薬物層、
（３）トップコート層、及び／又は
（４）上塗り層

[0138]溶媒又は溶媒混合物中に、ポリマー又はポリマー混合物を溶解し、得られたポリマー溶液をステントに噴霧し、又はステントをこの溶液中に浸漬して、ステント上に配置することにより、ステントコーティングの各層をステント上に配置することができる。この溶液をステント上に配置した後、溶媒を蒸発させることにより、このコーティングを乾燥する。乾燥を高い温度で実施すれば、乾燥プロセスを促進することができる。望むならば、コーティングの熱力学的安定性を改善するために、約４０℃と約１５０℃との間の温度で、約５分と約６０分との間の時間、完成したステントコーティングを任意選択的にアニーリングすることができる。

[0139]生物活性薬（例えば、薬物）をリザーバー層に組み込むために、薬物を上記のようにステント上に配置されるポリマー溶液と混合することができる。或いは、速い薬剤放出速度を有するステントコーティングが望ましい場合には、ポリマーを含まないリザーバーを作製することができる。ポリマーを含まないリザーバーを作製するために、薬物を適当な溶媒、又は溶媒混合物に溶解することができ、また、得られた薬物溶液をスプレーすることにより、又は薬物含有溶液にステントを浸漬することにより、ステント上に配置することができる。

[0140]溶液にして薬物を導入する代わりに、適当な溶媒相中の懸濁液等のコロイド系として、薬物を導入することができる。懸濁液を作成するには、コロイド化学で用いられる従来技法を利用して、溶媒相に薬物を分散することができる。様々な要因、例えば、薬物の性質に応じて、当技術分野において通常の技能を有する者は、懸濁液の溶媒相を形成するための溶媒、並びに、溶媒相に分散すべき薬物の量を選択することができる。任意選択的に、懸濁液を安定化させるために、界面活性剤を添加することができる。この懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、この混合物を上記のように、ステント上に配置することができる。或いは、薬物懸濁液をポリマー溶液と混合することなくステント上に配置することができる。

[0141]リザーバー層に組み込まれた、少なくとも１種類の生物活性薬（例えば、薬物）のためのリザーバーとしての役目を果たすように、薬剤−ポリマー層をステント表面の少なくとも一部分の上に直接的、又は間接的に塗布することができる。薬物−ポリマー層とステントとの接着を改善するように、任意選択的なプライマー層をステントとリザーバーとの間に塗布することができる。リザーバー層の少なくとも一部分の上に、任意選択的なトップコート層を塗布することができ、これは薬物の放出速度を制御するのに役立つ速度制限膜としての役目を果たすことができる。１つの実施形態では、トップコート層は、実質的に、生物活性薬剤又は薬物を全く含まなくてもよい。トップコート層を用いる場合には、薬物放出速度をさらに制御するために、またコーティングの生体適合性を改善するために、任意選択的な上塗り層をトップコート層の少なくとも一部分の上に塗布することができる。トップコート層がなければ、上塗り層をリザーバー層上に直接配置することができる。

[0142]少なくとも２種類の極性モノマー、及び少なくとも１種類の非極性モノマーに由来する本発明のコポリマーをコーティングの任意の層を形成するために用いることができる。１つの実施形態では、コポリマーは、薬物リザーバー、又は薬物マトリックス、コーティングの層を形成する。別の実施形態では、コポリマーは、トップコート層を形成する。さらに別の実施形態では、コポリマーは、上塗り層を形成する。なおも別の実施形態では、コポリマーは、プライマー層を形成する。更なる実施形態では、コポリマーは、コーティングのプライマー層、薬物リザーバー層、トップコート層、及び上塗り層の任意の組合せを形成する。

[0143]トップコート層及び上塗り層の両方を有するコーティングから薬物が放出されるプロセスには、少なくとも３つのステップが含まれる。第１番目に、薬物は、薬物−ポリマー層／トップコート層界面において、トップコート層のポリマーに吸収される。次に、薬物は、トップコート層ポリマーの巨大分子間に存在する空隙容積を移動経路として利用しながら、トップコート層を通って拡散する。次に、薬物は、トップコート層／上塗り層界面に到達する。最終的に、薬物は、同様に上塗り層を通って拡散し、上塗り層の外表面に到達し、外表面から遊離する。このとき、薬物は血管内、又は周囲組織内に放出される。したがって、トップコート層及び上塗り層の組合せは、これを用いた場合、速度制限バリアとしての役目を果たすことができる。薬物は、コーティングを形成する（１つ又は複数の）層が分解、溶解、及び／又は侵食される特長により、或いは薬物が、（１つ又は複数の）分解性及び／又は非分解性ポリマー層を経由して移動することにより、血管中又は組織内に放出可能となる。

[0144]１つの実施形態では、ステントコーティングのいずれか、又は全ての層は、（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを原料として作製可能である。別の実施形態では、コーティングの最外層は、（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せに限定可能である。

[0145]より詳細に説明すると、上記の全４層（即ち、プライマー層、リザーバー層、トップコート層、及び上塗り層）を有するステントコーティングにおいて、最外層は、上塗り層であり、これは、（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを原料として作製可能である。残りの層（即ち、プライマー層、リザーバー層、及びトップコート層）も、任意選択的に（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから作製することができる。ある特定の層内の（１つ又は複数の）ポリマーは、他のいずれかの層中に存在するポリマーと同一であっても、異なってもよい。

[0146]上塗り層を使用しない場合には、トップコート層が最外層であり得、これは、（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを原料として作製可能である。この場合、残りの層（即ち、プライマー層、及びリザーバー層）も、任意選択的に（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから作製することができる。ある特定の層内の（１つ又は複数の）ポリマーは、他のいずれかの層中に存在するポリマーと同一であっても、異なってもよい。

[0147]上塗り層も、トップコート層も使用しない場合には、ステントコーティングは２つの層−プライマー層及びリザーバー層−のみを有し得る。このような場合、リザーバー層がステントコーティングの最外層であり、これは、（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを原料として作製可能である。プライマー層も、任意選択的に（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから作製することができる。これら２層は、同一の、又は異なるポリマーから作製され得る。

[0148]（１つ又は複数の）生物学的に分解可能、侵食可能、吸収可能、及び／又は再吸収可能なポリマーの、分解、侵食、吸収、及び／又は再吸収される速度が増加すると、リザーバー層、トップコート層、及び／又は上塗り層を形成する（１つ又は複数の）ポリマーが徐々に消失するので、薬物の放出速度を速めることができる。（１つ又は複数の）生分解性ポリマー、（１つ又は複数の）生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを適切に選択することにより、希望に応じて、速い、又は遅い薬物放出速度を実現するステントコーティングを構築することができる。当技術分野において通常の技能を有する者は、遅い、又は速い薬物放出速度を有するステントコーティングが、ある特定の薬物にとって望ましいかどうかを判断することができる。例えば、多くの場合１〜２週間以内に放出される必要のある、抗遊走薬を含むステントコーティングには、速い放出が推奨され得る。抗増殖薬、及び抗炎症薬の場合には、よりゆっくりとした放出、例えば、それぞれ最大３０日、及び最大６０日の放出時間が望ましい。

[0149]ステントコーティングの任意の層は、任意の量の生体吸収性ポリマー及び／又は生体適合性ポリマー、又はそのようなポリマーの２種類以上の混合物を含むことができる。生体吸収性ポリマー及び生体適合性ポリマーの限定されない例として、ポリアクリレート類、例えば、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）、及びポリ（シアノアクリレート）；フッ素化ポリマー及び／又はコポリマー、例えば、ポリ（ビニリデンフルオリド）、及びポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリアンヒドリド；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、セロファン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）；ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル；ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−α−オレフィンコポリマー；ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニルメチルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族化合物、例えば、ポリスチレン；ポリビニルエステル、例えば、ポリビニルアセテート；ビニルモノマー類相互、及びオレフィン類とビニルモノマー類とのコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）；ポリアミド、例えば、ナイロン６６、及びポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；及びこれらのコポリマーが挙げられる。

[0150]ステントコーティングの任意の層は、任意の量の非分解性ポリマー、又はそのようなポリマーの２種類以上の混合物も含むことができる。非分解性ポリマーの限定されない例として、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びＮ−ビニルピロリドン、メタクリル酸、アクリル酸、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート、及びこれらのコポリマーが挙げられる。

［埋込型デバイス］
[0151]生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む、本発明の材料は、埋込型デバイスを作製するために利用可能である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料からなる埋込型デバイスに関する。例えば、当該埋込型デバイスは、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含み得る組成物を含む材料から形成可能である。

[0152]埋込型デバイスの一部又はデバイスそのものの全体は、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料から形成可能である。例えば、デバイスの本体の一部、又は本体全部は、本発明の材料から形成可能である。別の例として、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含むコーティングを埋込型デバイスの少なくとも一部分の上に配置することができる。

[0153]したがって、本発明の特定の実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含むコーティングからなる埋込型デバイスを対象とする。このコーティングは、当該デバイスの少なくとも一部分上に配置される。例えば、当該埋込型デバイスは、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含み得る組成物を含むコーティングから形成可能である。

[0154]埋込型デバイスは、本明細書に記載する本発明のポリマー性材料（例えば、コーティング）に関する実施形態の任意の組合せから形成可能である。例えば、当該デバイスは、ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡから選択される、少なくとも２種類の極性のモノマー、及びＶＬ、ＣＬ、ＴＭＣ、ＤＳ、ＨＢ、及びＨＶから選択される、少なくとも１種類の非極性のモノマーに由来する、生分解性ポリマーを含む材料（例えばコーティング）から形成可能である。別の例として、当該デバイスは、約２０ミクロン以下、又は約１５ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約６ミクロン以下の厚さを有するコーティングでコーティング可能である。

[0155]更なる例として、埋込型デバイスは、約１２カ月以内に、又は約９カ月以内に、又は約６カ月以内に、又は約３カ月以内に、又は約２カ月以内に、又は約１カ月以内に完全に、又は実質的に完全に分解するコーティングから形成可能である。さらに別の例として、デバイス上に配置された本発明のコーティングは、１つ又は複数の生物活性薬について、最大１２カ月間、又は最大９カ月間、又は最大６カ月間、又は最大３カ月間、又は最大２カ月間、又は最大１カ月間、持続型放出を実現することができる。

[0156]本発明は、生体吸収性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せからなる埋込型デバイスも含む。いくつかの実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、デバイスの一部（例えば、デバイス上に配置されたコーティング）、又はデバイスそのものの全部をそのようなポリマー、及び本明細書に記載するその他の任意の物質から形成可能である。

[0157]あらゆる埋込型デバイスが、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む、本発明の材料又はコーティングから形成可能である。埋込型デバイスの限定されない例として、ステント（例えば、冠動脈ステント、及び末梢血管ステント）、グラフト（例えば、大動脈グラフト、動脈−静脈グラフト、血管グラフト、及びバイパスグラフト）、ステント−グラフト、カテーテル、ガイドワイヤー、ペースメーカー及び除細動器のリード線及び電極、心内膜リード線（例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｖａｓｃｕｌａｒ社、ＳａｎｔａＣｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能なファインライン（ＦＩＮＥＬＩＮＥ）及びエンドタック（ＥＮＤＯＴＡＫ））、クリップ（例えば、吻合クリップ）、シャント（例えば、脳脊髄液シャント、及びＡＸＩＵＳ冠動脈シャント）、閉鎖用器具（例えば、動脈及び卵円孔開存閉鎖器具）、弁（例えば、人工心臓弁）、補助人工心臓、人工心臓、及び血液酸素付加装置が挙げられる。さらに、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む本発明の材料は、例えば、ナノ繊維、持続放出性小分子又はタンパク製剤、ミクロスフェア、及び粒子（例えば、薬物送達粒子、微粒子、及びナノ粒子）を含むその他の種類の基材を作製するために利用可能である。

[0158]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード線、電極、クリップ、シャント、閉鎖用器具、弁、及び粒子から選択される。具体的な実施形態では、埋込型デバイスはステントである。このステントは、バルーン拡張型であっても、また自己拡張型であってもよい。さらに、このステントは、例えば、神経、頸動脈、静脈移植血管、合成グラフト、動静脈吻合、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿骨、膝窩血管系、及び尿道に関する流路等の、体内のあらゆる管腔用として意図され得る。

[0159]埋込型デバイス及びその基底構造は、事実上、いかなる設計であってもよい。例として、当該デバイスは、同デバイスの意図する機能に適する任意の大きさ又は形状であり得る。別の例として、デバイスの一部、又はデバイスそのものの全部を当技術分野で公知のように、金属材料、合金、ポリマー性材料、その他のあらゆる種類の材料、又はこれらの組合せを原料として作製することができる。例えば、本発明の組成物に関する実施形態の任意の組合せを含むポリマー性材料を埋込型デバイスの一部、又はデバイスそのものの全部を作製するために利用することができる。例えば、ステント本体を金属又は合金を原料として作製することができ、また本発明の組成物をステント上にコーティングすることができる。

[0160]埋込型デバイスを作製するのに適する金属材料及び合金の限定されない例として、コバルトクロム合金（例えば、エルギロイ（ＥＬＧＩＬＯＹ））、「Ｌ−６０５」、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ）（ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ））、タンタル、タンタルベース合金、ニッケル−チタン合金、白金、白金ベース合金（例えば、白金イリジウム合金）、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタンベース合金、ジルコニウムベース合金、又はこれらの組合せが挙げられる。「Ｌ−６０５」は、Ｈａｙｎｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｋｏｋｏｍｏ、Ｉｎｄｉａｎａ）からＨａｙｎｅｓ ２５ として入手可能なコバルト、クロム、タングステン、ニッケル、及び鉄からなる合金に関する商標名である。「Ｌ−６０５」は、５１％のコバルト、２０％のクロム、１５％のタングステン、１０％のニッケル、及び３％の鉄からなる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ. （Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンからなる合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンからなる。

[0161]ポリマー性材料が、埋込型デバイスの一部（例えば、コーティング）、又はデバイスそのものの全部を作製するために利用される場合には、当該ポリマー性材料は、本発明の組成物、例えば、本発明の生分解性コポリマー、異なる種類のポリマーの混合物、（１つ又は複数の）ポリマーの混合物、（１つ又は複数の）追加の物質、又はこれらの組合せに関する実施形態の任意の組合せを含むことができる。さらに、（１つ又は複数の）追加のポリマー及び／又は（１つ又は複数の）追加の物質をデバイス又はその一部を形成する下地コポリマーに物理的又は化学的に結合させることができる。物理的又は化学的に、下地コポリマーに結合し、これと混合し、又はこれに組み込むことができる（１つ又は複数の）追加のポリマー及び／又は（１つ又は複数の）追加の物質として、生体適合性ポリマー、生体吸収性ポリマー、生体適合性のある部分、非汚損性の部分、生物学的に有益な物質及び材料、並びに生物活性薬が挙げられるが、但し、これらに限定されない。ポリマー性材料を原料として実質的に作製された埋込型デバイスの機械特性（例えば、強度及び剛性）を強化するために、当該デバイスを（１つ又は複数の）追加の構造物（例えば、ポリマー性材料を原料として実質的に作製されたステントの場合には、ストラット）で支持することができる。

［埋込型デバイスを作製する方法］
[0162]本発明のその他の実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイスを作製する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料からなる埋込型デバイスを形成するステップを含む。例えば、この方法は、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含み得る組成物を含む材料からなる埋込型デバイスを形成するステップを含む。

[0163]この方法に基づき、埋込型デバイスの一部分、又はデバイスそのものの全部を生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料より形成することができる。例えば、この方法は、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含むコーティングを埋込型デバイスの少なくとも一部分の上に配置するステップを含むことができる。

[0164]したがって、いくつかの実施形態では、この方法は、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含むコーティングを埋込型デバイスの少なくとも一部分の上に配置するステップを含む。例えば、この方法は、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含み得る組成物を含むコーティングを埋込型デバイスの少なくとも一部分の上に配置するステップを含む。

[0165]この方法は、埋込型デバイスの上にある幅の厚さを有するコーティングを配置することができる。特定の実施形態では、この方法は、埋込型デバイスの少なくとも一部分の上に、約２０ミクロン以下、又は約１５ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約６ミクロン以下の厚さを有するコーティングを配置する。

[0166]いくつかの実施形態では、この方法は、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード線、電極、クリップ、シャント、閉鎖用器具、弁、及び粒子より選択される埋込型デバイスを作製するために用いられる。具体的な実施形態では、この方法は、ステントを作製するために用いられる。

[0167]本発明の生分解性コポリマー、及びその他のあらゆる望ましい物質及び材料は、チューブなどの構築物を形成するために丸められ、又は接合され得るポリマー構築物、例えばチューブ、又はシートに形成可能である。次に、埋込型デバイスは、この構築物から作製可能である。例えば、ステントは、チューブにパターンをレーザー加工することにより、チューブから作製可能である。別の実施形態では、ポリマー構築物は、射出成形金型を用いて、本発明のポリマー性材料から形成され得る。

[0168]埋込型デバイスを作製するために用いることができる、ポリマーの限定されない例として、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−α−オレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリル酸ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ハロゲン化ポリビニリデン（例えば、ポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６、及びポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース及びこの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、及びこれらのコポリマーが挙げられる。

[0169]埋込型デバイスを作製するのに適すると考えられるポリマーの更なる代表例として、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ、又は商標エバール（ＥＶＡＬ）として公知）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（例えば、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙのＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦ 社から入手可能な、ＳＯＬＥＦ２１５０８）、ポリビニリデンフルオリド（ＫＹＮＡＲとして公知で、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−ビニリデンフルオリド）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

［疾患を治療又は予防する方法］
[0170]生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む、材料又はコーティングからなる埋込型デバイスを様々な健康状態又は疾患を治療、予防、又は診断するために利用することができる。そのような健康状態又は疾患の例として、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離、血管穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、血管及び人工グラフトにおける吻合部増殖、動静脈吻合、胆管障害、尿管閉鎖、及び腫瘍性閉塞等の血管、及び関連する状態又は疾患が挙げられるが、但し、これらに限定されない。

[0171]したがって、本発明のいくつかの実施形態は、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、患者の健康状態又は疾患を治療、予防、又は診断する方法に関し、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料又はコーティングからなる埋込型デバイスを患者に埋め込むステップを含む。例えば、この埋込型デバイスは、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含み得る組成物を含む材料又はコーティングから形成可能である。

[0172]特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離、血管穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、血管及び人工グラフトにおける吻合部増殖、動静脈吻合、胆管障害、尿管閉鎖、腫瘍性閉塞、及びこれらが組み合わさったものから選択される健康状態又は疾患を治療、予防、又は診断する。より具体的な実施形態では、この健康状態又は疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、不安定プラーク、又はこれらが組み合わされたものである。

[0173]この方法で用いられる埋込型デバイスの一部、又はデバイス全部は、本明細書に記載の生分解性ポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む材料から形成可能である。いくつかの実施形態では、この材料は、デバイスの少なくとも一部分の上に配置されたコーティングであり、このコーティングは、生分解性コポリマーを含む組成物に関する実施形態の任意の組合せを含む。例えば、このコーティングは、任意選択的に、少なくとも１つの生体適合性のある部分、少なくとも１つの非汚損性の部分、少なくとも１種類の生物学的に有益な材料、少なくとも１種類の生物学的に活性な薬剤、又はこれらの組合せを含むことができる。

[0174]本方法のいくつかの実施形態では、コーティング中の生分解性コポリマーは、ＧＡ、ＤＬＡ、ＬＬＡ、ＤＬＬＡ、及びＭＬＡから選択される、少なくとも２種類の極性のモノマー、及びＶＬ、ＣＬ、ＴＭＣ、ＤＳ、ＨＢ、及びＨＶから選択される、少なくとも１種類の非極性のモノマーに由来する。特定の実施形態では、コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）から選択されるＧＡ含有ターポリマーである。より具体的な実施形態では、コーティング中の生分解性コポリマーは、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、及びＰ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）より選択されるＧＡ−及びＣＬ−含有ターポリマーである。

[0175]少なくとも２種類の極性のモノマー、及び少なくとも１種類の非極性のモノマーに由来する生分解性コポリマーは、コーティングの任意の層を形成するのに利用可能である。１つの実施形態では、コポリマーは薬物リザーバー、又は薬物マトリックス、コーティングの層を形成する。別の実施形態では、コポリマーはトップコート層を形成する。さらに別の実施形態では、コポリマーは上塗り層を形成する。なおも別の実施形態では、コポリマーは、プライマー層を形成する。更なる実施形態では、コポリマーは、コーティングのプライマー層、薬物リザーバー層、トップコート層、及び上塗り層の任意の組合せを形成する。

[0176]本方法の更なる実施形態では、埋込型デバイス上に配置されたは、コーティング内の生分解性コポリマーは、５０％未満の、又は４０％未満の、又は３０％未満の、又は２０％未満の、又は１０％未満の、又は５％未満の結晶化度を有する。特定の実施形態では、このコポリマーは非結晶性である。その他の実施形態では、このコポリマーは、約−１５０℃〜約１００℃の、又は約−１００℃〜約１００℃の、又は約−１００℃〜約７５℃の、又は約−１００℃〜約５０℃の、又は約−５０℃〜約５０℃のＴ_ｇを有する。

[0177]本方法で用いられるデバイス上のコーティングは、例えば、所望の薬物放出速度、及びコーティングの分解速度に応じて、ある幅の厚さ、及び薬物対ポリマー比を有することができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、約２０ミクロン以下、又は約１５ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約６ミクロン以下の厚さを有する。その他の実施形態では、コーティングは、約１２カ月以内に、又は約９カ月以内に、又は約６カ月以内に、又は約３カ月以内に、又は約２カ月以内に、又は約１カ月以内に完全に、又は実質的に完全に分解する。

[0178]本発明の組成物でコーティングされた埋込型デバイスは、１つ又は複数の生物活性薬剤又は薬物について、パルス型、バースト型、及び持続型放出の任意の１つ、又は任意の組合せを実現することができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたデバイスは、（１つ又は複数の）生物活性薬のそれぞれについて、少なくとも持続型放出を実現する。特定の実施形態では、コーティングされたデバイスは、（１つ又は複数の）生物活性薬のそれぞれについて、最大１２カ月間、又は最大９カ月間、又は最大６カ月間、又は最大３カ月間、又は最大２カ月間、又は最大１カ月間、持続型放出を実現する。

[0179]いくつかの実施形態では、埋込型デバイス上のコーティングは、生分解性コポリマーに対して（１つ又は複数の）生物活性薬のそれぞれについて、独立に、約１：１〜約１：１０、又は約１：１〜約１：５の範囲の質量比を有する。より具体的な実施形態では、（１つ又は複数の）生物活性薬のそれぞれについて、コーティングは、独立に、約１：１、又は約１：２、又は約１：３、又は約１：４、又は約１：５の薬物対コポリマー質量比を有する。

[0180]本方法のいくつかの実施形態では、デバイス上のコーティングは、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性の物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化性物質から選択される、１つ又は複数の生物活性薬を含む。特定の実施形態では、コーティングは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、デキサメタゾン、クロベタゾール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン（シロリムス）、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進性薬物、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される、少なくとも１種類の生物活性薬を含む。

[0181]その他の実施形態では、デバイス上のコーティングは、１つ又は複数の疎水性薬物を含む。特定の実施形態では、コーティングは、ラパマイシン、及びラパマイシン誘導体、例えば、エベロリムス、バイオリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、及びゾタロリムス等から選択される、少なくとも１種類の疎水性薬物を含む。具体的な実施形態では、少なくとも１種類の疎水性薬物は、エベロリムスである。

[0182]特定の実施形態では、本方法で採用される埋込型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード線、電極、クリップ、シャント、閉鎖用器具、弁、及び粒子より選択される。具体的な実施形態では、埋込型デバイスはステントである。

[0183]以下に説明する実施例は、本発明の実施形態をさらに説明する目的のためのみに示されるものであり、本発明を限定することを意味するものでは全くない。以下の予言的な実施例は、本発明の理解を助けるために与えられるものであるが、本発明は実施例の特定の材料又は方法に限定されないことを理解されたい。

［生分解性コポリマーの合成］
[0184]本発明の生分解性コポリマーは、当技術で知られた任意の重合方法によって調製することができる。重合方法には、これだけに限らないが、溶液系重合及び溶融相重合が含まれる。溶媒系重合においては、重合反応に関与する全ての反応性成分は、部分的又は完全に溶媒に溶解する。

[0185]本発明のコポリマーは、当業者に知られた標準的な方法、例えばコポリマーに対応するモノマーの、開始剤を用いる開環重合（ＲＯＰ）によって合成することができる。ＲＯＰは必要であれば、また反応の反応物及び生成物（１又は複数）と適合するならば、有機若しくは無機酸（例えばルイス酸）、有機塩基（例えば三級アミン塩基）若しくは無機塩基（例えばルイス塩基）、有機金属剤、及び／又は熱によって触媒することができる。例えば、アセチルアセトンジルコニウム等のジルコニウム触媒、ジエチル亜鉛及び亜鉛Ｌ−ラクテート等の亜鉛触媒、及びスズオクトエート及びスズトリフレート等のスズ触媒が生分解性ポリエステルの合成に特に適している。

[0186]いくつかの実施形態においては、コポリマーの合成において用いられる開始剤は、ヒドロキシル、アミノ又はチオール基である少なくとも１つの活性末端基を有している。開始剤がただ１つの活性末端基を有するならば、ポリマーは１つの末端のみで成長する。他方、開始剤が２つの活性末端基を有するならば、重合反応はポリマーの両末端で起こる。１つの実施形態においては、開始剤はそのヒドロキシル末端基の１つが任意選択で保護されていてもよいジオールである。別の実施形態においては、開始剤はそのアミノ末端基の１つが任意選択で保護されていてもよいジアミンである。さらに別の実施形態においては、開始剤はそのチオール末端基の１つが任意選択で保護されていてもよいジチオールである。更なる実施形態においては、ジヒドロキシ、ジアミノ又はジチオール開始剤はＣ_２〜Ｃ_２４であり、任意選択で置換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、又はそれらの組合せを含む。他の実施形態においては、開始剤は１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、及びポリ（カプロラクトン）ジオールから選択されるジオールである。

[0187]したがって、本発明のいくつかの実施例は、開始剤、少なくとも２つの極性モノマー及び少なくとも１つの非極性モノマーによる開環重合（ＲＯＰ）を実施するステップを含む、本発明の組成物を調製する方法を対象としており、ここで、
開始剤は１つ又は２つの活性なヒドロキシル、アミノ又はチオール末端基を有し、
開始剤は極性モノマー又は非極性モノマーと初期のＲＯＰ反応を行うことができ、
それぞれの異なった種類のモノマーとのＲＯＰ反応は任意の順序で任意の回数、起こることができ、
特定のＲＯＰ反応は、ただ１種のモノマーの存在下又は２種以上の異なった種類のモノマーの存在下に起こることができる。

[0188]生分解性コポリマーを含む本発明の組成物の種々の実施形態は、任意選択で、
少なくとも１つの生体親和性部分をコポリマーと、又はコポリマーに、ブレンドし又は物理的若しくは化学的に結合させるステップ；
少なくとも１つの非汚染性部分をコポリマーと、又はコポリマーに、ブレンドし又は物理的若しくは化学的に結合させるステップ；
少なくとも１つの生物学的に有益な材料をコポリマーと、又はコポリマーに、ブレンドし又は物理的若しくは化学的に結合させるステップ；及び／又は
少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤をコポリマーと、コポリマーに、又はコポリマー内に、ブレンドし、物理的若しくは化学的に結合させ、又は浸透させるステップ
によって調製することができる。

[0189]本発明の生分解性コポリマーの合成の１例は、スキーム１のＲＯＰを経由するＰ（ＣＬ−ＧＡ−ＤＬＬＡ）ターポリマーの合成である。本実施例において、１末端保護１，６−ヘキサンジオールが開始剤である。これがε−カプロラクトン（ＣＬ）とＲＯＰを開始し、ＰＣＬを形成する。次にＰＣＬのヒドロキシル末端基がグリコリド（ＧＡ）とＲＯＰを開始し、Ｐ（ＣＬ−ＧＡ）を生成する。同様に、今度はＰ（ＣＬ−ＧＡ）のヒドロキシル末端基がＤ，Ｌ−ラクチド（ＤＬＬＡ）とＲＯＰを開始し、Ｐ（ＣＬ−ＧＡ−ＤＬＬＡ）を与える。

[0190]スキーム１に示した実施例においては、特定の種類のモノマーとの特定のＲＯＰ反応が任意の回数起こり得ることが分かる。したがって、変数ｍ、ｎ及びｐは１以上の任意の整数であり得る。例えば、これらの変数のそれぞれは独立に、１０〜５，０００、又は２０〜４，５００、又は３０〜４，０００、又は４０〜３，５００、又は５０〜３，０００であり得る。スキーム１に描いたＲＯＰ反応の順序は単なる例示に過ぎない。３つの異なった種類のモノマーを含むＲＯＰ反応は任意の順序で起こり得る。さらに、２つ以上の異なった種類のモノマーの存在下で実施することによって、特定のＲＯＰ反応はランダムであり得る。

[0191]特定の種類のモノマーとの特定のＲＯＰ反応が複数回起これば、そのモノマーから誘導されるブロック又はセグメントを創出することができる。ブロック又はセグメントはある長さ又は分子量を有することができ、別種のモノマーから誘導される別のブロック又はセグメントとランダム又は交互様式で配列させることができる。さらに、ブロック又はセグメントは２つ以上の異なった種類のモノマーから誘導することができ、ここでそれぞれの種類のモノマーはある回数、特定のＲＯＰ反応を受ける。これらのＲＯＰ反応は、ブロック又はセグメントの形成において交互に行うこともできる。さらに、ランダムブロック又はセグメントは、２つ以上の異なった種類のポリマーの存在下に任意の回数、ＲＯＰ反応を実施し、任意選択で２つ以上の他種のポリマーの存在下に任意の回数、別のＲＯＰ反応を実施する等によって創出することができる。

[0192]所望により、スキーム１のコポリマーの保護された「左」末端は、重合反応が完了した後に保護されたままにしておくことができ、また「右」末端のヒドロキシル基は任意の所望の方法によって機能化することができる。或いは所望により右末端基を適当に前保護するとともに、コポリマーの左末端を脱保護することにより、この末端を任意の所望の方法によって機能化することができる。有機合成における保護（又はブロッキング）基の使用は、当技術においてはよく知られている。

[0193]例えば、両ヒドロキシル末端基をジヒドロキシアリール基に共役させ、金属表面へのコポリマーの接着を強化することができる。ジヒドロキシアリール基には、例えば１，２−ジヒドロキシフェニル及び３，４−ジヒドロキシフェニル等のオルト−ジヒドロキシフェニル基が含まれ得る。３，４−ジヒドロキシフェニル基含有化合物には、例えばドーパミン及び３，４−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸が含まれる。ドーパミンは、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールとの結合によって、コポリマーのヒドロキシル末端基に共役させることができよう。３，４−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸は、例えば桂皮酸のＮ−スクシジミルエステルへの変換によって、又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム（ＤＰＴＳ）の使用によって、ヒドロキシル末端基に共役させることができよう。或いは、桂皮酸の共役は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を用いるミツノブ反応によって達成することができよう。ジヒドロキシアリール基の活性末端基（例えばヒドロキシル、アミノ又はチオール基）への共役は、当技術で知られた他の薬剤及び方法を用いて達成することもできよう。

[0194]別の実施例として、左若しくは右のヒドロキシル末端基いずれか又は両末端基を独立に、生体親和性部分、非汚染性部分、生物学的に有益な材料、及び／又は生物活性薬に結合させることができる。スキーム１に示されたものとは異なって保護された側基を有するモノマーも、コポリマーの合成に用いることができる。重合反応の完了後に、側基を脱保護し、所望により例えばそれらを生体親和性部分、非汚染性部分、生物学的に有益な材料、及び／又は生物活性薬に結合することによって機能化することができる。

[0195]更なる実施例として、左若しくは右のヒドロキシル末端基のいずれか又は両末端基は、ＣＬ、ＧＡ、ＤＬＬＡ又は異なった極性若しくは非極性のモノマーとＲＯＰ反応し、コポリマーの左及び／又は右末端をさらに延長させることができる。例えば、スキーム１のコポリマーの右末端を保護し、左末端を脱保護することにより、更なる重合反応において左末端を構成させることができる。左末端において起こる重合反応は、所望により任意の種類のモノマーを含むことができ、任意の回数起こさせることができ、任意の順序及び様式で起こさせることができる。

[0196]開始剤（例えばスキーム１における１，６−ヘキサンジオール開始剤）は、保護されていないジオール、ジチオール又はジアミンとして、ＲＯＰを開始させることもできる。そのような場合には、ポリマーの右及び左末端の両方は、重合反応において同様に構成されよう。

実施例１．Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５からのエベロリムスの制御放出
[0197]アセトン／メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）９０／１０中、約２重量％のＰ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５（ＤＬＬＡ６０モル％、ＧＡ１５モル％及びＣＬ２５モル％）を含むプライマー溶液からステント上にプライマー層を形成した。

[0198]アセトン／ＭＩＢＫ９０／１０中、種々の薬剤／ポリマー（Ｄ：Ｐ）比の１つで約２重量％のＰ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５及びエベロリムスを含む溶液を調製した。ステントをマンドレルに取り付け、例えば約１０〜２０μｇ／回通過の沈着速度でスプレー被覆した。次にステントを約５０℃のオーブンで約３０分間乾燥して溶媒を蒸発させた。エベロリムスの用量は約１００μｇ／ｃｍ^２であった。

[0199]被覆ステントからの薬剤放出は「浸漬」法によって解析した。ステントを３７±０．５℃に保った０．１％アジ化ナトリウム含有ブタ血清１０ｍＬに浸漬速度４０で浸漬した。製剤は拡散、溶解及び／又は浸食過程により放出媒体中に送達した。ステント試料を１日及び３日の間隔で取り出した。それぞれの時点でステントを柔らかいティッシュで穏やかに拭い、０．０２％ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン、具体的には２，６−ビス−（ｔ−ブチル）−４−メチルフェノール）含有アセトニトリル５ｍＬ中に入れた。ステントを３０分間超音波処理して薬剤を抽出した。いかなる粒子状物をも分離するため試料（２ｍＬ）を１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、最適化ＨＰＬＣ法で分析した。浸漬後にステント上に残存している薬剤の量を決定し、分析／薬剤含量値を用いて放出媒体中への薬剤の放出百分率を計算した。

[0200]表１にＰ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５で被覆されたステントからの、種々の条件でのエベロリムスの放出を示す。これら全ての実施例におけるエベロリムスの用量は約１００μｇ／ｃｍ^２であった。

[0201]表１の結果より、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５ターポリマーで被覆されたステントはエベロリムスの制御放出を提供すること、並びに薬剤の放出速度は例えばＤ：Ｐ比等の種々の因子を調整すること及びトップコート層も適用されるか否かによって制御できることが示される。

実施例２．Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）ターポリマーからのエベロリムスの制御放出
[0202]上記のものと同様の方法を用いて、種々のモル百分率のＬＬＡ、ＧＡ及びＣＬを含むＰ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）ターポリマーで被覆された薬剤担持ステントからのエベロリムスの放出を検討した。図１にＤ：Ｐ比１：３、エベロリムス用量約１００μｇ／ｃｍ^２のＰ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）ターポリマーで被覆されたステントからのエベロリムスの放出を示す。表２に、図１に示した結果のいくつかを列挙する。

[0203]図１及び表２から分かるように、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）ターポリマーで被覆されたステントによって、エベロリムスの制御放出が得られ、薬剤の放出速度はＬＬＡ、ＧＡ及びＣＬのモノマー成分のモル％含量等の種々の因子を調整することによって制御することができる。さらに、両方ともＤ：Ｐ比が１：３であるＰ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５とＰ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）６０／１５／２５の結果より、エベロリムス等の疎水性薬剤の放出速度は、比較的極性のモノマー成分、この場合にはＬＬＡと比較したＤＬＬＡの選択によっても制御できることが分かる。

[0204]本発明の特定の実施形態を示し、記述したが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく、それに対して変更及び改良をなし得ることは当業者には明らかであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲に含まれる全ての変更及び改良をその範囲の中に包含するためのものである。

[0205]物質が１又は複数の立体中心及び／又は位置中心において複数の立体化学及び／又は位置化学を有することができ、且つその１又は複数の立体中心及び／又は位置中心におけるその物質の立体化学及び／又は位置化学が示されていない場合には、本発明の範囲は、その物質の全ての可能な立体異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー等）及び／又は位置異性体を包含することが理解される。

[0206]特許又は非特許に関わらず、本明細書で引用した全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (14)

1. 生分解性コポリマーを含む組成物から形成されたステントであって、
   前記生分解性コポリマーが、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）又はこれらの組み合わせであり、
   前記ステントが、冠状動脈ステント又は末梢血管ステントであり、
   前記生分解性コポリマーが、１０ｋＤａ〜５００ｋＤａのポリマー数平均分子量（Ｍｎ）を有し、
   前記の各種モノマーは、それぞれ独立に１０〜５０００ユニットを前記コポリマー内に有し、
   前記の各種モノマーのモル％は、それぞれ独立に５％〜９０％である、ステント。
2. 前記生分解性コポリマーが、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＤＳ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＢ）、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＨＶ）又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載のステント。
3. 前記生分解性コポリマーが、Ｐ（ＤＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＤＬＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）、Ｐ（ＭＬＡ−ＧＡ−ＶＬ）又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載のステント。
4. 前記生分解性コポリマーが、２０ｋＤａ〜５００ｋＤａのＭｎを有し、
   前記の各種モノマーは、それぞれ独立に５０〜３０００ユニットを前記コポリマー中に有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のステント。
5. 前記生分解性コポリマーが、３０％未満の結晶化度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のステント。
6. 前記組成物が、生体適合性のある部分、非汚損性の部分、生物学的に有益な材料及びこれらの組み合わせからなる群より選択される１種又は複数の成分をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のステント。
7. 前記生体適合性のある部分が、ホスホリルコリン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、シアル酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とのコポリマー、ヘパリン、ヘパリンとＰＥＧとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びＰＥＧのグラフトコポリマー、並びに、これらのコポリマー及び組み合わせからなる群より選択され、
   前記非汚損性の部分が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プルロニック（商標）界面活性剤、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアルケンオキシド、ポリ（ｎ−プロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、スルホン化ポリスチレン、デキストラン、スルホン化デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ホスホリルコリン、並びに、これらのコポリマー及び組み合わせからなる群より選択され、
   前記生物学的に有益な材料が、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、ペクチン、キトサン、エラスチン、ゼラチン、アルギネート、コラーゲン、ヒアルロナン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、自己集合ペプチド、並びに、これらのコポリマー及び組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載のステント。
8. 抗増殖性物質、抗腫瘍性物質、抗有糸分裂性物質、抗炎症性物質、抗血小板性物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗トロンビン性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化性物質からなる群より選択される１種又は複数の生物活性薬を含有し、
   前記生物活性薬のそれぞれについて、パルス型、バースト型及び持続型のうちの１つの放出プロファイル又はこれらの組合せを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のステント。
9. 前記生物活性薬の少なくとも１つが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、デキサメタゾン、クロベタゾール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、前駆細胞捕捉抗体、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載のステント。
10. 前記生物活性薬が、最大１２カ月間持続型の放出を有する、請求項８又は９に記載のステント。
11. 前記生物活性薬が、最大９カ月間持続型の放出を有する、請求項８又は９に記載のステント。
12. 前記生物活性薬が、最大６カ月間持続型の放出を有する、請求項８又は９に記載のステント。
13. 生分解性ポリマー、生体安定性ポリマー又はこれらの組合せを含有するコーティングをさらに含み、前記コーティングは任意で生物活性薬の少なくとも一種を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のステント。
14. 患者の状態又は疾患の、治療又は予防のために用いられるステントであって、
    前記状態又は疾患が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離、血管穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、血管及び人工グラフトにおける吻合部増殖、動静脈吻合及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のステント。

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