JP4674315B2 - 骨誘導再生膜材料 - Google Patents

Description

本発明は、骨の損傷や骨折時に骨が形成されるまでの間骨欠損部位に固定し、軟組織の侵入を遮蔽するとともに、骨再生を誘導する膜材料に関する。より詳しくは、骨再生までの強度、分解性を操作でき、さらに骨再生期間を短縮できるように改良した骨誘導再生膜材料に関する。

骨誘導再生法（Guided Bone Regeneration；GBR）は、生体内の骨等の欠損部位や損傷部位の修復法の一つで、骨欠損部位を薄膜で覆い、軟組織（肉芽組織、筋肉組織等）の侵入を遮蔽し、その内部に骨組織のできやすい生科学的な場を確保して新しい骨組織の再生を誘導するもので、これに使用される膜が骨誘導再生膜材料である。

かかる骨誘導再生膜材料として、従来の非吸収性の膜の代わりに、近年骨伝導を阻害せず、かつ、当該膜材料除去のための再手術の必要のない、生体分解性ポリエステルである乳酸、グリコール酸、あるいはε−カプロラクトンの単独重合体あるいは共重合体が検討されているが、これら自体には、骨誘導に関しての作用はほとんどなく、また生体内における分解時に機械的強度が低下して劣化するという問題がある。

一方、骨等損傷部位には、三リン酸カルシウム等のリン酸カルシウム系材料を骨補填材として充填し、新生骨形成を誘導すること（骨伝導）が行われている。リン酸カルシウム系材料は生体吸収性材料であり、骨欠損部位に充填して使用すると、材料表面から吸収され、また崩壊して新生骨に変換するのであるが、骨と比較して機械的強度が小さく、体重等の負荷のかかる部位への使用は制限されるという問題があった。また、これらリン酸カルシウム系材料は、通常顆粒状であるため、形態付与性及びその形態維持安定性に乏しく、複雑な形状の骨欠損に対しては充填作用が困難になったり、顆粒の流出に伴う治癒の遅延等の問題を伴うことが多い。

これらの問題を解決するために、本出願人らは、例えば特許文献１に記載しているような乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を混合した複合体材料を提案した。

また、例えば、ポリエチレン等の高分子材料の基体材料に生体適合性を付与するため、ヒドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系材料を高分子フィルム等にコーティングした複合体材料が、特許文献２に開示されている。またこの特許文献２には、表面を親水化した高分子基体を、カルシウム溶液とリン酸溶液に交互に浸漬させて表面にリン酸カルシウム系材料を高速度で生成、強固に固定させる方法が開示されている。

特開２００１−５４５６４号公報（１から５頁に記載） 特開２０００−３２７３１４号公報（１から５頁に記載）

特許文献１に記載された材料は、生体内において硬組織及び軟組織の再建に適用でき得る強度を持ち、安全に分解吸収されるという点で骨誘導再生膜材料として優れているが、分解速度と強度のバランスの調整が必ずしも容易ではなかった。すなわち、種々の形態の骨欠損部位に柔軟に対応させるため、当該材料は柔軟性を有するとともに、分解性も十分遅いことが好ましいが、あまり柔軟なものでは分解性が速すぎ、また分解性の遅いものは柔軟性に乏しいという問題があった。また、当該複合体材料の膜は、リン酸カルシウム系材料が当該膜内に混合されて存在するので、膜内のリン酸カルシウム系材料が骨再生の促進を開始するのは、マトリツクスであるポリマーが溶解した後であるから、骨再生に時間がかかる。なお、特許文献１における生体分解性の高分子材料においてその分子量Ｍｎは、３００００〜２０００００が使用可能としているが、実際に実施例で開示されているものは、せいぜい１２００００のものであり、強度的に充分なものではない。

一方、特許文献２記載の材料は、基材である高分子材料が基本的には非吸収性のものであり、また生体吸収性の膜であっても、その分解速度と強度のバランスの点で満足のゆくものではなかった。さらに、そもそも、リン酸カルシウム系材料は、基材フィルムの表面にコーティング層として存在するだけであるから、骨伝導を十分に誘導する量のリン酸カルシウム系材料を骨欠損部に持続的に供給することはできなかった。

本発明はかかる課題を解決するためになされたもので本発明に従えば、以下の骨誘導再生膜材料及びその製造方法が提供される。

〔１〕
乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる膜の少なくとも片面側を、リン酸カルシウム系材料により表面処理したことを特徴とする骨誘導再生膜材料。

〔２〕
前記三元共重合体の数平均分子量Ｍｎが１５００００から３５００００である〔１〕に記載の骨誘導再生膜材料。

〔３〕
乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる膜において、当該三元系共重合体の数平均分子量Ｍｎが１５００００を超え３５００００以下であることを特徴とする骨誘導再生膜材料。

〔４〕
前記三元系共重合体における重合単位である、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンのモル比が５〜９０／３〜７５／３〜４０の範囲である〔１〕ないし〔３〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔５〕
前記三元系共重合体における重合単位である、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンのモル比が５〜９０／３〜１４／３〜４０の範囲である〔１〕ないし〔３〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔６〕
前記乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料との質量比が、５０／５０〜７０／３０の範囲である〔１〕ないし〔５〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔７〕
前記表面処理がコーティングにより行われ、前記複合体からなる膜に、リン酸カルシウム系材料を、厚さ０．１〜５０μｍの範囲でコーティングする〔１〕、〔２〕、〔４〕、〔５〕及び〔６〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔８〕
前記表面処理が接着により行われ、前記複合体からなる膜に、リン酸カルシウム系材料を、加温プレスにより接着する〔１〕、〔２〕、〔４〕、〔５〕及び〔６〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔９〕
前記複合体からなる膜の表面に、深さ３０〜１５０μｍ、幅３０〜２６０μｍ、表面積に対する割合２０〜６０％の溝部を形成し、当該溝部に前記リン酸カルシウム系材料を埋入させ、加温プレスすることにより当該リン酸カルシウム系材料を前記骨誘導膜の表面に接着する〔１〕、〔２〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕及び〔８〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔１０〕
前記表面処理に使用するリン酸カルシウム系材料が粒子状であり、その粒子径が０.１〜５０μｍである〔１〕ないし〔９〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔１１〕
前記リン酸カルシウム系材料により表面処理した後の膜の厚さが１８０〜２４０μｍである〔１〕、〔２〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、及び〔８〕ないし〔１０〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料。

〔１２〕
前記複合体膜に表面処理するリン酸カルシウム系材料が、リン酸三カルシウムまたはヒドロキシアパタイトである〔１〕、〔２〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔８〕ないし〔１１〕のいずれかに記載の骨誘導膜材料。

〔１３〕
リン酸カルシウム系材料を膜材料表面に接着させてなる〔８〕ないし〔１２〕のいずれかに記載の骨誘導再生膜材料の製造方法において、
（１）乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる膜の少なくとも片面側に、深さ３０〜１５０μｍ、幅３０〜２６０μｍ、表面積に対する割合２０〜６０％の溝部を形成する工程及び
（２）前記溝部にリン酸カルシウム系材料を埋入し、加温プレスすることにより骨誘導再生膜とリン酸カルシウム系材料を接着させる工程を含むことを特徴とする骨誘導再生膜材料の製造方法。

〔１４〕
前記加温プレス時の温度が８０〜１４０℃であり、プレス圧力が５〜１５ＭＰａである請求項１３に記載の骨誘導再生膜材料の製造方法。

本発明の骨誘導膜材料によれば、（１）骨誘導再生膜材料の分解速度と強度のバランスの調整が容易で、かつ、分解速度を長期間に亘って調整可能であり、また、（２）骨再生効率に優れ、骨再生時間を短縮化することができるという、効果を奏することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
〔乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体〕

（製法）
本発明における乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体（以下「ＰＬＧＣ」ということがある。）の製法は、それ自身公知の方法によって製造するものであれば、特定するものではなく、何れの方法によるものであってもよい。その一例を挙げれば、ラクチド、グリコリド、 ε−カプロラクトン単量体をオクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、トリエチル亜鉛等の触媒存在下、特に好ましくは、オクタン酸スズの触媒存在下で加熱して、１００〜２５０℃で開環重合を行うことによって製造することができる。重合に使用する乳酸やラクチドの単量体は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよい。なお、重合は、常法に従い、溶液重合や溶融塊状重合等により行われる。

（ＰＬＧＣの分子量）
本発明における乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体の数平均分子量Ｍｎは、１５００００から３５００００、好ましくは２０００００から３０００００のものを使用する。当該重合体の分子量が、１５００００未満では、当該複合体膜の分解速度が速すぎることになり、また、３５００００を超えると、その分子量が高すぎるため当該複合体の分解速度が著しく低下するため好ましくない。なお、本発明において場合によっては、ＰＬＧＣを、リン酸カルシウム系材料による表面処理を行わないで骨誘導再生膜材料として使用することも可能であるが、その場合は、分子量Ｍｎは１５００００を超えることが好ましく、さらに好ましくは１８００００以上のものを使用することである。

（ＰＬＧＣの組成）
三元系共重合体である乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの組成（組成モル比）は、好ましくは５〜９０／３〜７５／３〜４０であり、特に好ましくは５〜９０／３〜１４／３〜４０の範囲である。特に本発明においては、グリコール酸の組成モル比を、１０モル前後に調整（例えば７から１４程度）することが望ましい。グリコール酸のモル比をこの範囲に調整することにより、複合体膜の分解性を長期に延ばすことができる。なおグリコール酸の組成モル比を３未満にすると、複合体全体が堅くなりすぎるため好ましくない。

〔リン酸カルシウム系材料〕
（種類）
本発明において、前記三元系共重合体と加熱混練して複合体を形成するリン酸カルシウム系材料（以下「ＴＣＰ等」ということがある）としては、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第二リン酸カルシウム等が例示される。とりわけ、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、または、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）は、共重合体と親和性がよく、生体内で吸収崩壊して新組織と置換され骨組織修復を促進する効果が大きいため好ましい。

（粒径）
これらリン酸カルシウム系材料の粒径（平均粒径）Ｄｌとしては、０．１μｍから２００μｍ、好ましくは０．１μｍから１５０μｍ程度のものを使用する。平均粒径Ｄｌが０．１μｍ未満では、溶解速度が速すぎて充分な組織再建能を示すことが困難であり、またこの平均粒径Ｄｌが２００μｍを超えると、溶解速度が遅すぎて組織再建が阻害されるため好ましくない。

〔複合体および複合体膜の形成〕
本発明においては、 上記のごとき乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料とを主構成成分として複合体を形成する。

（複合体組成比）
乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料との質量比φ（＝ＰＬＧＣ／ＴＣＰ等）は、好ましくは５０／５０〜７０／３０の範囲である。乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン三元系共重合体が５０質量比未満では、本複合体材料の柔軟性が乏しくなり、また反対に、７０質量比を超えると、当該複合体材料の分解速度が過度に速くなるため好ましくない。

（複合体の形成）
乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料との複合体は、この両者を上記した適当な質量比φで混合し、軟化点以上の温度で加熱混練し、両者を充分に混合し、粒子状であるリン酸カルシウム系材料を、当該三元系共重合体中に均一に分散せしめ、複合化することによって製造される。

加熱混練の条件は、ＰＬＧＣの組成、分子量、ＴＣＰ等の種類、物性、両者の混合質量比φ、処理量等によって変わりうるが、通常、５０〜２００℃、好ましくは１６０〜１８０℃程度の温度において、真空中、窒素雰囲気下、または空気中において、５〜１００分程度行われる。当該加熱混練を行う装置としては、特に限定するものではないが、加熱手段を備えた、各種の固体混合装置やニーダー等の捏和装置が使用される。上記した温度、特に高温において加熱混練する場合には、全体としての質量が減少することも起こりうるが特にも問題はない。

かくして形成された複合体は、ホットプレス成形、カレンダー成形、射出成形、キャスト成形等の公知のフィルム成形手段により、フィルム状又はシート状の複合体膜材料に形成され、骨誘導再生膜材料として使用されるのである。なお、所望により、チューブ状、ブロック状、繊維状等の形態に成形することを排除するものではない。

複合体膜の厚みは特に限定するものではないが、通常、１０〜１００００μｍ、好ましくは２０〜１０００μｍ、さらに好ましくは５０〜５００μｍである、より一層好ましくは１００〜５００μｍ、最も好ましくは２００〜３００μｍである。

〔表面処理〕
本発明においては、かくして形成された、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料からなる複合体膜の少なくとも片面側を、リン酸カルシウム系材料により表面処理することを特徴とする。

当該表面処理とは、基本的に、複合体膜の表面にリン酸カルシウム系材料の層を形成することであり、当該層は、複合体膜の表面に全体に渡って連続的に被覆するように形成してもよいし、または、離隔的ないしは不連続的に形成してもよい。この複合体膜の表面に形成されたリン酸カルシウム系材料の層は、当該複合体の内部に存在するリン酸カルシウム系材料と異なり、初めから露出して生体液と接触しているものであるから、骨欠損部を、当該複合体膜を骨誘導再生膜膜材料として被覆して使用する場合、特にその初期の段階において、当該骨欠損部内で、速やかに溶解し、その骨伝導性により、骨再生を促進するのである。

（リン酸カルシウム系材料）
表面処理に使用されるリン酸カルシウム系材料としては、すでに述べた前記三元系共重合体と加熱混練して複合体を形成するリン酸カルシウム系材料と同じものが使用可能である。すなわち、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第二リン酸カルシウム等が例示され、とりわけ、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、または、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）がすでに述べたごとく、生体内で容易に吸収崩壊し、新組織と置換され骨組織修復を促進する効果が大きいため好ましい。

（粒径）
これら、表面処理に使用されるリン酸カルシウム系材料の粒径（平均粒径）Ｄｌとしては、特に限定するものではないが、例えば０．１μｍから５０μｍ、好ましくは０．５μｍから３０μｍ程度のものを使用する。特に平均粒径Ｄｌが５０μｍを超えると、複合体からのコーティング膜の剥離が発生する場合が多くなり、あまり好ましくない。

（コーティング）
前記複合体膜を前記リン酸カルシウム系材料で処理する方法の一つは、当該複合体膜を当該リン酸カルシウム系材料を形成しうる溶液中で浸漬操作を繰り返すことによりコーティングするものである。コーティングする方法としては、それ自身公知の手段を採用することができ、例えば、特許文献２（特開２０００−３２７３１４号公報）に記載のように、好ましくは、コロナ放電処理、プラズマ放電処理、酸／塩基処理等の手段により表面を親水化した本発明の複合体膜を、カルシウム溶液とリン酸溶液に交互に浸漬させることにより、表面にリン酸カルシウム系材料、特にヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の層を液中から当該表面上に生成させ、固定させる方法が採用できる。なお、同様に、特開２０００−３１９０１０号公報や特開平０８−０８９５６８号公報等に記載の公知の浸漬方法によるコーティング方法を適用することも可能であり特に限定するものではない。

（コーティング厚さ）
本発明において、複合体膜上に形成するに、コーティング層の厚さは０．１〜５０μｍ、より好ましくは１０〜２０μｍとすることが望ましい。コーティング層の厚さが０．１μｍ未満では形成された当該コーティングの分解速度が速くなり、その結果基材である複合体の分解速度を十分に調整することができず好ましくない。他方、膜厚が５０μｍを超えると、複合体表面からの膜自体が剥離することが多くなるため好ましくない。

（接着）
前記複合体膜を前記リン酸カルシウム系材料で表面処理する他の方法は、前記複合体に前記リン酸カルシウム系材料を接着する方法である。これは、好ましくは、複合体薄膜の表面に溝部を形成し、当該溝部中にリン酸カルシウム系材料を埋入（装入）して、加温下に加圧し、当該溝部中に当該カルシウム系材料を固定、接着させるものである。

当該接着方法について、図面を参照しながら説明する。
図１〜図４は、この接着方法の一例を説明する図であり、図１は骨誘導再生膜材料の概略図、図２は図１の一部拡大図で表面に溝部を形成した状態であり、（Ａ）は溝の断面図、（Ｂ）は平面図（表面図）である。図３と図４は当該溝部を使用して、リン酸カルシウム系材料を接着し本発明の骨誘導再生膜材料を形成する製造過程の一例を示す概略図である。（図３は、リン酸カルシウム系材料の埋入の状態を示し、図４はプレス後の埋入された材料の状態を示す断面図である。）（なお、図はモデル図であるため、リン酸カルシウム系材料の粒子は、その粒子径が均一であり、隙間が存在するように示されているが、実際は粒子径には分布があるから、当該図示されている空隙には、より粒子径の小さい粒子が浸入し、当該空隙を占有することになるので、実際には全体としては、ずっと密に充填されることになる。）

本発明の好ましい態様においては、図２に示すように少なくとも複合体（または複合体膜）２の片面側に形成する溝部３は、深さ３０〜１５０μｍ、幅３０〜２６０μｍ、表面積に対する割合が２０〜６０％の例えば離隔的に形成した溝部であり、当該溝部３に、図３に示すように、粒子状のリン酸カルシウム系材料４を、例えば３０〜１２０ｍｇを埋入し、これを加温プレスすることにより、図４に示すごとく、溝部に埋入させたリン酸カルシウム系材料４を複合体または複合体膜２に固定、接着することができるのである。

さらに詳述すると、この接着工程において、当該複合体２の溝部３に埋入させたリン酸カルシウム系材料４は、８０〜１４０℃、好ましくは８０〜１３０℃、さらに好ましくは１１０〜１３０℃の温度で加温され、５〜１５ＭＰａ、好ましくは８〜１２ＭＰａの圧力にて加圧することにより接着することが望ましいのである。

このようにして、リン酸カルシウム系材料により表面処理した後の複合体膜の厚さは、１５０〜５００μｍ、好ましくは１８０〜２４０μｍである。

（他の成分）
本発明の複合体の主たる構成成分は前記の通りであるが、本発明の効果を阻害しない範囲、例えば主構成成分たる当該複合体材料の２０質量％以下、好ましく１０質量％以下の範囲において、当該成分とともにコラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等を併用することができる。また、この範囲で抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質等を含有させてもよい。

〔作用〕
本発明においては、以上のごとく、コーティングや接着等の手段によりリン酸カルシウム系材料により表面処理した複合体膜からなる骨誘導再生膜材料の、当該表面処理された面を骨欠損部位に対向せしめて被覆、固定することにより、軟組織の侵入を遮蔽し、その内部に骨組織のできやすい生化学的な場を確保することにより、当該表面処理されて膜材料の表面に固定されたリン酸カルシウム系材料が、速やかに溶出し、骨芽細胞を誘導、活性化する。また、当該複合体膜は乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体であるから、この共重合体が徐々に溶出するとともに、膜中のリン酸カルシウム成分も溶出し、上記骨芽細胞の活性化を保持する効果を持続せしめるものであり、かくして、骨再生が促進され、短期間で骨再建が可能となるのである。

〔実施例〕
以下、実施例により本発明を説明する。 但し、これらは単なる実施の態様の一例であり、本発明の技術的範囲がこれらにより何ら限定的に解釈されるものではない。なお、以下、％は質量％を示す。

（Ｉ）〔実施例１〜１０〕、〔比較例１〜２〕
（複合体膜の形成）
モル比が、 ５〜９０／３〜７５／３〜４０の範囲から構成される、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体と、リン酸カルシウム系材料（β−リン酸三カルシウム）とを、質量比φが５０／５０及び７０／３０となるように加熱混練し、当該混練物を１７０〜１９０℃でプレス成形し、５×５×０．２ｃｍの複合体の膜を成形した。この複合体膜について、後記する方法により生理食塩水中における分解性を測定した。

（リン酸カルシウム系材料のコーティング）
上記複合体膜に、平均粒径１３μｍのβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ））または平均粒径６μｍのヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をコーティングし、コーティング層の厚さが１６．０μｍとなるようにコーティングすることにより表面処理した。

β−リン酸三カルシウムコーティングの場合の分解試験結果（Ｍｎ＝２０万）（実施例１〜２）を表１に、ヒドロキシアパタイトコーティングの場合の試験結果（Ｍｎ＝２０万）（実施例７〜８）を表２に示した。

また、コーティングをしなかった複合体膜の試験結果（Ｍｎ＝２０万）（実施例３〜６）を表１に、同様にコーティングなしの結果（Ｍｎ＝１５万）（比較例１〜２）を表３に、同様にコーティングなしの結果（Ｍｎ＝１８万）（実施例９〜１０）を表４に示した。

（分解性）
上記のごとくして調製した複合体膜の骨誘導再生膜としての特性を検討するため、各複合体膜を、リン酸緩衝生理食塩水中に３７℃で静置し、その分解性（分解速度）を測定した。なお、分解性は、各複合体膜が当該形態を維持できなくなる状態になるまで（数平均分子量Ｍｎが約３００００以下となるまで。）の日数を測定し、当該日数を当該複合体膜分解速度として表１〜４に示した。

（結果の考察）
（１）（表面処理の効果）
表１〜３に示したように、コーティングの有無のみが異なる複合体膜である、実施例１〜２及び７〜８を、実施例３〜４と比較することにより、当該コーティングを行った複合体膜の分解時間が、４５〜９０日延びていることがわかる。すなわち、コーティングのある実施例１は、コーティングのない実施例３よりも＋４５日、同様に実施例２は実施例４よりも＋６０日、実施例７は実施例３よりも＋９０日、実施例８は実施例４よりも＋６０日延びていた。

これらにより三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体膜に、β−リン酸三カルシウムやヒドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系材料を表面処理（コーティング）する効果（分解速度延長効果）が確認される。

（２）（高分子量化の効果）
表１、表３及び表４に示したように、コーティング処理する対象である複合体膜を構成する三元系共重合体自体を高分子量化（Ｍｎ＝１８〜２０万）した実施例３〜６及び９〜１０は、比較的分子量の低い（Ｍｎ＝１５万）比較例１〜２と比較して、複合体膜の分解速度がさらに５〜１５０日延びることが確認された。すなわち、実施例３は比較例１よりも＋７０日、実施例４は比較例２よりも＋２５日、実施例５は比較例１よりも＋３０日、実施例６は比較例２よりも＋５日、実施例９は比較例１よりも＋１５０日、実施例１０は比較例２よりも＋１１０日それぞれ分解速度が延びることがわかる。

これらにより、前記複合体膜にリン酸カルシウム系材料を表面処理（コーティング）しなくても単に三元系共重合体を、本発明で規定以上に高分子量化することの効果が確認された。

（３）（三元共重合体の組成の効果）
表１及び表４に示したように、三元系共重合体の組成を変化させた場合、特に重合体中のグリコール酸のモル比を、減少させ、１０モル以下にした実施例３、５（７モル）、９、１０（１０モル）は、モル比が高い、１０モルを超えたような実施例４、６（１４モル）と比較して、分解速度が３５から１３５日延びることがわかる。すなわち、実施例３（７モル）は実施例４（１４モル）よりも＋５５日、実施例５（７モル）は実施例６（１４モル）よりも＋３５日、実施例９（１０モル）は実施例４（１４モル）よりも＋１３５日、実施例１０（１０モル）は実施例６（１４モル）よりも＋１０５日延びることが確認された。なお、グリコール酸のモル比については、１０モル比の前後において分解速度が最も長くなるように思われる。

以上のごとく、前記複合体にリン酸カルシウム系材料を表面処理（コーティング）しなくても、三元系共重合体中のグリコール酸量を上記範囲で減少させることによる分解速度の延長効果が確認できた。

（４）（ＰＬＧＣ／β−ＴＣＰ質量比の効果）
表１及び表４に示したように、三元系共重合体（ＰＬＧＣ）とリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）の質量比（φ）を変化させることにより、分解速度を変化させることができ、三元系共重合体（ＰＬＧＣ）の割合をより減少させ、例えばこの質量比φを、５０／５０にした実施例３、４及び９は、質量比φを、７０／３０にした実施例５、６及び１０と比較して、分解速度がさらに２０から５０日延びる。

すなわち、同一の条件で、実施例３（φ＝５０／５０）は実施例５（φ＝７０／３０）よりも＋４０日、実施例４（φ＝５０／５０）は実施例６（φ＝７０／３０）よりも＋２０日、実施例９（φ＝５０／５０）は実施例１０（φ＝７０／３０）よりも＋５０日延びた。

これらにより三元系共重合体とリン酸カルシウムの質量比（φ）を５０／５０にしたことの効果が確認される。

以上から、複合体膜の分解速度を延長するために、好ましい条件を組み合わせた場合、例えば、（１）三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体膜をリン酸カルシウムで表面処理すること、（２）三元系共重合体をより高分子量化すること、（３）三元系共重合体組成中のグリコール酸量を減少させること及び（４）三元系共重合体とリン酸カルシウムの質量比を５０／５０にすること、を組み合わせた実施例１及び７においては、複合体膜の分解速度は、１５５から２００日まで延長されることがわかった。

（ＩＩ）〔実施例１１、参考例１〕
乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン（モル比＝ ８５／１０／５）の三元系共重合体（分子量Ｍｎ＝２０万）とリン酸カルシウム系材料（β−リン酸三カルシウム）を、その質量比φ＝６０／４０となるように加熱混練し、当該混練物を、１７０〜１９０℃でプレスし、５×５×０．２ｃｍの複合体の膜を成形した。

この複合体膜の片面側に、深さ５０μｍ、幅８０μｍ、表面積に対する割合４０％の溝部を形成し、当該溝部に当該リン酸カルシウム系材料（β−ＴＣＰ）を、５０ｍｇ埋入し、これを１２０℃にて加温し、１０ＭＰａで加圧することによりβ−ＴＣＰを複合体膜に接着することにより表面処理した。

ラットの頭蓋骨に５×１０ｍｍの欠損を作製し、当該欠損部位を、β−ＴＣＰを接着した複合体膜（実施例１１）及びβ−ＴＣＰを接着していない複合体膜（参考例１）により、それぞれ、骨誘導再生膜として、被覆し、１ヵ月後の骨再生率Ｇ（＝骨再生面積／欠損面積×１００）を測定し、リン酸カルシウム系材料であるβ−ＴＣＰを接着した複合体膜の骨誘導再生効果を確認した。結果を表５に示す。

表５に示したように、前記複合体膜にβ−ＴＣＰを接着して表面処理した実施例１１においては、接着をしていない参考例１の複合体膜の場合に比較して、骨の誘導再生率が、４０％以上も高いことは特筆される効果であるといえる。このように、前記複合体膜にβ−ＴＣＰ等のリン酸カルシウム系材料を接着し、表面処理したことによる効果が極めて大きいことが確認された。

本発明の骨誘導再生膜においては、コーティングや接着等の手段によりリン酸カルシウム系材料により表面処理した複合体膜の、当該表面処理された面を好ましくは骨欠損部位に対向せしめて被覆、固定することにより、軟組織の侵入を遮蔽し、当該表面処理され膜材料の表面に固定されたリン酸カルシウム系材料が、速やかに溶出し、骨芽細胞を誘導、活性化するとともに、当該複合体膜のマトリックス成分である乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体が徐々に溶出するに従い、膜中のリン酸カルシウム成分も徐々に溶出するため、上記骨芽細胞の活性化を保持する効果を持続せしめるものであるから、骨再生が促進されて、短期間で骨再建が可能となる。

また、本発明においては、当該三元共重合体の分解速度が必要に応じて充分に長くなるように、かつ、強度を保持しうるように、組成比率、特にグリコール酸モル比や、共重合体の平均分子量Ｍｎ、更には当該共重合体とリン酸カルシウム系材料の質量比等が最適化されている。

このように、本発明の骨誘導再生膜材料によれば、当該骨誘導再生膜材料の分解速度と強度のバランスの調整が容易で、かつ、分解速度を長期間に亘って調整可能であり、また、骨再生効率に優れ、骨再生時間を短縮化することができるという、効果を奏することができるものであるから、その産業上の利用可能性はきわめて大きい。

本発明の骨誘導再生膜材料の概略図 図１に示した骨誘導再生膜材料の一部拡大図であり、（Ａ）は溝の断面図、（Ｂ）は平面図である。 本発明の骨誘導膜材料の製造方法の一例を示す概略図 本発明の骨誘導膜材料の製造方法の一例を示す概略図

符号の説明

１ 骨誘導再生膜材料
２ 複合体または複合体膜
３ 溝部
４ リン酸カルシウム系材料

Claims (8)

1. 乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる複合体膜において、
   当該三元系共重合体の数平均分子量Ｍｎが１５００００から３５００００であり、前記三元系共重合体における重合単位である、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンのモル比が５〜９０／３〜７５／３〜４０の範囲であり、
   前記乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料との質量比が、５０／５０〜７０／３０の範囲であり、
   前記複合体膜の少なくとも片面側を、リン酸カルシウム系材料により表面処理するものであり、
   前記表面処理がコーティングにより行われ、当該コーティグは、前記複合体からなる膜に、リン酸カルシウム系材料を、厚さ０．１〜５０μｍの範囲でコーティングすることによりなり、
   前記のように形成した複合体膜はリン酸緩衝生理食塩水中に３７ ℃ で静置し、当該複合体膜が当該形態を維持できなくなる状態となる、 数平均分子量Ｍｎが３ ０ ０ ０ ０ 以下となるまでの分解速度が、７０日以上であることを特徴とする表面処理した複合体膜からなり、
   当該表面処理された面を骨欠損部に対向せしめて被覆・固定する骨誘導再生膜材料。
2. 前記三元系共重合体における重合単位である、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンのモル比が５〜９０／３〜１４／３〜４０の範囲である請求項１に記載の骨誘導再生膜材料。
3. 乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる複合体膜において、
   当該三元系共重合体の数平均分子量Ｍｎが１５００００から３５００００であり、
   前記三元系共重合体における重合単位である、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンのモル比が５〜９０／３〜７５／３〜４０の範囲であり、
   前記乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料との質量比が、５０／５０〜７０／３０の範囲であり、
   前記複合体膜の表面に、深さ３０〜１５０μｍ、幅３０〜２６０μｍ、表面積に対する割合２０〜６０％の溝部を形成し、当該溝部に前記リン酸カルシウム系材料を埋入させ、加温プレスすることにより当該リン酸カルシウム系材料を前記骨誘導膜の表面に接着したことを特徴とする接着による表面処理した複合体膜からなる、
   当該表面処理された面を骨欠損部に対向せしめて被覆・固定する骨誘導再生膜材料。
4. 前記リン酸カルシウム系材料により表面処理した後の膜の厚さが１８０〜２４０μｍである請求項３に記載の骨誘導再生膜材料。
5. 前記表面処理に使用するリン酸カルシウム系材料が粒子状であり、その粒子径が０.１〜５０μｍである請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の骨誘導再生膜材料。
6. 前記複合体膜に表面処理するリン酸カルシウム系材料が、リン酸三カルシウムまたはヒドロキシアパタイトである請求項１から５のいずれか一項に記載の骨誘導膜材料。
7. リン酸カルシウム系材料を膜材料表面に接着させてなる請求項３から６のいずれか一項に記載の骨誘導再生膜材料の製造方法において、
   （１）乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトンの三元系共重合体とリン酸カルシウム系材料を主構成成分とする複合体からなる膜の少なくとも片面側に、深さ３０〜１５０μｍ、幅３０〜２６０μｍ、表面積に対する割合２０〜６０％の溝部を形成する工程及び
   （２）前記溝部にリン酸カルシウム系材料を埋入し、加温プレスすることにより骨誘導再生膜とリン酸カルシウム系材料を接着させる工程を含むことを特徴とする骨誘導再生膜材料の製造方法。
8. 前記加温プレス時の温度が８０〜１４０℃であり、プレス圧力が５〜１５ＭＰａである請求項７に記載の骨誘導再生膜材料の製造方法。

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