CN101573087A - 延缓水溶性药物释放的药物释放系统 - Google Patents

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Abstract

植入式药物释放系统使用疏水性化合物作为外层或屏障，用于延缓水溶性药物从植入系统的释放。系统包括水溶性药物的内部部分，该水溶性药物在稳定药物的药物基质材料中。药物释放系统的外部部分使内部部分与周围环境隔开，包括疏水性非聚合物化合物和粘合剂。疏水性化合物可以是可按与水溶性药物完全不同的释放动力学释放和治疗相同或不同病症的另一种药物。当将药物释放系统植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。

Description

延缓水溶性药物释放的药物释放系统
发明领域
本发明涉及用于控制水溶性治疗药物释放的治疗药物释放系统。
相关技术的描述
通常将植入式医疗装置用于在延长的时期内以可控的释放速率将有益剂例如药物释放至体内器官或组织。这些装置可将试剂释放至各种机体系统内，以提供各种治疗。
已用于有益剂的局部释放的许多植入式医疗装置中的一种为冠脉支架。为了提供药物从支架的局部释放，用药物和聚合物的组合涂布支架的表面。然而表面涂层可对有益剂释放动力学提供很少的实际控制。这些涂层必需非常薄，典型地为5-8微米厚。相比之下，支架的表面积非常大，因此有益剂的整个体积具有非常短的释放入周围组织的扩散程。
增加表面涂层的厚度具有改善药物释放动力学包括控制药物释放和允许增加药物负荷的能力的有益效应。然而增加涂层厚度导致不期望的增加支架壁的总厚度。除欠佳的释放特性之外，表面涂布的支架还有问题。通常用于装置涂层的永久性聚合物载体可在涂层内不确定地驻留大量的有益剂。因为这些有益剂通常是高细胞毒性的，所以可能发生亚急性和慢性问题例如慢性炎症、迟血栓形成和血管壁的迟或不完全愈合。此外，载体聚合物自身对血管壁组织通常是高炎性的。
药物/聚合物涂层的另一显著问题是：支架的扩张可压迫上面的聚合物涂层，引起涂层可塑性变形、破裂或从下面的支架表面分离。涂层的分离可能导致不均匀的药物释放和甚至导致引起脉管阻塞的涂层碎片的栓塞形成。
另外，由于多种原因，现在不可能用表面涂层来释放一些药物。在一些情况下，药物对水、其它化合物或降解药物的体内条件敏感。例如，当暴露于水一段时间时，一些药物基本上丧失其所有的活性。当期望的治疗时间显著长于药物在水中的半衰期时，不能通过已知的涂层释放药物。当暴露于酶、pH改变或其它环境条件时，其它的药物例如蛋白质或肽基药物丧失活性。
当从涂布的植入式装置释放时，高水溶性药物尤其有问题。这些水溶性药物趋于以不期望的高速率从表面涂层释放，而没有局部保持治疗有效量的时间。
因此，期望提供植入式药物释放装置，用于将水溶性药物释放至患者，同时保护药剂免受体内流体的损坏，这些流体会引起药物很快洗出涂层。
发明概述
根据本发明的一个方面，用于延缓水溶性药物释放的植入式药物释放系统包含药物释放系统的内部部分和药物释放系统的外部部分，该内部部分包含水溶性药物和稳定药物的药物基质材料，该外部部分延缓水溶性药物从内部部分的释放，外部部分包含疏水性非聚合物化合物和小于50％的粘合剂，其中当将药物释放系统植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。
根据本发明的第二个方面，药物释放支架包含具有多个储库的可膨胀支架结构、在支架结构的储库内提供的药物释放系统，药物释放系统具有内部部分和外部部分，其中药物释放系统的内部部分包含水溶性药物和稳定药物的药物基质材料，其中药物释放系统的外部部分延缓水溶性药物从内部部分的释放，外部部分包含疏水性非聚合物化合物和其比率小于50％重量的粘合剂，其中当将支架植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。
根据本发明的另一个方面，药物释放支架包含具有多个储库的可膨胀支架结构、在支架结构的储库内提供的药物释放系统，药物释放系统具有内部部分和外部部分，其中药物释放系统的内部部分包含水溶性药物和稳定药物的药物基质材料，其中药物释放系统的外部部分延缓水溶性药物从内部部分的释放，外部部分包含疏水性非聚合物化合物和其比率小于50％重量的粘合剂，其中当将支架植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。
根据本发明的另一个方面，药物释放支架包含可膨胀支架结构、固定于支架结构的药物释放系统，药物释放系统具有内部部分和外部部分，其中药物释放系统的内部部分包含水溶性药物和稳定药物的药物基质材料，其中药物释放系统的外部部分延缓水溶性药物从内部部分的释放，外部部分包含疏水性非聚合物化合物，其中当将支架植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。
附图简述
现在参照在附图中阐述的优选实施方案，更详细地描述本发明，在附图中相似的元件具有相似的参考数字，其中：
图1为根据本发明的支架的一个实施例的透视图。
图2为图1支架一部分的侧视图。
图3为在医疗装置内开口实施例的横断面侧视图，显示在医疗装置内的储库内的药物释放系统。
图4a和4b为胰岛素和吡美莫司从实施例1所述双药物支架的释放曲线图。
图5a和5b为胰岛素和吡美莫司从实施例2所述双药物支架的释放曲线图。
图6a和6b为胰岛素和吡美莫司从实施例3所述双药物支架的释放曲线图。
图7a和7b为胰岛素和吡美莫司从实施例4所述双药物支架的释放曲线图。
图8a和8b为胰岛素和吡美莫司从实施例5所述双药物支架的释放曲线图。
图9a和9b为胰岛素和吡美莫司从实施例6所述双药物支架的释放曲线图。
详述
为了延缓水溶性药物从植入系统的释放，植入式药物释放系统使用疏水性化合物作为外层或屏障。系统包括水溶性药物的内部部分，该水溶性药物在稳定药物的药物基质材料中。药物释放系统的外部部分使内部部分与周围环境隔开。外部部分延缓水溶性药物从内部部分的释放。外部部分包括疏水性非聚合物化合物和粘合剂。疏水性化合物可以是另一种药物，该药物可按与水溶性药物完全不同的释放动力学释放和用于治疗相同或不同的病症。当将药物释放系统植入体内时，外部部分通过控制从机体进入内部部分的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。
在本文详述的一个实施例中，在释放之前将水溶性药物和疏水性化合物包含在支架体的储库内。在储库实例中，水溶性药物和疏水性物质均可与基质例如生物可再吸收的聚合物组合，以保持支架的储库内的化合物。
当用于本文时，以下术语将具有以下含义：
术语″药物″和″治疗剂″可互换使用，指释放至生命体以产生期望的、通常有益的效应的任何治疗活性物质。
术语″基质″或″生物相容性基质″或″粘合剂″可互换使用，指当在受试者中植入后，不引起足以导致基质排异反应的有害反应的介质或材料。基质可包含或包围治疗剂，和/或调节治疗剂释放至体内。基质也是可能只提供支持、结构完整性或结构屏障的介质。基质可以是聚合的、非聚合的、疏水的、亲水的、亲脂的、两亲性的等。基质可以是生物可再吸收的或非生物可再吸收的。
如本文定义，术语″生物可再吸收的″指在与生理环境相互作用后，可通过化学或物理过程分解的基质。基质可腐蚀或溶解。生物可再吸收的基质在体内起临时功能作用，例如药物释放，然后在几分钟-几年的时期内，通常少于1年，降解或断裂成可代谢或可排泄的成分，同时在相同的时期内维持任何必要结构的完整性。
术语″开口″和″储库″包括任何形状的完全开口和凹进部分。
术语″药学上可吸收的″指对宿主或患者无毒的、适合维持治疗剂的稳定性和允许治疗剂释放到靶细胞或组织的特征。
术语″聚合物″指由两个或多个称为单体的重复单元的化合形成的分子。因此，例如包括在术语″聚合物″内的二聚体、三聚体、低聚物和共聚物可以由两种或多种不同的单体制备。聚合物可以是合成的、天然存在的或半合成的。术语″聚合物″指Mw大于约3,000，优选大于约10,000，和Mw小于约10,000,000，优选小于约1,000,000和更优选小于约200,000的分子。聚合物的实例包括但不限于聚-α-羟基酸酯，例如聚乳酸(PLLA或DLPLA)、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、乳酸-己内酯共聚物；(环氧乙烷-丙交酯-乙交酯)嵌段共聚物(PEO-嵌段-PLGA和PEO-嵌段-PLGA-嵌段-PEO)；聚乙二醇和聚环氧乙烷、(环氧乙烷-环氧丙烷-环氧乙烷)嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚原酸酯；多糖和多糖衍生物例如聚透明质酸、聚(葡萄糖)、聚海藻酸、甲壳质、壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精和取代的环糊精例如β-环糊精磺基丁基醚；多肽和蛋白质，例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、白蛋白；聚酐；聚羟基链烷酸酯，例如聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯等。
术语″非聚合物″指不是由两个或多个称作单体的重复单元化合形成的分子或Mw小于约3000的分子。
关于定向释放的术语″主要的″指以提供给血管的治疗剂的总量计，大于50％的量。
术语″再狭窄″指在血管成形术手术之后动脉的再狭窄，可包括支架植入后的狭窄。再狭窄是创伤愈合过程，通过细胞外基质沉积、血管内膜增生和血管平滑肌细胞增殖而减少管腔直径，和可能最终导致管腔的再狭窄或甚至再闭塞。
术语″抗再狭窄药物″指干扰任何一个或多个再狭窄过程以减少管腔再狭窄的药物。
术语″疏水性″指具有至少为1的计算Log P或Log D值的化合物，其中P是辛醇对水的分配系数，D是在指定pH值下辛醇对水的系数。
术语″水溶性″指其在水中的溶解度大于约1mg/毫升的化合物。
图1阐述支架10形式的植入式医疗装置的一个实施例。图2是图1支架的一部分的放大平面视图，阐述支架结构的一个实例，该支架结构包括通过延展性铰链20互相连接的支杆(struts)12。桥接元件16为支架结构提供轴向挠性。支杆12和支架内的各种其它基本上非变形结构包括含治疗剂的开口14。开口14优选为非变形开口。在美国专利第6,562,065号中显示了具有非变形开口的支架结构的一个实例，该专利通过引用整体结合到本文中。
图3阐述支架的或其它植入式医疗装置的储库系统的一个实施例。图3显示穿过支架10的一个支杆的横截面，该支架10具有腔表面24、腔壁表面26和开口14。在开口14内显示了嵌体(inlay)的一个实例。嵌体包括内部部分30，该内部部分30包括在药物基质材料中的水溶性药物。通过外部部分40，将嵌体的内部部分30覆盖在开口的腔端和壁端之一或两者上，该外部部分40通过控制从机体进入内部部分30的流体和通过控制水溶性药物从内部部分进入机体的通道，来延缓水溶性药物的释放。在图3显示的实施例中，外部部分40在支架的壁侧面，支架的腔侧面提供有基底部分50。外部部分40包括疏水性非聚合物化合物，例如疏水性药物和少量的粘合剂。
虽然已经以不连续的层阐述了内部部分30、外部部分40和基底部分50，但应理解这些取决于制备方法的部分可在它们的边缘处混合，导致连续变化的嵌体组成。其中药物和其它化合物可精确排列在储库中的构型，允许为特别的应用选择和程序设计药物释放的释放速率和给药时间。可用于在开口的基质中精确地安排药物的一些方法的实例包括美国专利公布2004-0073294进一步描述的逐步沉积法，该专利通过引用结合到本文中。
在植入式药物释放系统中用作速率控制部分的常规生物可再吸收聚合物，例如PLGA难以将突释(burst)减到最少和保持水溶性药物的释放，或必须将水溶性药物的剂量大大地减少，以达到低突释和/或持续的释放。通过提高速率控制顶盖(cap)、屏障或其它速率控制部分的疏水性，可延缓水进入的速率和水溶性药物从药物基质中洗脱的速率。
在储藏于药物释放装置期间，对分解或失活敏感的药物需要立即包围它们的介质(所谓的″药物基质材料″)积极地稳定药物，或至少不促进降解或失活。这通过基质材料的内在物理性质和化学性质，或通过在基质组合物中包括稳定添加剂来完成。通常的情况是：在持续释放装置的所有组合物内，最适合作为药物基质的材料也不是最适合获得药物的持续释放，尤其当药物是水溶性药物时。本发明的药物释放系统允许根据其稳定性，而不是其药物释放特性来特异性选择药物基质材料。同时外部部分用疏水性非聚合物化合物配制，以延缓水溶性药物在壁方向(其中组合物为″顶盖沉积物″)上的释放和/或在腔方向(其中组合物为″基底沉积物″)上的释放。因此，可将水溶性药物沉积于特别为在储藏期间保护药物的功能而设计的基质中，用设计成延缓药物释放的不同基质材料，可完成药物的控制释放。
例如，胰岛素是蛋白质药物，具有高水溶性，不仅对化学降解敏感，而且对通过构象改变的生物失活也敏感。可使用用于水溶性药物的糖类基质，来稳定胰岛素，但因为糖类基质自身是水溶性的，所以它不能延缓胰岛素的释放。可将疏水性太强和产生太多酸性，以致不能用作用于胰岛素的稳定药物的基质的其它化合物，用作延缓释放的组合物，以控制亲水性、水溶性药物例如胰岛素的释放。
基底沉积物或顶盖沉积物可以是治疗第二种病症的第二种药物，因此沉积物可以同时实现两种功能。当一种药物快速地在腔内释放而第二种药物缓慢地在壁内释放时，例如是用胰岛素和吡美莫司的情况，证明吡美莫司是控制胰岛素定向释放的很好的顶盖，它也是选择缓慢壁释放的药物。
在本发明中用于延缓或基本上防止水溶性药物释放的疏水性非聚合物成分与以下的组分组合：50％或更少的粘合剂，优选30％或更少，和经常甚至是10％或更少。疏水性化合物和粘合剂的外部部分一般形成玻璃化温度或熔点为37℃或更高的固体结构。疏水性非聚合物化合物也可以是两种或多种这样的化合物的共混物。虽然本文描述了聚合物粘合剂，但应该理解：当疏水性化合物自身形成十分稳固的结构保留在开口14中时，可省略粘合剂。粘合剂为非水溶性聚合物，该聚合物可以是疏水性的或亲水性的。
假如疏水性非聚合物化合物是中性的，那么它的辛醇/水分配值P使得Log P等于或大于1。假如疏水性非聚合物组分为酸性或碱性或为阴离子或阳离子的离子，那么它的辛醇/水分配值D使得在pH 7.4时LogD等于或大于1。
内部部分30和外部部分40均优选为无定形的或至少大部分无定形，具有少量的晶体第二相。具有晶体熔点的非聚合物组分可与一种或多种非聚合物组分或聚合物组分混合，以使最终配制的组合物是无定形的，或至少大部分无定形，具有少量的晶体第二相。在室温下为液体的疏水性非聚合物化合物可与结晶的非聚合物组分或聚合物组分混合，使得最终的组合物是无定形的，且其玻璃化温度为37℃或更高。优选，液体疏水性组分的沸点在150℃以上，更优选在200℃以上。
不同于水溶性药物，疏水性非聚合物化合物自身可以为药物或其它治疗剂，且具有1或更大的Log P或Log D值。实例包括吡美莫司、西罗莫司、依维莫司、ABT-578、法格列扎(farglitizar)、伊马替尼、地塞米松、丙丁酚、罗格列酮、吡格列酮、紫杉醇。优选，疏水性药物化合物将与5％或更多的非水溶性聚合物混合，以充当粘合剂。
药物用作疏水性非聚合物外部部分，延缓释放的一个实例为吡美莫司。对于支架中胰岛素内部部分来讲，吡美莫司可与较小比例的PLGA聚合物(5-30％)组合作为位于壁的沉积物。以下的实施例1-6描述了胰岛素和吡美莫司支架的实例，并显示于图4-9中。
疏水性非聚合物化合物可以是各种其它的非药物材料，例如防腐剂、添加剂、抗氧化剂、增塑剂和稳定剂。
固体疏水性非聚合物化合物的实例包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸丁酯。所有这些成分自身是结晶固体，因此可以预期它们可与或不与聚合物一起用于形成无定形制剂。
液体疏水性非聚合物化合物的实例包括乙酰基三丁基枸橼酸酯(ATBC)、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、苯甲醇。可以预期这些液体化合物与聚合物或其它粘合剂一起用于形成无定形制剂。液体和固体非药物疏水性化合物可混合在一起，或与在外部部分40中的药物混合。
对于疏水性化合物，可用作粘合剂的非水溶性生物可再吸收聚合物的实例包括：聚乳酸(PLA)或乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-聚己内酯(PLA-PCL)共聚物、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(α-羟基酸)聚合物(″PHA″聚合物，例如聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)或(羟基丁酸酯-羟基戊酸酯)共聚物、聚(β-羟基酸)、脂族聚(碳酸酯)或酯-碳酸酯共聚物，例如PLA-TMC。粘合剂也可为非生物可再吸收的聚合物或非聚合物。
表1给出了疏水性非聚合物化合物的实例，与它们计算的Log P或Log D辛醇对水的分配系数。
表1
Figure A20078001067800161
表2显示产生无定形混合物的非聚合物固体、液体和聚合物的比例实例。
表2
A-无定形
D-分散体
C-结晶
Figure A20078001067800171
通过使用本发明的方法和组合物，其从支架储库的释放速率将被延缓的水溶性药物的实例包括胰岛素、比伐卢定(Angiomax)、双嘧达莫、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、克拉屈滨(2-CdA)、肝素、阿司匹林、多西环素和海克多西环素。一般为了从植入式医疗装置释放的目的。水溶性药物为在水中的溶解度大于约0.1mg/毫升的药物。当置于机体的高水环境中时，甚至低水溶性的药物例如克拉屈滨(0.2mg/ml)都难以阻止。
实施例1
使支架负载安排腔释放的胰岛素和安排壁释放的吡美莫司，并按以下方法测试。制备(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)和合适的有机溶剂例如DMSO、NMP或茴香醚的第一混合物。将混合物逐滴装入支架中的孔内，然后蒸发溶剂，开始形成无药物的基底区域。重复装填PLGA，以形成期望的基底。
然后将PEVA和合适的有机溶剂的第二混合物引入孔内，蒸发溶剂，以使基底区域完全。
将胰岛素和PLGA在合适的有机溶剂例如DMSO或NMP中的第三混合物引入在基底上支架中的孔内。蒸发溶剂，形成胰岛素沉积物，重复填充和蒸发步骤，直到3mm×16mm支架的胰岛素总剂量为约250微克。在其它尺寸的支架上使用相当的剂量。
然后将PEVA和合适的有机溶剂例如DMSO的第四溶液置于胰岛素沉积物上。
然后放置吡美莫司和PLGA在合适的有机溶剂中的第五溶液，并重复放置直到吡美莫司的总剂量为约300微克。
然后放置与PLA-PCL共聚物混合的PLGA在合适的有机溶剂中的最终溶液，以完成顶盖或外部部分。
在下面的实施例7所述的体外试验系统中，测试得到的支架，图4显示胰岛素和吡美莫司的释放。如图4A所示，胰岛素的释放按照S形释放曲线，并且缓慢的初始释放在约20小时后增加，然后在约40小时后减慢。
如图4B所示，吡美莫司的释放包括在约24小时时大于50％的释放，在24小时后释放减慢。
实施例2
如实施例1，另一个支架负载有胰岛素和吡美莫司，不同之处在于在第四溶液和第五溶液之间添加PLGA/PLA-PCL共聚物的另外沉积物。在体外试验系统中，测试得到的支架，图5显示胰岛素和吡美莫司的释放。
实施例3
如实施例1，另一个支架负载有胰岛素和吡美莫司，不同之处在于基底沉积物包括部分PLGA和另一部分PCL，顶盖沉积物包括PCL的第一沉积物和在PLGA中吡美莫司的两种不同的药物与聚合物的比率。吡美莫司沉积物的第一部分具有约75∶25的药物与聚合物比率，而吡美莫司沉积物的第二部分具有约95∶5的药物与聚合物比率。接近支架储库腔端的较高浓度的吡美莫司允许在最初24小时内药物的初始释放增加。
药物总装填量为215微克的胰岛素和360微克的吡美莫司。在体外试验系统中，测试得到的支架，图6显示胰岛素和吡美莫司的释放。
实施例4
如实施例3，另一个支架负载有胰岛素和吡美莫司，不同之处在于用PEVA替代基底和顶盖沉积物中的PCL。在体外试验系统中，测试得到的支架，图7显示胰岛素和吡美莫司的释放。
实施例5
如实施例5，另一个支架负载有胰岛素和吡美莫司，不同之处在于用PLGA/PLA-PCL共聚物的混合物替代顶盖沉积物中的PEVA。在体外试验系统中，测试得到的支架，图8显示胰岛素和吡美莫司的释放。
实施例6
如实施例3，另一个支架负载有胰岛素和吡美莫司，不同之处在于用PLGA替代基底和顶盖沉积物中的PLGA/PLA-PCL共聚物。在体外试验系统中，测试得到的支架，图9显示胰岛素和吡美莫司的释放。图9A显示在第1天释放60-80％的胰岛素，在第1天释放70-90％的吡美莫司，然后在至少30天缓慢延迟释放。
实施例7
下面是体外试验方法，用于在实施例中产生胰岛素和吡美莫司的释放曲线。在标准水槽条件实验中测定以上实施例的药物洗脱速率。
通过在二甲亚砜(DMSO)溶剂中从支架提取所有聚合物和药物，测定支架的胰岛素总药物装填量(TDL)。通过高效液相色谱(HPLC)测定样品溶液中胰岛素的量。使用以下条件：
分析柱：Discovery BIO Wide Pore C5 HPLC柱(150mm×4.6mm 5微米颗粒)
流动相：水/乙腈：68％体积/32％体积
流速：1.0ml/分钟
温度：25℃室温
检测波长：214nm
进样量：20μL
保留时间：7分钟
通过以下方法，测定支架的胰岛素体外释放动力学(RK)：将支架置于含释放溶液的管形瓶中，放置一段时间，取出支架，将支架置于释放溶液的新管形瓶中，放置一段时间，在所有时间点重复该过程。
用于RK测量的释放溶液为通过以下方法制备的磷酸盐缓冲水溶液(PBS)：将5片″磷酸缓冲盐片″(Sigma-Aldrich公司)溶于1000mL去离子水中，提供含pH 7.4，0.01M磷酸盐缓冲液、0.0027M氯化钾和0.137M氯化钠的溶液。
用上述条件，通过高效液相色谱(HPLC)测定RK样品中胰岛素的量。通过与从已知的储备液产生的校准曲线比较，可计算在任何试验时间期间被洗脱进入释放溶液的胰岛素的量。
通过在乙腈溶剂中从支架提取所有聚合物和药物，测定支架的吡美莫司总药物装填量(TDL)。通过HPLC测定样品溶液中吡美莫司的量。使用以下条件：
分析柱：Chromolith(100mm×4.6mm 3微米RP-E)
流动相：水/乙腈：68％体积/32％体积
流速：1.5ml/分钟
温度：50℃
检测波长：194nm
进样量：30μL
保留时间：15分钟
通过以下方法，测定支架的吡美莫司体外释放动力学(RK)：将支架置于含释放溶液的管形瓶中，放置一段时间，取出支架，将支架置于释放溶液的新管形瓶中，放置一段时间，在所有时间点重复该过程。
用于RK测量的释放溶液为40％丙二醇和60％pH 5醋酸盐缓冲液的溶液。用上述条件，通过HPLC测定RK样品中吡美莫司的量。通过与从已知的储备液产生的校准曲线比较，可计算在任何试验时间期间被洗脱进入释放溶液的吡美莫司的量。
虽然已经结合其优选的实施方案详述了本发明，但是对于本领域的技术人员来讲，可进行各种改变和修改并采用等同物，而不偏离本发明是显而易见的。

Claims (58)

1.一种用于延缓水溶性药物释放的植入式药物释放系统，所述系统包含：
所述药物释放系统的内部部分，所述内部部分包含水溶性药物和药物基质材料，所述材料稳定所述药物；和
所述药物释放系统的外部部分，所述外部部分延缓所述水溶性药物从所述内部部分的释放，所述外部部分包含疏水性非聚合物化合物和低于50％的粘合剂，其中当将所述药物释放系统植入体内时，所述外部部分通过控制从机体进入所述内部部分的流体和通过控制所述水溶性药物从所述内部部分进入机体的通道，来延缓所述水溶性药物的释放。
2.权利要求1的系统，其中所述水溶性药物在水中的溶解度大于0.1mg/ml。
3.权利要求2的系统，其中所述水溶性药物为胰岛素。
4.权利要求2的系统，其中所述水溶性药物为抗再狭窄药物。
5.权利要求2的系统，其中所述水溶性药物选自比伐卢定、双嘧达莫、甲磺酸伊马替尼、克拉屈滨、肝素、阿司匹林、多西环素和海克多西环素。
6.权利要求1的系统，其中所述药物基质材料为亲水性的。
7.权利要求1的系统，其中所述药物基质材料为生物可降解的。
8.权利要求7的系统，其中所述药物基质材料为聚合物。
9.权利要求1的系统，其中所述药物基质材料为聚合物。
10.权利要求9的系统，其中所述药物基质材料为聚乳酸或其共聚物。
11.权利要求10的系统，其中所述药物基质材料为乳酸-羟基乙酸共聚物。
12.权利要求1的系统，其中疏水性物质为药物。
13.权利要求12的系统，其中所述药物为抗再狭窄药物。
14.权利要求13的系统，其中所述药物为吡美莫司、西罗莫司、依维莫司、ABT-578或紫杉醇。
15.权利要求1的系统，其中所述疏水性物质具有至少为1的计算Log P或Log D值。
16.权利要求15的系统，其中所述疏水性物质为药物。
17.权利要求15的系统，其中所述疏水性物质为防腐剂或增塑剂。
18.权利要求1的系统，其中所述疏水性物质的分子量小于3000。
19.权利要求18的系统，其中所述疏水性物质为药物。
20.权利要求18的系统，其中所述疏水性物质为防腐剂或增塑剂。
21.权利要求1的系统，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于30％的粘合剂。
22.权利要求1的系统，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于10％的粘合剂。
23.权利要求12的系统，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于30％的粘合剂。
24.权利要求12的系统，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于10％的粘合剂。
25.一种药物释放支架，所述支架包含：
可膨胀支架结构，所述结构具有多个储库；
在所述支架结构的所述储库内提供的药物释放系统，所述药物释放系统具有内部部分和外部部分；
其中所述药物释放系统的所述内部部分包含水溶性药物和药物基质材料，所述材料稳定所述药物；和
其中所述药物释放系统的所述外部部分延缓所述水溶性药物从所述内部部分的释放，所述外部部分包含疏水性非聚合物化合物和其比率小于50％重量的粘合剂，其中当将所述支架植入体内时，所述外部部分通过控制从所述机体进入所述内部部分的流体和通过控制所述水溶性药物从所述内部部分进入所述机体的通道，来延缓所述水溶性药物的释放。
26.权利要求25的支架，其中所述水溶性药物在水中的溶解度大于1mg/ml。
27.权利要求26的支架，其中所述水溶性药物为胰岛素。
28.权利要求26的支架，其中所述水溶性药物为抗再狭窄药物。
29.权利要求26的支架，其中所述水溶性药物选自比伐卢定、双嘧达莫、甲磺酸伊马替尼、克拉屈滨、肝素、阿司匹林、多西环素和海克多西环素。
30.权利要求25的支架，其中所述药物基质材料为亲水性的。
31.权利要求25的支架，其中所述药物基质材料为生物可降解的。
32.权利要求31的支架，其中所述药物基质材料为聚合物。
33.权利要求25的支架，其中所述药物基质材料为聚合物。
34.权利要求33的支架，其中所述药物基质材料为聚乳酸或其共聚物。
35.权利要求34的支架，其中所述药物基质材料为乳酸-羟基乙酸共聚物。
36.权利要求25的支架，其中疏水性物质为药物。
37.权利要求36的支架，其中所述药物为抗再狭窄药物。
38.权利要求37的支架，其中所述药物为吡美莫司、西罗莫司、依维莫司、ABT-578或紫杉醇。
39.权利要求25的支架，其中所述疏水性物质具有至少为1的计算Log P或Log D值。
40.权利要求39的支架，其中所述疏水性物质为药物。
41.权利要求39的系统，其中所述疏水性物质为防腐剂或增塑剂。
42.权利要求25的支架，其中所述疏水性物质的分子量小于3000。
43.权利要求42的支架，其中所述疏水性物质为药物。
44.权利要求42的支架，其中所述疏水性物质为防腐剂或增塑剂。
45.权利要求25的支架，其中所述外部部分在所述储库内的所述内部部分上形成顶盖。
46.权利要求45的支架，其中所述内部部分和所述外部部分均在所述储库内完全地形成。
47.权利要求25的支架，其中所述水溶性药物为胰岛素，且所述疏水性化合物为抗再狭窄药物。
48.一种药物释放支架，所述支架包含：
可膨胀支架结构，所述结构具有多个储库；
在所述支架结构的所述储库内提供的药物释放系统，所述药物释放系统具有内部部分和外部部分；
其中所述药物释放系统的所述内部部分包含水溶性药物和药物基质材料，所述材料稳定所述药物；和
其中所述药物释放系统的所述外部部分延缓所述水溶性药物从所述内部部分的释放，所述外部部分包含疏水性非聚合物化合物和其比率小于50％重量的粘合剂，其中当将所述支架植入体内时，所述外部部分通过控制从所述机体进入所述内部部分的流体和通过控制所述水溶性药物从所述内部部分进入所述机体的通道，来延缓所述水溶性药物的释放。
49.权利要求48的支架，其中疏水性物质为药物。
50.权利要求48的支架，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于30％的粘合剂。
51.权利要求48的支架，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于10％的粘合剂。
52.一种药物释放支架，所述支架包含：
可膨胀支架结构；
固定于所述支架结构的药物释放系统，所述药物释放系统具有内部部分和外部部分；
其中所述药物释放系统的所述内部部分包含水溶性药物和药物基质材料，所述材料稳定所述药物；和
其中所述药物释放系统的所述外部部分延缓所述水溶性药物从所述内部部分的释放，所述外部部分包含疏水性非聚合物化合物，其中当将所述支架植入体内时，所述外部部分通过控制从所述机体进入所述内部部分的流体和通过控制所述水溶性药物从所述内部部分进入所述机体的通道，来延缓所述水溶性药物的释放。
53.权利要求52的支架，其中所述水溶性药物为胰岛素。
54.权利要求53的支架，其中疏水性物质为药物。
55.权利要求54的支架，其中所述药物为抗再狭窄药物。
56.权利要求55的支架，其中所述药物为吡美莫司、西罗莫司、依维莫司、ABT-578或紫杉醇。
57.权利要求56的支架，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于30％的粘合剂。
58.权利要求56的支架，其中所述外部部分包含疏水性物质和小于10％的粘合剂。
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