BR112019005131B1

BR112019005131B1 - Stent de elutriação de fármaco, e seu método de fabricação

Info

Publication number: BR112019005131B1
Application number: BR112019005131-7A
Authority: BR
Inventors: Jianhua Sun; Christophe Bureau; Wenbin CAI; Tianzhu Li; Xiaoran KANG
Original assignee: Sino Medical Sciences Technology Inc
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-10-30
Publication date: 2023-10-31
Also published as: EP3525722A4; EP3525722A1; CA3035477C; AU2017378839B2; AU2017378839A1; IL265511A; CN108551759A8; US20190365959A1; CN108551759B; IL265511B; HK1259282A1; JP6955553B2; JP2020512021A; KR102410365B1; KR20190096973A; BR112019005131A2; CN108551759A; WO2018113416A1; CA3035477A1; US11969528B2

Abstract

a presente invenção refere-se a stents de elutriação de fármacos, métodos de fabricação, uso, e verificação da estabilidade a longo prazo dos stents de elutriação de fármacos, e a métodos para prever a eficácia do stent a longo prazo e a segurança do paciente depois da implantação de um stent de elutriação de fármaco. em uma modalidade, um stent de elutriação de fármaco pode incluir uma estrutura de stent; uma camada contendo fármaco; um fármaco embutido na camada contendo fármaco; e uma camada de base biocompatível disposta sobre a estrutura do stent e suportando a camada contendo fármaco. a camada contendo fármaco pode ter um revestimento de espessura irregular. além de ou em alternativa, a camada contendo fármaco pode ser configurada para dissolver / se dissipar / desaparecer significativamente entre 45 dias e 60 dias depois da implantação do stent. stents podem reduzir, minimizar, ou eliminar os riscos do paciente associados com a implantação de um stent, incluindo, por exemplo, restenose, trombose, e/ou eventos cardíacos adversos maiores.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisória US 62/438,432, depositado em 22 de dezembro de 2016, cujo teor integral é incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio de referência.

CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente descrição se refere a stents de elutriação de fármacos, a métodos de fabricação e utilização dos stents de elutria- ção de fármacos, bem como a métodos para prever a eficácia do stent a longo prazo e a segurança do paciente depois da implantação de um stent de elutriação de fármaco. Mais especificamente e sem limitação, a presente descrição se refere ao desenho de um stent de elutriação de fármaco compreendendo uma estrutura de stent (por exemplo, à base de metal ou feita com materiais biodegradáveis) e uma camada ou camadas cobrindo toda ou parte da superfície do referido stent, capaz de acolher um fármaco e o liberar em uma maneira sustentada, de tal forma que os riscos do paciente associados com a implantação do referido stent de elutriação de fármaco são minimizados ou eliminados. Os stents descritos aqui, neste pedido de patente, têm a capacidade de possibilitar a restauração funcional de camadas de células endote- liais depois da implantação.

ANTECEDENTES

[0003] Ao longo dos anos, a utilização de revestimentos para dis positivos médicos e liberação de fármacos se tornou uma necessidade, particularmente com a finalidade de aumentar as capacidades dos implantes e dos dispositivos médicos. Os dispositivos médicos de elu- triação de fármacos surgiram como um dispositivo biomédico principal para o tratamento de doença cardiovascular.

[0004] Doença do coração e falência cardíaca são duas das con dições de saúde mais prevalentes nos Estados Unidos e no mundo. Na doença arterial coronariana, os vasos sanguíneos no coração se tornam estreitos. Quando isto acontece, o suprimento de oxigênio é reduzido para o músculo cardíaco. Um tratamento primário de doença arterial coronariana foi feito inicialmente por cirurgia, por exemplo, re- vascularização do miocárdio (CABG, Coronary Artery Bypass Graft), que são procedimentos normais e eficientes realizados por cirurgiões cardíacos. No entanto, a mortalidade e a morbidade eram bastante elevadas.

[0005] Nos anos sessenta, alguns médicos desenvolveram um tra tamento menos invasivo usando dispositivos médicos. Estes dispositivos foram inseridos através de uma pequena incisão na artéria femu- ral. Por exemplo, angioplastia com balão (a qual pode ser usada para alargar uma artéria que se tenha estreitado usando um cateter balão o qual é inflado para abrir a artéria e também é denominada PTCA (An- gioplastia Coronária Transluminal Percutânea)) é usada em pacientes com doença arterial coronariana. Depois de angioplastia com balão, aproximadamente 40 a 50% das artérias coronárias são geralmente afetadas por restenose (o re-estreitamento de um vaso sanguíneo depois de ter sido aberto, usualmente por angioplastia com balão), usualmente dentro de 3 a 6 meses devido ou a trombose (o desenvolvimento de um coágulo sanguíneo nos vasos o qual pode obstruir um vaso sanguíneo e interromper o fluxo de sangue) ou ao crescimento de tecido anormal. Em consequência, restenose constitui uma das principais limitações para a eficácia da PTCA.

[0006] A introdução do stent de metal nu (BMS) no final dos anos oitenta, quando usada para manter as artérias coronárias expandidas, aliviou parcialmente este problema, bem como o das dissecções de artérias depois de dilatação do balão no procedimento da PTCA.

[0007] O stent é um tubo de malha montado sobre um cateter ba lão (por exemplo, um tubo flexível longo e fino que pode ser inserido dentro do corpo). Neste exemplo, o stent é guiado por fio até o coração. No entanto, o BMS inicialmente continuou a ser associado com uma taxa de restenose geral de cerca de 25% dos pacientes afetados 6 meses depois da inserção do stent. Geralmente, as hastes do stent acabam sendo embutidas pelo tecido arterial em crescimento. Este tecido é tipicamente feito de células musculares lisas (SMCs), cuja proliferação pode ser provocada pela lesão inicial da artéria depois da aposição do stent.

[0008] Conforme representado na Figura 1, toda a superfície inter na do vaso 100 é coberta por células endoteliais "ativas" das células endoteliais funcionais 101, isto é, células endoteliais produzindo es-pontaneamente óxido de nitrogênio (NO), uma molécula pequena agindo como um sinal para interromper a proliferação de células musculares lisas 103 por baixo. Esta liberação natural de óxido de nitrogênio pelas células endoteliais 101 ocorre geralmente quando as células endoteliais 101 estão em contato imediato umas com as outras, por exemplo, pavimentando a superfície interna da artéria por um filme contínuo e bem comprimido.

[0009] Quando um stent (ou um balão) é inflado dentro do vaso 150, as hastes do stent em contato com as paredes do vaso vão destruir parcialmente a camada de células endoteliais e lesar a artéria, por exemplo, nos pontos de contato 105a e 105b. A liberação natural de óxido de nitrogênio é, portanto, - pelo menos localmente nos pontos de contato 105a e 105b - altamente perturbada. Esta lesão pode dar origem à proliferação de células musculares lisas (SMCs) como um mecanismo de restauração, por exemplo, células musculares lisas 107a e 107b. A proliferação descontrolada de células musculares lisas pode causar o re-fechamento do vaso, ou "re-estenose." Se, enquanto as células musculares lisas 107a e 107b estão proliferando, as células endoteliais 101 também podem proliferar e eventualmente cobrir de novo as hastes do stent e as células musculares lisas 107a e 107b através de um filme contínuo, então pode ser restaurada a libração de óxido de nitrogênio e pode ser interrompida a proliferação de células musculares lisas. Consequentemente, o risco de restenose pode ser reduzido (se não eliminado) e a situação pode se estabilizar.

[0010] Um dos maiores desafios da indústria de cardiologia inter- vencional desde os anos noventa tem sido primeiro entender e em seguida assegurar esta "corrida" para completar a cobertura de células endoteliais e restaurar as funções da camada de células endoteliais. O endotélio é uma monocamada de células revestindo o interior de toda a vasculatura sanguínea e linfática. Uma importante função do endoté- lio é regular o movimento de fluido, macromoléculas, e glóbulos brancos entre a vasculatura e o tecido intersticial. Isto é mediado, em parte, pela capacidade das células endoteliais para formar fortes contatos intercelulares usando uma série de proteínas juncionais transmembra- na, incluindo VE-Caderina e p120-catenina. Colocalização das duas proteínas é uma indicação de uma camada de células endoteliais com bom funcionamento.

[0011] Duas estratégias têm sido consideradas historicamente pa ra restaurar uma artéria depois da implantação do stent. Um objetivo da maioria dos desenhos de Stents de Elutriação de Fármacos (DES, Drug Eluting Stents) é estimular a proliferação de células endoteliais (ECs) ativas para acelerar sua migração e eventual cobertura da superfície do stent. Se estas novas células endoteliais forem ativas, por exemplo, formarem um filme contínuo e bem comprimido, geralmente liberam espontaneamente óxido de nitrogênio e deste modo impedem a proliferação de células musculares lisas.

[0012] Outro objetivo da maioria dos desenhos dos stents de elu- triação de fármacos é inibir a proliferação de células musculares lisas (SMCs). De modo geral, isto tem sido visado através da liberação local de um agente anti-proliferativo (geralmente um fármaco anti- angiogênese, similar a agentes anticancerígenos) a partir da superfície do stent.

[0013] Muitos stents de elutriação de fármacos no mercado são produzidos com base em uma matriz de liberação polimérica a partir da qual o fármaco é elutriado. Stents de primeira e de segunda geração foram frequentemente revestidos com um polímero bioestável. Em semelhantes stents, o polímero fica permanentemente sobre o stent, e geralmente se presume que tenha pouco efeito tanto sobre a resposta inflamatória quanto sobre a proliferação de células endoteliais. No entanto, em alguns casos estes stents não liberam 100% do fármaco que seu revestimento está acolhendo. Em particular, algumas vezes a maior parte do fármaco permanece no revestimento de polímero por longos períodos de tempo. Além disso, a marioria dos fármacos usados até o momento não é seletiva e tende a inibir a proliferação de células endoteliais mais do que a de células musculares lisas.

[0014] Esta desvantagem pode ter consequências dramáticas e potencialmente letais para os pacientes e, portanto, para a indústria de stents de elutriação de fármacos. Na verdade, apesar da possível redução em restenose de cerca de 20% com Stents de Metal Nú (BMS, Bare Metal Stents) para cerca de 5% com Stents de Elutriação de Fármacos (DES, Drug Eluting Stents) no primeiro ano, a massiva introdução de stents de elutriação de fármacos trouxe dois novos desafios: (1) o fenômeno de trombose tardia, isto é, re-coagulação da artéria um ano ou mais depois da implantação do stent, e (2) crescimento progressivo da camada da neo-íntima levando a restenose novamente. Por conseguinte, o que os stents de elutriação de fármacos geralmen- te têm realizado é retardar a ocorrência de restenose mas causam outras complicações, tais como trombose, nos anos que se seguem à implantação dos stents de elutriação de fármacos.

[0015] A implantação de stents de metal nu é entendida como sendo uma fonte de trombose, além de restenose, mas o precedente é geralmente controlado por uma Dupla Terapia Antiplaquetária (DAPT) sistêmica associando dois agentes antitrombóticos, por exemplo, aspirina e clopidogrel. Por exemplo, a pacientes nos quais tenha sido implantado um stent frequentemente foi prescrita semelhante Dupla Terapia Antiplaquetária por 1 a 2 meses. Com stents de elutriação de fármacos, foram reportados numerosos casos de re-coagulação da artéria devido a coagulação (trombose) depois de interrupção da Dupla Terapia Antiplaquetária. Por conseguinte, muitos cardiologistas mantêm a Dupla Terapia Antiplaquetária por 3, 6, 9 e atualmente 12 meses ou mais. Por volta de 2005 a 2006, foram reportados vários casos em que pode ocorrer enfarte do miocárdio com trombose total do stent somente um par de semanas depois de interrupção de uma Dupla Te-rapia Antiplaquetária de 18 meses.

[0016] Trombose tardia é uma complicação abrupta a qual pode ser letal quando ocorre se o paciente não estiver sob seguimento médico ou - mesmo se o paciente estiver - enquanto o paciente está longe do laboratório de cateterismo ou de um centro médico adequadamente equipado. Além disso, a Dupla Terapia Antiplaquetária pode apresentar um gargalo que seja difícil de manejar, uma vez que alguns pacientes podem se decidir a interromper por conta própria a mesma depois de um período de uso, ou podem esquecer de ter seus medicamentos reabastecidos ou de tomar seus medicamentos, ou podem precisar ser submetidos a uma intervenção clínica a qual não pode ser prevista, e portanto estão na posição de terem de interromper o tratamento antitrombótico.

[0017] As causas exatas de trombose tardia ainda não estão com pletamente entendidas. Os patologistas estimam que trombose tardia revele uma cobertura incompleta do stent por células endoteliais, deixando materiais metálicos ou poliméricos em contato com o sangue durante períodos prolongados, nos quais é provável que ocorra adesão plaquetária, a qual pode levar a precipitação catastrófica de um trombo. Interpretações alternativas propõem que a cobertura incompleta por células endoteliais pode ser o resultado da liberação incompleta do fármaco a partir da camada de liberação, o que pode inibir a proliferação de células endoteliais em sua tentativa de migrar e cobrir a superfície da referida camada de células musculares lisas + fármaco + polímero.

[0018] A espessura das hastes do stent pode adicionalmente apresentar uma fonte de impedimento da proliferação de células endo- teliais. Sempre que as células endoteliais precisam proliferar sobre uma superfície, a taxa de sua proliferação frequentemente é negativamente (e em grande parte) influenciada pela altura dos obstáculos que precisam superar sobre esta superfície no sentido de completa cobertura. Por conseguinte, os desenhos e perfis de liberação de fár- maco de nem todos os stent são iguais. Por exemplo, quando o stent de elutriação de fármaco (DES) é aposto na artéria, a camada de células endoteliais danificada tem de superar obstáculos com uma altura a grosso modo igual à espessura da haste do stent + a espessura da camada de polímero de liberação de fármaco + a espessura da camada de células musculares lisas que começou a se formar. As duas espessuras precedentes estão relacionadas com o esquema do stent de elutriação de fármaco, ao passo que a última espessura está ligada com a eficácia do fármaco, sua carga na camada de liberação, e sua taxa de liberação. Portanto ainda existe a necessidade de desenvolver um novo stent e método de fabricação de um stent que possa diminuir os riscos do paciente associados com a implantação de stents (por exemplo, restenose, trombose, eventos cardíacos adversos maiores).

SUMÁRIO

[0019] A presente descrição se refere a stents de elutriação de fármacos, bem como a métodos de fabricação e utilização dos stents de elutriação de fármacos, e a um método de prever a eficácia do stent e a segurança do paciente. Em uma modalidade, o stent de elutriação de fármaco 1 combina quatro partes: uma estrutura de stent 2, uma camada contendo fármaco 3, um fármaco 4, e uma camada de base biocompatível suportando a camada contendo fármaco 5. Em uma modalidade, o stent e o método de fabricação do stent são projetados de modo a manipular o tempo para obter uma re-endotelização suficiente da superfície do stent/parede vascular e melhorar a restauração da função do endotélio manipulando a espessura da camada contendo fármaco e a distribuição daquela espessura. Em uma modalidade, a espessura da camada contendo fármaco no lado luminal é diferente da espessura no lado abluminal. Em uma modalidade, o stent minimiza trombose tardia, isto é, re-coagulação da artéria um ano ou mais de-pois da implantação do stent e progressiva espessura da camada da neo-íntima levando a restenose novamente. Em uma modalidade, o stent e o método de fabricação do stent são tais que reduzem o número ou a frequência de eventos cardíacos adversos maiores (em inglês, MACE). Em uma modalidade, cobertura da neo-íntima ou re-endoteli- zação da superfície das hastes do stent dentro de 90 dias significativamente melhora a força, a eficácia e a segurança do paciente.

[0020] Uma estrutura de stent 2 pode ser fabricada a partir de um único (ou mais) pedaços de metal ou fio metálico ou tubulação. Por exemplo, a estrutura do stent pode compreender ligas de cobalto e cromo (por exemplo, ligas MP35N ou MP20N), aço inoxidável (por exemplo, 316L), nitinol, tântalo, platina, titânio, ligas biocompatíveis adequadas, outros materiais biocompatíveis adequados, e/ou combinações dos mesmos.

[0021] Em algumas modalidades, a estrutura do stent 2 pode ser biodegradável. Por exemplo, a estrutura do stent 2 pode ser fabricada a partir de liga de magnésio, ácido poliláctico, policarbonato polímeros, polímeros de ácido salicílico, e/ou combinações dos mesmos. Em outras palavras, quaisquer materiais biocompatíveis mas também biodegradáveis os quais possam ser fabricados de tal modo que a força radical seja forte o suficiente para serem implantáveis e suportem para estabilizar a lesão e a retração do vaso, mas onde a espessura do stent é menor do que 120 um.

[0022] Em outras modalidades, a estrutura do stent 2 pode ser fa bricada a partir de um ou mais plásticos, por exemplo, poliuretano, teflon, polietileno ou semelhante.

[0023] Uma camada contendo fármaco 3 pode ser feita de políme ros e pode compreender uma camada ou camadas cobrindo toda ou parte da superfície do stent. Além disso, uma camada contendo fár- maco 3 pode ser capaz de acolher um fármaco 4 e de liberar o fárma- co 4 em uma maneira sustentada.

[0024] Em uma modalidade, a camada contendo fármaco pode ter um revestimento de espessura irregular. Por exemplo, uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado luminal do stent e uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado lateral do stent é menor do que uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado abluminal do stent.

[0025] Em uma modalidade, por exemplo por conta do revestimen to de espessura irregular, a camada contendo fármaco pode liberar o fármaco dentro de 30 dias da implantação dentro de um vaso. O tempo de liberação pode ser verificado, por exemplo, usando um estudo farmacocinético em animais de rotina. Por conseguinte, quando o stent de elutriação de fármaco 1 é implantado dentro do vaso do corpo humano, o fármaco 4 pode ser liberado pelo revestimento 3 dentro de 30 dias ou menos. Em outras modalidades, o fármaco é liberado em diferentes taxas, tais como em 45 dias ou menos, 60 dias ou menos, 90 dias ou menos, 120 dias ou menos.

[0026] Em algumas modalidades, o fármaco pode ser incluído so mente sobre um lado abluminal do stent.

[0027] Em modalidades onde a camada contendo fármaco 3 é fei ta de um ou mais polímeros bio-degradáveis ou bio-absorvíveis, o um ou mais polímeros podem ser bio-degradados ou bio-absorvidos entre 45 dias e 60 dias da implantação do stent. Em outras modalidades, o um ou mais polímeros são bio-degradados ou bio-absorvidos dentro de, tal como 45 dias ou menos, 60 dias ou menos, 90 dias ou menos, 120 dias ou menos.

[0028] Em algumas modalidades, o polímero sobre um lado lumi nal e/ou um lado lateral do stent pode diferir do polímero sobre um lado abluminal. Por exemplo, um ou mais polímeros que formam a camada contendo fármaco sobre um lado luminal do stent e a camada contendo fármaco sobre um lado lateral do stent se degradam mais rápido do que um ou mais polímeros que formam as camadas contendo fármacos sobre um lado abluminal do stent.

[0029] A camada de base biocompatível 5 pode ser formada sobre a estrutura do stent 2 e pode ter uma superfície mais biocompatível do que a estrutura do stent 2. Por exemplo, a camada de base biocompa- tível 5 pode ser feita de poli n-butil metacrilato, PTFE, PVDF-HFP, po- li(estireno-b-isobutileno-b-estireno), Parylene C, PVP, PEVA, SBS, PC, TiO2 ou qualquer material que tenha boa biocompatibilidade (ou combinações dos mesmos).

[0030] Modalidades de exemplo adicionais desta descrição são proporcionadas abaixo e numeradas para fins de referência somente: 1. Stent de elutriação de fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende: uma estrutura de stent; uma camada contendo fármaco; um fármaco embutido na camada contendo fármaco; e uma camada de base biocompatível disposta sobre a estrutura do stent e suportando a camada contendo fármaco, em que a camada contendo fármaco tem um revestimento de espessura irregular, opcionalmente, em que a camada contendo fármaco é configurada para se dissolver completamente/entre 45 dias e 60 dias depois da implantação do stent de elutriação de fármaco. 2. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é configurada para liberar o fármaco dentro de 30 dias da implantação dentro de um vaso. 3. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado luminal do stent e uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado lateral do stent é menor do que uma espessura da camada contendo fármaco sobre um lado abluminal do stent. 4. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 3, caracterizado pelo fato de que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco sobre o lado luminal e a espessura da camada contendo fármaco sobre o lado abluminal é entre 2:3 e 1:7. 5. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 3 ou 4, ca-racterizado pelo fato de que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco sobre o lado lateral e a espessura da camada contendo fármaco sobre o lado abluminal é entre 2:3 e 1:7. 6. Stent de elutriação de fármaco de qualquer uma das mo-dalidades 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o fármaco é embutido somente sobre a camada contendo fármaco sobre um lado abluminal do stent. 7. Stent de elutriação de fármaco de qualquer uma das mo-dalidades 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um único pedaço de metal, fio metálico, ou tubulação. 8. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 7, caracterizado pelo fato de que o metal compreende pelo menos um entre aço inoxidável, nitinol, tântalo, ligas de cobalto e cromo MP35N ou MP20N, platina e titânio. 9. Stent de elutriação de fármaco de qualquer uma das mo-dalidades 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um material biodegradável. 10. Stent de elutriação de fármaco de qualquer uma das modalidades 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende pelo menos um entre um agente antitrombogênico, um anticoa- gulante, um agente antiplaquetário, um agente antineoplásico, um agente antiproliferativo, um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um agente de terapia genética, um produto de DNA recombinante, um produto de RNA recombinante, um colágeno, um derivado de coláge- no, um análogo de proteína, um sacarídeo, um derivado de sacarídeo, um inibidor da proliferação de células musculares lisas, um promotor de migração, proliferação, e/ou sobrevida de células endoteliais, e combinações dos mesmos. 11. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 10, caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende sirolimo e/ou um derivado ou análogo. 12. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco tem uma espessura entre 5 e 12 μm. 13. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre o grupo consistindo em poli(hidroxialcanoatos) (PHAs), poli(éster amidas) (PEAs), poli(hidroxialcanoato-co-éster amidas), poliacrilatos, polimetacrilatos, policaprolactonas, poli(etileno glicol) (PEG), poli (pro- pileno glicol) (PPG), poli(propileno óxido) (PPO), poli(propileno fumara- to) (PPF), poli(D-lactida), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso- lactida), poli(L-lactida-co-meso-lactida), poli(D-lactida-co-meso-lactida), poli(D,L-lactida-co-meso-lactida), poli(D,L-lactida-co-PEG), poli(D,L- lactida-co-trimetileno carbonato), poli(lactida-co-glicolídeo), poli(glicóli- co ácido-co-trimetileno carbonato), poli(trimetileno carbonato), PHA- PEG, PBT-PEG (PolyActiveR), PEG-PPO-PEG (Pluronic R), e PPF-co- PEG, policaprolactonas, sebacato de poliglicerol, policarbonatos, bio- poliésteres, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno, polidioxa- nonas, híbridos, compósitos, matrizes de colágeno com moduladores do crescimento, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, submucosa do intestino delgado formada a vácuo, fibras, quitina, dextrano e misturas dos mesmos. 14. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 13, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre policarbonatos derivados de tirosina. 15. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 13, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre poli(β-hidroxialcanoato)s e derivados dos mesmos. 16. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 13, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco compreende um polilactida-co-glicolídeo a 50/50 (PLGA). 17. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que a camada de base biocompatível compreende pelo menos um entre poli n-butil metacrilato, PTFE, PVDF-HFP, poli(estireno-b-isobutileno-b-estireno), Parylene C, PVP, PEVA, SBS, PC, ou TiO2. 18. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 1, caracterizado pelo fato de que a camada de base biocompatível compreende uma camada polimérica eletroenxertada tendo uma superfície in- terdigitada com a camada contendo fármaco. 19. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 18, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada tem uma espessura entre 10 nm e 1000 nm. 20. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 18, ca-racterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada compreende um monômero selecionado entre o grupo consistindo em vinílicos, epóxidos, e monômeros cíclicos sendo submetidos a polime- rização de abertura do anel e sais de diazônio arila. 21. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 24, caracterizado pelo fato de que o monômero é adicionalmente selecionado entre o grupo consistindo em metacrilato de butila, metacrilato de etilametila, metacrilato de hidroxietila, caprolactona épsilon, e tetrafluoro borato de 4-aminofenil diazônio. 22. Stent de elutriação de fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende: uma estrutura de stent; uma camada contendo fármaco biodegradável; um fármaco embutido na camada contendo fármaco; e uma camada de base biocompatível disposta sobre a estrutura do stent e suportando a camada contendo fármaco, em que a camada contendo fármaco é configurada para se dissolver significativamente entre 45 dias e 60 dias depois da implantação do stent de elutriação de fármaco. 23. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, ca- racterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é formada de uma pluralidade de polímeros. 24. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 23, caracterizado pelo fato de que um ou mais polímeros que formam a camada contendo fármaco sobre um lado luminal do stent e a camada contendo fármaco sobre um lado lateral do stent se degradam mais rápido do que um ou mais polímeros que formam as camadas contendo fármacos sobre um lado abluminal do stent. 25. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um único pedaço de metal, fio metálico, ou tubulação. 26. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 25, caracterizado pelo fato de que o metal compreende pelo menos um entre aço inoxidável, nitinol, tântalo, ligas de cobalto e cromo MP35N ou MP20N, platina e titânio. 27. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 23, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um material biodegradável. 28. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende pelo menos um entre um agente antitrombogênico, um anticoagulante, um agente an- tiplaquetário, um agente antineoplásico, um agente antiproliferativo, um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um agente de terapia genética, um produto de DNA recombinante, um produto de RNA recom- binante, um colágeno, um derivado de colágeno, um análogo de proteína, um sacarídeo, um derivado de sacarídeo, um inibidor da proliferação de células musculares lisas, um promotor de migração, proliferação, e/ou sobrevida de células endoteliais, e combinações dos mesmos. 29. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que o fármaco compreende sirolimo e/ou um derivado ou análogo. 30. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco tem uma espessura entre 5 e 12 μm. 31. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre o grupo consistindo em poli(hidroxialcanoatos) (PHAs), po- li(éster amidas) (PEAs), poli(hidroxialcanoato-co-éster amidas), polia- crilatos, polimetacrilatos, policaprolactonas, poli(etileno glicol) (PEG), poli(propileno glicol) (PPG), poli(propileno óxido) (PPO), poli(propileno fumarato) (PPF), poli(D-lactida), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli (meso-lactida), poli(L-lactida-co-meso-lactida), poli(D-lactida-co-meso- lactida), poli(D,L-lactida-co-meso-lactida), poli(D,L-lactida-co-PEG), poli(D,L-lactida-co-trimetileno carbonato), poli(lactida-co-glicolídeo), poli(glicólico ácido-co-trimetileno carbonato), poli(trimetileno carbonato), PHA-PEG, PBT-PEG (PolyActive R), PEG-PPO-PEG (Pluronic R), e PPF-co-PEG, policaprolactonas, sebacato de poliglicerol, policarbonatos, biopoliésteres, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno, poli- dioxanonas, híbridos, compósitos, matrizes de colágeno com modula- dores do crescimento, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, submucosa do intestino delgado formada a vácuo, fibras, quitina, dextrano e misturas dos mesmos. 32. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 31, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre policarbonatos derivados de tirosina. 33. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 31, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco é selecionada entre poli(β-hidroxialcanoato)s e derivados dos mesmos. 34. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 31, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco compreende um polilactida-co-glicolídeo a 50/50 (PLGA). 35. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a camada de base biocompatível compreende pelo menos um entre poli n-butil metacrilato, PTFE, PVDF-HFP, poli(estireno-b-isobutileno-b-estireno), Parylene C, PVP, PEVA, SBS, PC, ou TiO2. 36. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a camada de base biocompatível compreende uma camada polimérica eletroenxertada tendo uma superfície interdigitada com a camada contendo fármaco. 37. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 36, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada tem uma espessura entre 10 nm e 1000 nm. 38. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 36, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada compreende um monômero selecionado entre o grupo consistindo em vinílicos, epóxidos, e monômeros cíclicos sendo submetidos a polime- rização de abertura do anel e sais de diazônio arila. 39. Stent de elutriação de fármaco da modalidade 38, caracterizado pelo fato de que o monômero é adicionalmente selecionado entre o grupo consistindo em metacrilato de butila, metacrilato de etilametila, metacrilato de hidroxietila, caprolactona épsilon, e tetrafluoro borato de 4-aminofenil diazônio. 40. Método de utilização do stent de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39, o método caracterizado pelo fato de que compreende a implantação do stent em um sujeito para o tratamento de angioestenose ou para prevenir restenose, trombose, crescimento tumoral, angioma ou, obstrução das glândulas lacrimais. 41. Método da modalidade 40, caracterizado pelo fato de que o stent é implantado dentro de um vaso. 42. Método da modalidade 41, caracterizado pelo fato de que o vaso é a artéria coronária principal esquerda, a artéria circunflexa, a artéria coronária descendiente anterior esquerda, um vaso ilíaco, uma artéria carótida, ou um vaso neurovascular. 43. Método de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende: uma etapa de liberação do stent de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39 dentro de um lúmen; uma etapa de expansão radialmente do stent dentro do lúmen; e uma etapa de elutria- ção de um fármaco a partir de uma camada de revestimento de fárma- co na superfície do stent possibilitando que o fármaco atue sobre o lúmen e/ou sobre a superfície do albumen. 44. Método caracterizado pelo fato de ser de redução, mi- nimização, ou eliminação dos riscos do paciente associados com a implantação de um stent usando qualquer um dos stents de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39. 45. Método de fabricação de um stent de elutriação de fár- maco, o método caracterizado pelo fato de que compreende: proporcionar uma estrutura de stent; e revestir irregularmente a estrutura do stent com pelo menos um polímero misturado com pelo menos um fármaco. 46. Método da modalidade 45, caracterizado pelo fato de que revestir irregularmente compreende revestir os lados luminal e/ou lateral do stent com um revestimento mais fino do que o revestimento do lado abluminal, de modo preferencial em que o revestimento que é mais fino é uma camada contendo fármaco e/ou uma camada de base biocompatível por baixo da camada contendo fármaco. 47. Método da modalidade 45, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende a dissolução de pelo menos um polímero e de pelo menos um fármaco de modo a formar o pelo menos um polímero misturado com pelo menos um fármaco. 48. Método da modalidade 45, caracterizado pelo fato de que revestir irregularmente a estrutura do stent compreende revestir por pulverização a estrutura do stent com o pelo menos um polímero misturado com pelo menos um fármaco. 49. Método da modalidade 46, caracterizado pelo fato de que revestir irregularmente a estrutura do stent compreende girar a estrutura do stent durante o revestimento por pulverização para gerar uma força centrífuga. 50. Método da modalidade 49, caracterizado pelo fato de que a força centrífuga provoca uma espessura maior da mistura sobre um lado abluminal da estrutura de stent com respeito a um lado luminal da estrutura do stent e um lado lateral da estrutura do stent. 51. Método da modalidade 45, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende secar a estrutura do stent revestida em um forno a vácuo. 52. Método da modalidade 51, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent revestida é seca entre 40°C a 50°C. 53. Método da modalidade 48, caracterizado pelo fato de que um fluxo da pulverização é de 24 μL/s ou menos. 54. Método da modalidade 48, caracterizado pelo fato de que um volume da pulverização é de 192 μL/s ou menos. 55. Método da modalidade 48, caracterizado pelo fato de que o revestimento de pulverização é realizado em uma pressão de 0,3 bar ou menos. 56. Método da modalidade 49, caracterizado pelo fato de que uma velocidade da rotação do stent é de pelo menos 2000 rpm. 57. Método da modalidade 48, caracterizado pelo fato de que uma distância entre um bocal realizando o revestimento por pulverização e a estrutura do stent é de 6,5 mm ou menos. 58. Método de qualquer uma das modalidades 45 a 57, ca- racterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: eletroenxertia de pelo menos um polímero sobre a estrutura do stent antes do revestimento por pulverização da estrutura montada. 59. Método da modalidade 58, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: cozimento do polímero eletroenxertado em temperatura ambiente ou superior antes do revestimento por pulverização da estrutura montada. 60. Método da modalidade 59, caracterizado pelo fato de que o cozimento é realizado em condições atmosféricas. 61. Método da modalidade 59, caracterizado pelo fato de que o cozimento é realizado em nitrogênio. 62. Método da modalidade 59, caracterizado pelo fato de que o cozimento é realizado a vácuo. 63. Método de verificação da eficácia e da segurança a longo prazo de um stent em um ser humano através de implantação em um modelo animal de coelho, o método caracterizado pelo fato de que compreende: imagiologia do stent implantado em um modelo de coelho com pelo menos um entre uma varredura por microscopia eletrônica (SEM) ou uma captação de Azul de Evan entre 90 dias e 120 dias depois da implantação para verificar que uma camada endotelial do vaso cobre pelo menos 90% de uma superfície do stent, e que a captação de Azul de Evan do endotélio cobrindo o stent é menor do que 30%. 64. Método de redução e/ou eliminação da restenose, da trombose ou do evento cardíaco adverso maior de um vaso sanguíneo associado com a implantação do stent, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) supressão da proliferação de células musculares lisas do vaso sanguíneo depois da implantação do stent dentro dos primei- ros 30 dias da implantação do stent; e b) obtenção de suficiente re-endotelização do vaso sanguíneo dentro de 3 meses da implantação do stent de tal modo que a restauração da função do endotélio possa ser realizada dentro de 12 meses da implantação do stent. 65. Método da modalidade 64, caracterizado pelo fato de que o vaso é um vaso da vasculatura sanguínea. 66. Método da modalidade 64, caracterizado pelo fato de que a etapa de supressão da proliferação de músculos lisos é realizada por liberação controlada de um fármaco adequado a partir do stent implantado através de dosagem apropriada e curva de liberação. 67. Método da modalidade 66, caracterizado pelo fato de que o fármaco é completamente liberado por 30 dias depois da implantação do stent. 68. Método da modalidade 64, caracterizado pelo fato de que o stent implantado tem uma camada de materiais de veículo bio- compatíveis e biodegradáveis para estimular a completa liberação do fármaco dentro de 30 dias da implantação. 69. Método da modalidade 64, caracterizado pelo fato de que o material de veículo biocompatível e biodegradável é PLGA ou PLA. 70. Método da modalidade 68, caracterizado pelo fato de que a camada de veículo de fármaco está completamente desaparecida dentro de 60 dias da implantação. 71. Método da modalidade 67, caracterizado pelo fato de que a superfície do stent implantado é lisa, ou sem obstáculos significativos para as células endoteliais crescerem em cima, para restabelecer a interação apropriada entre as células e para cobrir a superfície da haste do stent. 72. Método da modalidade 66, caracterizado pelo fato de que a superfície do stent é revestida com polímero usando tecnologia de revestimento de enxerto químico ou de eletro-enxerto. 73. Método da modalidade 66, caracterizado pelo fato de que o stent tem uma espessura de cerca de 80 um a 110 um. 74. Método da modalidade 73, caracterizado pelo fato de que a espessura do stent é de cerca de 100 a 110 um. 75. Método da modalidade 68, caracterizado pelo fato de que o fármaco adequado é selecionado entre um grupo consistindo em sirolimo, paclitaxel, everolimo, biolimo, novolimo, tacrolimo, pimecroli- mo e zotarolimo. 76. Método da modalidade 66, caracterizado pelo fato de que o stent adequado pode ser um stent de metal, ou um stent biodegradável. 77. Método da modalidade 66, caracterizado pelo fato de que o stent adequado é um stent polimérico, parcialmente ou completamente biodegradável. 78. Método de prever a eficácia do stent a longo prazo e a segurança do paciente depois da implantação de um stent de elutria- ção de fármaco, o método caracterizado pelo fato de que compreende avaliar a percentagem de restauração functional da cobertura do endo- télio do stent e/ou do vaso sanguíneo depois da implantação do stent em um modelo animal, em que re-endotelização quase completa em cerca de 90 dias pós-implantação do stent é preditiva da eficácia do stent a longo prazo e a segurança do paciente depois da implantação do stent. Por exemplo, a avaliação pode incluir a utilização de um modelo animal para avaliar a percentagem da cobertura, uma espessura e a permeabilidade da camada endotelial e uma estrutura da camada endotelial. A estrutura pode incluir o tipo de tecido, por exemplo, a composição do tecido em termos de células musculares lisas, matriz, e células endoteliais. 79. Método da modalidade 78, caracterizado pelo fato de que a eficácia do stent a longo prazo compreende ausência de significativa restenose do vaso na área de implantação do stent. 80. Método da modalidade 78, caracterizado pelo fato de que a segurança do paciente compreende ausência de trombose do vaso dentro de 1 ano pós-implantação do stent. Em algumas modalidades, a trombose pode estar ausente em 5 anos pós-implantação do stent. 81. Método da modalidade 78, caracterizado pelo fato de que a segurança do paciente compreende significativa ausência de evento cardíaco adverso maior dentro de 1 ano pós-implantação do stent. Em algumas modalidades, a ausência de evento cardíaco adverso maior pode ser em 5 anos pós-implantação do stent. 82. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 81, caracterizado pelo fato de que a espessura irregular da camada contendo fármaco é realizada por revestimento por pulverização da camada contendo fármaco. 83. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 81, caracterizado pelo fato de que a porção mais fina da camada contendo fármaco libera o fármaco mais rápido do que a porção mais espessa da camada contendo fármaco, de modo preferencial dentro de 10 a 20 dias, em que ocorre liberação quase completa do fármaco a partir da camada contendo fármaco dentro de 30 dias da implantação do stent. 84. Utilização do stent de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39 caracterizada pelo fato de ser na fabricação de um medicamento ou de um dispositivo para tratar ou prevenir uma doença vascular, de modo preferencial angioestenose ou para prevenir restenose, trombose, crescimento tumoral, angioma ou obstrução das glândulas lacrimais. 85. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende um desenho de 8 cristas. 86. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende um desenho de 10 cristas. 87. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende um desenho de 11 cristas. 88. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende uma pluralidade de polos do stent tendo um esquema de ondas. 89. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende uma pluralidade de polos de ligação única alternando entre dois polos de ligação e três polos de ligação entre os polos do stent em uma direção axial. 90. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende quatro polos de ligação sobre uma primeira extremidade em uma direção axial e compreende quatro polos de ligação sobre uma segunda extremidade na direção axial. 91. Stent ou método de acordo com qualquer uma das mo-dalidades 1 a 83, caracterizado pelo fato de que uma largura de uma coroa é maior do que a largura de um polo. 92. O stent de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39 e 85 a 91, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de aço não inoxidável. 93. O stent de acordo com a modalidade 92, caracterizado pelo fato de que o stent compreende uma liga de cobalto e cromo. 94. Método de acordo com a modalidade 46, caracterizado pelo fato de que o revestimento é projetado para a camada mais fina liberar pelo menos um fármaco a partir da camada contendo fármaco mais rápido do que a partir da camada mais espessa, de modo preferencial dentro de 10 a 20 dias, de modo mais preferencial em que é obtida liberação quase completa dentro de 30 dias da implantação do stent. 95. Método de acordo com a modalidade 94, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco compreende um fármaco ou fármacos que suprimem a proliferação de células musculares lisas e/ou estimulam a migração, proliferação, e/ou sobrevida de células en- doteliais depois da implantação do stent, de modo preferencial sirolimo. 96. Método de acordo com a modalidade 94, caracterizado pelo fato de que o revestimento é projetado para estimular a re- endotelização funcional do stent dentro de meses da implantação do stent de tal modo que a restauração da função do endotélio possa ser realizada dentro de 12 meses da implantação do stent. 97. Método de acordo com a modalidade 94, caracterizado pelo fato de que o revestimento é projetado para se dissolver completamente entre 45 dias e 60 dias da implantação. 98. Método de acordo com qualquer uma das modalidades 46 e 94 a 98, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fár- maco compreende PLGA e a camada de base biocompatível, quando presente, compreende PBMA. 99. Método de acordo com a modalidade 78, caracterizado pelo fato de que a percentagem de restauração funcional da cobertura do endotélio do stent e/ou do vaso sanguíneo no paciente é razoavelmente previsível a partir de um estudo em um modelo animal, de modo preferencial um modelo animal de coelho. 100. Método de acordo com a modalidade 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que a percentagem de restauração funcional da cobertura do endotélio do stent é avaliada por microscopia eletrônica de varredura (SEM), por colocalização por Azul de Evan, por OCT, por colocalização por coloração confocal com VE-Caderina/P120, ou por uma combinação dos mesmos. 101. Método de acordo com a modalidade 78, caracterizado pelo fato de que o stent é implantado dentro de um vaso do coração. 102. Método de acordo com a modalidade 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de aço inoxidável. 103. Método de acordo com a modalidade 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de aço não inoxidável. 104. Método de acordo com a modalidade 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que o stent compreende uma liga de cobalto e cromo. 105. Método de acordo com qualquer uma das modalidades 78 a 89 e 99 a 104, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de elutriação de fármaco. 106. Método de acordo com a modalidade 105, caracterizado pelo fato de que o stent de elutriação de fármaco compreende um fármaco ou fármacos que suprimem a proliferação de células musculares lisas e/ou estimulam a migração, proliferação, e/ou sobrevida de células endoteliais depois da implantação do stent, de modo preferencial sirolimo. 107. Método de acordo com a modalidade 105, caracterizado pelo fato de que o stent é selecionado entre qualquer um dos stents de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 39 e 84 a 93.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0031] Os desenhos representam somente modalidades de exem plo da presente descrição e portanto não limitam seu âmbito. Servem para adicionar especificidade e detalhes.

[0032] A Figura 1A representa um vaso 100 antes da implantação de um stent.

[0033] A Figura 1B representa um vaso 150 depois da implantação de um stent.

[0034] A Figura 2 representa um stent Xience Xpedition 60 dias depois da implantação fotografado usando microscopia eletrônica de varredura (SEM). As imagens de microscopia eletrônica de varredura representam cobertura parcial das hastes com áreas não cobertas confinadas para o meio e a região distal do stent. A percentagem de cobertura endotelial acima das hastes do stent é de cerca de 50%.

[0035] A Figura 3 representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 60 dias depois da implantação fotografado usando microscopia eletrônica de varredura. As imagens de microscopia eletrônica de varredura representam um stent bem coberto com poucas hastes não cobertas localizadas para o meio do stent. A percentagem de cobertura endotelial acima das hastes do stent é de cerca de 80%.

[0036] A Figura 4A representa um stent Xience Xpedition 60 dias depois da implantação fotografado usando imagens macroscópicas com captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 41,8%.

[0037] A Figura 4B representa uma imagem de microscopia confo cal do stent Xience Xpedition da Figura 4A 60 dias depois da implantação com revestimento (tiling) em objetiva de 10x e com dupla coloração imunofluroescente com VE-Caderina (canal vermelho) e P120 (p120-catenina endotelial) (canal verde). A barra de escala é de 1 mm.

[0038] A Figura 4C representa uma imagem de microscopia confo cal de uma região do stent Xience Xpedition da Figura 4B 60 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve VE- Caderina foi expressada fracamente nas bordas endoteliais, geralmente indicando função de barreira inferior. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm.

[0039] A Figura 4D representa uma imagem de microscopia confo cal de outra região do stent Xience Xpedition da Figura 4B com objetiva de 20x, onde a região teve VE-Caderina foi expressada fracamente nas bordas endoteliais, geralmente indicando função de barreira inferior. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm. Conforme representado nas Figuras 4A a 4D, a cobertura endotelial de ambos os marcadores foi de 21,2% acima das hastes; e de 21,2% entre as hastes = 21,2%.

[0040] A Figura 5A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 60 dias depois da implantação fotografado usando imagens macroscópicas com captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 35,7%.

[0041] A Figura 5B representa uma imagem de microscopia confo cal do stent de elutriação de fármaco da Figura 5A 60 dias depois da implantação com basculante (tilting) em objetiva de 10x e com dupla coloração imunofluorescente com VE-Caderina (canal vermelho) e P120 (canal verde). A barra de escala é de 1 mm.

[0042] A Figura 5C representa uma imagem de microscopia confo cal de uma região do stent de elutriação de fármaco da Figura 5B 60 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve parcialmente área de função de barreira endotelial. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm.

[0043] A Figura 5D representa uma imagem de microscopia confo cal de outra região do stent de elutriação de fármaco da Figura 5B 60 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve VE-Caderina foi expressada fracamente nas bordas endoteliais, geralmente indicando função de barreira inferior. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm. Conforme representado nas Figuras 5A-5D, a cobertura endotelial de ambos os marcadores foi de 36,8% acima das hastes; e 38,8% entre as hastes.

[0044] A Figura 6 representa um stent Xience Xpedition 90 dias depois da implantação fotografado usando microscopia eletrônica de varredura. As imagens de microscopia eletrônica de varredura mostram cobertura parcial do stent com áreas não cobertas principalmente na seção intermediária. A percentagem de cobertura endotelial acima das hastes do stent é de cerca de 70%.

[0045] A Figura 7 representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 90 dias depois da implantação fotografado usando microscopia eletrônica de varredura. As imagens de microscopia eletrônica de varredura mostram completa cobertura do stent. A percentagem de cobertura endote- lial acima das hastes do stent é de cerca de 99%.

[0046] A Figura 8A representa um stent Xience Xpedition 90 dias depois da implantação usando imagens macroscópicas com captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 31,8%.

[0047] A Figura 8B representa uma imagem de microscopia confo cal do stent Xience Xpedition da Figura 8A 90 dias depois da implantação com revestimento (tiling) em objetiva de 10x e com dupla coloração imunofluroescente com VE-Caderina (canal vermelho) e P120 (canal verde). A barra de escala é de 1 mm.

[0048] A Figura 8C representa uma imagem de microscopia confo cal de uma região do stent Xience Xpedition da Figura 8B 90 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm.

[0049] A Figura 8D representa uma imagem de microscopia confo cal de outra região do stent Xience Xpedition da Figura 8B 90 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve VE-Cade- rina foi expressada fracamente nas bordas endoteliais, geralmente indicando função de barreira inferior. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm. Conforme representado nas Figuras 8A-8D, a cobertura endotelial de ambos os marcadores foi de 46,8% acima das hastes; e 46.1% entre as hastes.

[0050] A Figura 9A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 90 dias depois da implantação fotografado usando imagens macroscópicas com captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 6,4%.

[0051] A Figura 9B representa uma imagem de microscopia confo cal do stent de elutriação de fármaco da Figura 9A 90 dias depois da implantação com basculante (tilting) em objetiva de 10x e com dupla coloração imunofluroescente com VE-Caderina (canal vermelho) e P120 (canal verde). A barra de escala é de 1 mm.

[0052] A Figura 9C representa uma imagem de microscopia confo cal de uma região do stent de elutriação de fármaco da Figura 9B 90 dias depois da implantação com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co- localização de p120/VE-caderina). VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm.

[0053] A Figura 9D representa uma imagem de microscopia confocal de outra região do stent de elutriação de fármaco da Figura 9B 90 dias depois da implantação com objetiva de 20x. VE-Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI. A barra de escala é de 50 μm. Conforme representado nas Figuras 9A a 9D, a cobertura endotelial de ambos os marcadores foi de 100% acima das hastes; e de 100% entre as hastes.

[0054] A Figura 10 mostra o frame de tempo de liberação de fár- maco de um stent XIENCE V e um XIENCE PRIME como cerca de 120 dias. O tempo de liberação de fármaco de ENDEAVOR RESOLUTE (isto é, um stent de acordo com algumas modalidades da presente descrição) como cerca de 180 dias.

[0055] A Figura 11 mostra a posição relativa das camadas de um stent de acordo com algumas modalidades da presente descrição. O lado luminal 6 fica voltado para o fluxo sanguíneo, e o lado abluminal 8 fica voltado para ou contacta a parede do vaso.

[0056] A Figura 12A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 45 dias depois da implantação fotografado usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 28,57%.

[0057] A Figura 12B representa um stent de elutriação de fármaco 45 dias depois da implantação usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 55,0%.

[0058] A Figura 12C representa um stent de elutriação de fármaco 45 dias depois da implantação fotografado usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 56,79%.

[0059] A Figura 12D é uma tabela resumindo os resultados de da dos da captação de Azul de Evan em 45 dias de experimentos feitos com um stent de acordo com as modalidades da presente descrição (BuMA Supreme) e não de acordo com a presente descrição (Xience e Synergy).

[0060] A Figura 13A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 45 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0061] A Figura 13A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 45 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0062] A Figura 13B representa um stent de elutriação de fármaco 45 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0063] A Figura 13C representa um stent de elutriação de fármaco 45 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0064] A Figura 13D é uma tabela resumindo os resultados dos dados de colocalização de VE-Caderina/P120 em 45 dias de experimentos feitos com um stent de acordo com as modalidades da presente descrição (BuMA Supreme) e não de acordo com a presente descrição (Xience e Synergy).

[0065] A Figura 14A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 90 dias depois da implantação fotografado usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 23,21%.

[0066] A Figura 14B representa um stent de elutriação de fármaco 90 dias depois da implantação usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 42,95%.

[0067] A Figura 14C representa um stent de elutriação de fármaco 90 dias depois da implantação fotografado usando captação de Azul de Evan, nas quais a área com coloração positiva foi de 41,79%.

[0068] A Figura 14D é uma tabela resumindo os resultados de da dos da captação de Azul de Evan em 90 dias de experimentos feitos com um stent de acordo com as modalidades da presente descrição (BuMA Supreme) e não de acordo com a presente descrição (Xience e Synergy).

[0069] A Figura 15A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 90 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0070] A Figura 15A representa um stent de elutriação de fármaco, de acordo com algumas modalidades da presente descrição, 90 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0071] A Figura 15B representa um stent de elutriação de fármaco 90 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0072] A Figura 15C representa um stent de elutriação de fármaco 90 dias depois da implantação mostrando uma imagem de microscopia confocal de uma região do stent de elutriação de fármaco com objetiva de 20x, onde a região teve evidência de função de barreira endotelial competente (isto é, co-localização de p120/VE-caderina). VE Caderina foi canal vermelho (555 nm), P120 foi canal verde (488 nm), e canal azul (405 nm) foi contra-coloração com DAPI.

[0073] A Figura 15D é uma tabela resumindo os resultados dos dados de colocalização de VE-Caderina/P120 em 90 dias de experimentos feitos com um stent de acordo com as modalidades da presente descrição (BuMA Supreme) e não de acordo com a presente descrição (Xience e Synergy).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0074] A presente descrição se refere a stents de elutriação de fármacos, a métodos de fabricação e utilização dos stents de elutria- ção de fármacos, bem como a métodos para prever a eficácia do stent a longo prazo e a segurança do paciente depois da implantação de um stent de elutriação de fármaco. De acordo com algumas modalidades da presente descrição, o stent de elutriação de fármaco 1 compreende quatro partes: uma estrutura de stent 2, uma camada contendo fárma- co 3, um fármaco 4, e uma camada de base biocompatível 5. Em uma modalidade, o stent pode ser feito com aço inoxidável. Em outra modalidade, o stent pode ser feito de liga da CoCr. Em uma modalidade, o stent tem uma espessura entre 80 a 120 um. A camada contendo fár- maco pode ser formada de PLGA, e a camada de base biocompatível pode ser formada de PBMA. A camada de base biocompatível pode ser formada usando um processo de eletroenxertia.

A estrutura do stent:

[0075] Stents são tipicamente compostos de um andaime ou an daimes que inclui um padrão ou rede de elementos estruturais se in- terconectando ou hastes, formados de fios metálicos, tubos, ou folhas de material enrolado em um formato cilíndrico. Este andaime tem esse nome porque fisicamente mantém aberta e, caso desejado, expande a parede de um vaso em um paciente. Tipicamente, os stents podem ser comprimidos ou pregados sobre um cateter de modo a que possam ser liberados para e implantados em um sítio de tratamento. Liberação inclui inserção do stent através de lúmens pequenos usando um cate- ter e transportando o mesmo para o sítio de tratamento. Implantação inclui expansão do stent até um diâmetro maior assim que esteja na localização desejada.

[0076] Uma estrutura de stent 2 pode ser fabricada a partir de um único (ou mais) pedaço(s) de metal ou fio metálico ou tubulação, inclu- indo a impressão 3D e corte a laser (por exemplo, iniciando a partir de um fio metálico). Por exemplo, a estrutura do stent pode ser aço não inoxidável ou compreender aço inoxidável, nitinol, tântalo, ligas de cobalto e cromo (por exemplo, ligas MP35N ou MP20N), platina, titânio, ligas biocompatíveis adequadas, outros materiais biocompatíveis adequados, e/ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o stent é um stent de aço não inoxidável. Em outras modalidades, a es-trutura do stent pode ser fabricada a partir de um material metálico ou uma liga tal como, mas não limitada a, liga de cromo-cobalto (EL- GILOY), aço inoxidável (316L), aço inoxidável com alto teor de nitrogênio, por exemplo, BIODUR 108, liga de cromo-cobalto L-605, ELAS- TINITE (Nitinol), tântalo, liga de níquel-titânio, liga de platina-irídio, ouro, magnésio, ou combinações dos mesmos. "MP35N" e "MP20N" são nomes comerciais para ligas de cobalto, níquel, cromo e molibdênio disponíveis na Standard Press Steel Co., Jenkintown, Pa. "MP35N" consiste em 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de cromo, e 10% de molibdênio. "MP20N" consiste em 50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de cromo, e 10% de molibdênio.

[0077] Em outras modalidades, a estrutura do stent 2 pode ser fabri cada a partir de um ou mais plásticos, por exemplo, poliuretano, teflon, polietileno, ou semelhante. Em semelhantes modalidades, a estrutura do stent 2 pode ser fabricada, por exemplo, usando impressão 3-D.

[0078] A estrutura do stent 2 pode formar uma malha. Por conse guinte, a estrutura do stent 2 pode se expandir depois da implantação, quer a partir de forças externas tais como de um cateter balão e/ou a partir de forças internas tais como expansão da malha causada por aumento da temperatura dentro do vaso. Depois de expansão, a estrutura do stent 2 pode manter o vaso aberto.

[0079] Em algumas modalidades, a estrutura do stent 2 pode ser biodegradável. De modo a efetuar a cura de um vaso sanguíneo doen- te, a presença do stent é necessária somente por um período de tempo limitado, uma vze que a artéria sofre remodelação fisiológica ao longo do tempo depois da implantação. O desenvolvimento de um stent bioabsorvível ou armação bioabsorvível pode neutralizar o implante de metal permanente no vaso, permitir remodelação expansiva tardia luminal e do vaso, e deixar somente tecido do vaso nativo curado depois da total reabsorção da armação. Stents fabricados a partir de materiais bio-reabsorvíveis, biodegradáveis, bioabsorvíveis, e/ou bioerodíveis tais como polímeros bioabsorvíveis podem ser projetados para absorverem completamente somente depois de ou algum tempo depois da necessidade clínica pelos mesmos ter terminado. Consequentemente, um stent totalmente bioabsorvível pode reduzir ou eliminar o risco de potenciais complicações a longo prazo e de trombose tardia, facilitar imagiologia de diagnóstico por MRI/CT não invasiva, permitir a restauração de vasomoção normal, e proporcionar o potencial para regressão de placas. Por exemplo, a estrutura do stent 2 pode ser fabricada a partir de quitosana, de liga de magnésio, de ácido poliláctico, de polímeros de policarbonato, de polímeros de ácido sali- cílico, e/ou de combinações dos mesmos. Vantajosamente, uma estrutura de stent biodegradável 2 pode permitir que o vaso retorne à normalidade depois de um bloqueio ter sido clareado e o fluxo ter sido restaurado pelo stent 1. O termo "biodegradável" conforme usado aqui, neste pedido de patente, é intercambiável com os termos "bioabsorví- vel" ou "bioerodível", e geralmente se refere a polímeros ou a algumas ligas específicas, tais como liga de magnésio, que são capazes de serem completamente degradadas e/ou erodidas quando expostas a fluidos corporais tais como o sangue e podem ser gradualmente reabsorvidas, absorvidas, e/ou eliminadas pelo corpo. Os processos de decomposição e absorção do polímero em um stent podem ser causados por, por exemplo, hidrólise e processos metabólicos.

[0080] "Um stent biodegradável" é usado aqui, neste pedido de patente, para indicar um stent feito de polímeros biodegradáveis. Exemplos típicos adicionais de polímeros que podem ser usados para produzir um stent biodegradável incluem, mas não estão limitados a, poli(N-acetilglucosamina) (quitina), quitosana, poli(hidroxivialerato), poli(lactida-coglicolídeo), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato- valerato), poliortoester, polianidrido, poli(glicólico ácido), po- li(glicolídeo), poli(L-láctico ácido), poli(L-lactida), poli(D,L-láctico ácido), poli(D,L-lactida), poli(caprolactona), poli(trimetileno carbonato), amida de poliéster, poli(glicólico ácido-co-trimetileno carbonato), co-poli(eter- ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), polifosfazenos, biomoléculas (tais como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialurôni- co), poliuretanos, silicones, poliésteres, poliolefinas, copolímeros de poliisobutileno e etileno-alfaolefina, polímeros e copolímeros acrílicos diferentes de poliacrilatos, polímeros e copolímeros de halogenetos de vinilo (tais como cloreto de polivinila), éteres polivinílicos (tais como éter metílico de polivinila), halogenetos de polivinilideno (tais como cloreto de polivinilideno), poliacrilonitrilo, cetonas polivinílicas, aromáticos polivinílicos (tais como poliestireno), ésteres polivinílicos (tais como acetato de polivinila), copolímeros de acrilonitriloestireno, resinas ABS, poliamidas (tais como Nylon 66 e policaprolactama), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poliuretanos, rayon, triacetato de rayon, cellulose, acetato celulósico, butirato de celulose, butirato de acetato de celulose, celofane, nitrato de celulose, propionato de celulose, éteres de celulose, e carboximetil celulose. Outro tipo de polímero à base de poli(láctico ácido) que pode ser usado inclui copolímeros de enxerto, e copolímeros em bloco, tais como copolímeros em bloco AB ("copolímeros de dibloco") ou copolímeros em bloco ABA ("copolí- meros de tribloco"), ou misturas dos mesmos.

[0081] Exemplos típicos adicionais de polímeros que podem ser convenientes para utilização na fabricação de um stent biodegradável incluem copolímero de etileno e álcool vinílico (conhecido comumente pelo nome genérico EVOI-I ou pelo nome comercial EVAL), poli(butila metacrilato), poli(vinilideno fluoreto-co-hexafluoropropeno) (por exemplo, SOLEF 21508, disponível na Solvay Solexis PVDF, Thorofare, N. J.), fluoreto de polivinilideno (conhecido de modo diverso como KYNAR, disponível na ATOFINA Chemicals, Philadelphia, Pa.), copo- límeros de etileno e acetato de vinila, e polietileno glicol. As propriedades e utilizações destes polímeros biodegradáveis são conhecidas na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No. U.S. 8.017.144 e na publicação do pedido de patente dos Estados Unidos No. U.S. 2011/0.098.803.

[0082] Em alguns aspectos, um stent biodegradável conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode ser feito de ácido polilác- tico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poli(D,L-lactida-co-glicolídeo), po- licaprolactona, ou copolímeros dos mesmos.

[0083] Em alguns aspectos, um stent biodegradável conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode ser feito de ácidos poli- hidróxi, polialcanoatos, polianidridos, polifosfazenos, polieterésteres, amidas de poliéster, poliésteres, e poliortoésteres.

[0084] Em alguns aspectos preferenciais, um stent biodegradável conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode ser feito de qui- tosana, colágeno, elastina, gelatina, cola de fibrina, ou combinações dos mesmos.

[0085] "Stent à base de quitosana", "stent de quitosana" conforme descrito aqui, neste pedido de patente, significam que o principal componente de um stent vem da quitosana. Por exemplo, um stent à base de quitosana conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode conter quitosana pelo menos em uma quantidade de mais de 50%, ou mais de 60%, ou mais de 70%, ou mais de 80% em peso da percenta- gem do peso total do stent. Ainda mais particularmente, um stent à base de quitosana conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode ter um teor de quitosana em uma quantidade de entre cerca de 70% e cerca de 85% em peso da percentagem do stent de quitosana total.

[0086] Um stent à base de quitosana conforme descrito aqui, neste pedido de patente, também pode ser revestido com uma camada de polímero de modo a ajustar os tempos de degradação. Por exemplo, um stent à base de quitosana conforme descrito aqui, neste pedido de patente, pode ser revestido por imersão com uma solução de poli(D,L- lactida-co-glicolídeo) em acetona.

[0087] Um stent de quitosana também pode ser revestido com uma camada de sulfato de bário, mergulhando os stents em uma suspensão aquosa de sulfato de bário. Em alguns aspectos, o peso do sulfato de bário revestido pode estar em uma quantidade de entre cerca de 15 e entre cerca de 30 por cento em peso do peso total do stent. Adicionalmente, um stent de quitosana pode ser perfurado.

[0088] O stent projetado de acordo com os critérios desta descri ção pode ser um stent coronário, um stent vascular, ou quaisquer outros dispositivos implantáveis contendo fármaco para sistema vascular bem como qualquer dispositivo médico que seja eficaz para reduzir as taxas de restenose e trombose em uma maneira sustentável para assegurar a segurança do paciente a longo prazo.

[0089] Em uma modalidade, é usado um stent mais delgado. No entanto, a haste do stent deve ter espessura suficiente a qual vai assegurar a estabilidade da estrutura do stent, sem o risco de se romper ao longo do tempo. Como um exemplo, a espessura do stent para o stent de aço inoxidável 316L é de cerca de 100 a 110 um, e para o stent de CoCr é de cerca de 80 um.

A camada contendo fármaco:

[0090] A descrição provides that there is a window of opportunity for restauração vascular do endotélio depois da implantação de um stent dentro de um vaso do coração em termos da segurança do paciente e da eficácia do stent. Em uma modalidade, é necessário para a re-endotelização do stent ser suficientemente realizada e é estabelecida base estrutural apropriada do endotélio ou alinhamento das células endoteliais dentro da janela do período de tempo descrita aqui, neste pedido de patente, de tal modo que pode ser obtida a restauração funcional da cobertura do endotélio do stent e pode ser significativamente prevenida ou reduzida restenose e/ou trombose. Em uma modalidade, é obtida suficiente re-endotelização do stent/da parede vascular dentro dos primeiros 2 a 3 meses de tal modo que a restauração da função endotelial vascular pode ser obtida dentro de 12 meses. A suficiência da restauração do endotélio pode ser determinada por quaisquer meios conhecidos na indústria. Em modelos animais, isto pode ser medido por métodos que incluem coloração com azul de Evan (a presença da coloração é um marcador negativo para o funcionamento de camadas de células endoteliais desejáveis), coloração com VE-Caderina/p120 (a presença de boa sobreposição na coloração é um marcador positivo de funcionamento de camadas de células endoteliais desejáveis), e outros. In vivo, pode ser medido, por exemplo, por cobertura da neo- íntima da superfície das hastes do stent, e espessura da neoíntima conforme medido por métodos de OCT conhecidos na técnica em diferentes pontos do tempo. Por exemplo, uma espessura abaixo de um primeiro limiar pode ser indicativa de que não se formou uma estrutura de base suficiente, o que vai resultar em restauração menos suficiente da função da camada endotelial, ao passo que uma espessura acima de um segundo limiar superior pode ser indicativa de uma proporção de células musculares lisas para células endoteliais que é elevada demais, algumas vezes é uma boa indicação para proliferação exces-siva das células musculares lisas.

[0091] Em uma modalidade, restauração do endotélio significa que é restabelecida a conexão correta entre as células endoteliais, e a função biológica do endotélio é restaurada sobre a superfície do stent ou ao longo da parede do vaso/neoíntima. Endotélio se refere a uma camada endotelial funcional. A restauração funcional vascular pode ser medida por quaisquer meios conhecidos na indústria. Por exemplo, pode ser medida por cobertura da neo-íntima da superfície das hastes do stent, e espessura da neoíntima conforme medido por OCT (por exemplo, um a três meses) ou outros métodos conhecidos na técnica em diferentes pontos do tempo (por exemplo, exame por microscopia eletrônica de varredura (SEM) do revestimento do stent). Também podem ser usados outros meios que medem a função do endotélio (azul de Evan (por exemplo, em 30, 60, e 90 dias; não deve tingir a camada endotelial), sobreposição de coloração por microscopia confocal com VE caderina/P120 é desejável).

[0092] Em uma modalidade, o stent de elutriação de fármaco, é projetado de tal modo que possa realizar completa liberação do fár- maco dentro de 30 dias, e substancial cobertura da neo-íntima em 3 meses.

[0093] Para os fins desta descrição, "completa liberação do fárma- co" pelo stent (camada contendo fármaco) significa liberação de a partir de cerca de 95% a cerca de 100% do fármaco, de modo preferencial a partir de cerca de 95%- a cerca de 96%, a partir de cerca de 96%- a cerca de 97%, a partir de cerca de 97%- a cerca de 98%, a partir de cerca de 98% a cerca de 99%, e a partir de cerca de 99%- a cerca de 100% do fármaco. A liberação do fármaco é avaliada em modelos animais (por exemplo, modelo de coelho) ou em modelos in vitro que são entendidos por um versado na técnica como previsíveis de liberação de fármaco no sujeito no qual o stent da descrição é implantado. Em uma modalidade, "completamente liberado" se refere a um nível no qual o fármaco remanescente está abaixo do nível detectável e/ou abaixo de um nível terapêutico.

[0094] Para os fins desta descrição, diz-se que a camada contendo fármaco "se dissolveu completamente" (também referido como se bio- degradou) quando a partir de cerca de 95% a cerca de 100% da camada contendo fármaco, de modo preferencial a partir de cerca de 95%- a cerca de 96%, a partir de cerca de 96%- a cerca de 97%, a partir de cerca de 97%- a cerca de 98%, a partir de cerca de 98% a cerca de 99%, e a partir de cerca de 99%- a cerca de 100% da camada contendo fármaco se dissolveu (também referido como se biodegradou) from the stent. A dissolução da camada contendo fármaco (também referida como bio-degradação) do stent é avaliada em modelos animais (por exemplo, modelo de coelho) ou em modelos in vitro que são entendidos por um versado na técnica como previsíveis da dissolução da camada contendo fármaco (também referida como bio-degradação) do stent no sujeito no qual o stent da descrição é implantado. Em uma modalidade, "se dissolveu completamente" se refere a um nível no qual o material remanescente está abaixo de um nível detectável.

[0095] Uma camada contendo fármaco 3 pode ser feita de políme ros e pode compreender uma camada ou camadas cobrindo toda ou parte da superfície do stent. Além disso, uma camada contendo fár- maco 3 pode ser capaz de acolher um fármaco 4 e liberar o fármaco 4 em uma maneira sustentada. Exemplos dos polímeros usando na camada contendo fármaco 3 podem incluir, mas não estão limitados a, poli(hidroxialcanoatos) (PHAs), poli(éster amidas) (PEAs), po- li(hidroxialcanoato-co-éster amidas), poliacrilatos, polimetacrilatos, po- licaprolactonas, poli(etileno glicol) (PEG), poli(propileno glicol) (PPG), poli(propileno óxido) (PPO), poli(propileno fumarato) (PPF), poli(D- lactida), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poli(L- lactida-co-meso-lactida), poli(D-lactida-co-meso-lactida), poli(D,L- lactida-co-meso-lactida), poli(D,L-lactida-co-PEG), poli(D,L-lactida-co- trimetileno carbonato), poli(lactida-co-glicolídeo), poli(glicólico ácido- co-trimetileno carbonato), poli(trimetileno carbonato), PHA-PEG, PBT- PEG (PolyActive®), PEG-PPO-PEG (Pluronic®), e PPF-co-PEG, poli- caprolactonas, sebacato de poliglicerol, policarbonatos, biopoliésteres, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno, polidioxanonas, híbridos, compósitos, matrizes de colágeno com moduladores do crescimento, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, submucosa do intestino delgado formada a vácuo, fibras, quitina, dextrano, e/ou misturas dos mesmos.

[0096] A taxa de degradação da camada de polímero contendo fármaco geralmente é determinada por sua composição. Um versado na técnica pode selecionar um ou mais polímeros usando um estudo farmacocinético em animais de rotina para confirmar que o um ou mais polímeros se degradam entre 45 e 60 dias depois da implantação. Além disso, um fabricante do polímero ou da matriz polimérica pode proporcionar a performance de degradação do polímero contendo fár- maco, por exemplo, a curva de degradação. Um versado na técnica pode derivar a taxa de degradação do(s) polímero(s) contendo fárma- co a partir da performance de degradação e selecionar o um ou mais polímeros com base na taxa de degradação.

[0097] Em uma modalidade, a camada contendo fármaco (3) pode ter uma espessura entre 1 e 200 μm, por exemplo, entre 5 e 12 μm. Em uma modalidade, a camada contendo fármaco tem uma espessura entre 3,5 a 10 μm. Em uma modalidade, a espessura do lado abluminal é entre 1,5 a 200 μm e a espessura do lado luminal é entre 1 a 66 μm.

[0098] Em alguns aspectos, a camada contendo fármaco 3 pode ter um revestimento de espessura irregular. Por exemplo, a espessura do revestimento do lado luminal 6 e do lado lateral 7 pode ser mais delgada do que do lado abluminal 8 do stent. Em uma modalidade, uma proporção da espessura do revestimento entre o lado luminal 6 e o lado abluminal 8 pode variar de 2:3 a 1:7. De modo similar, a proporção da espessura do revestimento entre o lado lateral 7 e o lado ablu- minal 8 pode variar de 2:3 a 1:7. Por conseguinte, a liberação de fár- maco sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7 pode ser mais rápida do que sobre o lado abluminal 8. A liberação mais rápida do fár- maco sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7 pode permitir uma restauração mais rápida das camadas de endoteliais sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7 comparados com o lado abluminal 8. Em outra modalidade, a proporção da espessura do revestimento entre o lado luminal 6 e o lado abluminal 8 pode ser de 1:1. Os intervalos proporcionados aqui, neste pedido de patente, são entendidos como sendo abreviados para todos os valores dentro do intervalo. Por exemplo, um intervalo de 1 a 10 é entendido como incluindo qualquer número, combinação de números, ou sub-intervalos tais como 1, 1,5, 2,0, 2,8, 3,90, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10.

[0099] Em algumas modalidades, a camada contendo fármaco 3 pode ser revestida sobre o lado abluminal 8 do stent somente. Em se-melhantes modalidades, a falta de liberação de fármaco a partir do lado luminal 6 e do lado lateral 7 pode permitir a restauração precoce de camadas endoteliais sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7. Em outras modalidades, a liberação de fármaco a partir do lado luminal 6 e do lado lateral 7 pode ser menor do que 15 dias, ou 10 a 20 dias, o que pode permitir a restauração precoce de camadas endoteli- ais sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7.

[00100] Além disso, em semelhantes modalidades, a degradação do polímero sobre o lado luminal 6 e sobre o lado lateral 7 pode ser mais rápida do que a degradação do polímero sobre o lado abluminal 8. Por exemplo, o polímero do lado luminal 6 e do lado lateral 7 pode compreender PLGA, e o polímero do lado abluminal 8 pode compre- ender PLA. Geralmente, a degradação de PLGA é mais rápida do que PLA, e esta informação pode ser facilmente acessada a partir do fabricante do polímero.

[00101] Em algumas modalidades, algumas vezes vantajosamente, um frame de tempo de liberação de fármaco de 30 dias 4 e um frame de tempo bio-degradável/de dissolução do revestimento contendo fár- maco 3 de 45 a 60 dias pode permitir a restauração funcional de camadas endoteliais. Dentro do frame de tempo mencionado acima, a restauração da camada de células endoteliais funcionais pode ser suficientemente completada em 90 dias conforme medido em modelo animal de coelho. Em seguida pode possibilitar a segurança a longo prazo do stent de elutriação de fármaco em um ser humano. Em uma modalidade, o stent é revestido de maneira irregular pela camada contendo o fármaco, produzindo um revestimento de fármaco mais delgado sobre o luminal ou lado luminal do stent, o que possibilita que o fármaco desapareça do stent entre 10 a 20 dias.

[00102] O revestimento contendo fármaco pode se amolecer, se dissolver ou erodir do stent de modo a elutriar pelo menos um agente bioativo. Este mecanismo de elutriação pode ser referido como erosão da superfície onde o revestimento de polímero da superfície externa do fármaco se dissolve, se degrada, ou é absorvido pelo corpo; ou erosão volumosa onde o volume do revestimento de fármaco-polímero se biodegrada, liberando o agente bioativo. Porções erodidas do revestimento de fármaco-polímero podem ser absorvidas pelo corpo, metabolizadas, ou expelidas de maneira diversa.

[00103] O revestimento contendo fármaco também pode incluir uma matriz polimérica. Por exemplo, a matriz polimérica pode incluir um polímero ou copolímero à base de caprolactona, ou vários polímeros cíclicos. A matriz polimérica pode incluir várias macromoléculas sintéticas e não sintéticas ou que ocorrem naturalmente e seus derivados. O polí- mero é vantajosamente selecionado entre o grupo consistindo em um ou mais polímeros biodegradáveis em combinações variáveis, tais como polímeros, copolímeros, e polímeros em bloco. Alguns exemplos de semelhantes polímeros biodegradáveis (também bio-reabsorvíveis ou ainda bioabsorvíveis) incluem poliglicolídeos, polilactidas, policaprolac- tonas, sebacato de poliglicerol, policarbonatos por exemplo, derivados de tirosina, biopoliésteres tais como poli(β-hidroxialcanoato)s (PHAs) e compostos derivados, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno, polidioxanonas, híbridos, compósitos, matrizes de colágeno com modu- ladores do crescimento, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, submucosa do intestino delgado formada a vácuo (vacuum formed SIS), fibras, quitina, e dextrano. Qualquer um destes polímeros biodegradáveis pode ser usado isolado ou em combinação com estes ou outros polímeros biodegradáveis em composições variáveis. A matriz polimérica de modo preferencial inclui polímeros biodegradáveis tais como polilactida (PLA), ácido poliglicólico (PGA) polímero, poli (e-caprolactona) (PCL), poliacri- latos, polimetacriatos, ou outros copolímeros. A droga farmacêutica pode ser dispersada por toda a matriz polimérica. A droga farmacêutica ou o agente bioativo pode se difundir a partir da matriz polimérica de modo a elutriar o agente bioativo. A droga farmacêutica pode se difundir a partir da matriz polimérica e para dentro do biomaterial que circunda o stent. O agente bioativo pode se separar dentro do fármaco-polímero e se difundir a partir da matriz polimérica para dentro do biomaterial circundante. Em uma modalidade adicional a composição de revestimento de fármaco pode ser formada usando o fármaco 42-Epi-(tetrazolil)-Sirolimo, estabelecido na Patente dos Estados Unidos No. U.S. 6.329.386 atribuída aos Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill. e dispersada dentro de um revestimento formado a partir de revestimento de fosforilcolina da Biocompatibles International P.L.C. estabelecido na Patente dos Estados Unidos No. U.S. 5.648.442.

[00104] A matriz polimérica da camada contendo fármaco pode ser selecionada para proporcionar uma taxa de elutriação desejada do fármaco/agente bioativo. As drogas farmacêuticas podem ser sintetizadas de tal modo que um agente bioativo particular possa ter duas taxas de elutriação diferentes. Um agente bioativo com duas taxas de elutriação diferentes, por exemplo, permitiria a rápida liberação do fármaco farmacologicamente ativo dentro de vinte e quatro horas da cirurgia, com uma liberação mais lenta e estável do fármaco, por exemplo, durante os próximos dois a seis meses. O revestimento de primer eletroenxertado pode ser selecionado para fixar firmemente a matriz polimérica à estrutura do stent, a matriz polimérica contendo os agentes bioativos rapidamente implantada e as drogas farmacêuticas elutriando lentamente.

[00105] Em algumas modalidades, um fármaco 4 pode ser encapsulado na camada contendo fármaco 3 usando uma tecnologia de mi- crocontas, de micropartículas ou de nanoencapsulação com albumina, lipossoma, ferritina ou outras proteínas e fosfolipídeos biodegradáveis, antes de aplicação sobre o stent revestido com primer.

O Fármaco ou Agente Bioativo

[00106] A título de exemplo, fármaco (4) pode incluir, por exemplo, um agente antitrombogênico, um anticoagulante, um agente antipla- quetário, um agente antineoplásico, um agente antiproliferativo, um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um agente de terapia genética, um produto de DNA recombinante, um produto de RNA recombinante, um colágeno, um derivado de colágeno, um análogo de proteína, um sacarídeo, um derivado de sacarídeo, um inibidor da proliferação de células musculares lisas, um promotor de migração, proliferação, e/ou sobrevida de células endoteliais, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o fármaco é um fármaco anti-angiogênico. Em outra modalidade, o fármaco é um fármaco angiogênico. Em algumas moda- lidades, o fármaco/agente bioativo pode controlar a proliferação celular. O controle da proliferação celular pode incluir aumentare ou inibir o crescimento de células ou tipos celulares alvo. Em algumas modalidades, as células são células musculares lisas vasculares, células endo- teliais, ou ambas. Em algumas modalidades, o fármaco suprime a proliferação de células musculares lisas e/ou estimula a proliferação de células endoteliais.

[00107] Mais amplamente, fármaco 4 pode ser qualquer substância terapêutica que proporcione uma característica terapêutica para a prevenção e o tratamento de doença ou distúrbios. Por exemplo, um agente antineoplásico pode prevenir, destruir, ou bloquear o crescimento e a disseminação de células cancerosas nas proximidades do stent. Em outro exemplo, um agente antiproliferativo pode prevenir ou impedir que células cresçam. Em ainda um exemplo adicional, um agente antisense pode trabalhar no nível genético para interromper o processo pelo qual são produzidas proteínas que causam doenças. Em um quarto exemplo, um agente antiplaquetário pode agir sobre as plaquetas sanguíneas, inibindo sua função na coagulação sanguínea. Em um quinto exemplo, um agente antitrombogênico pode retardar ativamente a formação de coágulos sanguíneos. De acordo com um sexto exemplo, um anticoagulante pode retardar ou prevenir da coagulação sanguínea com terapia anticoagulante, usando compostos tais como heparina e cumarinas. Em um sétimo exemplo, um antibiótico pode destruir ou inibir o crescimento de micro-organismos e pode ser usado para combater doença e infecção. Em um oitavo exemplo, um agente anti-inflamatório pode ser usado para neutralizar ou reduzir inflamação das proximidades do stent. De acordo com um nono exem-plo, agente de terapia genética pode ser capaz de modificar a expressão dos genes de uma pessoa para tratar, curar ou em última análise prevenir doença. Além disso, um fármaco orgânico pode ser qualquer material terapêutico de moléculas pequenas, e, de modo similar, um composto farmacêutico pode ser qualquer composto que proporcione um efeito terapêutico. Um produto de DNA recombinante ou um produto de RNA recombinante pode incluir material genético de DNA ou RNA alterado. Em outro exemplo, agentes bioativos de valor farmacêutico também podem incluir colágeno e outras proteínas, sacarí- deos, e seus derivados. Por exemplo, o agente bioativo pode ser selecionado para inibir restenose vascular, uma condição correspondente a um estreitamento ou uma constrição do diâmetro do lúmen corporal onde o stent é colocado.

[00108] Alternativamente ou concomitantemente, o agente bioativo pode ser um agente contra uma ou mais condições, incluindo, mas não limitadas a, restenose coronária, restenose cardiovascular, restenose angiográfica, arteriosclerose, hiperplasia, e outras doenças e condições. Por exemplo, o agente bioativo pode ser selecionado para inibir ou prevenir restenose vascular, uma condição correspondente a um estreitamento ou uma constrição do diâmetro do lúmen corporal onde o stent é colocado. O agente bioativo alternativamente ou concomitantemente pode controlar a proliferação celular. O controle da proliferação celular pode incluir reforçar ou inibir o crescimento de células ou tipos celulares alvo.

[00109] Exemplos de agentes antiplaquetários, anticoagulantes, an- tifibrina, e antitrombinas incluem heparina de sódio, heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, hirudina, argatroban, forskolina, vapi- prost, prostaciclina e análogos da prostaciclina, dextrano, D-phe-pro- arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticorpo antagonista de receptores da membrana plaquetária glicoproteína IIb/IIIa, hirudina recombinante, inibidores da trombina tais como Angiomax™ (bivalirudina, Biogen, Inc., Cambridge, Mass.), bloqueadores de canais de cálcio (tais como nifedipina), colchicina, antagonistas do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), óleo de peixe (ácido graxo ômega 3), antagonistas da histamina, lovastatina (um inibidor da HMG-CoA redutase, um fármaco de redução do colesterol, nome comercial Me- vacor® da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J.), anticorpos monoclonais (tais como os específicos para receptores do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF)), nitroprussida, inibidores da fosfodiesterase, inibidores da prostaglandina, suramina, bloqueado- res da serotonina, esteróides, inibidores da tioprotease, triazolopirimi- dina (um antagonista do PDGF), óxido nítrico, doadores de óxido nítrico, super óxido dismutases, mimético da super óxido dismutase, 4- amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil(4-amino-TEMPO), estradiol, suplementos dietéticos tais como várias vitaminas, e combinações dos mesmos.

[00110] Em algumas modalidades, o agente bioativo pode incluir po- dofilotoxina, etoposídeo, camptotecina, um análogo da camptotecina, mitoxantrona, Sirolimo (rapamicina), everolimo, zotarolimo, Biolimo A9, miolimo, deforolimo, AP23572, tacrolimo, tensirolimo, pimecrolimo, no- volimo, zotarolimo (ABT-578), 40-O-(2-hidróxi)etil-rapamicina (everoli- mo), 40-O-(3-hidroxipropil)rapamicina, 40-O-[2-(2-hidróxi)etóxi]etil- rapamicina, 40-O-tetrazolilrapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina, e seus derivados ou análogos. Podofilotoxina geralmente é um fármaco orgânico, altamente tóxico, que tem propriedades antitumorais e pode inibir a síntese de DNA. Etoposídeo geralmente é um antineoplásico que pode ser derivado de uma forma semi-sintética de podofilotoxina para tratar leucemia monocística, linfoma, câncer de pulmão de células pequenas, e câncer testicular. Camptotecina geralmente é um fármaco anticancerígeno que pode funcionar como um inibidor da topoisomerase. Relacionado em estrutura com a camptotecina, um análogo da camptotecina, tal como aminocamptotecina, também pode ser usado como um fármaco anticancerígeno. Mitoxantrone é um fármaco antican- cerígeno geralmente usado para tratar leucemia, linfoma, e câncer de mama. Sirolimo é uma medicação que geralmente interfere com o ciclo de crescimento celular normal e pode ser usado para reduzir restenose. O agente bioativo alternativamente ou concomitantemente pode incluir análogos e derivados destes agentes. Antioxidantes podem ser usados em combinação com ou individualmente entre os exemplos acima para suas propriedades anti-restonéticas e seus efeitos terapêuticos.

[00111] O agente anti-inflamatório pode ser um agente anti-inflama- tório esteróide, um agente anti-inflamatório não esteróide, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, fármacos anti- inflamatórios incluem, mas não estão limitados a, alclofenaco, dipropionato de alclometasona, acetonida de algestona, alfa amilase, amcina- fal, amcinafida, sódio amfenaco, cloridreto de amiprilose, anaquinra, anirolac, anitrazafeno, apazona, dissódio balsalazida, bendazac, be- noxaprofeno, cloridreto de benzidamina, bromelaínas, broperamol, bu- desonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazona, cliprofeno, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopirac, propionato de clotica- sona, acetato de cormetasona, cortodoxone, deflazacort, desonida, desoximetasona, dipropionato de dexametasoa, diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio, diacetato de diflorasona, sódio diflumidona, diflunisal, difluprednato, diftalona, dimetil sulfóxido, drocinonida, endri- sona, enlimomab, sódio enolicam, epirizol, etodolac, etofenamato, fel- binac, fenamol, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenpipalo- na, fentiazac, flazalona, fluazacort, ácido flufenâmico, flumizol, acetato de flunisolida, flunixina, flunixina meglumina, butil fluocortina, acetato de fluorometolona, fluquazona, flurbiprofeno, fluretofeno, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufeno, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredone, ibufenac, ibuprofeno, ibuprofeno alumínio, ibuprofeno piconol, ilonidap, indometacina, sódio indometa- cina, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isoflupredona, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cloridreto de lofemizol, lomoxicam, etabonato de loteprednol, sódio meclofenamato, ácido meclofenâmico, dibutirato de meclorisona, ácido mefenâmico, mesalamina, meseclazona, sulep- tanato de metilprednisolona, momiflumato, nabumetona, naproxen, sódio naproxen, naproxol, nimazona, sódio olsalazina, orgoteína, orpa- noxina, oxaprozina, oxifenbutazona, cloridreto de paranilin, sódio po- lissulfato de pentosan, glicerato de sódio de fenbutazona, pirfenidona, piroxicam, cinamato de piroxicam, piroxicam olamina, pirprofeno, prednazato, prifelona, ácido prodólico, proquazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarit, salcolex, salnacedina, salsalato, cloreto sanguinário, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindac, suprofe- no, talmetacina, talniflumato, talosalato, tebufelona, tenidap, sódio te- nidap, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetridamina, tiopinac, pivalato de tixocortol, tolmetina, sódio tolmetina, triclonida, triflumidato, zidometa- cina, sódio zomepirac, aspirina (ácido acetilsalicílico), ácido salicílico, corticosteróides, glicocorticóides, tacrolimo, pimecorlimo, profármacos dos mesmos, co-fármacos dos mesmos, e combinações dos mesmos.

[00112] Para a remoção de coágulos sanguíneos e trombos, exem-plos de agentes terapêuticos podem incluir (i) ativador do plasminogê- nio tecidual, tPA, BB-10153, rTPA, Uroquinease, Estreptoquinase, Al- teplase e Desmoteplase, (ii) agentes antiplaquetários tais como aspirina. Clopidorgel e Ticlopidina, e (iii) GIIb/IIIa inibidores, tais como Abci- ximab, Tirofiban e Eptifibatida.

[00113] A dosagem ou concentração do fármaco necessária para produzir um efeito terapêutico favorável deve ser menor do que o nível no qual o fármaco produz efeitos tóxicos e maior do que o nível no qual são obtidos resultados não terapêuticos. Isto se aplica a um agente antiproliferativo, um agente de cura, ou qualquer outro agente ativo incluído em qualquer uma das várias modalidades da invenção. Dosagens terapeuticamente eficazes também podem ser determinadas a partir de um estudo clínico apropriado, tal como mas não limitado a, um estudo de Fase II ou de Fase III. Dosagens eficazes também podem ser determinadas pela aplicação de um modelo farmacocinético- farmacodinâmico apropriado em um ser humano, ou em outros animais. Procedimentos de testes farmacológicos de rotina para determinar dosagens são entendidos por um versado na técnica. Em algumas modalidades, o stent tem um teor de fármaco de a partir de cerca de 5 μg a cerca de 500 μg. Em algumas modalidades, o stent tem um teor de fármaco de a partir de cerca de 100 μg a cerca de 160 μg. Em uma modalidade, o teor do fármaco na camada contendo fármaco é a partir de 0,5 a 50% em peso. Em outras modalidades, a camada contendo fármaco compreende a partir de 0,5 a 10 ug/mm2 de fármaco (por exemplo, 1,4 ug/mm2).

[00114] Quando o stent de elutriação de fármaco 1 é implantado dentro do vaso do corpo humano, o fármaco 4 pode ser liberado pelo revestimento contendo fármaco 3 dentro de 30 dias. Alternativamente, por exemplo, o fármaco pode ser liberado dentro de 45 dias, 60 dias, ou 120 dias. A taxa de liberação do fármaco pode ser medida através de um estudo farmacocinético em animais de rotina, no qual as amostras de fluido e tecidos e os stents são extraídos dos animais em pontos do tempo selecionados, e a concentração de fármacos medida para melhor projetar as propriedades do stent. Estes estudos com animais são razoavelmente preditivos do que acontece em seres huma-nos, bem como são entendidos por um versado na técnica. Além disso, em modalidades onde o revestimento contendo fármaco 3 é feito de um polímero bio-degradável ou bio-absorvível, o polímero pode ser bio-degradado ou bio-absorvido entre 45 dias e 60 dias. Por exemplo, 50:50 de PLGA (conforme descrito no Exemplo 1 abaixo) pode apresentar um tempo de degradação in vivo de cerca de 60 dias.

A Camada de Base Biocompatível (5)

[00115] Sobre a estrutura do stent 2, e por baixo da camada contendo fármaco 3, pode ser formada uma camada de base biocompa- tível 5, a qual pode ter uma superfície biocompatível melhor do e a estrutura do stent 2. Por exemplo, comparada com uma superfície de metal nu da estrutura, a superfície biocompatível de camada de base biocompatível 5 pode permitir a restauração funcional precoce de camadas endoteliais sobre um lado luminal 6 e um lado lateral 7 do stent, o que pode resultar em uma taxa mais rápída de migração e replicação das células endoteliais comparada com uma superfície de metal nu.

[00116] A camada de base biocompatível 5 pode ser feita de poli n- butil metacrilato, PTFE, PVDF-HFP, poli(estireno-b-isobutileno-b-esti- reno), Parylene C, PVP, PEVA, SBS, PC, TiO2 ou qualquer material que tenha boa biocompatibilidade (ou combinações dos mesmos). Em uma modalidade, a camada de base compreende ou consiste essencialmente em PBMA.

Outros Materiais

[00117] Todas as modalidades também podem incluir componentes adicionais tais como, mas não limitados a, agentes lubrificantes, enchimentos, agentes plastificantes, surfactantes, diluentes, agentes de liberação do molde, agentes os quais agem como veículos ou ligantes de agentes ativos, agentes anti-aderentes, agentes anti-espumantes, modificadores da viscosidade, níveis potencialmente residuais de solventes, e potencialmente qualquer outro agente o qual auxilie, ou seja desejável, no processamento do material, e/ou seja útil, ou desejável, como um componente do produto final, ou caso incluído no produto final.

Métodos de Utilização dos Stents:

[00118] Em uma modalidade, um stent é um dispositivo médico usado para melhorar uma região estenosada ou uma região ocluída em um lúmen em um organismo tal como um vaso sanguíneo, um duto biliar (frequentemente, stents de plástico) uma traquéia, um esôfago, uma via aérea, uma uretra ou semelhante. Stents são inseridos nesters e em outros órgãos ocos para assegurar que estes órgãos ocos mantenham suficiente clearance.

[00119] Um uso para stents médicos é expandir um lúmen corporal, tal como um vaso sanguíneo, o qual se tenha contraído em diâmetro através, por exemplo, dos efeitos de lesões denominadas ateroma ou da ocorrência de tumores cancerosos. Ateroma se refere a lesões dentro de artérias que incluem acumulações de placas que podem obstruir o fluxo sanguíneo através do vaso. Com o tempo, a placa pode aumentar de tamanho e espessura e eventualmente pode levar a estreitamento da artéria clinicamente importante, ou mesmo a completa oclusão. Quando expandidos contra o lúmen corporal, o qual se tenha contraído em diâmetro, os stents médicos proporcionam uma estrutura de suporte tubular dentro do lúmen corporal. Stents também podem ser usados para o reparo endovascular de aneurismas, um alargamento anormal ou dilatação de uma porção de um lúmen corporal o qual possa ser relacionado com fragilidade na parede do lúmen corporal.

[00120] Stents são usados não somente para intervenção mecânica mas também como veículos para proporcionar terapia biológica. Terapia biológica usa stents medicados para administrar localmente uma substância terapêutica. A substância terapêutica também pode mitigar uma resposta biológica adversa à presença do stent. Um stent medicado (isto é, um stent compreendendo um fármaco) pode ser fabricado pelos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, de modo a incluir um veículo polimérico que inclua um agente ativo ou bioativo ou fármaco.

[00121] Em uma modalidade, o stent é usado em métodos de tratamento de uma doença ou um distúrbio em um sujeito. Exemplos de doença ou distúrbios em que o stent pode ser usado incluem doenças da vasculatura (doença do coração, trombose), tumores, angioma, obstrução das glândulas lacrimais e outras doenças de um lúmen. O stent pode ser usado para intervenção coronária percutânea (PCI) bem como em aplicações periféricas, tais como a artéria femural superficial (SFA). Em algumas modalidades, o stent pode ser usado para o tratamento de angioestenose ou para prevenir restenose, utilizando um agente de supressão da proliferação celular tal como um citostático (por exemplo, paclitaxel) ou um imunossupressor como o fármaco. Em algumas modalidades, um stent ureteral da descrição é introduzido dentro do rim e/ou da bexiga de um sujeito.

[00122] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo "sujeito" se refere a animais humanos e não humanos, incluindo sujeitos veterinários. O termo "animal não humano" inclui todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, tais como primatas não humanos, camundongos, coelhos, carneiro, cão, gato, cavalo, vaca, frangos, anfíbios, e répteis. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um ser humano e pode ser referido como um paciente.

[00123] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, os termos "tratar," "tratando" ou "tratamento" se referem, de modo preferencial, a uma ação para obter um resultado clínico benéfico ou desejado incluindo, mas não limitado a, alívio ou melhora de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença ou condição, diminuição da extensão da doença, estabilidade (isto é, não piora) do estado de doença, melhora ou alívio do estado de doença, diminuição da taxa de progressão ou do tempo para progressão, e remissão (quer parcial ou total), quer detec- tável ou indetectável. "Tratamento" também pode significar prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada ba au-sência de tratamento. Tratamento não precisa ser curativo.

Métodos de Introdução do Stent no Sujeito

[00124] Em uma modalidade, o stent é introduzido no corpo do sujeito por meio de um cateter, ou por implantação. Em outras modalidades, o stent é introduzido por cateter balão

[00125] Os termos "inserção de um stent", "liberação de um stent", "colocação de um stent", "emprego de um stent", e expressões similares conforme descrito aqui, neste pedido de patente, todos significam introdução e transporte de um stent através de um lúmen corporal para dentro de uma região que necessite de tratamento por um mecanismo tal como um fio guia metálico, um cateter balão, ou outro sistema de liberação para de stents auto-expansíveis. Em geral, isto é feito por posicionamento de um stent sobre uma extremidade do fio guia metálico, inserindo a extremidade do fio guia metálico através do lúmen corporal de um sujeito, avançando o fio guia metálico no lúmen corporal até um sítio de tratamento, e removendo o fio guia metálico do lú- men. A inserção também pode ser facilitada por outros acessórios tais como uma bainha de liberação, uma haste impulsora, um cateter, um impulsor, um cateter guia, um endoscópio, um cistoscópio, ou um fluo- roscópio. Outros métodos de liberação de um stent são de conhecimento geral na técnica.

O Processo de fabricação

[00126] Tome a estrutura do stent de metal, por exemplo:

1) Fabricação do stent

[00127] A estrutura do stent pode ser cortada a laser de uma tubulação de metal. Depois do corte a laser, a estrutura do stent vai sofrer um processo de eletro-polimento para tornar lisa a borda da estrutura do stent.

2) Fabricação da camada de base

[00128] Colocar a estrutura do stent dentro de um reservatório cheio de butil metacrilato (monômero). Durante o processo de eletro- enxertia, a polimerização de butil metacrilato vai ser iniciada por al- guns iniciadores e a camada de base (Poli-butil metacrilato) vai ser ligada (ligação covalente) sobre a estrutura do stent para prover a superfície com uma melhor biocompatibilidade.

3) Fabricação da camada contendo fármaco

[00129] 50/50 de PLGA (polímero biodegradável) e Sirolimo (fárma- co) é misturado com uma certa proporção em peso e dissolvido em clorofórmio para produzir a solução de pulverização. A estrutura do stent com camada de base é fixada sobre um rotador e revestido por pulverização com a solução de pulverização.

Exemplos de produção da estrutura do stent (2):

[00130] Em algumas modalidades, a estrutura do stent pode compreender uma malha pré-fabricada de liga de magnésio. A liga pode ser totalmente biodegradável entre seis e nove meses depois da implantação. Adicionalmente ou alternativamente, a estrutura do stent pode manter força radical mecânica por pelo menos três meses. De modo similar, a estrutura do stent pode compreender um Ácido poli-L- láctico (PLLA) pré-fabricado ou outros polímeros totalmente biodegradáveis biocompatíveis. Os polímeros referidos podem manter a força radical mecânica por pelo menos três meses.

[00131] Em algumas modalidades, a estrutura do stent pode ser cortada de uma tubulação de metal, por exemplo, usando um laser. Um processo de eletro-polimento pode alisar a estrutura do stent depois de cortar.

Exemplos de fabricação da camada de base biocompatível (5): Reação eletroquímica

[00132] Em uma modalidade, monômero de n-butil metacrilato pode ser dissolvido em solvente de N,N dimetil formamida (DMF). Em alguns aspectos, cloreto de sódio pode ser adicionado como um eletróli- to para aumentar a condutividade da solução. A solução pode ser girada e misturada por 120 minutos. Em um exemplo, a concentração de metacrilato pode ser de 20%, a concentração de cloreto de sódio pode ser de 5,0* 10-2M, e a concentração de DMR pode ser de 80%.

[00133] Um reator contendo a solução de revestimento da macada de primer acima pode usar uma reação eletroquímica para revestir a estrutura do stent com a solução. Por exemplo, o reator pode usar uma voltagem de 20V para revestir a estrutura em uma pressão de 2 bar por aproximadamente 120 minutos. O reator pode incluir um ambiente de nitrogênio.

[00134] A camada de base biocompatível pode ser em seguida cozida a vácuo (por exemplo, a 10 mbar ou menos). Em um exemplo, o cozimento pode ocorrer a aproximadamente 40°C por 180 minutos. Uma camada de base biocompatível formada com este processo pode ter uma espessura de aproximadamente 200 nm.

Exemplos de fabricação da camada contendo fármaco (3):

[00135] Em uma modalidade, a camada contendo fármaco é aplicada ao stent por meio de um processo de revestimento por pulverização. Em outras modalidades, o processo de aplicação da camada contendo fármaco ao stent (diretamente ou sobre a superfície da camada de base biocompatível) compreende, por exemplo, imersão, deposição de vapor, e/ou escovação.

Exemplo 1. Processo de Revestimento por Pulverização A. Processo

[00136] Em algumas modalidades, a camada contendo fármaco 3 pode ser formada usando um processo de revestimento por pulverização para dispor um revestimento de polímero sobre a estrutura do stent (ou sobre um stent revestido com polímero, por exemplo, um stent revestido no revestimento eletro-enxertado descrito abaixo). Em um exemplo, um stent eletroenxertado de 20 milímetros de comprimento foi revestido por pulverização com biodegradável poliéster (poli- lactida-co-glicolídeo a 50/50, PLGA) contendo Sirolimo. O copolímero (0,25% em peso/volume) foi dissolvido em clorofórmio. Sirolimo foi em seguida dissolvido na mistura de clorofórmio/polímero para obter uma proporção final de Sirolimo/polímero de (1/5). Em outro exemplo, a mistura pode compreender 50/50 de PLGA (por exemplo, 5 g) com ra- pamicina (por exemplo, 0,5 g) dissolvido em clorofórmio (por exemplo, 600 mL). Em seguida a mistura foi aplicada ao stent, montado sobre mandril rotativo, por pulverização com um bocal fino com os seguintes parâmetros:

[00137] Alternativamente, os parâmetros referidos podem ser ajustados por um versado na técnica de modo a satisfazer as condições desta descrição, para produzir uma distribuição irregular da camada do fármaco sobre a superfície do stent (mais delgada sobre a face luminal). Em algumas modalidades, os parâmetros podem ser ajustados a partir dos usados no Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 13/850.679 (publicado como 2014/0296967 A1), no Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 11/808.926 (publicado como 2007/0288088 A1), e no Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 60/812.990, todos os quais são incorporados aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em suas totalidades.

[00138] As condições de pulverização do fármaco podem ser adjus- tadas de modo que o revestimento contendo fármaco 3 possa ser aplicado a um lado luminal 6, a um lado lateral 7, e a um lado abluminal 8 do stent. Vide a Figura 10. Devido à alta velocidade de rotação da pul- verização e ao efeito centrífugo, o revestimento contendo fármaco 3 pode ter uma espessura maior (e ajustável) sobre o lado abluminal (virado para a parede do vaso) 8 em relação ao lado luminal (virado para o fluxo sanguíneo) 6 e ao lado lateral 7. Uma modalidade desta descrição é um stent com um revestimento irregular semelhante. Em uma modalidade, foi visto que um movimento de rotação de alta velocidade relativa, e processo de baixa pressurização sobre o revestimento do stent com a solução contendo fármaco produz este resultado. Em seguida foi realizada secagem a 40°C em um forno a vácuo. Usando os parâmetros acima, o revestimento sobre este stent de exemplo pesa 800 +/- 80 μg e tem uma espessura de cerca de 5 a 7 μm. A carga de fármaco neste exemplo de stent foi de 164 +/- 16 μg.

B. Estudos in vivo em Coelhos

[00139] Os stents preparados por este método foram usados in vivo. Um primeiro stent foi preparado de acordo com este método de exemplo com a seguinte estrutura de stent: Neste exemplo, a estrutura do stent compreendeu aço inoxidável com um desenho de 10 cristas. Este desenho pode resultar em força radial aprimorada e maior uniformidade depois de expansão do stent em comparação com desenhos tendo menos cristas. O stent (cobalto cromo) possuiu as seguintes características adicionais: revestimento isolante com uma camada contendo fármaco de polímero biodegradável (PLGA, 3,5 a 10 um) com 1,4 ug/mm2 de Siroli- mo; haste espessura de 80 um; e uma camada de base eletroenxertada durável/biocompatível (suportando a camada contendo fármaco) feita de PBMA com uma espessura de 100 nm a 200 nm.

[00140] Uma série de stents com estas propriedades foram implantados em coelhos. Todas as cirurgias foram realizadas usando técnicas assépticas. Os coelhos foram colocados em uma posição supina e as pernas traseiras foram abduzidas e giradas externamente nos quadris com os joelhos estendidos. Durante cirurgia para estabilizar a ho- meostase fisiológica dos animais, os animais foram mantidos sobre Cloreto de Sódio a 0,9%, USP, por gotejamento intravenoso em uma taxa de 10 a 20 mL/kg/hr e sobre manta de água morna. A frequência cardíaca do animal, a pressão sanguínea, a temperatura corporal, a frequência respiratória, a saturação de O2, o nível de CO2, e a concentração de Isoflurano foi monitorada e registrada a cada 15 minutos. As artérias ilíacas esquerda e direita foram feridas por desnudação endo- telial por balão. Um cateter de balão de angioplastia de 3,0 mm x 8 mm padrão foi colocado na artéria iliofemural distal sobre um fio metálico guia usando orientação fluoroscópica e inflado até 8 ATM com contraste/salina a 50:50. Em seguida o cateter foi retirado proximal- mente em seu estado inflado aproximadamente no nível da bifurcação ilíaca. O balão foi esvaziado, reposicionado no ilíaco distal, e em seguida desnudação do vaso a 10ATM foi repetida sobre a mesma seção do vaso inicialmente desnudada. Imediatamente depois de desnu- dação de balão, stents coronários (BuMA Supreme, Xience [Xience Xpedition], de BuMA BMS (3,0 mm x 15,0 mm) foram implantados no segmento desnudado da artéria iliofemural de acordo com a alocação esquematizada. O cateter/stent pré-montado foi liberado dentro da artéria iliofemural distal sobre um fio metálico de guia usando orientação fluoroscópica. Os stents foram implantados nas pressões de dilatação nominal sugeridas (10 ATM) em uma proporção de balão alvo para artéria de ~1,3 a 1,0 liberado durante 30 segundos. Foi realizada angi- ografia de repetição para avaliar a colocação e a patência dos stents. Em seguida à angiografia pós-implante, todos os catéteres/todas as bainhas foram em seguida retirados/retiradas e o ferimento cirúrgico foi fechado e os animais se recuperaram. Por exemplo, conforme mostrado na Figura 3, quando um stent de acordo com a presente descrição (Buma Supreme) foi implantado em um coelho por 60 dias, o stent apresentou uma melhor cobertura endotelial (80%) em comparação com o Xience Xpedition representado na Figura 2 (50%), conforme avaliado por microscopia eletrônica de varredura (SEM).

[00141] Além disso, conforme mostrado nas Figuras 5A a 5D, depois de 60 dias da implantação em um coelho, um stent de acordo com a presente descrição apresentou uma melhor cobertura endotelial funcional (38%) em comparação com o stent Xience Xpedition representado nas Figuras 4A a 4D (21%).

[00142] Conforme adicionalmente mostrado na Figura 7, depois de 90 dias da implantação em um coelho, um stent de acordo com a presente descrição apresentou uma melhor cobertura endotelial (99%) em comparação com o stent Xience Xpedition representado na Figura 6 (70%).

[00143] Finalmente, conforme mostrado nas Figuras 9A a 9C, depois de 90 dias da implantação em um coelho, um stent de acordo com a presente descrição apresentou uma melhor cobertura endotelial funcional (100%) em comparação com o stent Xience Xpedition representado nas Figuras 8A a 8D (46%).

[00144] Um segundo conjunto de experimentos foi preparado de acordo com este método de exemplo com a seguinte estrutura de stent:

[00145] o stent (BuMA Supreme) foi revestido peloi mesmo processo de revestimento por pulverização descrito acima com um revestimento isolante de polímero biodegradável (PLGA). A espessura das hastes foi de 80 um e o stent foi feito de liga de cobalto e cromo. A camada de revestimento eletroenxertado (eG-layer) foi feita de PBMA (100 nm a 200 nm) e a camada contendo o fármaco de PLGA (3,5 a 10 um) com 1,4 ug/mm2 de sirolimo.

[00146] De modo similar aos experimentos anteriores, os stents foram implantados em coelhos e sua endotelização foi estudada ao longo do tempo (por exemplo, 45 e 90 dias) usando Azul de Evan e colocalização de VE-Cadhering/P120. Os resultados são exemplifica- dos nas FIGs 12A a 12D para 45 dias com Azul de Evan; nas Figuras 13A a 13D para colocalização de VE-Cadhering/P120 a 45 dias; nas Figuras 14A a 14D para 90 dias com Azul de Evan; e nas Figuras 5A a 15D para colocalização de VE-Cadhering/P120 em 90 dias. Conforme mostrado nestas figuras, stents de acordo com a descrição (stents BuMA Supreme) têm uma maior percentagem de colocalização de VE- Cadhering/P120 de células endoteliais (isto é, o endotélio é melhor e mais funcional) do que outros stents de elutriação de fármacos testados não de acordo com a descrição. Além disso, a permissibilidade da camada de células endoteliais cobrindo os stents da descrição (stents BuMA Supreme), conforme avaliado pela colocalização por Azul de Evan, é menor do que a de outros stents de elutriação de fármacos testados não de acordo com a descrição, indicando que o endotélio é mais funcional nos stents BuMA Supreme.

[00147] Também é previsto que a estrutura do stent pode compre ender um esquema de ondas com um padrão alternado de dois-três- dois-três polos de ligação arranjados espiralmente na direção axial. Este esquema pode melhorar a flexibilidade do stent e pode resultar em melhor ajuste ao vaso depois de expansão do stent. Em algumas modalidades, ambas as extremidades do stent podem ter dois polos de ligação ou três polos de ligação de acordo com o padrão de dois- três-dois-três. Em outras modalidades, ambas as extremidades do stent podem ter quatro polos de ligação, as quais podem aumentar a força axial do stent. As dimensões deste esquema de exemplo podem incluir, por exemplo, uma largura do polo de 90 μm, e uma largura da coroa de 100 μm. Ao ter uma a largura da coroa maior do que a largura do polo, o stent pode ter maior força radial e ter um perfil de travessia reduzido com o vaxo depois de expansão do stent. Além disso, as dimensões deste esquema de exemplo podem incluir uma espessura da parede de 80 μm ou 90 μm.

C. Testes Clínicos em Seres Humanos

[00148] Testes clínicos com seres humanos foram realizados com stents feitos de aço inoxidável (316L) (stents BUMA). Os stents foram projetados ou para terem um OD: 1,6 e 6 cristas (primeiro desenho) ou um OD de 1,8 e 9 cristas (segundo desenho). A largura do polo do primeiro desenho foi de 110 μm e do segundo desenho foi de 90 μm. A espessura da parede do primeiro desenho foi de 100 μm e do segundo desenho foi de 110 μm. Estes stents foram revestidos pelo método de revestimento por pulverização descrito acima.

[00149] Foi realizado um estudo clínico intitulado "Um estudo por OCT prospectivo randomizado controlado de 3 e 12 meses para avaliar a cura endotelial entre um novo stent de elutriação de sirolimo BU- MA e um stent de elutriação de everolimo XIENCE V" (em inglês, "A prospective randomized controlled 3 and 12 months OCT study to evaluate the endothelial healing between a novel sirolimus eluting stent BUMA and an everolimus eluting stent XIENCE V"). O stent BUMA foi projetado com fármaco um frame de tempo de liberação de fármaco de 30 dias e um frame de tempo biodegradável de 60 dias do revestimen- to/da camada contendo fármaco e fabricado de acordo com o Exemplo 1 acima. Por outro lado, um stent Xience V é projetado com um frame de tempo de liberação de fármaco de 120 dias, e o revestimento é bio- estável. Vinte pacientes foram registrados no estudo. Os stents BUMA e XIENCE V foram implantados sobrepostos na mesma lesão no mesmo vaso do mesmo paciente. O estudo mostrou que as hastes de ambos os stents estavam bem cobertas por acompanhamento por OCT em 3 meses e 12 meses. No entanto, as hastes do stent BUMA tiveram significativamente cobertura comparadas com as hastes do stent XIENCE V em 12 meses (99,2% de BUMA vs. 98,2% de XIENCE V com P<0,001). Além disso, as hastes do stent BUMA tiveram uma espessura de hiperplasia da neoíntima mais espessa e maior área da neoíntima do que as hastes do stent XIENCE V (0,15 ± 0,10 mm de BUMA vs. 0,12 ± 0,56 mm de XIENCE V com P<0,001). Conforme explicado acima, uma espessura abaixo um primeiro limiar (por exemplo, 0,1 mm) pode ser indicativa de um número insuficiente de células en- doteliais ao passo que uma espessura acima de um segundo limiar maior (por exemplo, 0,50 mm) pode ser indicativa de uma proporção de células lisas para células endoteliais que seja elevada demais. Além disso, o stent BUMA teve uma cobertura das hastes mais uniforme comparado com o stent XIENCE V. O estudo mostra que o stent BUMA teve melhor segurança a longo prazo do que o stent XIENCE V.

[00150] Foi realizado outro estudo clínico denominado "Stents de Elutriação de Sirolimo à Base de Polímeros Biodegradáveis Com Diferentes Cinéticas de Elutriação e Absorção" ("Biodegradable Polymer- Based Sirolimus-Eluting Stents With Differing Elution and Absorption Kinetics"). O stent BUMA foi projetado com um frame de tempo de liberação de fármaco de 30 dias e um frame de tempo biodegradável do revestimento de 60 dias (desaparecimento/dissolução/dissipação da camada contendo fármaco) e fabricado de acordo com o Exemplo 1 acima. O stent EXCEL foi projetado com um frame de tempo de liberação de fármaco de 180 dias e um frame de tempo biodegradável do revestimento de 180 a 270 dias. Dois mil trezentos e quarenta e oito pacientes foram registrados no estudo. O stent BUMA apresentou uma menor incidência de trombose causada pelo stent do que o stent EXCEL. Em particular, a taxa de trombose causada pelo stent em 1 ano foi menor com o stent BUMA do que com o stent EXCEL, uma diferença que foi evidenciada dentro do primeiro mês depois da implantação.

[00151] Outro estudo clínico denominado "PIONEER-II Study" compared 1-month optical coherence tomography (OCT) results entre a BUMA stent e a Xience V stent. The BUMA stent foi projetado com um frame de tempo de liberação de fármaco de 30 dias e um frame de tempo biodegradável de 60 dias para a camada contendo o fármaco e fabricado de acordo com o Exemplo 1 acima. O stent Xience V foi projetado com um frame de tempo de liberação de fármaco de 120 dias, e o revestimento foi bio-estável. Quinze pacientes foram registrados no estudo. O estudo mostrou que a cobertura da neo-íntima das hastes em 1 mês por acompanhamento por OCT para o stent BUMA apresentou melhor cobertura comparado com o stent Xience V (83,8% de BU- MA vs. 73,0% de Xience V com P<0,001).

Exemplo 2. Processo de Revestimento de Dispensação A. Processo

[00152] Em algumas modalidades, a camada contendo fármaco 3 pode ser formada usando um processo de revestimento de dispensa- ção para dispor um revestimento de polímero sobre a estrutura do stent (ou sobre um stent revestido com polímero, por exemplo, um stent revestido no revestimento eletro-enxertado descrito abaixo). Em um exemplo, depois de secar, um stent de 20 milímetros foi dispensado revestido com poliéster biodegradável (polilactida, p-PLA) contendo Si- rolimo. O copolímero (5% em peso/volume) foi dissolvido em clorofórmio. Em seguida Sirolimo foi dissolvido na mistura de clorofórmio/polí- mero para obter uma proporção final de 1:5 de Sirolimo/polímero de (1/5). Um micro dispensador foi executado junto com as hastes e ligações do stent e dispensou a mistura sobre o lado abluminal 8 do stent por um micro dispensador usando os seguintes parâmetros:

[00153] O revestimento somente foi aplicado ao lado abluminal (8) do stent. Foi realizada secagem a 40°C em um forno a vácuo. Neste exemplo, o revestimento sobre o stent pesa 500 ± 50 μg, e a espessura do revestimento foi de cerca de 9 a 12 μm. Além disso, neste exemplo, a carga de fármaco foi de 125 ± 12 μg.

O Revestimento Eletroenxertado (Revestimento eG)

[00154] Em algumas modalidades, a camada de base biocompatível 5 adicionalmente pode compreender/ser feita por um revestimento ele- troenxertado. Mais detalhes sobre o processo de revestimento por ele- troenxertia de um stent estão disponíveis na técnica, incluindo, por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 13/850.679 (publicado como 2014/0296967 A1), o Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 11/808.926 (publicado como 2007/0288088 A1), e o Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 60/812.990, todos os quais incorporados por meio de referência aqui, a este pedido de patente.

[00155] A camada eletroenxertada pode funcionar como um primer de adesão para a camada contendo fármaco 3 (por exemplo, durante a fabricação, a crimpagem e/ou a implantação do stent). O revestimento de primer eletroenxertado pode ser uniforme. Esta camada pode ter uma espessura entre 10 nm e 1,0 micron, por exemplo, entre 10 nm e 0,5 micron ou entre 100 nm e 300 nm. Uma espessura semelhante pode assegurar que o revestimento não quebre. Camadas eletroenxer- tadas frequentemente são capazes de prevenir o craqueamento e a delaminação de camadas de polímeros biodegradáveis, e frequentemente apresentam recolonização igual, se não melhor, do que os stents de metal nu (BMS) de aço inoxidável. Além disso, o uso de uma ca-mada eletroenxertada tendo uma espessura de pelo menos cerca de umas poucas dezenas ou de uma cententa de nanômetros pode assegurar um bom reforço de adesão da camada contendo fármaco 3 por conta da interdigitação entre as duas camadas poliméricsa. Por con- seguinte, a escolha da natureza do polímero eletroenxertado pode se basear na natureza do polímero da matriz de liberação, o qual pode ser, o mesmo, escolhido com base na carga e na cinética de liberação do fármaco desejado. Em algumas modalidades, o polímero eletroen- xertado e os polímeros da matriz de liberação podem ser pelo menos parcialmente miscíveis de modo a constituir uma boa interface. Este é o caso quando, por exemplo, os dois polímeros têm parâmetros de Hildebrand ou de solubilidade próximos, ou quando um solvente de um dos polímeros é pelo menos um bom dilatador para o outro.

[00156] Em geral, o polímero eletroenxertado pode ser escolhido entre polímeros conhecidos por serem biocompatíveis. Por exemplo, os polímeros podem ser escolhidos entre os obtidos por reação de cadeia de propagação, tais como vinílicos, epóxidos, monômeros cíclicos sendo submetidos a polimerização de abertura do anel, ou semelhante. Por conseguinte, podem ser usados poli-Butil Metacrilato (p-BuMA), poli-Metil Metacrilato (PMMA), ou poli-Épsilon Caprolactona (p-ECL). Alternativamente ou concomitantemente, também pode ser usado Poli- Hidroxietil Metacrilato (p-HEMA).

[00157] A camada eletroenxertada, (por exemplo, uma camada de p-BuMA) pode ter adicionalmente um comportamento de passivação e pode bloquear a liberação de íons de metais pesados (por exemplo, no fluxo sanguíneo ou na paredes da artéria) a partir da estrutura do stent. Os íons de metais pesados referidos podem contribuir para a inflamação inicial causada pela introdução do stent de metal no sangue, a qual pode provocar a oxidação parcial de qualquer metal até ser atingido o equilíbrio de Nernst. Em particular, a espessura das paredes da artéria da camada eletroenxertada e do ramo biodegradável (sem fármaco) são geralmente menores do que as do ramo do stent de metal nu, evidenciando menos granuloma, isto é, menos inflamação.

[00158] Em uma modalidade, a camada eletroenxertada pode ser biodegradável, e deste modo pode desaparecer da superfície do stent depois da camada contendo fármaco também ter desaparecido.

[00159] A camada eletroenxertada pode ter um efeito não trombóti- co (ou resistente a trombo) e um efeito pró-cura (por exemplo, promover a proliferação e a adesão de células endoteliais ativas). Se as células endoteliais começarem a proliferar por sobre a camada contendo fármaco (por exemplo, antes de ter desaparecido completamente), a hidrólise dos polímeros biodegradáveis pode mesmo assim continuar por baixo, e as células endoteliais eventualmente podem contactar a camada eletroenxertada. Um efeito pró-cura semelhante pode ser similar ao da estrutura do stent se a própria camada eletroenxertada for biodegradável. O efeito pró-cura pode ser maior com uma camada ele- troenxertada bioestável que assegure a adequada recolonização por células endoteliais em um prazo mais longo.

[00160] Em algumas modalidades, a camada eletroenxertada adicionalmente pode ser feita de materiais anti-incrustação.

[00161] Os polímeros os quais podem ser usados como menção de revestimento eletroenxertado incluindo, as não limitados a, polímeros de vinilo, tais como polímeros de acrilonitrilo, de metacrilonitrilo, de metacrilato de etilametila, de metacrilato de etila, de propil metacrilato, de butil metacrilato, de hidroxietil metacrilato, de hidroxilpropil metacri- lato, de cianoacrilatos, de ácido acrílico, de ácido metacrílico, de esti- reno e de seus derivados, de N-vinilpirrolidona, de halogenetos de vini- lo e poliacrilamidas, de isopreno, de etileno, de propileno, de óxido de etileno, de moléculas contendo um anel clivável tais como lactonas e, em particular, ε-caprolactona, de lactidas, de ácido glicólico, de etileno glicol, bem como poliamidas, poliuretanos, poli(ortoésteres), poliaspar- tatos, ou semelhante.

[00162] Em algumas modalidades, o revestimento eletroenxertado pode ser um polímero ou copolímero vinílico, tal como poli butil meta- crilato (poli-BUMA), poli hidroxietil metacrilato (poli-HEMA), poli 2- metacriloiloxietil fosforilcolina/butil metacrilato (poli-MPC/BUMA), poli- metacriloiloxietil fosforilcolina/dodecil metacrilato/trimetilsililpropil meta- crilato (poli-MPC/DMA/TMSPMA), ou semelhante. Em alguns aspectos, o revestimento eletroenxertado pode ser um polímero biodegradável, tal como uma policaprolactona, uma polilactida (PLA) ou uma poli- glicolactida (PLGA).

Adesão Entre o Revestimento Eletroenxertado e a Camada Biodegradável (Camada Contendo Fármaco ou Camada de Revestimeno do Topo)

[00163] A camada contendo fármaco pode aderir sobre a camada eletroenxertada formando uma ligação química com o polímero eletro- enxertado; inserindo, no polímero eletroenxertado, precursores químicos da camada contendo fármaco, de modo a provocar sua formação dentro do filme de polímero eletroenxertado; forçando a interpenetração de polímero biodegradável pré-formado dentro da camada eletro- enxertada por interdigitação; etc. Interdigitação se refere de modo geral ao fato de que as cadeias poliméricas do polímero biodegradável podem "se arrepiar" ou "reptar" dentro da camada eletroenxertada e podem formar pelo menos um "loop" dentro da camada eletroenxerta- da. Para um polímero, um "loop" pode se referir ao tamanho típico de uma cadeia quando em uma configuração aleatória e pode ser avaliado usando o raio de giração do polímero. De modo geral, o raio de gi- ração de um polímero é menor do que 100 nm, sugerindo que, de modo a permitir uma adesão aprimorada, as camadas eletroenxertadas podem ser mais espessas do que este valor de limiar para serem capazes de acolher pelo menos um loop do(s) polímero(s) da camada contendo fármaco.

[00164] Em modalidades usando interdigitação, a camada eletroen- xertada pode ser mais espessa do que cerca de 100 nm, pode ter uma molhabilidade (por exemplo, hidrofóbica/hidrofílica) idêntica à do(s) polímero(s) da camada contendo fármaco, pode ter uma temperatura de transição de vidro menor do que a do(s) polímero(s) da camada contendo fármaco, e/ou pode ser pelo menos parcialmente dilatada por um solvente do(s) polímero(s) da camada contendo fármaco ou por um solvente contendo uma dispersão do(s) polímero(s) da camada contendo fármaco.

[00165] Em algumas modalidades, pode ser causada interdigitação por espalhamento de uma solução contendo a camada contendo fár- maco (e opcionalmente o fármaco) sobre uma estrutura de stent revestida com uma camada eletroenxertada. Por exemplo, a camada contendo fármaco pode compreender PLGA pode ser dissolvida em diclo- roetano, diclorometano, clorofórmio, ou semelhante, opcionalmente com um fármaco hidrofóbico tal como Sirolimo, Paclitaxel, ABT-578, ou semelhante. Em um exemplo semelhante, a camada eletroenxertada pode compreender p-BuMA.

[00166] Em algumas modalidades, este espalhamento pode ser realizado por imersão ou por pulverização. Em modalidades onde se usa pulverização, um bocal de pulverização da solução acima pode se voltar para a estrutura do stent, a qual pode girar de modo a apresentar todas as superfícies externas para a pulverização. Em alguns aspectos, a solução a ser pulverizada pode ter uma baixa viscosidade (por exemplo, <1 cP, a viscosidade do clorofórmio puro sendo de cerca de 0,58 cP), o bolca pode estar em uma distância curta do stent em rotação, e a pressão do gás vetor inerte (por exemplo, nitrogênio, ar- gônio, ar comprimido, ou semelhante) no bocal pode ser menor do que 1 bar. Estas condições podem levar à nebulização do líquido em pequenas gotículas de líquido, as quais podem passar na atmosfera da câmara de pulverização até atingir a superfície da camada eletroenxer- tada do stent. Em modalidades onde a camada de polímero eletroen- xertado e a solução de pulverização têm a mesma molhabilidade, a gotícula pode apresentar um ângulo de contato muito baixo, e portanto a coleção de gotículas sobre a superfície podem ser filmogênicas. Um sistema de pulverização semelhante pode permitir a fabricação de stents revestidos com muito poucas correias entre as hastes.

[00167] O movimento relativo do bocal com respeito ao stent pode permitir a deposição de uma camada uniforme e/ou relativamente delgada (por exemplo, <1 μm) em um único disparo. A rotação e/ou renovação de ar pode permitir a evaporação do solvente, deixando a camada de polímero (opcionalmente incluindo o fármaco) sobre a superfície. Em seguida uma segunda camada pode ser pulverizada sobre a primeira camada e assim por diante, de modo a atingir uma espessura desejada. Em modalidades onde são utilizadas várias pulverizações para atingir a espessura desejada, o sistema de pulverização de "baixa pressão" pode ser implementado em lotes, nos quais vários stents gi-ram em paralelo com um bocal de pulverização sobre cada um e todos os stents sequencialmente, portanto permitindo que os outros stents evaporem enquanto outro stent está sendo pulverizado.

[00168] Além destas modalidades, o processo de fabricação pode compreender qualquer um dos métodos de fabricação descritos no pedido de patente dos Estados Unidos No. US20070288088 A1, o qual é incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio de referência.

[00169] As modalidades descritas devem ser consideradas em todos os aspectos somente como ilustrativas e não como restritivas. Portanto, o âmbito da presente descrição é indicado pelas reivindicações anexadas ao invés de pela descrição precedente. Todas as modificações que estejam dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações devem ser englobadas dentro de seu âmbito.

Claims

1. Stent de elutriação de fármaco (1), que compreende: uma estrutura de stent (2); uma camada contendo fármaco (3) compreendendo um po- lilactida-co-glicolídeo a 50/50 (PLGA); um fármaco (4) embutido na camada contendo fármaco (3); e uma camada de base biocompatível (5) disposta sobre a estrutura do stent e suportando a camada contendo fármaco (3), o referido stent sendo caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco (3), apresenta um revestimento de espessura irregular, uma espessura da camada contendo fármaco (3) sobre um lado luminal do stent, e uma espessura da camada contendo fármaco (3) sobre um lado lateral do stent é menor do que uma espessura da camada contendo fármaco (3) sobre um lado abluminal do stent; sendo que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado luminal e a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado abluminal está entre 2:3 e 1:7; sendo que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado lateral e a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado abluminal está entre 2:3 e 1:7; sendo que um ou mais polímeros que formam a camada contendo fármaco (3) sobre um lado luminal do stent e a camada contendo fármaco (3) sobre um lado lateral do stent se degradam mais rápido do que um ou mais polímeros que formam as camadas contendo fármacos sobre um lado abluminal do stent; opcionalmente, sendo que a camada contendo fármaco (3) é configurada para se dissolver completamente/entre 45 dias e 60 dias depois da implantação do stent de elutriação de fármaco (1); ou sendo que a camada contendo fármaco (3) é configurada para liberar o fármaco (4) dentro de 30 dias da implantação dentro de um vaso.

2. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco (4) é embutido somente sobre a camada contendo fármaco (3) sobre um lado ablumi- nal do stent.

3. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um único pedaço de metal, fio metálico ou tubulação.

4. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a rei-vindicação 3, caracterizado pelo fato de que o metal compreende pelo menos um entre aço inoxidável, nitinol, tântalo, ligas de cobalto e cromo MP35N ou MP20N, platina e titânio.

5. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent é fabricada a partir de um material biodegradável.

6. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o fármaco (4) compreende pelo menos um dentre um agente antitrom- bogênico, um anticoagulante, um agente antiplaquetário, um agente antineoplásico, um agente antiproliferativo, um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um agente de terapia genética, um produto de DNA recombinante, um produto de RNA recombinante, um colágeno, um derivado de colágeno, um análogo de proteína, um sacarídeo, um derivado de sacarídeo, um inibidor da proliferação de células musculares lisas, um promotor de migração, proliferação, e/ou sobrevida de células endoteliais, e combinações dos mesmos.

7. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o fármaco (4) compre- ende sirolimo e/ou um derivado ou análogo.

8. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco (3) tem uma espessura entre 5 e 12 μm.

9. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco (3) é selecionada dentre o grupo consistindo em po- li(hidroxialcanoatos) (PHAs), poli(éster amidas) (PEAs), po- li(hidroxialcanoato-co-éster amidas), poliacrilatos, polimetacrilatos, po- licaprolactonas, poli(etileno glicol) (PEG), poli(propileno glicol) (PPG), poli(propileno óxido) (PPO), poli(propileno fumarato) (PPF), poli(D- lactida), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poli(L- lactida-co-meso-lactida), poli(D-lactida-co-meso-lactida), poli(D,L- lactida-co-meso-lactida), poli(D,L-lactida-co-PEG), poli(D,L-lactida-co- trimetileno carbonato), poli(lactida-co-glicolídeo), poli(glicólico ácido- co-trimetileno carbonato), poli(trimetileno carbonato), PHA-PEG, PBT- PEG (PolyActive®), PEG-PPO-PEG (Pluronic®), e PPF-co-PEG, poli- caprolactonas, sebacato de poliglicerol, policarbonatos, biopoliésteres, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno, polidioxanonas, híbridos, compósitos, matrizes de colágeno com moduladores do crescimento, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, submucosa do intestino delgado formada a vácuo, fibras, quitina, dextrano e misturas dos mesmos.

10. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco (3) é selecionada dentre policarbonatos derivados de tirosina.

11. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a camada contendo fármaco (3) é selecionada dentre poli(β-hidroxialcanoato)s e derivados dos mesmos.

12. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de base bio- compatível (5) compreende pelo menos um dentre poli n-butil metacri- lato, PTFE, PVDF-HFP, poli(estireno-b-isobutileno-b-estireno), Parylene C, PVP, PEVA, SBS, PC ou TiO2.

13. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de base bio- compatível (5) compreende uma camada polimérica eletroenxertada tendo uma superfície interdigitada com a camada contendo fármaco (3).

14. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada apresenta uma espessura entre 10 nm e 1000 nm.

15. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica eletroenxertada compreende um monômero selecionado dentre o grupo consistindo em vinílicos, epóxidos, e monômeros cíclicos sendo submetidos a polimerização de abertura do anel e sais de diazônio arila.

16. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o monômero é adicionalmente selecionado entre o grupo consistindo em metacrilato de bu- tila, metacrilato de etilametila, metacrilato de hidroxietila, caprolactona épsilon, e tetrafluoro borato de 4-aminofenil diazônio.

17. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende um desenho de 8 cristas, um desenho de 10 cristas, ou um desenho de 11 cristas.

18. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende uma pluralidade de polos do stent tendo um esquema de ondas.

19. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende uma pluralidade de polos de ligação única alternando entre dois polos de ligação e três polos de ligação entre os polos do stent em uma direção axial.

20. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com qualquer a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura do stent compreende quatro polos de ligação sobre uma primeira extremidade em uma direção axial e compreende quatro polos de ligação sobre uma segunda extremidade na direção axial.

21. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma largura de uma coroa é maior do que a largura de um polo.

22. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de aço não inoxidável.

23. Stent de elutriação de fármaco (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o stent compreende uma liga de cobalto e cromo.

24. Método para fabricação de um stent de elutriação de fármaco (1), que compreende: proporcionar uma estrutura de stent; e revestir irregularmente a estrutura do stent com pelo menos um polímero misturado com pelo menos um fármaco (4); o referido método sendo caracterizado pelo fato de que revestir irregularmente compreende revestir os lados luminal e/ou lateral do stent com um revestimento mais fino do que o revestimento do lado abluminal, de modo preferencial em que o revestimento que é mais fino é uma camada contendo fármaco (3) e/ou uma camada de base biocompatível (5) por baixo da camada contendo fármaco (3); sendo que a camada contendo fármaco (3) é configurada para se dissolver completamente/entre 45 dias e 60 dias depois da implantação do stent de elutriação de fármaco (1); sendo que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado luminal e a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado abluminal está entre 2:3 e 1:7; sendo que uma proporção entre a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado lateral e a espessura da camada contendo fármaco (3) sobre o lado abluminal está entre 2:3 e 1:7; sendo que a camada contendo fármaco (3) compreende um polilactida-co-glicolídeo a 50/50 (PLGA); e sendo que um ou mais polímeros que formam a camada contendo fármaco (3) sobre um lado luminal do stent e a camada contendo fármaco (3) sobre um lado lateral do stent se degradam mais rápido do que um ou mais polímeros que formam as camadas contendo fármacos sobre um lado abluminal do stent.