CN115836896B - 一种涂层血流导向装置和制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种涂层血流导向装置和制备方法及用途。本发明提供的一种涂层血流导向装置，包括：支架；输送导丝；显影弹簧；导入鞘；所述支架包括支架框架和覆盖在全部或部分支架框架表面的至少一层涂层；所述涂层中含有聚合物，所述聚合物包括聚N‑(羟甲基)丙烯酰胺、聚N‑羟乙基丙烯酰胺、聚N,N′‑(1,2‑二羟乙烯)二丙烯酰胺、聚N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚N‑[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺中的一种或多种；所述涂层通过电接枝到支架框架表面；上述的涂层血流导向装置，具有优良的抗凝血性能，可有效抑制血栓形成，加速内皮化过程。

Description

一种涂层血流导向装置和制备方法及用途

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种涂层血流导向装置和制备方法及用途。

背景技术

颅内动脉瘤是颅内动脉血管由于先天异常或后天损伤等因素导致局部的血管壁损害，在血流动力学负荷和其他因素作用下，逐渐扩张形成的异常膨出。颅内动脉瘤在脑血管意外中，仅次于脑血栓和高血压脑出血，人群中颅内动脉瘤的患病率约为2％～7％，任何年龄均可发病，40～60岁常见。颅内动脉瘤一旦破裂出血，致死致残率极高，其中10％～15％的患者来不及就医直接猝死，首次出血病死率高达35％，再次出血病死率则达60％～80％，生存者的致残率接近50%。

近10余年来颅内动脉瘤血管内介入治疗发展迅猛，一种新型的颅内动脉瘤治疗装置应运而生，即血流导向装置。血流导向装置，也称为密网支架、血管重建装置、血流导向密网支架，通过输送系统把血流导向装置放置在动脉瘤口，从而改变血流方式来减少对动脉瘤腔的涡流和冲击作用，经过一定的时间后内膜过度增长直至爬满整个支架表面，最后完全封闭动脉瘤。

血流导向装置被临床广泛应用的同时，也面临血流导向装置治疗的总体并发症。应用血流导向装置治疗颅内动脉瘤的并发症包括: 1）动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血（SAH）；2）颅内出血，文献报道的发生率为0%～ 10%；3）缺血性并发症，包括头痛、缺血性脑卒中以及可能的分支血管闭塞。综上，三种并发症的发生均与可能由术后的抗血小板治疗方案不当有关。由于目前仍然缺乏血流导向装置治疗中不同抗血小板聚集方案的安全性比较，因此抗血小板聚集的最优剂量和时长仍存在争议，从医疗器械本身出发，通过在金属编织网管表面覆盖一层抗凝血涂层，将成为临床上抗血小板聚集方案的重要补充，在植入器械的引入对血管壁的刺激时控制血栓形成速率，促进器械表面内皮化的快速完成，有效降低并发症发生的可能性。

目前，血流导向装置表面涂层一般分为两类，一类为润滑性涂层，用以提高血流导向装置在匹配微导管内的输送稳定性及畅通性，另一类为抗凝涂层，如中国专利文献CN113262331 A和中国专利文献CN 113304327 A通过化学转化法对镍钛合金密网支架进行处理，在支架表面得到一层二氧化钛基层，再通过紫外照射增加其表面活性羟基，以利于后续阿魏酸等有机小分子的组装和沉积。基于自组装和共价接枝的原理，阿魏酸等有机小分子和二氧化钛表面的活性羟基进行共价接枝，形成具有纳米尺度的抗凝血功能的有机小分子功能涂层。再如中国专利文献CN 114767202 A中所述密网支架表面涂覆有一层防凝血涂层，所述防凝血涂层为磷酸胆碱、羟乙基纤维基和肝素等中一种等。然而目前的表面涂覆抗凝涂层的支架的抗凝性能难以满足临床需要，仍然具有较大的改进空间。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种涂层血流导向装置和制备方法及用途，所述涂层血流导向装置中的支架可以抑制血栓的形成，所述支架植入≥7天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率不小于75%，所述支架植入≤21天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率为100%，可有效抑制血栓形成。

为此，本发明提供了如下的技术方案：

一种涂层血流导向装置，包括：

支架；输送导丝；显影弹簧；导入鞘；

所述支架包括支架框架和覆盖在全部或部分支架框架表面的至少一层涂层；

所述涂层中含有聚合物，所述聚合物包括聚N-(羟甲基)丙烯酰胺、聚N-羟乙基丙烯酰胺、聚N,N′-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺中的一种或多种；

所述涂层通过电接枝到支架框架表面；所述涂层不含药物成分；

其中，所述支架植入≥7天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率不小于75%，所述支架植入≤21天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率为100%。

可选的，所述支架框架为采用丝材和/或绕簧制成的网管状结构。

可选的，所述支架框架采用二压二的编织方式编织而成；或

所述丝材和/或绕簧的丝径为0.01mm-0.05mm；或

所述支架框架直径范围为1.5-6.5mm。

可选的，所述支架框架的材料包括生物相容性材料、可生物降解的非塑料材料和塑料中的至少一种。

可选的，所述生物相容性材料包括生物相容性合金；或

所述塑料包括聚氢酯、聚四氟乙烯和聚乙烯中的至少一种；或

所述支架框架的材料包括镁合金、聚乳酸、聚碳酸酯聚合物和/或水杨酸聚合物。

可选的，所述生物相容性合金包括钴镍铬钼、钴铬、不锈钢、镍钛、铂合金、铱合金、钽合金和钛合金中的至少一种；或

所述生物相容性合金包含可显影金属内芯。

可选的，所述可显影金属内芯的材料选自铂金、铂铱合金、钽和钽合金中的至少一种。

可选的，所述涂层的厚度范围为5~200nm；或

所述涂层血流导向装置中还包括加强弹簧。

一种所述的涂层血流导向装置的制备方法，包括：

将支架、输送导丝、显影弹簧和导入鞘进行装配；

所述支架的制备方法包括：

将支架框架表面进行清洁预处理；

清洁预处理后，在全部或部分支架框架表面通过电接枝覆盖形成至少一层涂层；所述涂层中含有聚合物，所述涂层不含药物成分；所述聚合物包括聚N-(羟甲基)丙烯酰胺、聚N-羟乙基丙烯酰胺、聚N,N′-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺中的一种或多种。

可选的，所述涂层通过电接枝到支架框架表面，包括如下步骤：

电接枝溶液配制，包括如下浓度的组分：聚合物单体0.1~2.0 mol/L，支持电解质0.02~0.20mol/L，引发剂0.002~0.02mol/L，溶剂为非质子极性溶剂；

将清洁预处理的支架框架作为工作电极，并使用至少一个对电极，将所述工作电极和对电极浸没在电接枝溶液中，对所述工作电极施加-0.1~-5.0V的锯齿形电压，电压扫描速度0.03~1V/s，进行1~400次循环。

可选的，所述涂层厚度为≥5nm，且＜100nm时，所述涂层生长速度不低于5nm/min；或

所述涂层厚度为100nm~200nm时，所述涂层生长速度不低于1nm/min。

可选的，还包括将所得的支架框架进行涂层平滑和干燥处理的步骤，在所述支架框架进行涂层平滑和干燥处理步骤中，将所得的支架框架在非质子极性溶剂中，然后用鼓泡气鼓泡0.5-10L/min条件下平滑处理5-30min，然后在30-60℃的真空环境下完成干燥过程。

可选的，所述支持电解质包括氯化盐或硝酸盐；或

所述引发剂为4-硝基苯四氟硼酸重氮盐；或

所述非质子极性溶剂为DMSO、DMF或丙酮；或

所述鼓泡气包括氮气。

可选的，所述支持电解质包括NaNO₃、氯化钠、氯化钾或硝酸钾。

可选的，还包括支架框架的制备方法，包括：

支架框架编织：选择丝径为0.01mm-0.05mm的丝材和/或绕簧，采用二压二的编织方式编织，设置每英寸的交叉数为100~500；

支架框架定型：将编织后的支架框架进行热处理定型。

可选的，所述热处理定型步骤中，热处理温度为550~700℃，热处理时间为10~50min。

本发明提供了所述的涂层血流导向装置或所述涂层血流导向装置的制备方法制备得到的涂层血流导向装置具有如下的用途:

（1）在制备治疗人颅内动脉瘤或外周动脉瘤的产品中的用途；

（2）在制备治疗人动静脉畸形的产品中的用途；

（3）在制备治疗人动静脉瘘的产品中的用途。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的一种涂层血流导向装置，包括：支架；输送导丝；显影弹簧；导入鞘；所述支架包括支架框架和覆盖在全部或部分支架框架表面的至少一层涂层；所述涂层中含有聚合物；所述涂层中不含药物成分；所述聚合物包括聚N-(羟甲基)丙烯酰胺、聚N-羟乙基丙烯酰胺、聚N,N′-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺中的一种或多种；所述涂层通过电接枝到支架框架表面；其中，所述支架植入≥7天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率不小于75%，所述支架植入≤21天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率为100%；上述的涂层血流导向装置中，所述支架具备优异的抗凝血性能，原因在于：所述支架表面富含强亲水基团，其亲水性表面与血液的亲合力较大,使界面（支架与血液之间的界面）自由能很大程度的降低,减少了支架表面对血浆蛋白和其它多种血液有形组分的作用, 支架表面自由能降低到接近血管内膜的表面自由能值，从而使支架的抗凝血性能得到改善，所述支架植入≥7天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率不小于75%，所述支架植入≤21天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率为100%，可有效抑制血栓形成；

进一步的，上述的涂层血流导向装置中，所述支架上的涂层中含有聚合物，而不含药物成分，生物相容性好，在有效抗血栓形成、促进内皮化过程中，对细胞和组织无毒副作用；

2.本发明提供的一种涂层血流导向装置，所述支架框架采用二压二的编织方式编织而成；或所述丝材和/或绕簧的丝径为0.01mm-0.05mm；或所述支架框架直径范围为1.5-6.5mm；所述支架框架采用“二压二”的编织方式，使得支架框架具有较好的结构稳定性，且编织出的支架框架具有较高的每英寸的交叉数（picks per inch，PPI）和较大的金属覆盖率，能够在不影响分支血管的前提下有效封堵动脉瘤，改变动脉瘤内血流动力学，从而达到治疗效果；

进一步的，支架框架采用丝材编织，具有全显影性，较细丝径编织的支架可治疗更远端的小动脉瘤，且支架直径可以达到1.5-6.5mm，可适配较大直径范围的动脉瘤。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1 是本发明实验例3中瘤颈域和非瘤颈域位置示意图；

图2 是本发明实验例1中涂层红外光谱检测结果；

图3 是本发明实验例1中裸金属表面的水接触角测试结果；

图4 是本发明实验例1中具有电接枝涂层的涂层金属表面的水接触角测试结果；

图5 是本发明实验例3中支架框架+双抗植入7天的SEM的图片结果；

图6 是本发明实验例3中p-NMA涂层支架+双抗植入7天的SEM的图片结果；

图7 是本发明实验例3中p-NMA涂层支架+单抗植入7天的SEM的图片结果；

图8 是本发明实验例3中支架框架+双抗植入21天的SEM的图片结果；

图9 是本发明实验例3中p-NMA涂层支架+双抗植入21天的SEM的图片结果；

图10 是本发明实验例3中p-NMA涂层支架+单抗植入21天的SEM的图片结果；

图11 是本发明实施例1-实施例3中编织的支架框架的结构示意图；

图12 是本发明实施例1-实施例3中编织的支架框架的展开示意图；

图13 是本发明实施例4-实施例13中的支架中支架框架与涂层的位置关系示意图；

图14是本发明实施例14中涂层血流导向装置装配后的结构示意图；

附图标记：

1-支架，2-显影弹簧，3-导入鞘，4-输送导丝，5-加强弹簧,6-支架框架，7-涂层。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

实施例1 支架框架的制备

支架框架编织：选用丝径为0.01mm的MP35N合金丝，通过使用32~128轴编织机，采用“二压二”的编织方式，设置每英寸的交叉数（picksperinch，PPI）：500，设置合适的编织速度，编织出支架框架，支架框架金属覆盖面积百分比为20%-50%，支架框架结构见图11和图12。

支架框架定型：将支架框架放入热处理炉中，热处理温度为：550℃，热处理时间为50min，完成支架框架定型。

实施例2 支架框架的制备

支架框架编织：选用丝径为0.025mm的MP35N合金丝，通过使用32~128轴编织机，采用“二压二”的编织方式，设置PPI：300，设置合适的编织速度，编织出支架框架，支架金属覆盖面积百分比为20%-50%，支架框架结构见图11和图12。

支架框架定型：将支架框架放入热处理炉中，热处理温度为：650℃，热处理时间为30min，完成支架框架定型。

实施例3支架框架的制备

支架框架编织：选用丝径为0.05mm的MP35N合金丝，通过使用32~128轴编织机，采用“二压二”的编织方式，设置PPI：100，设置合适的编织速度，编织出支架框架，支架框架金属覆盖面积百分比为20%-50%，支架框架结构见图11和图12。

支架框架定型：将支架框架放入热处理炉中，热处理温度为：700℃，热处理时间为10min，完成支架框架定型。

实施例4-实施例13 支架的制备

本实施例利用实施例1-实施例3中的支架框架制备支架，包括如下步骤：

（1）清洁预处理：将支架框架分别在丙酮、乙醇、注射用水中超声10min。

（2）电接枝溶液配制：各实施例的电接枝溶液见下表1。

（3）电接枝过程：将预处理后的支架框架作为工作电极，以铂丝网为对电极，浸没在电接枝溶液中，对工作电极施加-0.1~-5.0V的锯齿形电压，电压扫描速度0.03-1V/s，进行1~400次循环，各实施例的具体条件见下表1。

（4）涂层平滑和干燥：将电接枝后的支架框架，在氮气鼓泡（速率0.5-10L/min）的丙酮中进行涂层平滑10min，置于真空干燥箱中40℃干燥2小时。

实施例4-实施例11中利用实施例2中的支架框架制备支架，结构见图13。

实施例12中利用实施例1中的支架框架制备支架，结构见图13。

实施例13中利用实施例3中的支架框架制备支架，结构见图13。

对上述各实施例制备的支架中涂层的厚度进行检测，检测方法为：

（1）、对样品表面进行镀Pt处理，镀层厚度约为100nm；

（2）、使用卡尔蔡司Crossbeam550设备，通过3000μAh的LMIS 液态金属Ga离子源利用电场加速，再利用静电透镜聚焦将高能量的Ga⁺打到材料表面进行切口处理；

（3）、对每个样品材料选取3个切口，利用Gemini II扫描电镜对切口样品进行拍照，分别标记样品的切口涂层、基材以及镀膜部分，并测量样品切口的涂层部分厚度，取3个切口的涂层部分厚度的平均值。

涂层生长速度测定方法为：涂层厚度平均值除以通电时间，通电时间为电接枝步骤中施加电压的时间。

表1、各实施例的工艺参数

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实施例14涂层血流导向装置

本实施例提供了一种涂层血流导向装置，如图14所示，包括：

实施例4-实施例13中制备的支架1；

导入鞘3，用于置放所述支架1，并将支架1送入至靶点；

输送导丝4，用于将支架1输送入导入鞘3中；

显影弹簧2，安装在输送导丝4的远端，用于输送导丝4显影。

进一步的，还包括加强弹簧5，套在输送导丝4外侧，起到加强输送导丝4的作用。

实验例1 涂层表征

1、红外测试结果及对应物质的特征峰位置：

测试目的：通过红外测试涂层特征官能团，确认涂层成分；

测试方法：测试仪器为FT/IR6100型傅里叶变换光谱仪，测试波数范围为600～4000cm^-1，分辨率为4cm^-1，试样厚度为200μm；

测试样品：金属（Co-Cr-Ni合金样品片，35MPL，与实施例1-实施例3中的MP35N合金丝材质相同）按照实施例5电接枝工艺进行电接枝涂层金属片。

测试结果：如图2所示，可获得电接枝聚N-(羟甲基)丙烯酰胺（p-NMA）对应官能团的特征峰。

2、水接触角测试

测试目的：通过水接触角测试表征涂层表面的亲水性；

测试方法：水接触角测试：德国Dataphysics公司OCA20型，水接触角的测试在室温下以座滴法进行，水滴体积为4μL；

测试样品：裸金属（Co-Cr-Ni合金片，35MPL，与实施例1-实施例3中的MP35N合金丝材质相同）；将裸金属（Co-Cr-Ni合金片，35MPL，与实施例1-实施例3中的MP35N合金丝材质相同）按照实施例5电接枝工艺进行电接枝得到的涂层金属。

测试结果：如图3和图4（两图测试结果分别对应平行测试第1次的结果）所示，以及下表2所示，说明本发明制备的涂层的水接触角比裸金属片的水接触角显著减小，说明带有涂层的金属亲水性明显提高。

表2测试结果

实验例2涂层抗凝血性能体外分析-人血纤维蛋白原（Fg）同位素标记测试

测试目的：Fg在医疗器械表面的沉淀是凝血因子活化后、血栓形成之前的必经步骤，通过Fg粘附行为初步分析涂层表面是否会对Fg沉积的行为进行干预和影响，从而初步判断其抗凝行为及趋势。

测试方法：将样品放在浓度为1mg/mL的人血纤维蛋白原（Fg）PBS溶液中静态浸泡3h，通过同位素标记蛋白质方法（参照ChenHong et al, Polym.Chem., 2013, 4, 1583–1589），测试样品表面Fg含量，来评估不同涂层的血栓形成能力，Fg吸附量越高，越容易形成血栓。

测试样品：按照实施例2制备的支架框架，以及采用实施例2制备的支架框架按照实施例5制备的p-NMA涂层支架。

为方便计算，忽略涂层对表面积的影响，支架和支架框架表面积均约为0.628mm²。

测试结果：如下表3。

表3测试结果

通常的血栓形成机理描述为：血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子。其中已按国际命名法用罗马数字编号的有12 种。此外，还有前激肽释放酶、高分子酶肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。除凝血因子Ⅳ磷脂以外，其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶原。血液凝固系指血浆由流动状态转变为胶冻状态的全过程，它是一个复杂的生物化学变化过程，大体上可以分为三个阶段。在血液与材料发生的各种反应中，血液凝固和血栓形成是最敏感最复杂的。一般认为，材料表面与血液接触后，首先是蛋白质层和脂质吸附在材料表面上，这些分子发生结构上的变化导致血液中的各种成分发生相互作用，一方面触发以凝血因子活化为起点的内源性凝血反应；另一方面是外源性凝血反应。血小板和红细胞等细胞成分附着于蛋白质吸附表面，被粘附的血小板发生变形，放出凝血因子Ⅲ，凝血因子Ⅲ又促进凝血系统活化，产生凝血反应。红血球的变形、破坏产生溶血，同样会发生凝血反应。在凝血过程中，血浆中的凝血酶原变成凝血酶，纤维朊原变成纤维朊，并附着在材料表面，经彼此交联后形成的组织网与血小板和红血球等细胞成分交织在一起，形成血栓。总之，材料表面吸附蛋白质会引起血液中内源性和外源性凝固系统的激活，从而发生了一系列的生化反应而导致血栓形成。如果材料表面吸附的是纤维蛋白原和球蛋白，则易于使血小板黏附在材料表面，发生形变，生出伪足，在凝集同时释放出大量物质，进一步诱发血栓形成；如吸附的是白蛋白，则不易发生血小板的黏附，抵制凝血的发生。高分子材料与血液接触导制凝血及血栓的形成，其主要途径是血液的凝固系统和细胞系统（主要是血小板）发生激活。当然，也与补体系统的变化有关。此外，还与材料的种类和血液的流动情况有关。在本发明中，由上表的测试结果可以看到：带有p-NMA涂层的单个支架的总Fg吸附量更小，可将单个支架的单位面积的Fg吸附量降低至≤1.62μg/mm²（如考虑涂层对表面积的增加，则单位面积的Fg吸附量更低），而无涂层的支架框架的单位面积的Fg吸附量为3.17μg/mm²，可初步判断说明本发明的支架可以抑制纤维蛋白原的吸附，抗血栓形成效果更好。

实验例3 医疗器械植入的动物实验

测试目的：通过考察手术植入效果、手术植入后动物生存质量及后期检测分析，来评估p-NMA涂层在抗血栓方面的性能及密网支架系统的安全性及有效性。

测试方法：本方法共纳入12只健康新西兰大白兔，雌雄不限，体重3 kg左右。设置7天和21天两个观察时间点，每个时间点设定1个对照组和2个实验组，每组动物2只。

实验分为两个步骤：

1）动脉瘤动物模型制作，制作步骤如下：（1）将兔仰卧于手术台，颈部剃毛。常规碘伏、酒精消毒后铺巾。

（2）定位右颈总动脉：取颈部正中切口(胸骨上窝上下各1.5cm)剪开皮肤，沿右胸锁乳突肌外侧分离，找到右颈总动脉并游离，注意迷走神经保护，防止兔心跳、呼吸减慢、停止。每隔20分钟，生理盐水滴注兔颈部血管和迷走神经，保持其润湿。两条1号丝线绕过右颈总动脉。

（3）充分暴露右颈总动脉起始段：用组织剪切开右侧部分胸肌，沿右颈总动脉向近心端分离，小心分离出右颈总动脉和部分右锁骨下动脉。

（4）右颈总动脉起始段密闭管腔制作：1号丝线距离右颈总动脉起始部约2.5cm处结扎，另一根1号丝线只绕一个结但不结扎，动脉瘤夹夹在右颈总动脉起始部靠近右锁骨下动脉，需保证动脉瘤夹内侧位于右颈总动脉和右锁骨下动脉连接部以下。

（5）注入弹性蛋白酶：眼科剪在距右颈总动脉起始部1.5cm处剪开动脉侧壁，插入装有弹性蛋白酶的套管针(尾部带有注射器的22G套管针)，确保针头部尽量靠近动脉瘤夹，丝线结扎套管针插入处，确保液体不外漏，向管腔内注入约75U猪胰弹性蛋白酶。

（6）血管结扎：弹性蛋白酶消融20分钟后拔出套管针，结扎穿刺口处，小心松开动脉瘤夹，必要时可滴注生理盐水润湿。

（7）缝合伤口：纱布蘸干积血，逐层缝合肌肉和皮肤，切口处碘伏消毒。

（8）术后立即静脉注射肝素钠200U/kg，头孢曲松钠溶液0.3g/kg，密切观察动物生命体征直至清洗，分笼喂养。术后继续用抗生素3-5天，并在动物造模后饲养3-4周；

2）选取造模成功的动物，在载瘤动脉各植入一枚支架。

将测试样品按照实施例14装配后，通过导入鞘进入微导管，测试样品放置在瘤颈位置或穿过右椎动脉放置以覆盖动脉瘤瘤颈，测试样品放置完成后，撤出输送系统（输送导丝；显影弹簧；导入鞘；加强弹簧）、微导管和导引导管。

双抗用药：阿司匹林剂量为5mg/kg、氯吡格雷剂量为5mg/kg，口服每天一次；

单抗用药：阿司匹林剂量为5mg/kg，口服每天一次。

载瘤动脉（圆圈处为瘤颈域），采集每只动物的腹主动脉测试部位血管，进行扫描电镜（SEM）检测，观察内皮细胞。瘤颈域和非瘤颈域位置示意图可参见图1。

测试样品：按照实施例2制备的支架框架，以及采用实施例2制备的支架框架按照实施例5制备的p-NMA涂层支架。

测试结果：7天SEM的图片结果如图5-图7显示（圆形框为瘤颈域，矩形框为制样脱落位置），21天SEM结果如图8-图10所示（框图意义同图5-图7）。综合7天和21天SEM数据，在非瘤颈域（SEM图中除瘤颈域和制样脱落位置），支架和支架框架内壁比较结果见下表4。

表4支架和支架框架内壁非瘤颈域比较结果

将收集的载瘤动脉支架段组织保存于10%的中性福尔马林固定液中，至少浸泡48小时；酒精梯度脱水后，二甲苯透明。载瘤动脉血管支架段经瘤颈部位轴向切片；非支架段近端和远端各一片石蜡包埋；HE染色，对非瘤颈域的测试样品内壁进行组织病理学评价。组织病理学评价标准见下表5，组织病理学评价结果见表6。

由于动物体内形成的血管瘤模型个体差异较大，且血流导向装置对血管瘤形成完全封堵时间较长，一般为3~6个月，而本实验目的为评价涂层支架内壁抗血栓形成和内皮化行为，因此聚焦非瘤颈域的测试样品内壁，结合SEM和病理学对非瘤颈域的测试样品内壁评价结果可知：

植入7天时，参见图5，双抗喂养的动物支架框架内壁表面内皮化效果相对最差，支架框架内壁表面附着较大量的血凝块/血小板块和纤维化组织，具有较高的血栓形成风险；参见图6-图7，单/双抗喂养动物的p-NMA涂层支架内壁表面新生内皮光滑，几乎无血凝块/血小板块，病理结果判断≥75%的管壁长度有内皮细胞附着，结合SEM结果可判断p-NMA涂层支架内壁内皮覆盖率不小于75%；

植入21天时，参见图8，双抗喂养的动物支架框架内壁表面内皮化效果依然相对最差，内皮覆盖率较7天有明显增加，支架表面仍附着部分血凝块/血小板块和纤维化组织和炎症细胞；参见图9-图10，单/双抗喂养动物的p-NMA涂层支架内壁表面新生内皮相对光滑，几乎无血凝块/血小板块，有少量炎症细胞附着，p-NMA涂层支架内壁内皮覆盖率达到100%。无论术后双抗或单抗喂养，涂层支架内壁内皮化效果明显优于支架框架，说明p-NMA涂层支架可有效控制血栓形成速率，促进器械表面内皮化的快速完成，并且对抗血小板聚集药物治疗的依赖较弱。抗凝血涂层在血流导向装置上的引入可以成为临床上抗血小板聚集方案的重要补充，有望实现术后单抗或无抗的治疗方案，在降低并发症发生的可能性的同时，有效降低医疗支出和提高患者的生活质量。

表5组织病理学评价标准

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表6、组织病理学评价结果（n=2）

由以上SEM试验比较结果可知，本发明制备的支架内皮化程度高，显著优于不带涂层的支架框架，结合组织病理学评价结果可知，本发明制备的支架在植入7天时，其内皮覆盖率达到了75%以上，植入21天时，其内皮覆盖率达到了100%。以上说明了本发明制备的支架具有内皮化程度高，可以抑制血栓形成的显著效果。

基于实施例4-实施例13中的涂层均采用电接枝的制备方式，形成的聚合物涂层具有一致的有效官能团，可合理推测实施例5具有代表性意义，实施例4-实施例13中聚合物涂层均可达到实验例3中的内皮化效果。

显然，上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (13)

1.一种涂层血流导向装置，其特征在于，包括：

支架；输送导丝；显影弹簧；导入鞘；

所述支架包括支架框架和覆盖在全部或部分支架框架表面的一层涂层；

所述涂层中含有聚合物，所述聚合物包括聚N-(羟甲基)丙烯酰胺、聚N-羟乙基丙烯酰胺、聚N,N′-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺中的一种或多种；

所述涂层通过电接枝到支架框架表面；所述涂层不含药物成分；所述涂层的厚度范围为5~200nm；

所述的涂层血流导向装置的制备方法，包括：所述涂层通过电接枝到支架框架表面，包括如下步骤：

电接枝溶液配制，包括如下浓度的组分：聚合物单体0.1~2.0 mol/L，支持电解质0.02~0.20 mol/L，引发剂0.002~0.02mol/L，溶剂为非质子极性溶剂；

将清洁预处理的支架框架作为工作电极，并使用至少一个对电极，将所述工作电极和对电极浸没在电接枝溶液中，对所述工作电极施加-0.1~-5.0V的锯齿形电压，电压扫描速度0.03~1V/s，进行1~400次循环；

所述涂层厚度为≥5nm，且＜100nm时，所述涂层生长速度不低于5nm/min；或

所述涂层厚度为100nm~200nm时，所述涂层生长速度不低于1nm/min；

其中，所述支架植入≥7天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率不小于75%，所述支架植入≤21天，位于非瘤颈域的支架内壁表面，所述支架的内皮覆盖率为100%。

2.根据权利要求1所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述支架框架为采用丝材和/或绕簧制成的网管状结构。

3.根据权利要求2所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述支架框架采用二压二的编织方式编织而成；或

所述丝材和/或绕簧的丝径为0.01mm-0.05mm；或

所述支架框架直径范围为1.5-6.5mm。

4.根据权利要求1-3任一项所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述支架框架的材料包括生物相容性材料、可生物降解的非塑料材料和塑料中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的涂层血流导向装置，其特征在于，

所述生物相容性材料包括生物相容性合金；或

所述塑料包括聚氢酯、聚四氟乙烯和聚乙烯中的至少一种；或

所述支架框架的材料包括镁合金、聚乳酸、聚碳酸酯聚合物和/或水杨酸聚合物。

6.根据权利要求4所述的涂层血流导向装置，其特征在于，

所述生物相容性合金包括钴镍铬钼、钴铬、不锈钢、镍钛、铂合金、铱合金、钽合金和钛合金中的至少一种；或

所述生物相容性合金包含可显影金属内芯。

7.根据权利要求6所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述可显影金属内芯的材料选自铂金、铂铱合金、钽和钽合金中的至少一种。

8.根据权利要求1-3任一项所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述涂层血流导向装置中还包括加强弹簧。

9.根据权利要求1所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述的涂层血流导向装置的制备方法中，还包括将所得的支架框架进行涂层平滑和干燥处理的步骤，在所述支架框架进行涂层平滑和干燥处理步骤中，将所得的支架框架在非质子极性溶剂中，然后用鼓泡气鼓泡0.5-10L/min条件下平滑处理5-30min，然后在30-60℃的真空环境下完成干燥过程。

10.根据权利要求9所述的涂层血流导向装置，其特征在于，

所述支持电解质包括氯化盐或硝酸盐；或

所述引发剂为4-硝基苯四氟硼酸重氮盐；或

所述非质子极性溶剂为DMSO、DMF或丙酮；或

所述鼓泡气包括氮气。

11.根据权利要求10所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述支持电解质包括NaNO₃、氯化钠、氯化钾或硝酸钾。

12.根据权利要求1-3任一项所述的涂层血流导向装置，其特征在于，还包括支架框架的制备方法，包括：

支架框架编织：选择丝径为0.01mm-0.05mm的丝材和/或绕簧，采用二压二的编织方式编织，设置每英寸的交叉数为100~500；

支架框架定型：将编织后的支架框架进行热处理定型。

13.根据权利要求12所述的涂层血流导向装置，其特征在于，所述热处理定型步骤中，热处理温度为550~700℃，热处理时间为10~50min。

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