CN112074302A - 医疗设备及带粘接剂的涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在人体血管，特别是在颈动脉中使用的医疗设备，该医疗设备包括：可自膨胀的网状结构，其至少部分地形成弯曲的壁，并且在径向压缩状态下的横截面直径不大于2.5mm，其中网状结构由至少一个网状结构元件形成，该网状结构元件的高度不大于200μm，特别是不大于150μm，优选地不大于70μm，其中高度可沿着网状结构的直径测量，并且其中网状结构至少部分地由镍钛合金形成并且至少部分地涂覆有纤维蛋白。

Description

医疗设备及带粘接剂的涂层
技术领域
本公开涉及包括用于人体血管的粘合剂的医疗设备、植入物或支架和涂层、使用所述医疗设备的系统以及使用所述医疗设备的套件。还公开了用于制造所述医疗设备的方法。
背景技术
近年来，用于治疗血管疾病，诸如动脉瘤、狭窄和其它神经血管疾病的医疗设备已经发展成使用自膨胀结构。这些自膨胀医疗设备可以是分流器或支架，其被插入人体血管中以使所述血管膨胀，从而恢复生物流体的正确流动、限制动脉瘤内血液的流动或使得在动脉瘤内形成凝块(在支架辅助线圈的情况下，它们防止动脉瘤内线圈塌陷到血管腔中)。相同的医疗设备被用来促进人体血管壁的内皮化，但是由异物制成的设备具有导致血栓形成的缺点。这可能会导致血管阻塞，并且如果是神经血管植入物，那么会导致中风。因此，重要的是这些设备不要干扰血管重建(新内膜形成)，并在可能的情况下促进植入物结构周围的血管重建。这包括形成新的内皮细胞衬里(内皮化)，从而使异物表面从循环中消失，并避免血栓形成的风险。在形成新内膜的情况下，该新内膜应尽可能薄，以避免管腔狭窄，并因此避免远端组织灌注不足。为此，应促进内皮化/新内膜形成，但同时“被控制”以防止增生。
当前可用的支架和分流器，尤其是由异物构造的支架和分流器，可能会因磨损而损坏血管壁，并因此触发血栓形成。血栓形成也可以因异物的存在以及由于在植入设备的位置处的流体动力学受干扰而触发。人体血管内的这种血栓形成是不希望的，并且可能导致进一步变窄以及可能的血管阻塞，从而引起继发性疾病，诸如中风。为了避免这种情况发生，可以给患者服用具有抗凝特性的药物。但是，使用这种药物来预防血栓形成的缺点是，由于防止了血栓的形成，因此会增加出血并因此损害内皮化和伤口愈合。此外，这种预防血栓形成的方法依赖于患者持续服用所述药物；错误服用此类药物会导致内皮再生延迟。当使用此类药物时，对患者也可能有副作用，或者患者可能对当前可用的所述药物无反应。
鉴于以上情况，需要一种由具有生物涂层的坚固的自膨胀非生物材料制成的医疗设备，该生物涂层是耐久的、促进或至少不阻止内皮化并抑制血栓形成，直到天然内皮在设备周围形成。此外，期望所述医疗设备紧凑并且解决上述问题。
发明内容
本公开旨在解决前述问题，并且涉及一种医疗设备，该医疗设备至少部分地涂覆有抗血栓形成和促进内皮化的涂层，优选地是纤维蛋白，并且至少部分地由镍钛合金形成或构造。该医疗设备可以用作人体血管特别是颈动脉中的内膜植入物、支架或分流器，用于治疗人体内的神经血管疾病或其它合适的位置。由此，本公开的医疗设备被设计为使得其可以被容易地引入到人体血管中，并且还用于避免或减少伴随的抗凝剂摄入。
该医疗设备包括可自膨胀的网状结构，其至少部分地形成为弯曲的壁。该可自膨胀的网状结构具有膨胀状态和压缩状态，压缩状态是在人体血管中部署之前的状态，而膨胀状态是在人体血管中部署之后的状态。可自膨胀的网状结构在径向压缩状态下的横截面直径可以不大于2.5mm。在一些情况下，处于压缩状态的自膨胀网的横截面直径优选地小于0.72mm，更优选地0.51mm，并且最优选地0.42mm，以分别对应于插入3Fr、2.5Fr和2Fr的导管。该可自膨胀的网状结构(简称网状结构)可以由至少一个网状结构元件或网状物(web)形成；以这种方式，网状结构可以由单件或多个网状结构元件形成。每个网状结构元件/网状物的高度可以不超过70μm，优选地60μm，优选地50μm，优选地40μm，其中该高度可沿着网状结构的直径测量。
在这方面，应当指出，本发明的纤维蛋白涂层在分子水平上具有非常稳定的网结构。因此，它非常耐久并且抵抗由于通过小导管(例如小于3Fr的导管)引导医疗设备而引起的磨损，优于常规涂层。
优选地，涂层在很长一段时间是稳定的或耐久的，使得当与血液或生理替代液，特别是与氯化钠溶液或乳酸林格溶液接触时，涂层的质量在至少4小时的时段内，特别是至少30天内，减少最多5％，特别是最多3％，特别是最多1％。这确保了涂层的效果持续足够长的时间段。
涂层可以是耐久的，使得当与血液或生理替代液(例如，氯化钠溶液或林格乳酸溶液)接触时，涂层的质量在至少4小时的时段内，特别是至少30天的时段内完全保持。这样的时段使得例如可以用内皮细胞层涂覆医疗设备，从而自然地防止血栓形成。因此，抗血栓形成的涂层桥接了从插入直到医疗设备被自然覆盖或封装在新内膜层(尤其是网格结构元件周围形成的内皮细胞)的时间。
使用生理替代液测试涂层的长期耐受性可以进行客观比较。此外，优选地类似于人类血液的替代液的使用使得可以确定客观经验值，该客观经验值指示当涂层暴露于人体血流时处于植入状态的涂层的行为。因此，优选地使用0.9％的氯化钠溶液或乳酸林格溶液作为替代液。这样的替代液是等渗的，并且非常适合作为涂层在植入状况下的行为的指示剂。
为了防止在通过导管输送医疗设备时涂层被擦掉，涂层优选地是耐磨的。特别地，涂层可以如此耐磨，使得当其上形成网结构的网状结构一次被推过长度为155cm至165cm的导管时，涂层的质量最多仅减少30％，特别是最多减少20％，特别是最多减少10％，特别是最多减少5％。涂层还可以如此耐磨，使得当网状结构一次被推过长度为155cm至165cm的导管时，可以完全保持涂层的质量。换句话说，当通过导管将医疗设备朝人体的治疗部位引导时，涂层基本上具有很少损失或没有损失。因此，本发明还提供了对现有技术医疗设备中涂层在输送过程期间可能至少部分地剥离的问题的解决方案。
医疗设备的网状结构可以由单个或多个激光切割件形成，或者替代地，由丝线编织物形成，或者由颗粒气相沉积和蚀刻构造的组合形成。优选地，植入物是永久植入物。与由丝线编织物形成的网状结构相比，使用激光切割形成网状结构允许沿着网状结构的直径可测量的高度大大降低。当网状结构由丝线编织物形成时，可以大大降低制造成本，此外，与由单件形成的医疗设备相比，该医疗设备将具有更大的柔韧性。如果使用包括一根或多根丝线的丝线编织物来形成网状结构，那么每根丝线的厚度可以不超过50μm，特别是对于支架，并且对于分流器，可以不超过45或40μm。这种设备的结构可以在至少一些支柱上具有支柱扩大结构或翼片(flap)，以便扩大医疗设备与血管壁之间的接触表面。
当用于颈动脉时，本发明的网状结构在膨胀状态下的横截面直径也可以不大于12mm，特别地不大于10mm，特别地不大于8mm，并且特别地不大于6mm。当用于颅内血管时，本发明的网状结构在膨胀状态下的横截面直径也可以不大于6mm，特别地不大于5mm，特别地不大于4mm，并且不小于2.5mm。网状结构的压缩状态与膨胀状态的比率可以在1:5至1:15之间，特别是在1:8至1:12之间，优选地为大约1:10。此外，医疗设备的弯曲壁可以是管状或漏斗形的。
施加到医疗设备的网状结构的纤维蛋白涂层的厚度可以在5nm至100nm之间，但是也可以具有更特定的厚度，在5nm至40nm之间，优选地在5nm至30nm之间，优选地在5nm至20nm之间，优选地在5nm至15nm之间，优选地在5nm至10nm之间，并且最优选地为10nm。纤维蛋白涂层可以由纤维蛋白纳米结构(纤维蛋白线)组成；这些纤维蛋白线在网状结构的表面上形成无规网络，从而提供了与抗凝剂结合的附加表面积。形成在网状结构上的纤维蛋白涂层可以包括抗凝剂，该抗凝剂可以是肝素或其它可能的功能分子，诸如纤连蛋白。此外，可以在网状结构的所有表面上，特别是网状结构元件的所有表面上形成优选地包括肝素的纤维蛋白涂层，使得网状结构被完全覆盖。
除了优异的抗凝作用外，上述涂层还支持血管内皮细胞的体外粘附和增殖。这意味着可以在网状结构元件/网状结构的表面上形成一层细胞，尤其是内皮细胞。
当使用的抗凝剂是肝素时，肝素与纤维蛋白涂层共价结合，更具体而言是与纤维蛋白纳米结构/线结合。共价结合到纤维蛋白涂层的肝素可以包埋在纤维蛋白涂层中。术语“包埋”应理解为是指与纤维蛋白涂层共价结合的肝素形成涂层的组成部分，并在涂层中根深蒂固。因此，与纤维蛋白涂层共价结合的肝素可以在涂层的表面以及涂层内部存在/发现。在这些情况的每一个中，肝素将共价结合至纤维蛋白涂层，最优选地是纤维蛋白线。
当丝线编织物用于形成网状结构时，丝线编织物可以由单根丝线或由多根丝线形成。在多根丝线的情况下，优选地使用至少12根丝线来形成丝线编织物，优选地使用至少16根丝线，最优选地使用至少24根丝线，甚至更优选地使用48根丝线。
网状结构元件并且因此形成医疗设备的网状结构由被形状记忆材料的包壳包围的不透射线材料的芯形成也是有利的。合适的不透射线的材料包括例如铂或铂合金。所使用的形状记忆材料优选地是镍钛合金，例如镍钛诺(nitinol)。形状记忆材料，特别是镍钛诺材料，可以通过如电抛光的表面处理来处理。即，医疗设备可以具有电抛光的表面。在大多数情况下，经电抛光的表面看起来略带蓝色。
在一些情况下，医疗设备的网状结构被覆盖膜覆盖，覆盖膜可以是织物、镍钛合金或聚合材料。该覆盖物限制生物流体通过网状结构的流动，使得例如可以减少动脉瘤内的流动，或者在狭窄的情况下用于提供进一步的支撑。
还提供了一种系统，该系统利用医疗设备以及输送线和进料管(其中进料管是合适的引入器)。该医疗设备以压缩状态设置在输送线上，特别是可拆卸地固定到输送线上，使得医疗设备可以在进料管(引入器)内在轴线方向移位以引入到人体血管中。输送线可沿着长度方向延伸穿过网状结构，并且医疗设备优选地位于输送线的预定尖端处。压缩的网状结构也布置有输送线，使得其可以在进料管(引入器)内沿着长度方向移动，进料管的长度优选地在25cm至60cm之间。因此，医疗设备优选地被预先组装在输送线上，并被设在进料管/引入器内。进料管(引入器)的内径可以不大于1.6mm，但是，内径优选地小于该值；优选地不大于1.4mm，优选地不大于1.2mm，优选地不大于1.0mm，并且最优选地不大于0.8mm。进料管的内径可以不大于0.7mm，特别地不大于0.5mm，优选地不大于0.4mm，并且优选地对应于用于将医疗设备引导到治疗部位的对应导管的内径。这允许医疗设备被转移到导管上。
在这方面，有利的是，如果根据本发明的系统设有医疗设备、输送线和进料管与导管一起作为套件，那么由此导管和进料管具有相同的内径。就供应软管而言，它通常旨在由PTFE(聚四氟乙烯)或FEP(氟化乙烯丙烯)制成。
还提供了包括导管和先前描述的医疗设备或先前描述的系统的套件，其中导管具有导管管，该导管管的内径不大于0.7mm，特别是不大于0.5mm，并且特别是不大于0.4mm。根据医学上习惯的测量单位，这对应于大约0.027英寸的内径，优选地最大0.027英寸，特别地最大0.021英寸，并且特别地最大0.017英寸。换句话说，套件优选地包括尺寸为3French，特别是2.5French，尤其是2French的导管。这涉及导管的外径。上述值可以形成最大值，并且应该理解的是，较小的导管尺寸是可能的。
导管管的长度可以在130cm和170cm之间，特别是在155cm和165cm之间，特别是160cm。这样的导管长度允许导管经由周围血管被引入到人体血管，特别是神经血管系统中。这确保导管尖端安全到达治疗部位。输送线可以在导管管内沿着长度方向移动，并携带医疗设备。特别地，医疗设备可以附接到输送线的远端尖端，由此可以将输送线与医疗设备一起通过导管管引导到治疗部位。在这种情况下，优选地压缩医疗设备的网状结构，由此网状结构的剩余内腔被输送线填充。换句话说，如果网状结构由明确连接的网状结构元件/网状物组成，那么在输送线上压缩的网状结构的外径优选地等于输送线的直径加上网状结构的两倍壁厚或网状结构元件的高度的两倍。在网状结构由具有彼此交叉的丝线的丝线编织物构成的情况下，在输送线上压缩的网状结构的外径优选地是输送线的直径加上四倍的线厚度。在从导管管排出之后，医疗设备或网络结构可以自动膨胀，尤其是径向膨胀，从而呈现膨胀状态。
此外，还公开了一种通过提供如上所述的网状结构来制造上述医疗设备的方法。然后该网状结构用纤维蛋白涂层进行涂覆，然后将肝素共价结合到该纤维蛋白涂层上。肝素与纤维蛋白涂层的共价结合一直持续到肝素被包埋在纤维蛋白涂层中。术语“包埋”应理解为是指与纤维蛋白涂层共价结合的肝素形成涂层的组成部分，并在涂层中根深蒂固。因此，与纤维蛋白涂层共价结合的肝素可以在涂层的表面以及涂层内部存在/发现。
附图说明
图1是可以被设计为支架的医疗设备的侧视图；
图2a至2c是根据图1的在体外实验后没有本发明的涂层，由此沉积了血浆蛋白的具有网结构的医疗设备的详细视图；
图3a至3c是携带涂层的创新医疗设备的详细视图；
图4是描绘网状结构上的纤维蛋白纳米结构的形成的图示。
具体实施方式
图1以侧视图示出了具有由网状结构元件11组成的网状结构10的医疗设备。在这里所示的设计示例中，结构元件11被设计为网状物12，其可以一件式地连接在一起以形成网状结构10。应该理解的是，术语网状结构元件11/网状物12用于描述每个单元格14的“壁”的一部分。网状结构元件11不必在每个连接器13处作为单件连接。因此，网状结构10可以由单件原材料制成，例如通过激光切割所述材料的管，由此通过从管材料中切割部分来形成网状物12。单件原材料也可以是单丝线，其也可以形成图1中所示的网状结构元件11/网状物12s。替代地，网状结构10可以通过物理气相沉积工艺(例如溅射工艺)来制造。
图1示出了处于部分膨胀状态的网状结构10。特别地，根据图1的网状结构10，示出了在部分膨胀状态下的横截面直径，其基本上对应于在全膨胀状态下的网状结构10的横截面直径的三分之二。
除了这里示出的设计示例之外，还可以由丝线编织物形成网状结构10。丝线编织物可以由单根丝线制成，该单根丝线在网状结构10的纵向端偏转并返回。丝线可以与自身交织以形成网状结构10。网状结构10也可以由彼此交织的多根丝线制成。多根丝线可以在一个纵向轴线端部偏转并返回，而相对的纵向轴线端部可以具有开放的丝线端。编织在一起的丝线也可以在两个纵向轴线端部都包括开放的丝线端。
特别地，在形成分流器的医疗设备的情况下，至少12根，特别地16根，特别地至少24根，特别地48根丝线可以形成网状结构10，丝线被偏转网状结构10的至少一个纵向端。这导致网具有两倍数量的丝线，特别是在一个横截面中为24(虚拟)、32(虚拟)、48(虚拟)或96(虚拟)根丝线。为了最小化网孔结构的孔尺寸，希望编织角，即，在网状结构的壁平面中投影的纵向轴线与网状结构的丝线之间的角度为至少65°，特别是至少75°。在支架由单丝线网状结构形成的情况下，编织角优选地为至少55°，特别地至少60°，特别地至少65°。
在根据所示设计形式的网状结构10的情况下，网状物12或网状结构元件11可以通过连接器13彼此连接。替代地，当使用丝线编织物时，连接器13可以是网状结构10内丝线交叉且彼此交织的点。四个网状物12在每个情况下在连接器13中相遇，如图1所示。连接器13可以具有弯曲的形状，这增加了网状结构10的柔性并且使得更容易将网状结构10引入到小血管中，特别是在神经血管区域中。
网状结构10形成单元格14，每个单元格各自由总共四个网状物12界定，在优选的设计中，单元格14的基本几何形状基本上是菱形的。图1还指示，网状结构10具有不同宽度的网状物12/网状结构元件11。特别地，每个单元格14由两对网状物12限制，由此，基本上彼此平行或相对并且不直接彼此连接的网状物12形成一对网状物12。第一网状物对的网状物12具有比第二网状物对的网状物12小的网状物宽度。具有不同网状物宽度的网状物12的这种布置增加了网状结构10的柔性，从而有利于将医疗设备进给到人体血管中，特别是如果它们具有强的血管弯曲度。增加的柔性改善了对血管壁的并置，从而防止形成促成血栓的充血区域的形成。结合生物涂层，优选地纤维蛋白，更优选地包括肝素的纤维蛋白，良好的柔性和在导管中和/或通过导管的良好最终递送能力尤其重要。
实际上，由于高柔性，医疗设备与导管的内表面之间的摩擦力相对较低。这有助于在递送过程中涂层的稳定性，这种稳定性也由于非常薄的纤维蛋白分子网结构提供的高粘附力而增加。因此，通过导管将医疗设备递送到治疗部位所需的力优选地小于1N，特别地小于0.8N，优选地小于0.7N，优选地小于0.6N，更优选地小于0.4N。此外，柔性增强了在医疗设备的植入状态下在血管壁处的粘附力，从而防止了血液的停滞并因此降低了血栓形成性以及涂层本身的生物相容性作用。
一般而言，网状结构10的网状物12也可以具有相等的网状物宽度。此外，网状结构10可以具有连接器13，该连接器13被设计为使得不同单元格14的网状物12/网状结构元件11之间没有偏移。如图1所示，在周向相邻的网状物12之间形成角度，这些网状物12与连接器13耦合。在网状结构10的膨胀状态下，该单元格角优选地在70°至110°之间，特别地为90°。在由丝线编织物构成的网状结构10中，丝线优选地以100°至140°之间，特别是120°的角度彼此交叉。这适用于网状结构10的膨胀状态。
网状物高度可以沿着网状结构10的直径进行测量，并且优选地不大于70μm，优选地60μm，优选地50μm，优选地40μm。网状结构10在径向压缩状况下的横截面直径应不超过0.72mm，更优选地5.2mm，并且最优选地0.42mm，以分别对应于插入3Fr、2.5Fr和2Fr的导管。这确保医疗设备的网状结构10可以被引入到小血管中，尤其是在脑内区域中。当用于颈动脉时，网状结构(10)在膨胀状态下的横截面直径可以不大于12mm，特别地不大于10mm，特别地不大于8mm，并且特别地不大于6mm。当用于颅内血管时，本发明的网状结构在膨胀状态下的横截面直径也可以不大于6mm，特别地不大于5mm，特别地不大于4mm，并且不小于2.5mm。
网状结构10的网状物12还具有在网状结构10的周向上确定的网状物宽度。网状物的宽度应优选地不超过50μm，特别地40μm。在极端情况下或在网状结构10的情况下，该网状结构10具有不同网状物宽度的网状物12，较窄的网状物12的网状物宽度可以不大于35μm，特别是不大于32μm，特别是不大于30μm，优选地不大于25μm。最小网状物宽度优选地为15μm。
网状结构10优选地是可自膨胀的。当网状结构10在人体血管中释放时，其自动膨胀成膨胀状态。图1的网状结构10可以基本上是管状或漏斗形的，或者形成管状壁。管状或漏斗形壁的壁厚对应于网状物12的高度。一般而言，网状结构10可以用于不同类型的医疗设备。对于医疗设备而言，优选的是形成分流器或支架。支架可以用于治疗颅内动脉瘤或狭窄。用本文公开的医疗设备也可以治疗颈动脉。
在这两种情况下，网状结构10优选地被设计为旋转对称的或形成基本上圆柱形的壁。替代地，可以规定医疗设备被设计为分流器，由此网状结构10仅部分地具有管状的或旋转对称的壁。医疗设备也是可植入的。
网状结构10可以形成支架，由此网状结构10通过激光切割或溅射工艺来生产。这样的支架优选地具有的孔尺寸在网状结构10的膨胀状态下最大为2.5mm，特别是最大为2.0mm，特别是最大为1.7mm，并且特别是最大为1.3mm，特别是最大为1.1mm。孔尺寸由可在单元格14中描述的最大可能的圆确定。换句话说，孔尺寸对应于在网眼结构10的膨胀状态下可通过单元格14的圆柱销的最大直径。对于编织支架，孔尺寸应优选地不超过1.2mm，特别地0.9mm。
具有激光切割或溅射的网状结构10的支架优选地沿着网状结构10的圆周包括在3和12之间，特别是在4和9之间，优选地为6个的单元格，并且在编织式支架的情况下，在网状结构10的圆周方向上的单元格的数量优选地在6和8之间，特别地是6个。
对于设计为支架的所有类型的网状结构10(激光切割、溅射或编织)，网状结构10在压缩状态下的横截面直径与网状结构10在膨胀状态下的横截面直径之间的比率优选地为1比5，特别是不大于1比8，优选地不大于1比10。对于激光切割或溅射的支架，该比率可以小于0.1，例如，它可以不超过0.08。由丝线编织物组成的网状结构10特别地可以由丝线或至少一根丝线组成，其被设计为复合丝线。这种类型的复合丝线可以具有不透射线的材料的芯和完全包围芯的一层形状记忆材料。这增加了网状结构10的不透射线的可见性，同时维持了可自膨胀特性。合适的不透射线的材料包括例如铂或铂合金。所使用的形状记忆材料优选地是镍钛合金。
如果网状结构10以分流器的形式形成医疗设备，那么其孔尺寸可以最大为500μm，优选地最大为250μm，特别地最大为200μm，特别地为150μm。对于非常细的网状分流器，例如包括带有聚合物层的接枝或由其组成的分流器，孔尺寸可以小于0.4mm，特别地小于0.3mm，优选地小于0.2mm，更优选地小于0.1mm。此外，由于涂层非常薄，因此即使是几乎不渗透的并且可以具有小于0.1mm(例如，小于50μm)的孔的细网状结构也可以在不严重影响孔隙率的情况下进行涂敷。
对于分流器，网状结构10的圆周方向上的单元格的数量优选地在16至48之间，特别地在20至24之间。网状结构10的网状物12或丝线，或者通常是分流器的网状结构元件11，优选地以120°至160°之间，特别是150°的角度交叉或相交。在分流器的情况下，网状结构10的压缩状态下的直径与网状结构10的膨胀状态下的直径之间的有利比率为最多0.12，特别地最多0.1，特别地最多0.08。当分流器的网状结构10由丝线编织物形成时，该丝线编织物在一个纵向端可以具有开放的丝线端，并在相对的纵向端可以具有封闭的单元格。封闭的单元格可以通过在网状结构10的纵向端重新引导丝线来形成。
在图2a至2c中，示出了网状结构10的没有涂层的部分。特别地，示出了网状结构10的连接器13。在体外实验中将所示的网状结构10植入内径为3.2mm的管中达60分钟的时段。网状结构元件11或网状物12的高度可以不大于70μm。网状物12的宽度是35μm。作为体外试验的一部分，使肝素化的人血在温度37℃和150ml/min的体积流量的条件下通过其中插入支架或网状结构10的管。在图2a至2c中，包括细胞和血浆蛋白的一层血液成分已经沉积在网状结构10上。总的来说，可以看出，在短时间段之后，未经处理的网状结构10被“涂覆”有血液成分的沉积，这增加了血栓形成的风险。
在图3a至3c中，示出了网状结构10，特别是连接器13的一部分，由此示出了不同的放大率。在本发明的设计示例中，网状结构10至少部分地设有涂层15，特别是生物功能涂层15。期望在其上施加涂层的网状结构10的一个或多个表面可以被电抛光。
一般而言，计划涂层15不仅是生物相容的，而且是生物功能的。这意味着涂层15优选地促进内皮化，即，内皮细胞的附着。生物功能涂层15可以包含捕获分子，诸如纤连蛋白。
在本申请的上下文中，“生物功能”不一定意味着生化反应是由涂层触发的。而是，该生物功能涂层还包括“钝化”，即，该涂层允许发生生物学和生物化学上有利的过程，例如愈合过程，而不干扰它们。此外，表面的生物功能涂层影响不利的过程，如炎症细胞的募集、肌肉细胞和成纤维细胞的增殖，以及因此新内膜组织的过度增殖，使得与没有涂层的相同表面相比，可以避免或减少这些过程。因此，本文描述的内皮化或其它生化过程可以通过涂层不借助于“激活”而是通过“预防”可能对所述过程产生负面影响的其它负面效果(诸如血栓形成或炎症)来“提供”。因此，在本申请中描述“促进”的地方，也意味着“不阻止”。
生物功能涂层15可以是纤维蛋白涂层。该涂层15可以由单一组分、纤维蛋白或几种组分形成，例如共价结合到纤维蛋白涂层15的肝素。涂层15的厚度优选地在5nm至100nm之间，但也可以具有更特定的厚度，在5nm至40nm之间，优选地在5nm至30nm之间，优选地在5nm至20nm之间，优选地在5nm至15nm之间，优选地在5nm至10nm之间，并且最优选地为10nm。涂层15可以具有例如可以使用扫描力显微镜(原子力显微镜/AFM测量方法)确定的厚度。
纤维蛋白涂层15可以形成在网状结构10上，特别是在网状结构元件11/网状物12上，如图4所示。纤维蛋白涂层15可以完全覆盖网状结构10；特别是覆盖网状结构元件11/网状物12。替代地或附加地，可以应用例如具有血浆或官能团的材料表面的激活，或者可以应用化学激活。
替代地，纤维蛋白涂层15可以形成在网状结构10和纤维蛋白涂层15之间的中间层上。该中间层可以是用于促进纤维蛋白与网状结构10的粘合的粘合层。当在网状结构10和纤维蛋白涂层之间使用中间层时，可以以如下所述的相同方式在所述中间层上形成纤维蛋白。
图4描绘了由纤维蛋白原在基板表面上形成纤维蛋白涂层15。如图4所示，可以通过吸收将纤维蛋白原施加到网状结构的表面上(步骤1)。然后当表面暴露于凝血酶溶液时，凝血酶可以经由生物特异性非共价结合而附着到吸收的纤维蛋白原上(步骤2)。当表面随后暴露于纤维蛋白原溶液时，固定化的凝血酶会将纤维蛋白原(从溶液接近表面)转化为纤维蛋白单体，这些单体自发地与基板表面处的纤维蛋白线的网络关联(步骤3)。可以通过用缓冲液代替纤维蛋白原溶液来阻止纤维蛋白网络的生长。当抗凝血剂抗凝血酶III(ATIII)被添加到纤维蛋白原溶液中时，可以减小涂层厚度。通过添加AT III和肝素的混合物可以获得非常薄的纤维蛋白网络。然后通过用缓冲液洗涤，从最终涂层中去除AT III和肝素。
以这种方式，可以将涂层15的厚度控制为用户所期望的，但是优选地在5nm至100nm之间。上述的血纤维蛋白涂层实际上可以在包括医疗设备表面的任何基板上形成。涂层是可生物降解的和生物相容的。
可以通过化学激活的抗凝血剂肝素的共价附着来使纤维蛋白涂层功能化。这种功能化降低了涂层的血栓形成性。肝素的化学激活可以例如通过与高碘酸钠起反应来进行。纤维蛋白涂层可以由包含AT III和肝素的纤维蛋白原溶液制备，并且可以通过化学激活的肝素的共价附着来功能化。功能化的纤维蛋白涂层可以包含在0.5至3μg/cm2之间，优选地在1.0至2.0μm/cm2之间，优选地在1.2至1.6μm/cm2之间，优选地在1.3至1.5μm/cm2之间的纤维蛋白，以及在5至50mU/cm2之间，优选地在7至30mU/cm2之间，并且更优选地在10至20mU/cm2之间，特别地在12至18mU/cm2，并且最优选地为大约15mU/cm2的肝素，其中180U肝素对应于1mg肝素；这些值可能变化+/-20％。功能化涂层大大改善了基板(网状)表面的血液相容性。
纤维蛋白的量可以通过使用二辛可宁酸(BCA)试剂盒测定法来测量。BCA方法允许测量溶液中蛋白质(如纤维蛋白)的浓度。肝素的量可以通过使用比色测定法来测量。
已经发现，上述量的纤维蛋白和肝素显著改善了涂层的稳定性，并允许通过导管顺利地引导支架。
肝素可以继续共价结合到纤维蛋白涂层15上，使得肝素被包埋在纤维蛋白涂层15中。结合的肝素形成涂层15的组成部分并且在涂层15中根深蒂固。因此，与纤维蛋白涂层15共价结合的肝素可以在涂层15的表面以及在涂层15的内部存在/发现。
肝素可以如上所述共价结合到纤维蛋白涂层15。活性生物分子与由纤维蛋白纳米结构形成的纤维蛋白涂层15的这种结合提高了血液相容性并促进了血管内皮细胞的附着和增殖。
除了网状结构10的纤维蛋白涂层15之外或作为替代，网状结构10可以全部或部分覆盖在覆盖膜中。该覆盖膜可以由若干适当的薄材料形成，但是，优选地，覆盖膜由织物、镍钛合金或聚合材料制成。替代地，覆盖膜可以由纤维蛋白线形成，所述纤维蛋白线形成如上所述的作为涂层15的纤维蛋白纳米结构网络。该覆盖膜可以是非常薄的材料片(膜)，其覆盖网状结构10的外表面或网状结构10的内表面的至少一部分。替代地，可以存在覆盖膜，其覆盖网状结构10的内表面和外表面，并且在它们之间具有与网状结构元件11/网状物12的高度对应的小间隙。为医疗设备的网状结构10提供至少一个覆盖膜的优点在于，可以提供较大的表面积，可以在该表面积上施加纤维蛋白涂层15。另一个优点是，在人体血管或更特别地是动脉瘤的狭窄的治疗过程中，可以具有微孔的覆盖膜可以更容易地控制生物流体通过网状结构10的单元格14的流动。
抗血栓形成的涂层、肝素桥接一段时间，直到医疗设备在新内膜层中，尤其是在网状结构元件周围形成的内皮细胞中自然愈合或封装。
参考符号
10 网状结构
11 网状结构元件
12 网状物
13 连接器
14 单元格
15 涂层

Claims (23)

1.一种用于在人体血管中，特别是在颈动脉中使用的医疗设备，包括：
可自膨胀的网状结构，其至少部分地形成弯曲的壁，并且在径向压缩状态下具有不大于2.5mm的横截面直径，
其中网状结构由至少一个网状结构元件形成，该至少一个网状结构元件的高度不大于200μm，特别是不大于150μm，优选地不大于70μm，其中高度可沿着网状结构的直径测量，并且
其中网状结构至少部分地由镍钛合金形成并且至少部分地涂覆有纤维蛋白。
2.一种医疗设备，包括：
可自膨胀的网状结构，其至少部分地形成弯曲的壁，并且在径向压缩状态下具有不大于1mm的横截面直径，
其中网状结构由至少一个网状结构元件形成，该至少一个网状结构元件的高度不大于70μm，特别是不大于60μm，优选地不大于50μm，优选地不大于40μm，其中高度可沿着网状结构的直径测量，并且
其中网状结构至少部分地由镍钛合金形成并且至少部分地涂覆有纤维蛋白。
3.如权利要求1或2所述的医疗设备，其中纤维蛋白涂层的厚度在5nm至100nm之间，特别是在5nm至40nm之间，优选地在5nm至30nm之间，优选地在5nm至20nm之间，优选地在5nm至15nm之间，优选地在5nm至10nm，并且最优选地为10nm。
4.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构由至少一个激光切割件形成。
5.如权利要求1至3中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构使用丝线编织物形成。
6.如权利要求1至3和5中的任一项所述的医疗设备，其中，所述一根或多根丝线中的每根丝线的厚度不大于50μm或45μm或40μm。
7.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中纤维蛋白涂层包括共价结合到纤维蛋白的肝素。
8.如权利要求7所述的医疗设备，其中肝素被包埋在纤维蛋白涂层中。
9.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构(10)在膨胀状态下的横截面直径不大于12mm，特别地不大于10mm，特别地不大于8mm，并且特别地不大于6mm，特别地不大于5mm，特别地不大于4mm，并且不小于2.5mm。
10.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中弯曲壁是管状或漏斗形的。
11.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中纤维蛋白涂层，优选地包括肝素，至少形成在网状结构的内和/或外周表面上，或者其中网状结构，特别是网状结构元件中的每个网状结构元件，完全被纤维蛋白覆盖。
12.如权利要求5至11中的任一项所述的医疗设备，其中丝线编织物包括至少一根丝线，优选地至少12根丝线，优选地至少24根丝线，优选地48根丝线。
13.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构的从压缩状态到膨胀状态的横截面直径的比率在1:5至1:15之间，优选地在1:8至1:12之间，更优选地为大约1:10。
14.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构元件由不透射线的材料的芯和形状记忆材料的外壳形成。
15.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中网状结构被覆盖有覆盖lm。
16.如权利要求15所述的医疗设备，其中覆盖膜是织物、镍钛合金或聚合物材料。
17.如权利要求2至16中的任一项所述的医疗设备，其中医疗设备用于神经血管疾病。
18.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中纤维蛋白涂层包含在0.5至3μg/cm2之间，优选地在1.0至2.0μm/cm2之间，优选地在1.2至1.6μm/cm2之间，优选地在1.3至1.5μm/cm2之间的纤维蛋白。
19.如前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，其中纤维蛋白涂层包含在5至50mU/cm2之间，优选地在7至30mU/cm2之间，更优选地在10至20mU/cm2之间，特别地在12至18mU/cm2之间，并且最优选地为大约15mU/cm2的肝素。
20.一种系统，包括：
根据前述权利要求中的任一项所述的医疗设备，以及
输送线，
其中医疗设备以压缩状态设置在输送线上，使得医疗设备在进料管(引入器)内可轴向移位，并且
其中进料管的内径不大于1.6mm，特别地不大于1.4mm，特别地不大于1.2mm，特别地不大于1.0mm，并且最特别地不大于0.8mm。
21.一种套件，包括：
导管，以及
根据前述权利要求中的任一项所述的医疗设备或系统，
其中导管包括导管管，所述导管管的内径不大于1.6mm，特别地不大于1.4mm，特别地不大于1.2mm，特别地不大于1.0mm，并且最特别地不大于0.8mm，和/或长度在130cm至170cm之间，特别地在155cm至165cm，最特别地为160mm。
22.一种制造医疗设备的方法，其中执行以下步骤：
提供可自膨胀的网状结构，特别是根据权利要求1至19中的一项所述的可自膨胀的网状结构；
在网状结构上形成纤维蛋白涂层，
使肝素与纤维蛋白涂层共价结合。
23.如权利要求22所述的方法，其中肝素与纤维蛋白涂层的共价结合一直持续到肝素被包埋在纤维蛋白涂层中。
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