JP4687174B2 - ステント - Google Patents

Description

本発明は近年外科手術、特に冠動脈手術に用いられるステント（管腔内移植片）に関する。

従来虚血性心疾患の治療は経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、つまりバルーンカテーテルを血管内の管腔を通し例えば狭窄部位に運び、その後バルーンを生理食塩水のような液体により拡張させて治療する方法が一般的であった。しかしこの方法では、急性期の冠閉塞やＰＴＣＡ施行部位の再度の狭窄（いわゆる再狭窄）が生じる確率が高かった。これらの問題を解決するために、ステントと呼ばれる管腔内移植片が開発され最近急激に実用化され普及している。最近のデータによるとバルーンカテーテルによる手術の７５％近くはすでにステントを使用した手術に置き換わってきていることを示している。

ステント本体は血管等の管腔内を通って運ばれ管腔の治療部位でその直径を拡張することにより、内側からの作用によって支持する管腔内移植片である。現在は主に上述した冠動脈手術に多く使われているためにここでは冠動脈手術を主体に説明するものの、ステントはたん管、尿管、卵管、大動脈瘤、末梢動脈、腎動脈、頸動脈、脳血管等人体の他の管腔部位にも用いることができる。特に本発明を理解するためには、ステントの利用分野が益々広がることと、将来ステントは多くの手術で用いられること、脳外科の分野での利用にともない極細ステントの重要性が高まることが予想される。

ステントを用いた手術の普及によって再狭窄は飛躍的に防止することができるようになった。しかしながら一方、金属製ステント本体は体内において異物であることから、ステント本体挿入後数週間内に血栓症が発症する。つまり金属ステント自体が血栓性を有することから血液に晒されるとアルブミンやフィブリノーゲンなどの血漿蛋白と接触し血小板の粘着から凝集が起きる。また金属製ステント本体を留置することにより血管内膜の肥厚を促しこれも再狭窄のひとつの原因になっているという指摘もある。特開平１１−２９９９０１号には、図３，４に示すように、金属製ステント本体の外周面を、微細孔を有した柔軟なポリマーフィルム１９で被覆したステント２０が記載されている。なお、図４はステント２０を拡径させた状態を示している。

人工物を生体内に埋入すると、生体防衛機構の働きにより埋入物の周囲を取り囲むようにカプセル状の組織が形成され、血栓を発生させるおそれがある。上記特開平１１−２９９９０１号のステントは、ポリマーフィルムで金属製ステント本体の外周面を被覆することにより、適度な細胞の内皮化を促進し血栓性を低下させる。

しかしながら、特開平１１−２９９９０１号のステントを被着するポリマーフィルムは、生体適合性に優れるものの、細胞を積極的に生着させるものではない。また、前記ポリマーフィルムは生分解性のものではなく、あくまで異物として永久に宿主血管内に残存する。つまり、長期的に異物として生体内に残ることによる弊害が懸念される。

本発明は、生分解性のフィルム層で被覆されたステントであって、該フィルム層がコラーゲンなどのマトリックスを豊富に含有しているため、スキャホールド材として機能することで迅速に内膜組織を再構築させる機能を有するステントを提供することを目的とする。

本発明のステントは、拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体に被着された被覆層とを有するステントであって、棒状体の外周に該棒状体の外径よりも直径が大きいステント本体を装着したアッセンブリを生体内に埋入して結合組織体層を該ステント本体の内周面及び外周面の双方に被着させ、該ステント本体を包埋するように該棒状体の外周に該結合組織体層を形成し、このアッセンブリを生体から取り出した後、棒状体を抜くことにより得られることを特徴とするものである。

本発明のステントは、ステント本体が、生体内で形成された結合組織膜で被覆されており、該組織膜はコラーゲンなどのマトリックスを豊富に含有しているため、迅速に血管内膜を組織化再構築させることができる。結合組織膜は生分解性で、生体へ害を与えることなく吸収され、ステント本体には再構築された宿主の内膜組織だけが残る。

また、本発明のステントは、現在主流のステント留置術である、狭窄血管の拡張術だけでなく、破裂性血管や出血性血管の保護及び内膜再構築による補強、並びに動脈瘤の閉塞にも利用することができる。

以下、図面を参照して実施の形態について説明する。図１，２はステント本体の説明図である。

この実施の形態に係るステントは、ステント本体１０の外周が、生体内で形成され、次いで脱細胞処理された組織体によって被覆されたものである。

本発明のステントを構成するステント本体は、好ましくは、長さが２〜８０ｍｍ程度であり、直径が長さの１０〜１００％程度の管状である。このステント本体は、柔軟に拡径しうるように、メッシュ状であることが好ましく、特に図１の如く斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向となるものが好ましい。

このステント本体は好ましくは生体適合性のある金属製とされる。この生体適合性のある金属としては、ステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金等が例示される。

本発明のステントを製造するには、棒状体の外周にステント本体を嵌合させるようにして装着してアッセンブリとし、このアッセンブリを生体に埋入し、棒状体の外周にステントを包埋するように組織体を形成する。この組織体付きアッセンブリを生体から取り出した後、棒状体を抜き、ステントが得られ、必要に応じて脱細胞化処理を行う。

このステントは、ステント本体の内周面及び外周面の双方が上記組織体で被覆されている。

なお、本発明では、上記の棒状体にセグメント化ポリウレタンポリマー等の柔軟なポリマー製のチューブを外嵌させ、それにステント本体を外嵌させてから生体に埋入してもよい。このようにすれば、ステント本体の内周面がポリマー被覆され、外周面が上記組織体で被覆されたステントが得られる。

上記の棒状体は円柱状又は円筒状であることが好ましく、特に円柱状であることが望ましい。この棒状体は合成樹脂製であることが好ましい。合成樹脂としては、シリコン樹脂、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフルオロ酢酸、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン等が例示されるが、これに限定されない。

なお、ステント本体がテーパ状であり、棒状体もテーパ状であってもよい。このようにすれば、テーパ状のステントが得られる。

上記アッセンブリを埋入する生体とはヒト、ヤギ、ウシ、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど動物界に分類される生物を意味する。

アッセンブリの埋入部位としては例えば、アッセンブリを受け入れる容積をある程度有する腹腔内や、四肢部、臀部又は背部などの臓器に近くない部位の皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊厳し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

本発明においては生体内へ埋入するアッセンブリのステント本体には、増殖因子としての生理活性物質を表面被覆するなどして固定することが可能である。増殖因子を固定することで、組織体の形成を促進することが可能であり、これにより組織体の形成のためのアッセンブリの埋入期間を短縮することができる。また、形成される組織体に毛細血管を誘導することができ、脱細胞処理後の密度や柔軟性などの物性値を調整することも可能となる。

このような生理活性物質としては、血管内皮増殖因子、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白や繊維芽細胞増殖因子が使用可能であり、例えば、血管内皮増殖因子を使用すれば毛細血管の誘導と内皮化の促進が可能となり、繊維芽細胞増殖因子を固定すれば組織体の形成を促進して短期間の埋入で人工血管として有用な組織体を形成させることができる。また、インスリン様増殖因子又はインスリン様増殖因子結合蛋白を固定すれば組織体に筋繊維を誘導することができる。生理活性物質の固定量としてはいずれの生理活性物質も０．１〜１．０μｇ／ｃｍ^２、特に０．５μｇ／ｃｍ^２前後が好適である。

このようにしてアッセンブリの外周に形成された組織体の脱細胞処理の方法としては、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する方法やアルコールなどの水溶性有機溶媒で洗浄する方法があるが、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物及び／又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で処理する方法が好適である。具体的には、アルデヒド化合物を終濃度１〜３％程度となるように調整し、組織体の体積の約５０倍量の固定液中へ組織体を２時間以上浸漬する方法が好ましい。これによってタンパク鎖のリジン残基などを架橋することで、組織体の構造を維持することが可能となる。

脱細胞処理の後の組織体は、更に凍結乾燥することにより、密度などを安定して制御することができる。脱細胞処理後に凍結乾燥せずに、アルコールなどの水溶性有機溶媒、燐酸緩衝生理食塩水、生理食塩水中で保存することも可能であるが、保存時の物性変化を抑制する意味でも凍結乾燥させることが好ましい。ここで乾燥方法としては、乾燥時の収縮現象において空孔の閉塞や繊維質の会合が起こる可能性のない凍結乾燥が好ましい。

このようにして形成される組織体は１０〜１０００μｍ特に２０〜２００μｍの厚さを有することが好ましい。

本発明では、組織体が、生体内分解性ポリマーによってコーティングされてもよい。このような生体内分解性ポリマーとしては、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、カプロラクトン、乳酸ーグリコール酸共重合体、ポリギオキサノン、キチンなどが例示される。

また、この生体内分解性ポリマーに抗血小板剤、抗血栓剤、増殖促進剤、増殖阻止剤、免疫抑制剤などの治療薬を含有させてもよい。この治療薬は、生体内分解性ポリマーの分解に伴って体内に放出され、血栓の生成を抑制したり、内皮細胞の増殖を促進して早期に内皮化を得るのに有効である。

この治療薬としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ラパマイシン、ＦＫ５０６等の薬物が挙げられる。

なお、この生体内分解性ポリマーのコーティング層は、ステントを生体内分解性ポリマー溶液に浸漬することにより形成することができる。ポリマー溶液に浸漬して引き上げた後に紫外線などによって重合を促進してもよい。この上記生体内分解性ポリマー溶液中に上記の治療薬を配合すると、治療薬を含有したコーティングが形成される。この生体内分解性ポリマーの種類、分子量、コーティングの厚さなどを調整することによって、治療薬が体内に放出される時期や期間を設定できる。

本発明のステントは、人体内の細かな血管内での移動をスムースにするために、外表面が潤滑性ポリマーによってコーティングされてもよい。そのような潤滑性ポリマーとして、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。

実施例１
ステント本体として、図１に示す直径４ｍｍ、長さ１３ｍｍ、厚さ０．２ｍｍのメッシュ状のステント本体１０を採用した。

図２は、拡張した後の金属製ステント本体１０’の側面図である。この金属製ステント本体１０’は、直径８ｍｍ、長さ１３ｍｍ、厚さ０．２ｍｍである。

棒状体として、外径３ｍｍ、長さ３０ｍｍのアクリル樹脂製の丸棒を用い、これに上記ステント本体を外嵌させてアッセンブリとした。なお、このアッセンブリをエチレンオキサイドガス滅菌した。

通常手技によって局所麻酔、剃毛されたウサギ背部の表皮をイソジン消毒後に速やかに約３０ｍｍ切開し、滅菌したアッセンブリを皮下組織の下へ埋入して縫合した。縫合部位はイソジンにて１日２回の消毒を行い、水は自由給水とし、飼料としてヘイキューブを体重に応じて適量給仕した。

埋入期間中、縫合部において感染の所見は認められず、抗生物質は一切使用する必要がなかった。埋入から１ヶ月後に埋入時と同様の手順にてアッセンブリを摘出した。摘出したアッセンブリは、全面が肉厚約１００ミクロンの組織体で均質に被覆されていた。

この組織体を１％ホルムアルデヒド及びエタノール中で洗浄して脱細胞処理した後、凍結乾燥して本発明のステントを得た。光学顕微鏡によって観察したところ、均質な多孔構造を有することが確認された。また、電子顕微鏡によって観察したところ、組織体に不規則な部分は存在せず、肉厚方向に対して均質な多孔体であることが分かった。

次に、このアッセンブリの埋入期間を１ヶ月から２、３、４ヶ月と延長したこと以外は同様にして組織体を生成させ、各々の組織体について、上記と同様にして脱細胞処理した後、コンプライアンスβ値を測定し、埋入期間との関係を調べたところ、コンプライアンスβ値は、経時的に増加した。

また、埋入期間が１ヶ月のものと４ヶ月のもので耐内圧試験を行ったところ、水の圧入によって内圧を２００ｍｍＨｇ（２６．６ｋＰａ）まで負荷しても破裂することはなかった。

なお、実施例１のステントを兎頸動脈に移植し、１ヵ月後に観察を行った。その結果、内膜肥厚が薄いと共に、血栓形成は抑制されることが認められた。

ステント本体の斜視図である。 拡径させたステント本体の斜視図である。 従来のステントの斜視図である。 拡径させた図３のステントの斜視図である。

符号の説明

１０ ステント本体
１９ ポリマーフィルム
２０ ステント

Claims (3)

1. 拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体に被着された被覆層とを有するステントであって、
   棒状体の外周に該棒状体の外径よりも直径が大きいステント本体を装着したアッセンブリを生体内に埋入して結合組織体層を該ステント本体の内周面及び外周面の双方に被着させ、該ステント本体を包埋するように該棒状体の外周に該結合組織体層を形成し、
   このアッセンブリを生体から取り出した後、棒状体を抜くことにより得られることを特徴とするステント。
2. 請求項１において、前記ステント本体は、斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向であるメッシュ状金属部材よりなることを特徴とするステント。
3. 請求項１又は２において、前記組織体の厚さが１０〜１０００μｍであることを特徴とするステント。

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