JP2022519171A - 局所薬剤送達のためのカバードステント - Google Patents

Abstract

本発明は、一般的には、１種又は２種以上の薬剤を保持しそれを周囲組織に放出及び浸透させることが可能なメッシュカバー部を備える、構造体としての格子を含む、基本的には管状の形状の、身体の脈管の開存性を維持するための内部人工器官、例えばステントに関する。

Description

本発明は全体として、身体の脈管の開存性を維持するための内部人工器官、例えばステント、に関する。それは、基本的に管状の形状を有し、構造体としての格子をメッシュカバー部を備えて含む。前記カバー部は１種又は２種以上の薬剤を保持し、それを周囲組織に放出及び浸透させることができる。

発明の背景
ステントは、プラスチック又は金属で作られている管状のデバイスであり、動物又はヒトの脈管の開存性を確保又は維持する目的で使用される。ステントは、総胆管又は主膵管を治療して閉塞を解除することを目的として、内視鏡的に、又は経皮的な方法によって留置し得る。このデバイスは、胆嚢及び膵臓に貯留する液体のドレナージに効果的に用いられる。入手可能なデバイスのうち、より安価な選択肢はプラスチックステントであるが、その直径は、標準的な内視鏡で対応できる最大許容可能値である１２フレンチ（０．１５６インチ）に限定される。それより大きい脈管のドレナージには、一部のプラスチックステント、又は拡張型金属ステントが使用されることになろう。金属ステントは、バルーン拡張可能なものであってよいし、又は、送達カテーテルから展開されると自己拡張する材料で構成されるものであってよい。いずれのタイプの金属ステントも、ポリマー又はシリコーンで作られているカバー部を伴うものを利用可能することができる。このカバー部は、周囲の脈管腔からの組織の侵入を防止する。

胆管（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ）又は膵管の閉塞は、炎症が原因で生じる良性の過形成、又は膵臓若しくは胆管及び周囲組織の悪性腫瘍によって起きる可能性がある。そのような閉塞の発現は、疼痛及び以後の治療の遅れを包含する臨床転帰不良の要因になり得る。胆管閉塞は、がん患者の生存時間の減少と相関する。毎年、米国では５０，０００人超、世界中では４００，０００人超の人々が膵臓がんと診断されており、患者の実に７０％が、診断時点で、ある程度の胆管閉塞を有している。膵炎には世界中で９００万人が罹患している。胆管ステントが胆管の閉塞又は狭窄における開存性の達成に果たす役割は十分確立されており、最近では、自己拡張型金属ステントの役割が高まっていることを示す研究が増えている。切除可能な、又は外科的に治療可能な膵臓がんの場合、外科手術の潜在的利益を高める目的で、当該手術に先行してネオアジュバント化学放射線療法又は化学療法を受ける患者の数が増加している。ネオアジュバントアプローチを用いる場合、外科手術が行われるのは何カ月も先になることから、効果的且つ永続的な胆管ドレナージが必要とされている。特に、化学療法剤は十分な肝機能を使用要件とするものが多いという事実から、その必要性は高まっている。

ステントを用いて胆管の開存性を維持することは、疾患の治療をさらに進め、後日行われる外科手術を容易にするための要件である。しかし、参照することができる文献をみると、悪性閉塞の治療に使用されるステントの失敗率が１９％から４６％まで及ぶことが明らかである。ステント不全の主な原因は、埋め込まれたステントの内部又は周囲に向かって過形成又は腫瘍が増殖することである。胆汁酸塩又は詰まった食物によるステント管腔の目詰まりは、ステント不全の二次的原因となる。ステントにカバー材を付加すれば、組織の内部増殖を減少できるが排除するには至らない。人工器官の表面は、全体がカバーされている場合があり、デバイスの末端として画定される部分にはカバー部がなく剥き出しに構成されている場合もある。

過去に、カバー部を備える人工器官から薬剤を放出する試みがなされた。ポリマーとパクリタキセル薬とを含む膜を従来の自己拡張型ステントの周囲に巻きつけ、これを膵臓がん患者３６名の主胆管（ｍａｉｎ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ）で展開させて、ネオアジュバント療法実施期間又は外科手術の待機期間を通じた当該管の開存性維持を目指した。これらの患者における主胆管開存性の持続期間は、薬剤なしのカバードステントを用いる旧来の治療を受けた膵臓がん患者との間で有意差はなかった。この帰結については、いくつかの説明が考えられよう。パクリタキセル薬は、主胆管にみられる高ｐＨ環境では安定又は効果的でなかったのかもしれない。薬剤の量又は周囲組織にとっての薬剤の利用可能性が不十分であったのかもしれない。この試験において使用されたステントの物理的形状が、食物又は胆汁内容物による妨害を受けやすいものであった可能性もあろう。本発明が指向するのは、過去に研究されたデバイスにおいて生じえる２つの短所のいずれをも克服することである。

すなわち本発明の目的は、胆管又は膵管における薬剤送達のための薬剤溶出ステントシステムであって、有効用量の好適な治療剤を供給することにより、過形成及び腫瘍実質（ｔｕｍｏｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）の侵入又は異常増殖を防止することが可能なものを提供することである。

発明の概要
本発明は、コーティング層を含む薬剤溶出ステントシステムであって、該コーティングが、多孔性の表面カバー部と、抗増殖剤、好ましくは大環状トリエン免疫抑制化合物を含む少なくとも１種の治療剤とで構成される上記薬剤溶出ステントシステムを提供する。コーティング層は、放射状に拡張可能な（radial expansion）ステントに、該ステントが該コーティングにより封入されるように適用される。

一側面において、標的、好ましくは胆管又は膵管への少なくとも１種の治療剤の送達における使用のための薬剤溶出ステントシステムであって、
（ａ）放射状に拡張可能なステント、及び
（ｂ）多孔性の表面カバー部と、抗増殖剤である少なくとも１種の治療剤とで構成されるコーティング
を含み、該ステントが該コーティングにより封入されている上記薬剤溶出ステントシステムが提供される。

多孔性の表面カバー部は、メッシュの形態で形成することができ、理想的には、周囲組織と生体適合性があり、元のアンカバードステントの柔軟性及び半径方向の強度を維持するであろう。多孔性の表面カバー部の少なくとも一部分は、全治療期間にわたって治療利益をもたらすに足る治療剤を含有するのに十分な多孔性を有する。多孔性の表面カバー部は、内側表面が薬剤溶出ステントシステムの管腔側の面にあり、外側表面が薬剤溶出ステントシステムの反管腔側の面にある状態で提供される。内側表面及び外側表面は両方とも、同じ特性を有してよく、また、同一材料の表面カバー部に属していてよい。本発明の薬剤溶出ステントシステムは、特に、ステントを封入する表面カバー部が２つの異なる多孔性材料シートで作製されている場合には、表面カバー部の内側表面及び外側表面が異なる特性を有する形で提供されることも可能である。

本発明の薬剤溶出ステントシステムは、好ましくは、流体及び食物等の物質が詰まるのを防止する滑らかで連続的な内側表面と、さらに、過形成及び腫瘍実質の侵入又は異常増殖を防止する効果的な手段とを伴う形で提供される。内側にあたるステント表面のモホロジーは、外側表面より多孔度が低くてよい。本発明の薬剤溶出ステントシステムは、脈管の開存性を維持しながら所定の期間にわたって薬剤を送達することで、組織の内部増殖を最小化又は阻害する。

胆管又は膵管中に投与されることになる薬剤には、優れた有効性及び安定性を有することが要求される。薬剤は、腫瘍及び内皮増殖の抑制を可能にするために、抗増殖性及び抗炎症性の両方を有することが望ましい。生体組織においては、そうした薬剤は、展開された特定の脈管環境で良性又は悪性の過形成を阻害するであろう。薬剤は、多孔性の表面カバー部と非共有結合性に結合させて、一定放出量の薬剤が標的部位で送達されるようにすべきである。胆汁（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｆｌｕｉｄ）のｐＨは静脈又は動脈血中で認められるｐＨとは異なるため、これには特に配慮する。したがって、薬剤は、塩基性のｐＨ環境において安定であることが必要である。また、周囲組織中への吸収を促進するために、薬剤は脂溶性であることであることも望ましい。さらに、薬剤は、治療用量域（ｄｏｓｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ）が広いことも望ましい。具体的には、薬剤は、局所毒性の懸念を伴うことなく、低～高用量レベルにわたって治療効果を発揮するべきである。パクリタキセルが埋め込まれている胆管ステントの有効性が欠如していたのは、前述の属性のうち１つ又は２つ以上について適合性が低かったことが原因である可能性がある。

したがって、一側面において、本発明は、前述の要件すべてを満たし、且つ、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物：

［式中、Ｒは、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、３～９個の炭素を有する環状炭化水素であり、１つ又は２つ以上の不飽和結合を任意に含有する］
を、医療用インプラント用の、特に脈管ステント用のコーティング材料として含む薬剤溶出ステントシステムを提供する。混合物の使用の好ましい態様において、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘは、以下の構造のうち１つを有する：

別の側面において、本発明は、
（ａ）表面が多孔性材料であるシートを用意するステップ、
（ｂ）該シートをステントの管腔側又は反管腔側表面の少なくとも一方に載せるステップ、
（ｃ）高温高圧を適用して該ステントを該多孔性材料で封入し、それにより、該ステントに多孔性の表面カバー部をもたらす上記ステップ、
（ｄ）該多孔性の表面カバー部に治療薬製剤を適用するステップ、及び
（ｅ）該治療薬製剤が適用された該多孔性の表面カバー部を乾燥させるステップ
を含む、薬剤溶出ステントシステムを調製するための方法を対象とする。

カバードステントに適用される治療薬製剤は、製造可能性及び有効性の要件を満たさなければならない。治療薬製剤は、本明細書に規定の少なくとも１種の治療剤を含み、且つ、好適な溶媒に溶解されて、スプレー法、毛細管適用法又は浸漬コーティング法によって液体製剤として適用されなければならない。薬物製剤は、多孔性の表面カバー部の中に（例えば、メッシュ格子中に）、固体塊として、又は係留微小粒子（ｃａｐｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）若しくはマイクロスフェアとして、維持されることになる。必要に応じて、ステントの表面形状の選択領域を薬剤でコーティングされ得る可能性がある。いったん乾燥させられたら、薬剤は、製品の耐用期間（ｕｓａｂｌｅ ｌｉｆｅｔｉｍｅ）を通じて室温で安定を保てなければならない。少なくとも１種の治療薬を含む治療薬製剤は、内側表面、外側表面、又は内側表面及び外側表面の両方に適用してよい。

２層の多孔性エレクトロスプレーＰＴＦＥフィルムで封入されている自己拡張型ステントの写真である。 封入されているステントの近接撮影画像であり、膜が支柱をカバーしている様子を示している。 封入されているデバイスの横断面の走査型電子顕微鏡画像であり、多孔性メッシュ材料で囲まれているステント支柱を示している。 封入されているデバイスの横断面の走査型電子顕微鏡画像であり、多孔性メッシュ材料で囲まれているステント支柱１本を示している。 多孔性メッシュ材料の走査型電子顕微鏡画像であり、切断面（ｃｕｔ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎ）の様子である。 多孔性メッシュを上から見た走査型電子顕微鏡画像に寸法を書き入れた図である。おおよその孔径は２．０～５．０ミクロンであることが示されている。 多孔性メッシュを上から見た走査型電子顕微鏡画像で、高倍率によるものである。 多孔性メッシュの表面内部に薬物製剤を適用したものを上から見た走査型電子顕微鏡画像である。 ＰＴＦＥシート２つで封入することにより作られているデザイン形状の横断面図をレンダリングした図である。 ステントにシングルエレクトロスプレー適用を施すことにより作られているデザイン形状の横断面図をレンダリングした図である。 適切な液体媒体中に配置した、薬剤がコーティングされているデバイスから放出されたＣＲＣ－０１５薬の時間の経過に伴う増分測定量（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｍｅａｓｕｒｅｄ ａｍｏｕｎｔ）を示すグラフである。発明の詳細な説明

定義
本明細書で使用される場合、ステントに関連する「コーティングされた」又は「コーティング」という用語は、ステント表面に適用されるカバー部、化合物又は物質を指す。これには、カバー部中又はその表面に存在する薬剤又は治療用化合物、並びに、ステント表面から標的への薬剤の送達を促進する目的でステント表面に適用される任意の他の物質も包含されよう。

本明細書で使用される場合、「溶出」という用語は、薬剤又は治療剤がコーティングから移出することを指し、その量は、コーティングと不可分な部分である多孔性の表面カバー部から排出された薬剤又は治療剤の総量として決定される。
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、反復構造単位又はモノマーが共有結合性の化学結合により互いに連結することで全体が構成される物質を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを包含する、アジュバント組成物の投与が望ましい任意の動物を指す。「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含し、その例としては、霊長動物、家畜、コンパニオンアニマル、実験用動物、捕獲された野生動物、爬虫類及び魚類等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「封入されている」という用語は、材料要素を別の材料で完全に囲むことを指す。

ステント
本発明のステントは、好適な生体適合性金属から作製してよく、個体の脈管系に挿入することが可能である。本ステントは、ステンレス鋼、チタン、又は同様に生体適合性を有するこれらの合金等の材料を含む金属ベースを含む。
本発明のステントは、実質的に管状又は円筒状に設計されており、脈管系内又は脈管壁近接部位等の所望の標的に位置決めされると放射状に拡張可能になる。本ステントは、自己拡張型又はバルーン拡張可能であるように形成できる。

コーティング
本発明は、きわめて大きい積載量で薬剤を担持するように特別に構成される多孔性の表面カバー部を含むコーティングを提供する。この多孔性の表面カバー部が、ステントを封入する。本出願においては、多孔性の表面カバー部の形態であるコーティングは、ステントの内側表面及び／又は外側表面上に配置されている多孔性シートから形成されている多孔性の表面カバー部として、ステント支柱間の隙間を覆って拡張する。封入は、ステントに載せられた少なくとも１つの多孔性材料のシートに高温高圧を適用することによって遂行される。多孔性材料は、一態様では不織布である。不織布は、ポリマー性繊維で構成される。温度及び圧力は、ポリマーを半溶融状態に転移させ、圧迫された際に繊維が互いに付着し合うような値が選ばれる。圧迫の結果、柔軟性及び構造的完全性を維持すること、さらには本明細書に記載の治療剤をより多くの量で搭載及び保持することが可能な、薄いウェブ又はメッシュの形態の多孔性のステントカバー部が生成される。また、高温高圧が適用されたことで、多孔性の表面カバー部は、大量の薬物含有製剤を吸い上げることが可能な海綿様の形状を有するようになっている。この不織布繊維の平均径は、好ましくは０．２５～２．００マイクロメートルである。特に所望の多孔度に合わせて（ａｄｏｐｔ）、さまざまな繊維径を用いることができる。繊維径が小さくなるほど、より低い多孔度が達成できる。そのような態様において、繊維径は、０．２５から０．８５マイクロメートルまでの範囲であってよい。

また、多孔性カバー部の内側表面及び外側表面は、多孔性等の特性が同じであってよく、また、同一材料の表面カバー部に属していてよい。さらに、内部表面と外部表面とが異なる特性を有する多孔性カバー部を提供することもできる。特性についてつけられる変化は、異なる多孔性、材料、親水性又は親油性、密度等、並びに前述の特性の組合せに属するものであってよい。管腔側（内側）表面は、胆泥及び食物の取込みを低減させるために、滑らかであることが望ましい。そのような態様において、多孔性カバー部の内側表面は、低い多孔度、好ましくは５％未満を呈するか、又は多孔性をまったく呈さない。多孔性をまったく呈さない状態は、平滑なポリマー層を例えばポリマーフィルムの形態で供給することにより実現することができよう。反管腔側表面は、高い治療レベルの薬剤を保持し、且つ、ステントシステムから薬剤を効率的に溶出させるだけ十分な多孔性を有するものであるべきである。したがって、薬剤溶出ステントシステムの多孔性の表面カバー部は、ステントシステムの管腔側表面から反管腔側表面に向かって増加する多孔度勾配を呈することが推奨される。本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様では、多孔性カバー部は、内側（管腔側）表面の多孔度０％～５％から外側（反管腔側）表面の多孔度２０～４０％に至る多孔度勾配を有する。

また、本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様では、多孔性カバー部は、内側（管腔側）表面の高密度から外側（反管腔側）表面のより低密度に至る密度勾配を有する。多孔性カバー部の最高密度は、多孔性を一切呈さない繊維に使用される平滑なポリマー性材料における密度である。本明細書に記載の本発明においては、一方の側の表面（内側又は外側）が多孔度ゼロを呈する場合には、反対側の面は、多孔性の表面カバー部の多孔度を呈することが同時に必要になる。したがって、少なくとも一方の表面、好ましくは外側（反管腔側）表面が、多孔性を呈する。「表面における○○側の面」とは、内側すなわち管腔側の面と外側すなわち反管腔側の面とを有するステントの表面においてどちら側の面であるかを指していることは理解されたい。表面における一方の側の面からもう一方の側の面に至る表面カバー部を有するということは、ステントの表面が両側ともカバーされるので、必然的に、ステントが封入されることになる。多孔性の表面カバー部全体の厚さは、好ましくは、２０～１００マイクロメートルの範囲内である。この方法においては、ステントと一体になった多孔性の表面カバー部は、柔軟性があり、それでいながら、組織の内部増殖による外部圧力に耐えるだけ十分な強さを有する。

一側面において、薬剤溶出ステントシステムに適用される少なくとも１種の治療剤の量は、表面積１ｍｍ^２当たり０．５μｇ～５．０μｇの間、ステントサイズによるが、好ましくは表面積１ｍｍ^２当たり約１．０μｇから３．０μｇまでである。別の好ましい態様において、ステントにおける単位面積当たりの少なくとも１種の治療剤の薬剤積載量は、表面積１ｍｍ^２当たり約４．０μｇから５．０μｇまでである。これは、細孔の面積を考慮に入れない平坦部分の面積であることに注意されたい。よって、本明細書に規定の少なくとも１種の治療剤は、表面積１ｍｍ^２当たり少なくとも０．０５μｇ、好ましくは少なくとも０．５μｇ、より好ましくは少なくとも１．０μｇ、最も好ましくは少なくとも３．０μｇの濃度で多孔性の表面カバー部中に存在する。さらに、特定の態様において、表面積１ｍｍ^２当たり０．５μｇ～５．０μｇ、好ましくは４．０μｇ～５．０μｇの量の少なくとも１種の治療剤が、薬剤溶出ステントシステムの反管腔側の面のみに適用される。つまり、これらの薬剤積載量を呈しているのは多孔性カバー部の反管腔側表面のみであり、これに対して多孔性のステントカバー部の管腔側表面には、少なくとも１種の治療剤はまったく含まれないか、又は、０．０５μｇ／ｍｍ^２～１．０μｇ／ｍｍ^２の薬剤積載量のみを呈する。

別の側面において、治療剤は、好ましくは、少なくとも１種の治療剤を少なくとも２．０質量％で好適な溶媒に溶解した状態で含む製剤を用いることによって、多孔性の表面カバー部に適用される。製剤の調製には、無毒で、且つ、治療剤を溶解することが可能であり、且つ、乾燥が簡単に進むように十分低い蒸気圧を有する溶媒が好ましい。これらの要件のうち少なくとも１つを満たす溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン及びエタノールである。

好ましい態様において、多孔性の表面カバー部は不織布である。不織布は、好ましくは、エレクトロスピニング法により作製される。エレクトロスピニングでは、ポリマー溶液、好ましくは、先に挙げた不織布用ポリマー（ｎｏｎｗｏｖｅｎ ｐｏｌｙｍｅｒ）を含む溶液を、金属ノズルを通して送出する。金属ノズルと基礎構造体との間に、高電圧をかける。基礎構造体は、金属ノズルとは異なる電位を有する。ポリマー溶液の供給、及び、ノズルと基礎構造体との電圧差により、基礎構造体の表面上にフィラメントが不織布として施される。不織布繊維は、生体適合性ポリマーから、好ましくは、生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）を有する生体適合性ポリマーから構成される。本発明の一態様では、エレクトロスパン繊維は、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、Ｄａｃｒｏｎ、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、Ｐｅｂａｘ、ポリエチレン、並びに生体ポリマー、例えば、コラーゲン、フィブリン及びエラスチン等を含む又はこれらから成る群から選択されるポリマーから構成される。さらに好ましい態様において、エレクトロスパン繊維は、ポリテトラフルオロエチレン又はポリウレタンから構成される。

さらに、多孔性カバー部にステントを封入するには、２つの異なる不織布シートを、ステントの管腔側の面とステントの反管腔側の面とにそれぞれ適用することもできる。好ましい態様において、多孔性カバー部の内側表面は、多孔度が低い、好ましくは５％未満の又は多孔度ゼロのポリテトラフルオロエチレンで作製される。多孔性カバー部のそのような内側表面は、ポリテトラフルオロエチレンシートから作ることができ、好ましくは繊維径が１μｍ等と比較的小さい材料を用い、カバー部にさらなる強度を付加し、それにより、過形成及び腫瘍実質の侵入が防止される。また、治療剤を封入及び適用することに加え、ステントの封入に使用される多孔性シート、好ましくは不織布シートのうち少なくとも一方にシール剤を担持させることで、多孔性カバー部の一方の表面、好ましくは管腔側表面における多孔性を低減又は排除することができる。好適なシール剤としては、限定されるものではないが、シリコーン、シラン化合物、ポリウレタン、ポリスルホン、熱可塑性エラストマー、ｐｖｃ及び他のビニル材料、脂肪アルコール、例えばドコサノール、ポリソルベート８０及び他の界面活性剤、並びに、柔軟性があり生体適合性を有する有機ポリマー、例えばポリカプロラクトン等が挙げられる。

ステントを封入する多孔性の表面カバー部は、好ましくは、１ミクロンから５ミクロンまでの範囲のメッシュ孔径を有するように形成される。メッシュ孔径の決定は、走査型電子顕微鏡による検査下で行ってよい。本発明の一側面においては、多孔性の表面カバー部は、表面積の２０％～４０％の範囲内、好ましくは３０％の多孔度を有する。前述のように、ステントを封入する多孔性の表面カバー部は、多孔度勾配、好ましくは、多孔性の表面カバー部の管腔側表面から反管腔側表面への多孔度の増加勾配を有してよい。

治療剤
少なくとも１種の治療剤は、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である：

［式中、Ｒは、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、３～９個の炭素を有する環状炭化水素であり、１つ又は２つ以上の不飽和結合を任意に含有する］。最も好ましい態様において、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘは、以下の構造のうち１つを有する：

特に、本発明の大環状トリエン免疫抑制化合物は、２つ以上の態様を有し、表１に記載の以下の種のうち少なくとも１つを含むものとして記載し得る：

ＣＲＣ－０１５は、部類全体を意味する用語であり、表３に記載の以下の種のそれぞれ、すなわち、ＣＲＣ－０１５ａ、ＣＲＣ－０１５ｂ、ＣＲＣ－０１５ｃ、ＣＲＣ－０１５ｄ、ＣＲＣ－０１５ｅ、ＣＲＣ－０１５ｆ、ＣＲＣ－０１５ｇ及びＣＲＣ－０１５ｈを指すために使用される。

ステントシステム表面、又は、ステントシステムの複数表面には、数種の薬剤の組合せを適用してよい。ＣＲＣ－１５化合物以外の大環状トリエンファミリー化合物の中では、薬剤は、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、シロリムス及びノボリムスである。膵腺癌の全身治療に使用されるその他の薬剤は、植込み型ステントグラフトの使用を通して局所的に適用してよい。これらの薬剤としては、ゲムシチバン（ｇｅｍｃｉｔｉｂａｎｅ）、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル（ＦＵ）、フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、イリノテカン、オキサリプラチン、シクプラチネン（ｃｉｃ－ｐｌａｔｉｎｅｎ）及びロイコボリンを挙げられる。

さらに、薬剤の組合せは、治療効果を増大させることができると認識されている。本明細書において開示されるＣＲＣ－０１５化合物は、本発明のカバードステントと共に、以下の抗がん剤と組み合わせることができる。これらの抗がん剤は、カペシタビン、エルロチニブ、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、パクリタキセル、Ｎａｂ－パクリタキセル、イリノテカン及びオキサリプラチンを含む又はこれらから成る群から選択できる。

本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様では、表面カバー部の管腔側表面と反管腔側表面とには、異なる治療剤が積載されている。両方の表面において、薬剤の異なる組合せを積載させることができる。反管腔側表面に関する一態様において、少なくとも１種の又は唯一の治療剤は、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である：

［式中、Ｒは、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、３～９個の炭素を有する環状炭化水素であり、１つ又は２つ以上の不飽和結合を任意に含有する］。最も好ましい態様において、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘは、以下の構造のうち１つを有する：

さらなる態様において、薬剤溶出ステントシステムには、本明細書において規定のＣＲＣ－１５化合物のうち少なくとも１種を反管腔側表面に、且つ、ヘパリン等の好適な抗凝固剤を管腔側表面に、積載させている。細菌膜形成を阻害する抗生物質及び他の薬剤又は抗微生物性材料を管腔側表面に適用してもよい。

本明細書において提案の薬剤溶出ステントシステムのコーティングが有する少なくとも１種の治療剤は、少なくとも１種の好適な賦形剤材料を伴ってよい。好適な賦形剤物質は、組織における薬剤の存在期間を長期化させる効果を有するものであってよく、ポリエステル系ポリマー、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び／又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）、脂肪アルコール、脂肪酸、脂質、ステロイド、ポリマー、ワックス及び油等を含む又はこれらから成る群から選択される。

溶出
本発明の薬剤溶出ステントは、さらに、多孔性の表面カバー部に適用される治療剤の処方及び性質並びに該カバー部の多孔度に基づいて測定された溶出速度をもたらす。コーティングは、ステントシステムがいったん展開されると、カバー部からの薬剤の解離度に基づいて算出されている安定な溶出速度をもたらす。本発明の利点は、多孔性の表面カバー部は、がん療法の必要条件である、より高用量の薬剤の保持が可能なことである。したがって、一側面において、本発明は、本明細書に記載の薬剤溶出ステントシステムを胆管又は膵管の中に配置することにより（ｉ）胆管閉塞、又は（ｉｉ）膵管閉塞、又は（ｉｉｉ）膵臓がんを治療する方法を対象とする。

方法
本発明の一側面は、薬剤溶出ステントシステムを調製するための方法であって、
（ａ）表面が多孔性材料である少なくとも１つのシートを用意するステップ、
（ｂ）該少なくとも１つのシートをステントの管腔側又は反管腔側表面の少なくとも一方に載せるステップ、
（ｃ）高温高圧を適用して該ステントを該多孔性材料中に封入するステップであり、それにより、該ステントに多孔性の表面カバー部をもたらすステップ、
（ｄ）該多孔性の表面カバー部に治療剤溶液を適用するステップ、及び
（ｅ）該治療剤溶液が適用された該多孔性の表面カバー部を乾燥させるステップ
を含む、方法を対象とする。

一態様においては、ステップ（ｃ）は、温度が５５℃～９０℃の範囲であり、圧力が０．１３ＭＰａ～１．２５ＭＰａの範囲である様式で、実施される。さらに、ステップ（ｂ）は、該シートが、ステントの管腔側及び反管腔側表面に載せられる様式で実施してよい。また、本明細書において提案の方法を実行して、多孔性材料のシートをステントの表面上に直接適用することにより、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）とが同時に実施されるようにすることができる。ステップ（ａ）は、好ましくは、エレクトロスプレー法又は他の手段、特にエレクトロスピニング法を平らな表面に施すことにより実行される。次いで、それぞれのシートを、好ましくは金属製のベアステントに適用する前のサイズにカットする。好ましくは、ステップ（ａ）は、２つの多孔性材料シート、好ましくは、エレクトロスピニングで作られている材料が提供される方式で、実施される。さらに、ステップ（ａ）は、２つの異なる多孔性材料シート、好ましくは、エレクトロスピニングで作られている材料が提供される方式で、実施される。次いで、ステップ（ｂ）はそれに対応して、同じ又は異なる材料の２つのシートのうち一方はステントの管腔側の面に載せられ、これに対し第２の多孔性材料シートはステントの反管腔側の面に載せられる方式で実行される。また、本明細書において提案の薬剤溶出ステントシステムに多孔性勾配をつける場合は、多孔度の異なる２つ以上のシートをステントの各面に用いて、より多様な勾配が得られるようにすることができる。

特に、多孔性はステントシステムの管腔側表面から反管腔側表面に向かって増加することが好ましい。特に、多孔性カバー部の内側表面を、滑らかで多孔性が低い又はまったくないものにするには、ステップ（ａ）は、多孔性材料シートを少なくとも１つ用い、第２のシートは多孔性がより低い又はまったくないものを用いる、という方式で実行できる。この態様では、多孔性材料シートをステントの反管腔側表面に載せるのに対し、多孔性がより低い又はまったくないシートはステントの管腔側表面に載せる。次いで、ステップ（ｃ）を実行することにより得られるステント封入が、反管腔側表面上の１つの多孔性材料と管腔側表面上の１つの非多孔性材料との間で遂行されることになる。さらに、反管腔側表面上の多孔性材料を管腔側表面上の多孔性がより低い材料と組み合わせる場合、ステップ（ｃ）は、高温を用いることにより、特に、管腔側表面にある材料をわずかに溶融させることにより、管腔側表面にある少数の及び／又は狭い細孔を閉鎖させる、という方式で実行できる。加えて、少なくとも１種のシール剤を多孔性の表面カバー部の管腔側表面に適用することを含むステップ（ｆ）を、本明細書において提案の方法に組み込んでよい。

例
ステントの調製
例Ａ：１つの設計形態において、本発明は、ニッケルチタン合金を含む金属構造体ベースが生体適合性の多孔性メッシュでさらに封入されている拡張可能な人工器官（ステント）を包含する。この人工器官は、展開用バルーンの助けを借りることなく、ヒト又は動物の体温で全径まで自己拡張する。走査型電子顕微鏡による検査下で測定したメッシュ孔径は、１ミクロン～５ミクロンである。この管状の人工器官を、エレクトロスプレー法又は他の手段により平面上に事前にキャスト成形（ｃａｓｔ）してから金属製ベアステントへの適用前のサイズにカットしておいた多孔性のＰＦＴＥ又はポリウレタン材料シート２つの間に挟みこむ。抗増殖薬ＣＲＣ－０１５を含むコーティングをアセトンに溶解し、薬剤の適用量を決定する高精度シリンジアプリケーター（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｓｙｒｉｎｇｅ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いてステントに適用する。多孔性のメッシュカバー部は、がん療法の必要条件である、より高用量の薬剤の保持が可能である。次いで、コーティングされたデバイスを室温で２４時間乾燥させる。適切な液体溶出媒体中に配置すると、薬剤はメッシュ表面から周囲媒体中に分離する。測定値が長さ４０ｍｍ、直径７ｍｍの封入されたデバイス例を、４．５ｍｇのＣＲＣ－０１５薬をアセトン溶媒に溶解したものでコーティングした。コーティングされたデバイスを、乾燥させた後、リン酸緩衝液中の１８％（ｗ／ｗ）アセトニトリル１０ｍＬの入ったガラス容器中に配置した。次いで、この容器を、温度３７℃に制御したＨｅｉｄｏｐｈモデルＰｒｏｍａｘ１０２０振盪テーブルに配置し、１分当り２００ストロークの振動数で振盪させた。液体媒体の試料を、薬剤含有量についてアッセイした。時間の経過に伴うステントからの薬剤溶出量についての複合曲線から、一貫した値の薬剤が少なくとも６０日の期間にわたってステントから放出されることが示されている。

例Ｂ
別の設計形態において、コバルトクロム金属メッシュを含むステントを、エレクトロスプレー技術を用いた直接適用によりポリウレタンメッシュでカバーした。乾燥を経たカバードステントは、薬剤適用の準備が整った状態になっている。Ｓｏｎｏｔｅｋ Ｉｎｃ．社製の１２０ｋＨｚ Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔノズルを用いて、ＣＲＣ－０１５を含有する薬物製剤を有する１０～３５ミクロン厚のコーティングを、外側のメッシュ表面上に堆積させる。薬剤でコーティングされた人工器官を、室温で２４時間乾燥させた後、圧着装置を用いてバルーンカテーテル上に載せる。ヒトへの使用においては、バルーンの位置を狭窄又は狭窄症の部位に定めて膨らませると、デバイスがその最終径に達するまで展開し、メッシュカバー部に含有されている薬剤が周囲組織中に溶出することが可能になる。

例Ｃ
ＣＲＣ－０１５をアセトンに溶解して３０ｍｇ／ｍＬのＣＲＣ－０１５溶液を調製することにより、ポリマーフリーのＣＲＣ－０１５溶液を調製した。次に、パクリタキセルをこの溶液に添加し溶解して、最終的なパクリタキセル濃度を１０ｍｇ／ｍＬにした。薬剤を配合したこの溶液を用い、開示した方法によりカバードステントをコーティングして、がんにおける２つの異なる代謝過程を阻害することが可能な治療用コンビネーションデバイスを調製する。２種の薬剤を別々又は一緒にカバードステントに適用でき、別々に適用すれば異なる区域で異なる薬剤がもたらされるようになることがわかっている。

例Ｄ
ＣＲＣ－０１５をアセトンに溶解して２０ｍｇ／ｍＬのＣＲＣ－０１５溶液を調製することにより、ポリマーを含有するＣＲＣ－０１５溶液を調製した。ＰＬＡをこの溶液に添加し溶解して、最終的なＰＬＡ濃度を１０ｍｇ／ｍＬにした。薬剤及びポリマーを配合したこの溶液を用い、先に開示した方法によりカバードステントをコーティングした。ポリマーの添加は、本発明のカバードステントからの薬剤溶出速度をさらに修正するために利用できる。

先の教示に照らせば、記載されている例及び態様については多数の改変及び変形が可能であることは、当業者には明らかであろう。開示した例及び態様は、本明細書において開示されている特徴の一部又はすべてを包含し得る。したがって、そのような改変及び代替態様は本発明の真の範囲内に入り得ることから、そのすべてを包含することを意図するものである。

非臨床試験Ａ
本明細書において提案の自己拡張型のカバードステントに担持されているＣＲＣ－０１５の抗狭窄性を評価するために、養豚されている豚（ｆａｒｍ ｓｗｉｎｅ）の表在性大腿動脈（ＳＦＡ）及び深在性動脈（Ｐｒｏｆｕｎｄｕｓ Ａｒｔｅｒｙ）に該ステントを２８日間埋め込むことによる試験を実施した。２匹の養豚されている豚［ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ、生後約３カ月］を鎮静、挿管し、イソフルランによる全身麻酔下においた。動物はいずれも、外科手術予定日に２日間先行してアスピリン（８０ｍｇ）及びＰｌａｖｉｘ（商標）で前処置し、フォローアップ手順（ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の実施までこれを毎日継続した。ＣＲＣ－０１５の用量が２．０μｇ／ｍｍ^２、直径が６．０ｍｍ及び７．０ｍｍ、並びに長さが４０ｍｍであるカバードステント２種類を、片方の後肢の末梢ＳＦＡ及び深在性脈管で展開させた。カテーテル及びガイドアクセスには、対側の大腿動脈を用いた。ステントグラフト材料は、２×２ Ｂｉｏｗｅｂ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ ＰＴＦＥであり、賦形剤は含まれていなかった。エレクトロンスパン（ｅｌｅｃｔｒｏｎｓｐｕｎ）グラフト材料を高温で加圧して、本明細書において提案のステントを封入した。送達システムはオーバーザワイヤーバルーンタイプであり、デュアルルーメンシャフトを通る０．０３５”ワイヤーを必要とする。このシャフトは、親水性の表面コーティングを備える。送達システムカテーテルの全長は、１５０ｃｍであった。剖検に際し、動物は、ヘパリン化の後、ペントバルビタールナトリウムを使用して安楽死させた。脈管系にアクセスし、動脈系にシースを挿入した。生理食塩水を動脈系に注入した。前処置した脈管から流れ出る静脈流出液が透明になり始めたら注入を中止して、処置した動脈を切除した。これらの脈管は、適切にラベル付けし、１０％中性ホルマリンで固定し、組織プロセシングのために病理学者に送った。一方の動物では、ＳＦＡは閉塞したようであったが、深在性脈管は広く開存していた。２匹目の動物では、ＳＦＡ及び深在性脈管は両方とも広く開存していた。

非臨床試験Ｂ
本試験の主目的は、ＣＲＣ－０１５ ＤＣＢ（ｄｒｕｇ ｃｏａｔｅｄ ｂａｌｌｏｏｎ：薬剤でコーティングされたバルーン）及びＣＲＣ－０１５でコーティングされた胆管ステントグラフトを家畜のブタの胆管で展開することの実現可能性を評価することであった。２匹の養豚されている豚（ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ、生後３カ月以上）を選んだ。その理由は、大きさがヒトに近いことから、ヒトでの試験に使用する器具一式を使用できると考えられたからである。動物は、埋込みが成功した２７日後に安楽死させた。評価項目には、管の開存性及び２８日時点での炎症応答が含まれた。本明細書において提案のＣＲＣ－０１５ ＤＣＢ及びＣＲＣ ０１５ステントグラフト送達システムは、十二指腸近くの総胆管に直接的な針穿刺を行うことにより挿入した。穿刺部位は、ステント展開及び送達システム回収の後に縫合した。ＤＣＢは、胆管の近位部（胆嚢から近い）で展開し、ステントグラフトは、胆管の遠位部（胆嚢から遠い）で展開した。本試験で使用した被験品（ＴＡ：Ｔｅｓｔ Ａｒｔｉｃｌｅ）は、６ｍｍ×４０ｍｍのＣＲＣ－０１５ＤＣＢ、０．０３５ガイドワイヤー（４μｇ／ｍｍ^２）及び６ｍｍ×３０ｍｍのＣＲＣ－０１５胆管ステントグラフトシステム（４μｇ／ｍｍ^２）並びに７ｍｍ×３０ｍｍのＣＲＣ－０１５胆管ステントグラフトシステム（４μｇ／ｍｍ^２）であった。

動物の屠殺を終えて、施設の獣医師は、いずれの動物も、試験期間（処置から最終手順まで）を通じ、臨床状態は良好で体重は正常に増加したと結論した。臨床病理検査により、外科手術を受けた動物モデルであれば通常みられるような、失血、麻酔、注射剤、外科手術及び他の手技に起因する正常範囲からの医原性逸脱値（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）［例：網状赤血球増加、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）又はＣＫ（クレアチンキナーゼ）の増加］がいくつか示された。屠殺時点では、ビリルビンの異常な増加はみられない（総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビンとも）と報告されており、ＴＡは胆管の正常な流れに干渉しないことが示唆された。２匹の動物には、炎症状態を示す逸脱値がいくつかみられた。１匹には、血小板数及びグロブリンにも逸脱値がみられたが、埋込み実施前の正常レベルと対比して、屠殺時点では主にフィブリノゲンが増加していた。それらの変化を生じさせた可能性のある病因又は寄与因子としてＴＡが果たした役割については依然として解明されていない。試験担当病理学者は、剖検結果から、肝臓の癒着は埋込み手順に伴う二次的なものと解釈されることが明らかになったと結論した。病理組織学的には、ＣＲＣ－０１５ステントグラフトへの組織反応は、粘膜、筋層及び／又は漿膜におけるごく軽度又は軽度の亜急性炎症、並びに、ごく軽度又は軽度の粘膜壊死、並びに、ごく軽度又は軽度の新脈管形成によるものと特徴付けられた。これらの変化は、ステントグラフトの胆管への埋込みと関連ありと判断された。胆管の摘出と関連している可能性が最も高い多源性出血が、双方の動物の筋層及び／又は漿膜に見られた。ＣＲＣ－０１５ステントグラフトの管腔面（ｌｕｍｉｎａｌ ａｓｐｅｃｔ）の上皮化は認められなかった。フィブリン浸潤、線維症及び石化は、ステントを埋め込んだ胆管、及びステントを埋め込んでいない近位の胆管のいずれの切片にも見られなかった。結論として、剖検結果から、肝臓の癒着は埋込み手順に伴う二次的なものと解釈されることが明らかになった。病理組織学的評価から、ごく軽度又は軽度の炎症、新脈管形成及び粘膜壊死が認められることが明らかになった。

Claims (15)

1. 少なくとも１種の治療剤を標的に送達するために用いられ、前記標的は好ましくは胆管又は膵管である、以下を含む薬剤溶出ステントシステム：
   （ａ）放射状に拡張可能なステント、及び
   （ｂ）多孔性の表面カバー部と、抗増殖剤である少なくとも１種の治療剤とにより構成されるコーティング
   を含み、前記ステントは前記コーティングにより封入されている。
2. 少なくとも１種の治療剤が、大環状トリエン免疫抑制化合物である、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
3. 少なくとも１種の治療剤が以下の構造を有する、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム：
   

   

   
   ［式中、Ｒは、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、３～９個の炭素を有する環状炭化水素であり、１つ又は２つ以上の不飽和結合を任意に含有する］。
4. Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｘが、以下の構造のうち１つをさらに有する、請求項３に記載の薬剤溶出ステントシステム。
   

   
5. 多孔性の表面カバー部が不織布である、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
6. 不織布がエレクトロスパン繊維により構成される、請求項５に記載の薬剤溶出ステントシステム。
7. エレクトロスパン繊維が、ポリテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｉｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）、フッ素化エチレンプロピレン、Ｄａｃｒｏｎ、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、Ｐｅｂａｘ、ポリエチレン、並びに生体ポリマー、例えば、コラーゲン、フィブリン及びエラスチン等を含む又はこれらから成る群から選択されるポリマーから構成される、請求項６に記載の薬剤溶出ステントシステム。
8. 多孔性の表面カバー部が表面積の２０％～４０％の範囲内の多孔度を有する、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
9. 多孔性の表面カバー部が反管腔側表面では表面積の２０％～４０％、管腔側表面では表面積の５％未満の範囲内の多孔度を有する、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
10. 少なくとも１種の治療剤が３．０μｇ／ｍｍ^２を超える濃度で多孔性の表面カバー部中に存在する、請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
11. 薬剤溶出ステントシステムを調製するための方法であって、
    （ａ）表面が多孔性材料である少なくとも１つのシートを用意すること、
    （ｂ）前記少なくとも１つのシートをステントの管腔側又は反管腔側表面の少なくとも一方に載せること、
    （ｃ）高温高圧を適用して前記ステントを前記多孔性材料中に封入し、それにより前記ステントに多孔性の表面カバー部を与えること、
    （ｄ）前記多孔性の表面カバー部に治療剤溶液を適用すること、及び
    （ｅ）前記治療剤溶液が適用された前記多孔性の表面カバー部を乾燥させること
    を含む、上記方法。
12. ステップ（ｃ）において、温度が５５℃～９０℃の範囲であり、圧力が０．１３ＭＰａ～１．２５ＭＰａの範囲である、請求項１１に記載の方法。
13. ステップ（ｂ）において、シートがステントの管腔側及び反管腔側表面に載せられる、請求項１１に記載の方法。
14. 多孔性材料のシートをステントの表面上に直接適用することにより、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）とが同時に実施される請求項１１に記載の方法。
15. 請求項１～１０のいずれかに記載の薬剤溶出ステントシステムを胆管又は膵管の中に配置することにより（ｉ）胆管閉塞、又は（ｉｉ）膵管閉塞、又は（ｉｉｉ）膵臓がんを処置する方法。

Images