JP2002536406A - 細胞増殖の治療用アルキル化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 再狭窄のような高増殖状態に関連する細胞増殖を抑制する方法を開示する。本発明の方法は、アルキル化剤を投与することからなる。アルキル化剤の局部的投与を行うステントも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、被検者の細胞増殖を抑制する方法に関する。

【０００２】 （背景技術） 血管の疾患は、西洋化した社会での死亡および障害の原因となっている。アテ
ローム性動脈硬化症は、血管損傷の一形態であると説明されている。健康な血管
壁は、理にかなって具合良く形成された３つの層、すなわち内膜、中膜および外
膜からなる。内膜は、全動脈の管腔を内張りするものであり、内皮細胞の連続単
一層からなる。中膜は、単一細胞形式、すなわち単一層または多層板として配置
された筋細胞からなる。これらの細胞は少量のコラーゲンおよび弾性繊維により
包囲されている。動脈の最外層は、コラーゲン束の緩く織り交ぜられた混合物と
、弾性線維と、円滑筋細胞と、線維芽細胞とからなる外膜である（「Harrison's
PRINCIPLE OF INTERNAL MEDICINE」（１９９１年McGraw-Hill Inc.発行、第１
２版、第１９５章）。

【０００３】 アテローム性動脈硬化症を引き起こすプロセスは複雑で、完全には分っていな
いが、アテローム性動脈硬化症の原因についての多くの理論の基礎となっている
病理学的考察は、内膜内への中膜の円滑筋細胞の異常移動および増殖である（Ha
rrison）。内膜内での円滑筋細胞の増殖は、最終的に血流を阻止し、血管を局部
的血餅に対して異常に敏感にする。

【０００４】 再狭窄、いわゆる矯正手術後の狭窄の再発すなわち動脈狭窄においても同様な
病理学的考察が関係している。実際に、再狭窄は、損傷により誘導された、加速
形アテローム性動脈硬化症であると説明されている（Forrester, J.S.等の論文
「JACC」（１７（３）、第７５８〜７６９頁、１９９１年）。再狭窄は、血小板
誘導成長因子のような調整分子を含む不完全に理解されたプロセスによる、血管
の円滑筋細胞の増殖、移動および新内膜堆積（neo-intimal accumulation）によ
り生じる（Ferns, G.A.等の論文「Science」（第２５３〜１１２９頁、１９９１
年）。

【０００５】 再狭窄は、冠動脈バイパス手術、心臓移植、アテレクトミ、レーザアブレーシ
ョンおよびバルーン血管形成術の後に生じることが観察されている。特に、再狭
窄は、経皮的冠動脈内腔拡張術とも呼ばれるバルーン血管形成術の後で一般的に
生じる。経皮的冠動脈内腔拡張術は、管腔障害物を低減させかつ冠動脈血流を向
上させるべく、治療様式の１つとして、冠動脈疾患をもつ患者に広く使用されて
いる。患者の２５〜３５％が、バルーン冠動脈形成術後１〜３ヶ月以内に再狭窄
が生じると見積もられており、反復血管形成術または冠動脈バイパス手術等の更
なる介入を必要とする。

【０００６】 再狭窄を低減させる治療法は、血栓の形成を防止するか、円滑筋細胞の増殖を
抑制する化学療法剤の投与に集中している。血栓を抑制する抗凝固薬として、ヘ
パリン、ワルファリン、低分子量ヘパリンおよびヒルジンがある（Lovqvist, A.
等の論文「J. Int. Medicine」（第２３３頁、第２１５〜２１６頁、１９９３年
）。円滑筋細胞の増殖を防止する薬剤として、グルココルチコイド、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤（angiotensin converting enzyme inhibitors）、コルヒ
チン、ビンクリスチン、アクチノマイシン、低分子量ヘパリン、血小板誘導成長
因子等がある（上記Lovqvist, A等の論文）。最近では、再狭窄の防止にパクリ
タクセル（TAXOL：登録商標）を使用することが示唆されている（米国特許第5,6
16,608号、第5,733,925号および第5,716,981号）。

【０００７】 再狭窄の治療および／または防止のための多数の化合物が試験されているが、
有効な療法に対する要望が依然として存在する。

【０００８】 （発明の開示） 従って本発明の目的は、再狭窄および／またはアテローム性動脈硬化症に関連
する細胞増殖を抑制する方法を提供することにある。

【０００９】 一態様において、本発明は、療法的に有効な量のアルキル化剤を被検者に投与
することにより、被検者の高増殖状態に関連する細胞増殖を抑制する方法を提供
する。

【００１０】 一実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミ
ン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア（nitrosoureas）およびトリアゼン
からなる群から選択される。

【００１１】 他の実施形態では、アルキル化剤で治療すべき高増殖状態は再狭窄である。

【００１２】 一実施形態では、アルキル化剤は、例えば、薬剤供給カテーテル、ガイドワイ
ヤまたはステントを介して局部的に投与される。

【００１３】 好ましい一実施形態では、ステントは、ナイトロジェンマスタード、エチレン
イミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン等のアルキル
化剤が負荷されたポリマーステントである。

【００１４】 他の実施形態では、ステントは金属ステントであり、アルキル化剤は金属ステ
ント上に支持されたポリマー鞘内に組み込まれている。例えば、一実施形態では
、ステントは、アルキル化剤を支持する合成ポリマーまたはバイオポリマーがコ
ーティングされている。他の実施形態では、アルキル化剤は金属ステントに形成
された凹部内に組み込まれている。

【００１５】 更に別の実施形態では、細胞増殖を抑制する方法は、第２治療剤を同時投与す
ることを含んでいる。一実施形態では、第２治療剤は、パクリタクセル、パクリ
タクセル誘導体、コルヒチン、ベラパミルおよびデキサメタゾン等の微小管安定
剤（microtubule stabilizing agent）である。他の実施形態では、第２治療剤
は放射性治療剤である。

【００１６】 他の態様においては、本発明は、患者に有効量のアルキル化剤を投与すること
により患者の再狭窄を抑制する方法を提供する。

【００１７】 更に別の態様においては、本発明は、療法的に有効な量のアルキル化剤を支持
するステントを備えた再狭窄の治療器具を提供する。

【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の上記および他の目的および特徴は、添付図面を参照して本発明の以下
の詳細な説明を読むことにより完全に理解されるであろう。Ｉ.定義 「高増殖状態（hyperproliferative condition）」とは、アテローム性動脈硬
化症、再狭窄、増殖性硝子体網膜症および乾癬に関連する好ましくない細胞成長
をいう。この用語は、癌状態に関連する細胞高増殖状態を含むものではない。

【００１９】 「好ましくない細胞成長」または「抑制すべき好ましくない細胞成長」とは、
円滑筋細胞または線維芽細胞に関連する無規律性細胞分裂、およびこのような成
長を抑制することをいう。

【００２０】 「アルキル化剤」とは、カルボニウムイオン中間体または目標分子をもつ遷移
錯体の形成を通して強い求電子性になる特性をもつあらゆる化合物をいう。これ
らの反応は、ホスフェート基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、
カルボキシル基およびイミダゾール基等の種々の求核性成分（nucleophilic moi
eties）のアルキル化による共有結合の形成を生じさせる。これらの例示薬剤は
後述する。

【００２１】 本願でいう「投与（administering）」とは、アルキル化剤が、好ましくない
細胞成長を抑制する意図した機能を遂行できるようにする投与ルートを含むもの
とする。このような投与として、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔、鞘内、そ
の他の注射）、経口、吸入、経皮、薬剤供給カテーテルによる投与または薬剤搬
送具の移植等の適当ルートによる全身的投与、局部的投与または特定部位投与が
ある。

【００２２】 「有効量」とは、例えば好ましくない細胞成長を防止しまたは既存の細胞成長
を低下させる等の好ましくない細胞成長を抑制するのに必要なまたは充分な量を
いう。有効量は、細胞成長の形式、投与のモードおよび養生、被検者のサイズ、
細胞成長の激しさ等の当業者に知られたファクタに基いて変えることができる。
当業者ならば、このようなファクタを考察して、有効量に関する決定を行うこと
ができるであろう。

【００２３】 「製剤的に許容できるキャリヤ」とは、化合物がその意図した機能を遂行でき
るようにするアルキル化剤と共投与されるあらゆる物質をいう。このようなキャ
リヤの例として、溶液、溶剤、分散媒体、遅効剤、エマルション、微粒子等があ
る。ＩＩ.治療法 本発明の方法では、高増殖状態を生じさせるか高増殖状態になる危険性の下で
、被検者にアルキル化剤が投与される。アルキル化剤は、以下に述べる選択され
たルートで、療法的に有効な量が投与される。アルキル化剤には５つの主要な種
類、すなわちナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、アルキルスルホネー
ト、ニトロソウレアおよびトリアゼンがある。アルキル化剤の薬理作用および細
胞損傷効果は、その目標分子、ＤＮＡのアルキル化に関係している。アルキル化
剤は、カルボニウムイオン中間体または目標分子をもつ遷移錯体の形成により強
い求電子性をもつようになる。これらの反応により、ホスフェート基、アミノ基
、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基等
の種々の求核性成分のアルキル化による共有結合が形成される。例えば、特に、
グアニンの７個の窒素原子が、一官能価および二官能価のアルキル化剤との共有
結合を形成し易い。ＤＮＡのプリン塩基およびピリミジン塩基における他の原子
、例えばアデニンの１、３窒素、シトシンの３窒素、グアニンの６酸素も、ＤＮ
Ａ鎖のホスフェート原子およびＤＮＡに関連するタンパク質と同様に僅かにアル
キル化される。

【００２４】 ナイトロジェンマスタードとして、メクロエタミン、シクロホスファミド、イ
フォスファミド（ifosfamide）およびクロラムブチルがある。これらの化合物は
サルファマスタードの窒素類似体であり、生物学的活性はビス（２−クロロエチ
ル）基の存在に基いている。メクロエタミンは非常に反応性が高く、一方、メル
ファランおよびクロラムブチルは、その芳香環のため、メクロエタミンのより安
定した誘導体である。本発明の実証のため遂行した研究では、後述のように、再
狭窄の治療のために動物を試験すべく、メルファランを生体内に投与した。

【００２５】 エチレンイミンおよびメチルメラミンとして、トリエチレンメラミン、チオテ
パ（トリエチレン・チオホスフォラミド）およびオルトレタミン（ヘキサメチル
メラミン）がある。チオテパおよびその一次代謝産物であるトリエチレンホスフ
ォラミドは、環窒素（ring-nitrogen）のプロトン化の後にアジリジン環が開い
て反応性分子を形成するときにＤＮＡ架橋を形成できる。

【００２６】 アルキルスルホネートとしてブスルファンがある。ニトロソウリアとして、カ
ルマスチン（carmustine）、ロマスチン（lomustine）、セマスチン（semustine
）およびストレプトゾチン（streptozocin）がある。トリアゼンとしてダカーバ
ジン（decarbazine）がある。

【００２７】 アルキル化剤の効果は特定のセルサイクルで細胞に作用するのではなく、セル
サイクルの任意の段階で細胞に作用する。細胞がＳフェーズに入ると、通常毒性
が表され、セルサイクルによる進行が阻止される。特定のセルサイクルではない
が、ナイトロジェンマスタードが異なるサイクルフェーズで同期細胞（synchron
ized cells）に適用されると、定量的な差異が検出される。細胞は、Ｇ２すなわ
ち有糸分裂または早期Ｇ１におけるよりも、後期Ｇ１すなわちＳにおいて一層敏
感であると思われる。ポリヌクレオチドは、分子のＤＮＡ部分の複製の間に、ヘ
リカル形態におけるよりも不対状態において一層アルキル化を受け易い。

【００２８】 従って、本発明の一実施形態では、上記のような高増殖状態になる危険性の下
で、アルキル化剤が被検者に投与される。アルキル化剤は、当業者が決定できる
、治療すべき条件および投与方法に従った用量で投与される。

【００２９】 一実施形態では、アルキル化剤は、パクリタクセルおよびこの誘導体、すなわ
ち、カンプトセチン（camptothecin）等のトポイソメラーゼ抑制剤、ベラパミル
等のカルシウムチャンネルブロッカ、およびデキサメタゾン等の抗炎症性ステロ
イド剤から選択された第２治療化合物と組み合わせて投与される。第２治療剤が
カルシウムチャンネルブロッカであるときは、第２治療剤は、細胞からの第１治
療剤の消滅を低減するように機能する。第２治療剤が抗炎症剤であるときは、損
傷部位での炎症を低減させるのに有効である。

【００３０】 上記治療化合物は、血管内での円滑筋細胞の成長を抑制させるべく、本発明の
方法に使用される。本願で使用される用語「抑制」とは、好ましくない細胞成長
を低減させ、遅延させまたは無くすことを含むものである。好ましくない細胞成
長が、バルーン冠動脈形成術の後の再狭窄に関連する本発明の実施形態に関し、
用語「低減」とは、動物モデルまたは人モデルにおける血管形成術後の円滑筋細
胞増殖から生じる内膜肥厚を低減させることを意味する。用語「遅延」とは、血
管形成術後に、組織学的にまたは血管造影技術により観察されるように、可視内
膜増殖が生じる時点を遅らせることを意味する。用語「無くす」とは、血管内に
充分な血流が確保されて外科的介入が不要であるように、被検者の内膜増殖を完
全に低減させることおよび／または完全に遅延させることをいう。

【００３１】 アルキル化剤は、本発明に従って、再狭窄を抑制する有効な治療法が得られる
任意のルートで投与される。このようなルートとして、静脈、皮下、筋内、腹膜
その他から注射されるボーラス投与、パルス投与および連続投与を含む注射によ
る薬剤の全身的投与を含むがこれらに限定されるものではない。全身的投与、局
部的投与または特定部位投与について、連続放出製剤または遅延放出製剤を考え
ることもできる。

【００３２】 １つの好ましいアルキル化剤投与モードは、米国特許第5,558,642号、第5,295
,962号、第5,171,217号および第5,674,192号に開示されているような薬剤供給カ
テーテルを介して行うものである。一般に、このようなカテーテルは、可撓性シ
ャフトと、該シャフトの遠位端に配置される膨張可能バルーンとを有している。
カテーテルは収縮状態で血管内に挿入され、バルーンはアルキル化剤で処理すべ
き部位に位置決めされる。バルーン部材は膨張され、バルーン組立体の孔は、カ
テーテル内を運ばれてきた薬剤を目標部位に供給する。薬剤は生理学的適合性を
有するポリマーからなるマイクロカプセル内に収容された溶液の形態で運ばれる
か、バルーンの膨張中に薬剤を迅速に放出できるようにバルーン領域にコーティ
ングされたヒドロゲル等のポリマー内に組み込まれて運ばれる。このようなカテ
ーテルは、バルーン血管形成術に関連して薬剤を投与する便利な方法を提供する
。

【００３３】 他の実施形態では、アルキル化剤は、注入カテーテルまたは薬剤供給ガイドワ
イヤにより目標部位に投与される。注入カテーテルは、該カテーテルの先端部を
目標部位に配置しかつカテーテルをポンプに連結することにより、目標部位への
薬剤の供給を行う。一般に、カテーテルの先端部には開口が設けられており、該
開口を通して薬剤が所望量で目標部位にポンピングされる（米国特許第5,720,72
0号）。薬剤供給ガイドワイヤは米国特許第5,569,197号に開示されており、この
ガイドワイヤは中空でかつその遠位端には薬剤の注入を行う開口が設けられてい
る。

【００３４】 好ましい実施形態では、アルキル化剤は、ステントのような、移植される医療
具の形態をなして、好ましくない細胞成長の部位に局部的に投与される。バルー
ン血管形成術の後に使用される血管内ステントが当業界で知られており、例えば
米国特許第5,395,390号（Simon）、第4,739,762号（Palmaz）、第5,195,984号（
Schatz）および第5,163,952号（Froix）に開示されている。

【００３５】 一実施形態では、ステントは金属ステントである。ステント用の生体適合性が
ありかつ毒性がない金属として、ニッケル−チタン合金、タンタルおよび鋼があ
る。この実施形態では、アルキル化剤は、ステント上に吸着されるか、ステント
の表面上に形成された凹部すなわちポケット、溝またはピット内に組み込まれる
。他の実施形態では、金属ステントは、溶液中にステントを浸漬するか、溶液を
ステントにスプレーすることにより、選択されたアルキル化剤または薬剤結合体
を含有するポリマー薬剤溶液でコーティングされる。

【００３６】 他の実施形態では、金属ステントはポリマー部材を支持するように構成されて
おり、金属ステントは、アルキル化剤を支持するポリマー部材の構造的支持体と
して機能する。例えば、ポリマーベースの薬剤収容繊維をステントの孔内に通す
ことができる。金属ステントは、ステントの配備後に血管の開通性を維持するた
めの機械的支持体を形成し、ポリマー糸は、アルキル化剤の制御された放出を行
う。他の例は、米国特許第5,383,928号（Scott等）に開示されているような、ス
テントを包囲する薬剤負荷ポリマー鞘である。他の例は、米国特許第5,674,242
号（Phan等）に開示されているような、目標血管内に配置されたときに金属ステ
ントと同時拡大するポリマーステントである。

【００３７】 他の実施形態では、ステントは、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、
酢酸エチレンビニルコポリマー等を含む生体適合性ポリマーで形成されている。
１つの好ましい種類のポリマーは、例えば本願に援用する米国特許第5,163,952
号（Froix）に開示されているような形状記憶ポリマーである。メタクリレート
含有ポリマーおよびアクリレート含有ポリマーを含む形状記憶ポリマーで形成さ
れたステントは、全体を本願に援用する米国特許第5,603,722号（Phan等）に開
示されているように、容易に拡大して記憶状態になり、管腔壁を押圧する。

【００３８】 本発明の支持体の研究において、アルキル化剤のメルファランがポリマーステ
ントに組み込まれ、豚の冠動脈内に移植された。この研究について以下に説明す
る。

【００３９】 図１Ａ〜図１Ｃには、本発明の支持体の研究に使用されたポリマーステントが
示されている。ステント１０は、２つの脚１４、１６を備えた単体ストリップ１
２からなる。ステントは、一般に、ステント配置中および配置後にＸ線その他の
撮像技術によりステントの位置を確認する手段を構成する、金、ステンレス鋼、
プラチナ、タンタルまたは金属の塩等の放射線不透過性材料を有する。図１Ａの
ステント１０は、撮像目的のための金のバンド１８、２０を有している。放射線
不透過材料は、ポリマーの成形前にステントに組み込まれるか、ステントの形成
後にコーティングとして塗布される。

【００４０】 図１Ｂは、目標血管内に挿入しかつ配置するための閉状態にあるステント１０
を示す。ステントをその小径閉状態にするには、目標血管の直径に従ったサイズ
の円筒体すなわちロッドの回りにステントを巻き付ける。例えば、図１Ａのステ
ントは、バルーンカテーテルのバルーン部分の回りに巻き付けて、留め具、接着
剤を用いて、または形状記憶ポリマーの場合には材料の自己拘束性質等の種々の
手段によりバルーン上に固定される。ステント１０は、脚１４、１６を同方向ま
たは反対方向に巻き付けることにより、その閉状態に巻かれる。

【００４１】 ステントが目標血管内に配置されたならば、ステントは、カテーテルのバルー
ン部分から圧力または熱のような刺激を加えることにより拡大される。ステント
の脚部分は、これらの運動が血管壁により拘束されるまで、半径方向に拡大する
。

【００４２】 後述の例１は、ステントがメタクリレートをベースとするポリマーからなる、
図１Ａ〜図１Ｃに示したポリマーステントの製造について説明する。

【００４３】 図２Ａ〜図２Ｃには、他の例示ステントが示されている。この実施形態では、
金属またはポリマーからなる支持ステントが、その外周面の回りに薬剤負荷ポリ
マースリーブまたは鞘を支持している。図２Ａはステンレス鋼等の生体適合性金
属からなる例示の支持ステンレス鋼２０が拡大された大径状態にあるところが示
されている。ステンレス鋼はユニットセル２２、２４、２６のようなユニットセ
ルを有し、これらのユニットセル２２、２４、２６は半径方向に結合されて、複
数のユニットセル２８を形成する。支持ステント２０は、図示のように、４つの
ユニットセル２８、３０、３２、３４を有している。複数のユニットセルは、ユ
ニットセル３２、３４を結合する連結セグメント３６のような連結セグメントに
より半径方向に結合される。各ユニットセルは、身体の管腔内に挿入される小径
状態から、管腔内に配備される大径状態まで拡大できる。図２Ａのステントは、
本願に援用する共有に係るＰＣＴ出願WO 99/49811において詳細に説明されてい
る。

【００４４】 図２Ｂは図２Ａの金属ステントが、連続ポリマー鞘４０で包囲されているとこ
ろを示す。外側ポリマースリーブ４０は、例えば後述の例２で述べるように製造
され、投与すべき薬剤（単一または複数種類）を収容する。スリーブ４０は、本
来平らなシートの形態をなしており、支持ステント２０の外周の回りで同軸状に
支持されて、シートの両縁部４２、４４をオーバーラップさせることにより円筒
状すなわち管状の形状になっている。管状部材の元の形状は平らなシートに限定
されるものではなく、押出し成形されたチューブから製造できることも理解され
よう。

【００４５】 図２Ｃは、外周面の回りにポリマー部材が支持された図２Ａの金属ステントと
は別の実施形態を示す。より詳しくは、図２Ｃのポリマー部材は、短いポリマー
セグメント４１、４２、４４、４６を有し、各ポリマーセグメントは、投与すべ
き薬剤（単一または複数種類）を支持している。図２Ｃの実施形態によるステン
トは、図２Ｂのステントよりも可撓性および従順性の点で優れている。

【００４６】 本発明を実証すべく遂行された研究では、図２Ｃに示したステントを製造しか
つメルファランを負荷して、豚の冠動脈内に配置した。メルファランを負荷した
ステントの製造については、後述の例３において説明する。５４６μｇの全薬剤
負荷（total drug load）を支持したステントが、バルーンカテーテルを使用し
て豚の冠動脈内に配備され、遠位端が、右側冠動脈内で左側回旋動脈の中間に位
置決めされた。制御ステントとして、ポリマー部材を支持していない、商業的に
入手可能な金属ステントも、左側前方下行動脈内に配備された。

【００４７】 試験ステントおよび制御ステントの挿入時に、冠動脈は、コンピュータによる
冠動脈血管造影分析システムを用いて分析された（Umans, V. A.等の論文「JACC
」（21(6): 第１３８２〜１３９０頁、１９９３年参照））。ステントの挿入に
使用されるカテーテルは、移植部位での動脈の寸法を決定する測定器具として使
用された。移植時での元の血管直径が測定された。

【００４８】 １ヶ月の試験期間後に、動脈が豚から体外移植されかつ形態分析（morphometr
ic analysis）のため加圧固定された。治療期間後の血管の管腔直径は、ステン
ト配置領域の最小管腔直径を測定することにより求められる。パーセント狭窄（
percent stenosis）は、［１−（ステントが配置された血管の最小管腔直径）／
（ステントが配置されない基準血管の直径）］×１００として求められる。バル
ーン／動脈比も、バルーンによる血管の拡張度合いを測定することにより決定さ
れる。

【００４９】

【表１】 表１のデータから分るように、メルファランを収容するステントにより治療さ
れた動脈は金属ステントと比較して低いパーセント直径狭窄（percent diameter
stenosis）を有し、このことは、メルファランが、冠動脈形成術およびステン
ト挿入中の血管損傷に関連する好ましくない細胞成長を抑制するのに有効である
ことを示すものである。

【００５０】 ステント内への薬剤の負荷レベルは、所望の治療養生に従って選択されかつ適
合される。当業者ならば理解されようが、負荷は、負荷溶剤、薬剤濃度およびス
テントのポリマー組成を変えることにより容易に変えられる。一般に、負荷レベ
ルは、０．０１〜５０重量％の間にある。本発明のこの特徴については、アルキ
ル化剤のクロラムブチル、カルマスチンおよびブスルファンを支持するステント
の製造を説明する後述の例４〜６において更に説明する。

【００５１】 本発明の他の実施形態では、アルキル化剤と一緒に第２治療剤が投与される。
第２治療剤は、一実施形態では放射線であり、他の実施形態では、ステント内に
組み込まれる治療剤、または前述の全身的または局部的投与ルート等の他のルー
トにより投与される治療剤である。第２治療材料として使用できる化合物の例と
して、パクリタクセル、水溶性および非水溶性誘導体を含むパクリタクセル誘導
体、ベラパミル、コルヒチンおよびデキサメタゾンがある。ＩＩＩ.例 下記の例は、本発明に従って、アルキル化剤を被検者に投与する方法を示す。
これらの例は、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものではない。

【００５２】 Ａ．物質 メルファラン、クロラムブチルおよびブスルファンは、Sigma Chemical Co.（
St. Louis、ミズリー州）から販売されている。全ての溶剤は試薬グレードであ
る。

【００５３】 Ｂ.方法 遅延損失（late loss）は、ステントによる１ヶ月の治療期間後の血管の測定
した最小管腔直径からステントの内径を減じることにより計算した。パーセント
狭窄は、（遅延損失／元の血管直径）×１００として求めた。例１ ポリマーステントの製造 ポリマーステントは、米国特許第5,674,242号（Phan等）に開示された手順に
従って製造された。簡単にいえば、下記表２の物質が特定量で一緒に混合され、
窒素でパージされ、次に、約０．１４mmの厚さの薄膜を形成すべく、ガラス板の
間で重合化された。重合化の前に、ステントの放射線不透過性を与える間隔で金
のストリップを配置した。

【００５４】

【表２】 重合化の後、パンチを用いてフィルムをＶ形ストリップ（図１）に切断し、重合
化されないあらゆるモノマーが、溶剤抽出により除去された。

【００５５】 選択された薬剤は、適当な溶剤、一般にアルコール（イソプロパノールまたは
メタノール）、ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド中で薬剤の溶
液をつくることによりポリマーステント内に負荷された。ステントは、重量が計
量されて、きれいな容器内に置かれた。薬剤溶液の既知の体積がステントの表面
上にピペット添加された。次に、ステントは４０℃の温度の真空オーブン内に１
〜３日間置かれて乾燥された。例２ ポリマースリーブの製造 次のモノマー混合物、すなわち６０．１％のブチルアクリレート（Aldrich Ch
emical, St. Paul MN）;３０％のポリエチレンオキシドモノメチルエーテルモノ
メタクリレート（MW 1000 daltons、NOF Corp.東京、日本）；および９．８％の
メチルメタクリレート（Aldrich Chemical）が、重量を計量されて、適当な容器
内に入れられた。重合化を開始するため、０．０５％のヘキサンジオールジメタ
クリレート（aldrich Chemical）、架橋剤、およびフォトイニシエータとしての
０．１０％のDarocur（登録商標）1173（E. Merck, Darmstadt、ドイツ国）が添
加された。モノマーは一緒に混合され、窒素でパージされ、次に、ガラス板の間
で重合化されて、約０．１４mmの厚さをもつ薄いフィルムを形成した。フィルム
は、図２Ｃに示したように、金属支持ステントの回りに配置されるポリマースリ
ーブセグメントを形成する所望サイズに切断された。例３ メルファランを収容するポリマーステントの生体内試験 例２で説明したような４つのポリマースリーブセグメントを支持するステント
（図２参照）を製造した。

【００５６】 ０．０２９３ｇのメルファランを１．５mLのメタノール中で溶解して、１９．
５μg/μLの溶液濃度を得た。１μLの溶液を各セグメント上に７回ピペット添加
することにより、４つのセグメントの各々に、ストック溶液からの１３６．５μ
gのメルファランが負荷された。ポリマーステント内の全薬剤負荷は５４６μgで
あった。

【００５７】 商業的に入手可能なカテーテル（Advanced Cardiovascular Systems）を使用
する慣用技術により、薬剤を負荷した２つのステントおよびポリマースリーブを
備えていない制御金属ステントが、健康なDomestic farm Swine 豚（Pork Power
, Inc.）の冠動脈内に配置された。適正な配置を確保するため、ステントは、慣
用の造影撮像技術を用いて、挿入中および挿入後に撮像された。金属制御ステン
トが左側前方下行動脈内に配置され、薬剤を支持するポリマー／金属ステントが
右側冠動脈内および左側回旋動脈内に配置された。

【００５８】 ステントの配置から１ヶ月後に、豚が安楽死され、心臓および冠動脈が体外移
植された。動脈は、形態分析を行うため圧力固定され、パーセント直径狭窄およ
びパーセント内膜成長を測定した。パーセント直径狭窄は、［１−（ステントが
配置された血管の最小管腔直径）／（ステントが配置されない基準血管の直径）
］×１００として求めた。バルーン／動脈比も、バルーンによる動脈の各腸の度
合いを測定して決定した。これらの結果は表１に示されている。例４ クロラムブチルを収容するステントの製造 例２で説明したような４つのポリマースリーブセグメント（図２Ｃ参照）を支
持するステントが製造された。

【００５９】 ６０μLのジメチルホルムアミド中に０．０１１５ｇのクロラムブチルを溶解
することにより、ジメチルホルムアミド中のクロラムブチルの溶液を作り、１９
２μg/μLの溶液濃度を得た。各セグメントに１μLの溶液を２回ピペット添加す
ることにより、４つの各セグメントが、ストック溶液からの３８４μgのクロラ
ムブチルで負荷された。ポリマーステント内の全薬剤負荷は、７６８μgであっ
た。例５ カルマスチンを収容するステントの製造 例２に示したような４つのポリマースリーブセグメント（図２Ｃ参照）を支持
するステントが製造された。

【００６０】 ３０μLのジメチルホルムアミド中に０．００５８ｇのカルマスチンを溶解す
ることにより、ジメチルホルムアミド中のカルマスチンの溶液を作り、１９３μ
g/μLの溶液濃度を得た。各セグメントに１μLの溶液を２回ピペット添加するこ
とにより、４つの各セグメントが、ストック溶液からの３８６μgのカルマスチ
ンで負荷された。ポリマーステント内の全薬剤負荷は、７７２μgであった。例６ ブスルファンを収容するステントの製造 例２に示したような４つのポリマースリーブセグメントを支持するステント（
図３Ｃ参照）が製造された。

【００６１】 ３００μLのジメチルスルホキシド中に０．０２４３ｇのブスルファンを溶解
することにより、ジメチルスルホキシド中のブスルファンの溶液を作り、８１μ
g/μLの溶液濃度を得た。各セグメントに１μLの溶液をピペット添加することに
より、４つの各セグメントが、ストック溶液からの８１μgのブスルファンで負
荷された。ポリマーステント内の全薬剤負荷は、１６２μgであった。

【００６２】 以上、本発明を特定実施形態について説明したが、当業者ならば、本発明から
逸脱することなく種々の変更をなし得るであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 本発明を確認する研究に使用された基本Ｖ形ステントが巻かれていない状態を
示す図面である。

【図１Ｂ】 本発明を確認する研究に使用された基本Ｖ形ステントが、血管内に挿入するた
めの小径に巻かれている状態を示す図面である。

【図１Ｃ】 本発明を確認する研究に使用された基本Ｖ形ステントが、血管内に挿入された
後に、拡大径に開いた状態を示す図面である。

【図２Ａ】 非水溶性パクリタクセル誘導体を収容有するポリマー部材またはコーティング
を支持するのに適したステントを示す図面である。

【図２Ｂ】 ポリマースリーブを同軸状に支持している金属支持ステントを備えたステント
を示す図面である。

【図２Ｃ】 ポリマー部材を同軸状に支持している金属支持ステントを備えたステントを示
す図面である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 31/396 31/396 31/573 31/573 45/06 45/06 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポメランテセヴァ イリーナ ディー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94041 マウンテン ビュー ベイ スト リート 820 (72)発明者 フロアックス マイケル アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94040 マウンテン ビュー ウッドスト ック レーン 3433 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA20 MA65 NA10 ZA36 ZA39 ZA45 ZB21 4C086 AA01 BA02 DA10 MA65 NA10 ZA36 ZA39 ZA45 ZB21 4C167 AA02 AA28 AA45 BB70 CC09 GG02 GG12 GG21 4C206 AA01 GA02 GA30 HA13 MA01 MA02 MA04 MA85 NA10 ZA36 ZA39 ZA45 ZB21

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被検者の高増殖状態に関連する細胞増殖の抑制に使用する、
   療法的に有効な量のアルキル化剤を有することを特徴とする配合物。
2. 【請求項２】 前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレン
   イミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンからなる群か
   ら選択されることを特徴とする請求項１記載の配合物。
3. 【請求項３】 前記高増殖状態は再狭窄であることを特徴とする請求項１ま
   たは２記載の配合物。
4. 【請求項４】 前記アルキル化剤は、薬剤供給カテーテル、ガイドワイヤま
   たはステントを介して局部的に投与されることを特徴とする請求項１〜３のいず
   れか１項記載の配合物。
5. 【請求項５】 前記アルキル化剤は、アルキル化剤が負荷されたポリマース
   テントにより局部的に投与されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項
   記載の配合物。
6. 【請求項６】 前記アルキル化剤は金属ステントにより局部的に投与され、
   アルキル化剤は金属ステント上に支持されたポリマー鞘内に組み込まれているこ
   とを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の配合物。
7. 【請求項７】 前記アルキル化剤は、アルキル化剤を支持する合成ポリマー
   またはバイオポリマーがコーティングされたステントにより局部的に投与される
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の配合物。
8. 【請求項８】 前記アルキル化剤は金属ステントにより局部的に投与され、
   アルキル化剤はステントに形成された凹部内に組み込まれていることを特徴とす
   る請求項１〜３のいずれか１項記載の配合物。
9. 【請求項９】 前記アルキル化剤と組み合わせて投与される第２治療剤を更
   に有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の配合物。
10. 【請求項１０】 前記第２治療剤は微小管安定剤であることを特徴とする請
    求項９記載の配合物。
11. 【請求項１１】 前記微小管安定剤は、パクリタクセル、パクリタクセル誘
    導体、コルヒチン、ベラパミルおよびデキサメタゾンからなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項１０記載の配合物。
12. 【請求項１２】 前記第２治療剤は放射性治療剤であることを特徴とする請
    求項９記載の配合物。
13. 【請求項１３】 再狭窄の抑制に使用する、治療法的に有効な量のアルキル
    化剤を有することを特徴とする配合物。
14. 【請求項１４】 前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレ
    ンイミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンからなる群
    から選択されることを特徴とする請求項１３記載の配合物。
15. 【請求項１５】 前記高増殖状態は再狭窄であることを特徴とする請求項１
    ３または１４記載の配合物。
16. 【請求項１６】 前記アルキル化剤は、薬剤供給カテーテル、ガイドワイヤ
    またはステントを介して局部的に投与されることを特徴とする請求項１３〜１５
    のいずれか１項記載の配合物。
17. 【請求項１７】 前記アルキル化剤は、アルキル化剤が負荷されたポリマー
    ステントにより局部的に投与されることを特徴とする請求項１３〜１５のいずれ
    か１項記載の配合物。
18. 【請求項１８】 前記アルキル化剤は金属ステントにより局部的に投与され
    、アルキル化剤は金属ステント上に支持されたポリマー鞘内に組み込まれている
    ことを特徴とする請求項１３〜１５のいずれか１項記載の配合物。
19. 【請求項１９】 前記アルキル化剤は、アルキル化剤を支持する合成ポリマ
    ーまたはバイオポリマーがコーティングされたステントにより局部的に投与され
    ることを特徴とする請求項１３〜１５のいずれか１項記載の配合物。
20. 【請求項２０】 前記アルキル化剤は金属ステントにより局部的に投与され
    、アルキル化剤はステントに形成された凹部内に組み込まれていることを特徴と
    する請求項１３〜１５のいずれか１項記載の配合物。
21. 【請求項２１】 前記アルキル化剤と組み合わせて投与される第２治療剤を
    更に有することを特徴とする請求項１３〜２０のいずれか１項記載の配合物。
22. 【請求項２２】 前記第２治療剤は微小管安定剤であることを特徴とする請
    求項２１記載の配合物。
23. 【請求項２３】 前記微小管安定剤は、パクリタクセル、パクリタクセル誘
    導体、コルヒチン、ベラパミルおよびデキサメタゾンからなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項２２記載の配合物。
24. 【請求項２４】 前記第２治療剤は放射性治療剤であることを特徴とする請
    求項２１記載の配合物。
25. 【請求項２５】 請求項１３〜２４のいずれか１項記載の配合物に使用する
    ことを特徴とするステント。
26. 【請求項２６】 再狭窄の抑制に使用する薬剤を製造するための療法的に有
    効な量のアルキル化剤を有する配合物を使用することを特徴とする方法。