CN105251062A - 局部给药雷帕霉素和西洛他唑的组合用于治疗血管疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部给药雷帕霉素和西洛他唑的组合用于治疗血管疾病。医疗设备可涂层以最小化或基本消除生物组织对其引入机体的反应。其可涂有任何量生物相容材料。治疗药物、试剂或化合物与生物相容材料混合并附到医疗设备的至少部分。治疗试剂输送到疾病部位区。区域输送中希望液体制剂以增加特定药物疗效和输送能力。设备改进以促进内皮化。输送可植入医疗设备的设备改进以减少展开期间损坏其的可能性。多种聚合物组合控制治疗药物、试剂和或化合物从可植入医疗设备的洗脱速度。

Description

局部给药雷帕霉素和西洛他唑的组合用于治疗血管疾病
本申请是申请日为2006年10月27日，申请号为200610164128.7，发明名称为“局部给药雷帕霉素和西洛他唑的组合用于治疗血管疾病”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的药物/药物组合物的局部给药，并且更具体地涉及用于局部输送药物/药物组合物来预防和治疗由损伤引起的血管疾病的管腔内医疗设备，以及用于将药物/药物组合物保持在管腔内医疗设备上并预防对该医疗设备产生损害的方法和设备。本发明也涉及医疗设备，包括支架、移植物、吻合设备、血管周围包裹物、带有附着到其以治疗和预防疾病并使生物体对医疗设备引入机体的反应最小化或基本消除的药物、试剂和/或化合物的缝线和U形钉。此外，药物、试剂和/或化合物可以用于促进愈合和内皮化。本发明也涉及用于控制药物、试剂和/或化合物从可植入医疗设备的洗脱速度的涂层。本发明也涉及药物和用于局部输送治疗血管疾病的药物的药物输送系统以及药物的液体制剂。本发明也涉及具有附着到其以治疗易损斑块和其它血管疾病的药物、试剂和/或化合物的医疗设备。
背景技术
许多个体患有由于灌注心脏和其它主要器官的血管的行进性堵塞引起的循环系统疾病。在这些个体中，更严重的血管堵塞经常引起高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠状动脉血流的动脉粥样硬化损伤是缺血性心脏病的主要原因。经皮冠状动脉腔内血管成形术为一种目的是增加通过动脉血流的医疗方法。经皮冠状动脉腔内血管成形术是冠状血管狭窄的主要治疗方法。由于与冠状动脉旁路外科相比其具有相对较高的成功率和最小的入侵性，因此对该方法的使用增加。与经皮冠状动脉腔内血管成形术相关的局限性在于该方法之后可能立即出现的突然血管封闭和该方法之后逐渐出现的再狭窄。此外，再狭窄为已接受隐静脉旁路移植的患者的长期问题。急性堵塞的机制似乎涉及几种因素，并可能由以下因素产生：由于最终动脉封闭的血管反冲和/或沿新开放血管的受损长度上的血小板和纤维蛋白的沉积。
经皮冠状动脉腔内血管成形术后的再狭窄为一种由血管受损引起的更缓慢的过程。多种过程，包括血栓形成、发炎、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，其中的每一种都对再狭窄过程起作用。
尽管尚未完全理解再狭窄的确切机制，但是已经确定了再狭窄过程的一般特征。在正常的动脉壁中，平滑肌细胞以低速增殖，约小于0.1％/天。血管壁上的平滑肌细胞以可收缩表型存在，其特征在于可收缩细胞器占细胞胞质容积的80-90％。内质网、高尔基体和游离核糖体很少并位于核周区。细胞外基质环绕着平滑肌细胞并富含肝素样葡糖胺聚糖，其被认为用于将平滑肌细胞保持在可收缩表型状态中(Campbell和Campbell，1985)。
在血管成形术期间，当冠状动脉内气囊导管压力膨胀时，血管壁中的平滑肌细胞和内皮细胞受损，从而引起血栓形成和发炎反应。从血小板、侵入巨噬细胞和/或白细胞释放的，或直接来自于平滑肌细胞的诸如血小板衍生生长因子这样的细胞衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等，在内侧平滑肌细胞中引起增殖和迁移反应。这些细胞经历了从可收缩表型到合成表型的变化，合成表型的特征在于仅几个可收缩纤维束、广泛的粗面内质网、高尔基体和游离核糖体。增殖/迁移经常在损伤后一到两天内开始并在之后的几天达到顶峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子细胞迁移到动脉平滑肌的内膜层并继续增殖和分泌大量的细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成继续进行直到受损的内皮层被修复，此时内膜中的增殖减慢，这通常在损伤后7-14天内。新形成的组织被称为新内膜。在接下来的三到六个月出现的进一步血管狭窄主要是由于负性或缩窄性再塑引起。
局部增殖和迁移的同时，炎症细胞附着到血管损伤部位。在损伤后3-7天内，炎症细胞已经迁移到血管壁的更深层。在利用气囊损伤或支架植入的动物模型中，炎症细胞可能在血管损伤部位持续至少30天(Tanaka等；1993；Edelman等.，1998)。炎症细胞因此存在并可能促进急性期和慢性期的再狭窄。
已经检测于许多试剂在再狭窄中的推测抗增殖作用，并已在实验动物模型中显示了某些活性。显示为成功减少动物模型中内膜增生程度的一些试剂包括：肝素和肝素片断(Clowes，A.W.和KarnovskyM.，Nature265：25-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46：625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52：611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58：839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61：296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137：313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery25：92-98，1989)，秋水仙素(Currier，J.W.等，Circ.80：11-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.95：1869-1876，1995)，血管紧张素转化酶(ACE7)抑制剂(Powell，J.S.等，Science，245：186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F.等Am.J.Cardiol.17(增刊B)：132B-136B，1991)，环孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，85：2303，1988)，羊抗兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.，等，Science253：1129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.248：1167-1174，1989)，曲匹地尔(Liu，M.W.等，Circ.81：1089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318：327-332，1996)，γ-干扰素(Hansson，G.K.和Holm，J.，Circ.84：1266-1272，1991)，雷帕霉素(Max，S.O.等，Circ.Res.76：412-417，1995)，类固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15：510-518，1992)，也参见Berk，B.C.等.，J.Am.Coll.Cardiol.17：111B-117B，1991)，电离辐射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36：767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80：542-550，1997)反义寡核苷酸(Simons，M.等，Nature359：67-70，1992)和基因媒介物(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.96：2260-2268，1995)。已经证明了许多这些试剂在体外对平滑肌细胞的抗增殖作用，这些试剂包括肝素和肝素结合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因此，具有不同平滑肌细胞抑制机制的试剂可能在减少内膜增生中具有治疗作用。
然而，与动物模型相反，尝试通过全身性药理方法在人血管成形术患者中阻止再狭窄还远未成功。尽管血小板抑制剂已经有效地用于预防血管成形术后的急性再阻塞(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)，但阿司匹林-双嘧达莫、噻氯匹定，抗凝血治疗(急性肝素，慢性华法林、水蛭素或水蛭肽)，血栓素受体拮抗作用和类固醇都不能有效地用于预防再狭窄。仍然在研究血小板GPIIb/IIIa受体、拮抗剂、但还未显示出用于血管成形术和支架术后减小再狭窄的最终结果。其它仍未成功地用于预防再狭窄的试剂包括钙通道拮抗剂、拟前列腺环素、血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂和抗增殖剂。然而，必须全身使用这些试剂，而且也许不可能达到获得有效治疗的剂量；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能超过这些试剂的已知毒性浓度，从而不能达到足够的浓度来产生平滑肌细胞抑制(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
已经进行了其它的临床实验，这些实验中利用食用鱼油补充剂或降胆固醇试剂预防再狭窄的作用，显示矛盾或阴性结果，因此还没有临床上可获得的用于预防血管成形术后再狭窄的药学试剂(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近来的研究表明抗脂质/抗氧化剂，普罗布考，可能在预防再狭窄中有用，但是该工作需要证实(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。目前还未批准在美国使用普罗布考，并且30天的预治疗期将防碍其用于紧急血管成形术。此外，电离辐射的应用在减小或预防带有支架的患者的血管成形术后的再狭窄方面已显示出良好的前景(Teirstein等，1997)。然而目前由于没有经食品和药品管理局批准的用于预防血管成形术后再狭窄的治疗试剂，因此目前用于再狭窄的最有效治疗是重复血管成形术、动脉粥样硬化斑块切除术或冠状动脉旁路移植。
与全身药物治疗不同，已经证明支架在明显减少再狭窄中有用。典型地，支架为可膨胀气囊有槽金属管(通常不局限于不锈钢)，当其在进行了血管成形术的冠状动脉内膨胀时，通过刚性支撑为动脉壁提供结构支撑。这种支撑有助于保持血管腔开放。在两次随机临床实验中，在经皮冠状动脉腔内血管成形术后，通过增加最小内腔直径并减小但不消除在六个月时再狭窄的发生率，支架增加了血管成形术的成功率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
此外，支架的肝素涂层似乎具有减小支架植入后亚急性血栓形成的附加功效(Serruys等，1996)。因此，利用支架的狭窄冠状动脉的持续机械膨胀已经显示出了能够提供预防再狭窄的一些措施，并且带有肝素涂层的支架已经表现出了将药物局部输送到受损组织部位的可行性和临床有效性。
如上所述，涂有肝素的支架的使用表现出局部输送药物的可行性和临床有效性；然而，特殊的药物或药物组合物附着到局部输送设备的方式将在该类型治疗的有效性方面发挥作用。例如，用于将药物/药物组合物附着到局部输送设备的过程和材料应当不干扰药物/药物组合物的作用。此外，使用的过程和材料应当为生物相容的并且通过输送和给定期间内能将药物/药物组合物保持到局部设备上。例如，在局部输送设备的输送期间去除药物/药物组合物可能会潜在地导致该设备无效。
因此，需要药物/药物组合物以及相关的局部输送设备，以用于预防并治疗引起内膜增厚的血管损伤，该内膜增厚或者是生物学诱导的，例如，动脉粥样硬化，或者是机械性引起的，例如通过经皮冠状动脉腔内血管成形术。此外，还需要通过输送和定位将药物/药物组合物保持在局部输送设备上以及确保药物/药物组合物在给定期间内以治疗剂量释放。
已经提出了用于预防和治疗引起内膜增厚的损伤的多种支架涂层和组合物。这些涂层本身可能能眵减小支架向受损腔壁产生的刺激，因此减小了向血栓形成或再狭窄发展的趋势。可供选地，涂层可以向腔输送药物性/治疗性试剂或药物，其减小平滑肌组织增殖或再狭窄。输送试剂的机制在于试剂通过本体聚合物或通过在聚合物结构中产生的通孔，或者通过可生物降解涂层的侵蚀进行扩散。
据报导，生物可吸收和生物稳定组合物都可以用作支架的涂层。它们通常为聚合物涂层，要么封装药物性/治疗性试剂或药物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么将这种试剂粘合到表面上，例如有肝素涂层的支架。这些涂层以很多方式施加到支架上，包括但不局限于浸、喷或旋涂过程。
据报导，可作为支架涂层的一类生物稳定材料为多氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已经被用作移植物多年。这些均聚物在合理的温度下不溶于任何溶剂，因此很难涂到小型医疗设备上，同时保持这些设备的重要特征(例如，支架中的槽)。
带有聚偏二氟乙烯均聚物制造的涂层并含有用于释放的药物性/治疗性试剂或药物的支架已经被提出。然而，像多数晶体多氟均聚物一样，不使它们经受相应于聚合物熔解温度的较高温度，它们就很难像高质量膜一样应用到表面上。
发展用于可植入医疗设备的涂层是有利的，其能够减小血栓形成、再狭窄或其它副反应，它可以包括但不限于使用药物性或治疗性试剂或药物以达到这些效果，并且它具有即使当这些有涂层的设备经受较低的最大温度时也能有效用于这些设备的物理和机械特性。还有利的是，研制出与多种药物、试剂和/或化合物结合的可植入医疗设备，这些药物、试剂和/或化合物治疗疾病并最小化或基本消除活体对植入医疗设备的反应。在某些环境下，研制出与多种药物、试剂和/或化合物结合的可植入医疗设备将是有利的，这些药物、试剂和/或化合物可以促进伤口愈合和医疗设备的内皮化。
研制出下述输送设备也将是有利的，其允许输送有涂层的可植入医疗设备，同时不对涂层或医疗设备本身产生不利影响。此外，所述输送设备应当为医生提供一种简易准确地将医疗设备定位在目标区域的方式。
研制出用于可植入医疗设备的涂层也将是有利的，其允许精确控制来自可植入医疗设备的药物、试剂和/或化合物的洗脱速度。
研制出下述输送设备也将是有利的，其提供了一种或多种试剂的释放，所述试剂通过不同的分子机制而影响细胞增殖。
研制出下述输送设备也将是有利的，其提供了一种或多种试剂的区域给药，用于治疗动脉粥样硬化斑块。
研制出药物的液体制剂也将是有利的，以增加其效率和输送能力。特别是，不求助于大量的表面活性剂、共溶剂和类似物是难以产生不溶于水的和脂溶性药物的液体溶液剂型。
广为关注的另一类型的血管疾病为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化为动脉的增厚和硬化，并通常被认为是由于逐渐堆积脂肪物质例如胆固醇、炎症细胞、细胞废弃物、钙和其他物质在动脉的内层或内膜中而引起。这些刺激物质的堆积可能接着刺激受影响动脉壁内的细胞产生引起进一步堆积细胞导致损伤生长的其他物质。这种堆积或损伤通常被称为斑块。
近来的研究已经引起对动脉粥样硬化理解的转变并发现了另一种还未很好治疗的主要血管问题。科学家推理至少一些冠状疾病是发炎过程，其中，发炎引起斑块不稳定和破裂。人们知道发炎的斑块是动脉粥样硬化易损斑块。
易损斑块包括富含脂质的核，覆盖有一薄层平滑肌细胞。这些易损斑块容易破裂和糜烂，并且如果薄的细胞层破裂或溃烂的话，可能引起显著的梗塞。当炎症细胞侵蚀或破裂时，脂质核被暴露到血流中，形成了动脉血栓。这些血栓可以快速生长并堵塞动脉，或分离并向下游迁移，引起栓塞事件，不稳定的绞痛、心肌梗塞和/或突然死亡。事实上，最近的一些研究已经表明斑块破裂可能会引发60-70％的所有致命的心肌梗塞。参见授于Campbell的美国专利No.5,924,997，以及授于Campbell等的美国专利No.6,245,026，用于进一步描述易损斑块。
早期用于检测动脉粥样硬化的方法缺少诊断工具，以观看并鉴定心脏病患者中的易损斑块。然而，新的诊断技术处于研发中，以鉴定易损斑块在冠状动脉中的位置。这些新的设备包括精细磁共振成像(MRI)、依据发炎过程产生热的前提测量动脉壁的温度的热传感器、弹性传感器、血管内超声、光学相干断层成像(OCT)、对照试剂和近红外和红外光。然而，当前不清楚的是一旦发现这些易损斑块损伤后如何治疗。
在采用气囊血管成形术治疗易损斑块后继之以传统的支架术将提供更不满意的结果。气囊血管成形术本身可能使易损斑块破裂，将下层的新鲜组织细胞、抗原或受损的内皮暴露到血流中。这种情况最终导致形成血栓或血块，其可能部分或完全堵塞血管。此外，尽管空的或未涂敷的支架将诱导将在易损斑块上提供保护覆盖物的新内膜增生，但是再狭窄仍然是一个主要的问题，其可能比最初的易损斑块对患者产生更大的风险。
因此，研制出药物洗脱支架或其它的医疗设备是有利的，其可有效地治疗易损斑块和相关的血管疾病。
发明内容
本发明的医疗设备与治疗剂量的一种或多种药物、试剂和/或组合物一起提供了一种用于克服如上简单简单描述的与当前用于治疗再狭窄、血小板聚集、易损斑块和其它相关血管疾病的方法和设备有关的困难的手段。
根据一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构，第一涂层，包括治疗剂量的雷帕霉素和西洛他唑的组合物，结合入第一聚合物材料中，第一涂层被附着到可植入结构的表面；以及第二涂层，其包括第二聚合物材料，附着到第一涂层，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脱速度。
根据另一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构，第一涂层，包括治疗剂量的雷帕霉素和第一聚合物材料，该第一涂层被附着到可植入结构的表面；第二涂层，包括治疗剂量的西洛他唑和第二聚合物材料，该第二涂层被附着到第一涂层；以及第三涂层，其包括第三聚合物材料，被附着到第二涂层，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脱速度。
根据另一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构；第一涂层，包括一种治疗剂量的抗再狭窄试剂和治疗剂量的西洛他唑的组合物，结合入第一聚合物材料中，第一涂层被附着到可植入结构的表面；以及第二涂层，其包括第二聚合物材料，被附着到第一涂层，用于控制抗再狭窄试剂和西洛他唑的洗脱速度。
根据另一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构；第一涂层，包括治疗剂量的抗再狭窄试剂和第一聚合物材料，该第一涂层被附着到可植入结构的表面；第二涂层，包括治疗剂量的西洛他唑和第二聚合物材料，该第二涂层被附着到第一涂层；以及第三涂层，其包括第三聚合物材料，被附着到第二涂层，用于控制抗留滞试剂和西洛他唑的洗脱速度。
根据另一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构；第一涂层，包括治疗剂量的抗再狭窄试剂和治疗剂量的西洛他唑，被结合入第一聚合物材料中，该第一涂层被附着到可植入结构的表面；以及第二涂层，包括被附着到第一涂层的第二聚合物材料，设置该第二涂层以在至少七天的一段时期内释放抗再狭窄试剂和西洛他唑。
根据另一方面，本发明涉及一种医疗设备。该医疗设备包括一种可植入结构；第一涂层，包括治疗剂量的抗再狭窄试剂和第一聚合物材料，该第一涂层被附着到可植入结构的表面；第二涂层，包括治疗剂量的西洛他唑和第二聚合物材料，该第二涂层被附着到第一涂层；以及第三涂层，包括被附着到第二涂层的第三聚合物材料，设置该第三涂层用于在至少七天的一段时期内释放抗再狭窄试剂和西洛他唑。
根据另一方面，本发明涉及一种用于治疗血管疾病的方法。该用于治疗血管疾病的方法包括局部给药治疗剂量的抗再狭窄试剂和西洛他唑的组合物。
药物、试剂和/或化合物的多种组合可以用于治疗各种情况。例如，雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治疗或预防血管损伤后的再狭窄。由于雷帕霉素和曲古抑菌素A通过不同的分子机制发挥作用而影响细胞增殖，有可能当这些试剂在药物洗脱支架上结合时，它们能眵通过不同的多种机制下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而加强相互的抗再狭窄活性。由曲古抑菌素A产生的西罗莫司抗增殖活性的加强可能转化为血管受损后在再血管化期间和其它血管手术期间抗再狭窄效果的增强，以及转化为任一种试剂达到抗再狭窄作用的需要量的减小。
曲古抑菌素A可以通过局部血管应用(例如，通过基于支架或导管的输送)依靠完全和有效地阻止人体冠状动脉平滑肌细胞增殖而阻止新内膜形成。西罗莫司和曲古抑菌素A的组合(和其药理分类中的其它试剂)代表一种新的治疗组合物，与单独使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狭窄/新内膜增厚。与雷帕霉素加上曲古抑菌素A的简单相加作用相比，不同剂量的组合可以引起新内膜生长抑制的附加增益。对于其它心血管疾病，例如易损性的动脉粥样硬化斑块，雷帕霉素和曲古抑菌素A的组合可能有效。
在一可选择示例性的实施例中，雷帕霉素可以与麦考酚酸组合使用。由于雷帕霉素和麦考酚酸通过不同的分子机制来影响细胞周期不同阶段的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时，它们可能通过不同的机制下调平滑肌和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。
在另一可选择示例性的实施例中，雷帕霉素可以与克拉屈滨组合使用。由于雷帕霉素和克拉屈滨通过不同的分子机制来影响细胞周期不同阶段的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时，它们可能通过不同的机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和克拉屈滨的组合代表一种治疗组合，与这两种试剂单独使用或其效果的简单累加相比，该组合可能更有效。另外，与单独使用雷帕霉素或克拉屈滨相比，不同剂量的组合可以引起新内膜生长抑制的附加增益。
在本发明的又一可选择示例性的实施例中，雷帕霉素可以与托泊替康或其它拓扑异构酶I抑制剂组合使用，所述其它拓朴异构酶I抑制剂包括依立替康、喜树碱、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂以及DX-8591f。由于雷帕霉素和托泊替康通过不同的分子机制影响细胞周期不同阶段的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时，它们可能通过不同的多重机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和托泊替康或其它拓朴异构酶I抑制剂的组合表示一种治疗组合，与这两种试剂单独使用或其效果的简单累加相比，该组合可能更加有效。另外，与单独使用雷帕霉素或托泊替康相比，不同剂量的组合可以引起新内膜生长抑制的附加增益。
还是在本发明的又一可选择示例性的实施例中，雷帕霉索可以与依托泊苷或其它抑制细胞的葡萄糖苷组合使用，所述其它抑制细胞的葡萄糖苷包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷。由于雷帕霉素和依托泊苷通过不同的分子机制影响细胞周期不同阶段的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们可能通过不同的多种机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和依托泊苷或包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷的其它抑制细胞的葡萄糖苷的组合表示一种治疗组合，与这两种试剂单独使用或其效果的简单累加相比，该组合可能更加有效。另外，与单独使用雷帕霉素或依托泊苷相比，不同剂量的组合可以引起新内膜生长抑制的附加增益。
还是在本发明的又一可选择示例性的实施例中，2-甲氧雌二醇或可以单独使用或与雷帕霉素组合使用以防止血管损伤之后的再狭窄。由于雷帕霉素或西罗莫司和通过不同的分子机制抑制细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里描述的任何其它医疗设备上组合时，它们可能通过不同的多重机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和或其它雌激素受体调节剂的组合表示一种治疗组合，与这两种试剂单独使用或其效果的简单累加相比，该组合可能更加有效。另外，与单独使用雷帕霉素或相比，不同剂量的组合可以引起新内膜生长抑制的附加增益。
在本发明的又一可选择示例性的实施例中，雷帕霉素可以和西洛他唑一起使用。雷帕霉素和西洛他唑的组合比任一种药物单独使用在减小平滑肌细胞增殖和迁移方面更加有效。此外，西洛他唑从组合物涂层中的释放可以被控制成持续释放方式以获得在血液接触的医疗设备表面上延长的抗血小板沉积和血栓形成作用。西洛他唑在组合物涂层中的结合可以设置为在具有雷帕霉素的单一层中或含雷帕霉素层之外的一单独层中。
本发明的医疗设备、药物涂层、用于将药物涂层或载体保持在其上的输送设备和方法利用材料的组合来治疗疾病，和活体由于治疗疾病或其它状况的医疗设备的植入而产生的反应。与全身输送相比，药物、试剂或化合物的局部输送基本减少了药物、试剂或化合物的潜在毒性同时增加了它们的效率。
药物、试剂或化合物可以附着到任何数量的医疗设备上以用于治疗各种疾病。该药物、试剂或化合物也可以被附着，以用于最小化或基本消除生物机体对用于治疗个别状况的医疗设备引入的反应。例如，支架可以被引入以张开冠状动脉或其他体腔，例如胆管。这些支架的引入导致了平滑肌细胞增殖效应和炎症。因此，这些支架可以涂上药物、试剂或化合物以消除这些反应。常规地用于特定类型手术的吻合设备也可以导致平滑肌细胞增殖效应和炎症。支架移植物和诸如动脉瘤旁路系统这样的利用支架移植物的系统可以涂有药物、试剂和/或化合物，这些药物、试剂和/或化合物防止由这些设备的引入导致的不良反应，同时促进治愈和结合。因此，这些设备也可以涂有药物、试剂和/或化合物以抑制这些反应。另外，诸如动脉瘤旁路系统这样的设备可以涂有促进伤口治愈和内皮化的药物、试剂和/或化合物，从而减小内泄漏或其它类似现象的危险。
该药物、试剂或化合物可以取决于医疗设备的类型、医疗设备引入的反应和/或待治疗的疾病而变化。用于将药物、试剂或化合物固定到医疗设备的涂层或载体的类型也可以取决于多种因素而变化，包括医疗设备的类型、药物、试剂或化合物的类型和其释放的速度。
为了产生效果，药物、试剂或化合物应当优选在输送和植入期间保持在医疗设备上。因此，可以使用在药物、试剂或化合物之间产生强力结合的各种涂层技术。另外，各种材料可以用作表面改性以防止药物、试剂或化合物过早地离开。
可选择地，用于带涂层的可植入医疗设备的输送设备可以经过改进以最小化对涂层或设备本身造成损坏的潜在危险。例如，可以对支架输送设备进行各种改进以减小展开自膨胀支架相关的摩擦力。具体而言，该输送设备可以涂有各种物质或包含减小作用于带涂层的支架的特定区域的力的特征。
本发明的自膨胀支架输送系统包括涂有一层热解碳或类似物质的鞘套。该热解碳层可以在支架区域或沿鞘套的整个长度附着到鞘套的内腔。该热解碳足够硬以防止自膨胀支架嵌入到更软的聚合物鞘套中。另外，热解碳是润滑材料。这两个特性减小了展开期间对支架的损害的变化，减小了展开支架所需的力，从而使医师更容易实现放置，并提供了更精确的支架展开。
该热解碳可以直接附着到鞘套的内腔或衬底，该衬底又附着到鞘套的内腔。各种公知的技术都可以用于制造过程。热解碳是生物相容的并且目前用于多种可植入医疗设备。该热解碳层足够厚以提供上述特征和足够薄以保持输送系统的整体形状和柔性。
热解碳的润滑特性尤其有益于带药物涂层的支架。该药物涂层和含有药物、试剂或化合物的聚合物应当优选地保持在支架上以获得最好的结果。鞘套上的润滑涂层基本减小了药物或聚合物在输送期间磨去的危险。
本发明的自膨胀支架输送系统也可以包括经改进的轴。该经改进的轴可以包括多个元件，这些元件从轴上支架元件之间的间隙突出。这些元件可以通过防止或基本上减小支架的压缩而显著地减小展开期间作用于支架上的力。没有该多个元件，支架会移动和压缩输送系统的内轴上的止动件。支架的压缩导致了更高的展开力。因此，包括该多个元件的轴消除或基本上减小了支架的纵向移动，从而消除或基本上减小了压缩。另外，该突出元件将作用于支架上的力分配到多个元件上，因而支架以及其上的任何涂层上的局部应力更小。
用于涂敷本发明的可植入医疗设备表面的组合物使用两种化学性质不同的聚合物的组合以获得一种涂层，该涂层为药物释放提供化学和物理屏障。该组合耐久、润滑并为包含在该涂层中的任何药物、试剂和/或化合物提供洗脱速度的控制。
微型针或诸如输注气囊这样的其它基于导管的输送系统可以用于将包括雷帕霉素的一种或多种药物、试剂和/或化合物输送到动脉粥样硬化斑块部位。该类型的区域输送可以单独使用或与带有附着于其上的相同或不同药物的可植入医疗设备组合使用。一种或多种药物、试剂和/或化合物被优选输送到邻近损伤的外膜空间。
有效治疗性试剂如雷帕霉素的局部或区域性输送溶液提供了比全身输送的试剂或通过可植入医疗设备输送的试剂更多的优势。例如，通过直接在动脉壁内沉积药物试剂可以获得相对高的组织浓度。根据沉积位置，可以获得不同于药物洗脱支架的药物浓度曲线。此外，利用局部或区域输送的溶液，无需长久植入设备诸如支架，从而消除与其有关的潜在副作用，诸如炎症反应和长期的组织损伤。然而，重要指出的是，局部或区域输送的溶液可以与药物洗脱支架或其它有涂层的可植入医疗设备一起使用。溶液或液体制剂的另一优势在于调整液体制剂中的赋形剂将容易地改变药物分配和保留曲线。此外，液体制剂可以就在注射前通过预封装的多室注射设备混合，以增强该剂型的储存和保存限期。
易损斑块为一种血管疾病，其中，富含脂质的核被一薄层平滑肌细胞所覆盖。这些易损斑块容易破裂和糜烂，并且如果薄炎性细胞层破裂或溃烂的话，可引起显著的梗塞。当炎性细胞侵蚀或破裂时，脂质核被暴露到血流中，在动脉中形成血栓。这些血栓可以快速生长并堵塞动脉，或者分开并向下游迁移，引起栓塞事件、不稳定的绞痛、心肌梗塞、和/或突然死亡。本发明涉及一种设计用于保持血管开放的架结构，并且其包括一种含一种或多种治疗药物、试剂和/或化合物的聚合物涂层结构，用于治疗炎症和其它与易损斑块破裂和脂质核代谢有关的疾病。消炎的治疗药物、试剂和/或化合物可以包含在涂层结构中，用于快速释放以解决发炎疾病的急性期，并且降脂药物、试剂和/或化合物可以包含在涂层结构中，用于缓慢释放以解决疾病的慢性期。此外，多种药物可以组合起来以提供一种增效作用。不同的药物通过不同的机制在疾病的不同方面发挥作用。
附图说明
如同附图中描述的，从下文尤其是本发明优选实施例的描述，本发明的前述和其它特征和优点将是显而易见的。
图1是膨胀之前沿支架(端部未示出)长度的视图，其显示了支架的外表面和特征带型。
图2是沿图1支架长度的透视图，该支架具有根据本发明的储存腔。
图3表示作为时间函数从本发明的涂层释放的药物部分，在该涂层上没有配置外涂层。
图4表示作为时间函数从本发明的涂层释放的药物部分，在该涂层上配置了外涂层。
图5表示作为时间函数从本发明的涂层释放的药物部分，在该涂层上没有配置外涂层。
图6表示雷帕霉素从聚(VDF/HFP)的体内支架释放动力学。
图7是图1支架的带的截面图，该带上具有根据本发明第一示例性实施例的药物涂层。
图8是图1支架的带的截面图，该带上具有根据本发明第二示例性实施例的药物涂层。
图9是图1支架的带的截面图，该带上具有根据本发明第三示例性实施例的药物涂层。
图10-13显示了吻合设备的一个示例性单体实施例，该吻合设备具有根据本发明的紧固凸缘和接附的U形钉构件。
图14是根据本发明的示例性实施例将解剖结构连接在一起的装置的侧视图。
图15是根据本发明示例性实施例的截面图，其显示了图14装置的针部穿过解剖结构的边缘。
图16是根据本发明示例性实施例的截面图，其显示了图14装置被牵拉通过吻合。
图17是根据本发明示例性实施例的截面图，其显示了图14装置的U形钉被放置到解剖结构附近。
图18是根据本发明示例性实施例的截面图，其显示了图14装置的U形钉与吻合的两侧接合。
图19是根据本发明示例性实施例的截面图，其显示了U形钉被弯曲以连接解剖结构。
图20是根据本发明的气囊的截面图，该气囊具有附着在其上的润滑涂层。
图21是图1中支架的带的截面图，该带具有附着在其上的根据本发明的润滑涂层。
图22是具有根据本发明的润滑涂层的输送设备中自膨胀支架的部分截面图。
图23是图1中支架的带的截面图，该带具有根据本发明的经改进的聚合物涂层。
图24是根据本发明的示例性支架移植物的侧面正视图。
图25是根据本发明的支架移植物的另一可选择示例性实施例的局部截面图。
图26是根据本发明的支架移植物的另一可选择示例性实施例的局部截面图。
图27是根据本发明的完全展开的主动脉修补系统的正视图。
图28是根据本发明的用于第一假体的支架的透视图，其为了清楚而显示为膨胀状态。
图29是第一假体的透视图，该假体具有根据本发明的覆盖有垫圈材料的支架。
图30是根据本发明的未具有涂层的手术U形钉的示意图。
图31是根据本发明的具有多个通孔的手术U形钉的示意图。
图32是根据本发明的其外表面上具有涂层的手术U形钉的示意图。
图33是根据本发明的其上具有涂层的缝合材料剖面的示意图。
图34是根据本发明的其表面中浸渍了涂层的缝合材料剖面的示意图。
图35是根据本发明制造的支架输送装置的简化正视图。
图36是类似于图35的视图，但是其显示了装置远端的放大图，该装置一部分被去除以显示装载于其中的支架。
图37是根据本发明制造的内轴的远端的简化正视图。
图38是图37沿线38-38的截面图。
图39-43是本发明的装置的部分截面图，其顺序地显示了自膨胀支架在脉管系统中的展开。
图44是用于根据本发明制造的支架输送装置的轴的简化正视图。
图45是根据本发明的支架输送装置的轴和鞘套的部分截面图。
图46是根据本发明的支架输送系统的轴和经改进的鞘套的部分截面图。
图47是根据本发明的支架输送系统的轴和经改进的鞘套的部分截面图。
图48是根据本发明的支架输送系统的经改进的轴的部分截面图。
图49表示在根据本发明的体内试验期间雷帕霉素随着时间从各种聚合物涂层释放的部分或百分比。
图50表示在根据本发明的体外试验期间雷帕霉素随着时间从各种聚合物涂层释放的部分或百分比。
图51是在体外细胞培养研究中利用曲古抑菌素A来抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖的图解表示。
图52是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度麦考酚酸的雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图53是在根据本发明的猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物组合的雷帕霉素的体内释放动力学的图解表示。
图54是在根据本发明的猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物组合的麦考酚酸的体内释放动力学的图解表示。
图55是根据本发明的来自雷帕霉素和麦考勘酸组合的雷帕霉素的体外释放动力学的图解表示。
图56是在根据本发明的猪的药物动力学研究中雷帕霉素和麦考酚酸两者的体内释放动力学的图解表示。
图57是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度克拉屈滨的雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图58是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中克拉屈滨的抗增殖活性的图解表示。
图59是根据本发明的在室温下来自于PVDF/HFP底涂层中未消毒克拉屈滨涂层的克拉屈滨的体外释放动力学的图解表示，所述PVDF/HFP底涂层结合在25％的乙醇/水释放介质中。
图60是根据本发明的在室温下来自于PVDF/HFP底涂层中已消毒克拉屈滨涂层的克拉屈滨的体外释放动力学的图解表示，所述PVDF/HFP底涂层结合在25％的乙醇/水释放介质中。
图61是在根据本发明的猪的药物动力学研究中来自聚合物涂层的克拉屈滨的体内释放动力学的图解表示。
图62是在根据本发明的猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合的雷帕霉素的体内释放动力学的图解表示。
图63是在根据本发明的猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合的克拉屈滨的体内释放动力学的图解表示。
图64是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图65是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图66是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解表示。
图67是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图68是在根据本发明用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度的雷帕霉素的抗增殖活性的图解表示。
图69是根据本发明的的MTS检验结果的图解表示。
图70是来自根据本发明的成层雷帕霉素、和聚合物涂层的雷帕霉素的体外释放动力学的图解表示。
图71是来自根据本发明的成层雷帕霉素、和聚合物涂层的的体外释放动力学的图解表示。
图72A是根据本发明的用于介入过程的微制造的手术设备在未启动状态下的示意性透视图。
图72B是沿图72A的线72B-72B的示意图。
图72C是沿图72A的线72C-72C的示意图。
图73A是根据本发明的用于介入过程的微制造的手术设备在启动状态下的示意性透视图。
图73B是沿图73A的线73B-73B的示意图。
图74是本发明的微制造的手术设备插入到患者脉管系统中的示意性透视图。
图75是根据本发明涂有西罗莫司和西洛他唑的组合物的支架的第一例举实施例的示意图，。
图76是根据本发明第一示例性的西罗莫司和西洛他唑组合物支架涂层的体外释放动力学的图解表示。
图77是根据本发明涂有西罗莫司和西洛他唑的组合物的支架的第二例举实施例的示意图，。
图78是根据本发明第二示例性的西罗莫司和西洛他唑组合物支架涂层的体外释放动力学的图解表示。
图79是根据本发明涂有西罗莫司和西洛他唑组合物的支架的第三实施例的示意图，。
图80是根据本发明西罗莫司和西洛他唑组合药物洗脱支架在体外牛血循环模型中的抗血栓形成活性的图解表示。
图81是来自图83显示的支架的西罗莫司和西洛他唑的体内释放动力学的图解表示。
图82是来自图83显示的支架的西罗莫司和西洛他唑的体外释放动力学的图解表示。
图83是根据本发明的涂有西罗莫司和西洛他唑的组合物的支架的第四例举实施例的示意图，。
图84是来自图75显示的支架的西罗莫司和西洛他唑的体内释放动力学的图解表示。
图85是来自图75显示的支架的西罗莫司和西洛他唑的体外释放动力学的图解表示。
具体实施方式
本发明的药物/药物组合和输送设备可以用于有效地预防和治疗血管疾病，尤其是由损伤导致的血管疾病。用于治疗血管疾病的各种医疗设备可以最终引起进一步的并发症。例如，气囊血管成形术是用于增加通过动脉的血流的一种方法，该方法是用于治疗冠状血管狭窄的主要方法。然而，如上所述，该方法通常对血管壁产生一定程度的损伤，因而在随后时间潜在地加剧了该问题。尽管其它方法和疾病可以导致类似的损伤，本发明的示例性实施例将根据经皮冠状动脉腔内血管成形术之后的再狭窄和相关并发症的治疗和其它类似的动脉/静脉方法来进行描述，包括动脉、静脉和其它流体运载管道的连接。另外，将描述用于有效输送带涂层的医疗设备的各种方法和设备。
尽管本发明的示例性实施例将根据经皮冠状动脉腔内血管成形术之后的再狭窄和相关并发症的治疗来进行描述，特别需要注意的是可以使用药物/药物组合的局部输送利用任意数量的医疗设备来治疗各种病症，或者用于增强设备的功能和/或使用寿命。例如，白内障手术后被放置以用于恢复视力的眼内透镜常常由于形成继发性白内障而受到损害。后者常常是透镜表面上细胞过度生长而导致的结果，通过在设备中结合一种或多种药物可能使其被最小化。常常由于组织向内生长或蛋白质材料堆积在该设备中、上和周围而出故障的其它医疗设备，例如用于脑积水的分流器、透析移植物、结肠瘘袋附属设备、耳引流管、用于起搏器的引导线和可植入的除颤器，也能够受益于设备-药物组合方法。当与合适的一种或多种试剂组合时，用于改善组织或器官的结构和功能的设备也显示出好处。例如，用以增强可植入设备的稳定性的改善的矫形设备的骨整合可能通过将它和诸如骨形态生成蛋白这样的试剂组合而实现。同样，其它手术设备，缝线，U形钉，吻合设备，脊椎盘，骨针，缝合锚，止血屏障，夹具，螺钉，板，小夹，血管移植物，组织粘合剂和封闭剂，组织架，各种类型的敷料，骨代替物，管腔内设备和血管支撑物也可以通过使用该药物-设备组合方法而提高患者受益。单独或与其它医疗设备组合，血管周围包裹物可能尤其有利。该血管周围包裹物可以对治疗部位供应附加的药物。基本上，任何类型的医疗设备可以以某种方式涂有药物或药物组合，这与单独使用设备或药物试剂相比增强了治疗效果。
除了各种医疗设备外，这些设备上的涂层可以用于输送治疗性和药物性试剂，其包括：抗增殖/抗有丝分裂试剂，其包括天然产物，例如长春花生物碱(即，长春碱，长春新碱，和长春瑞滨)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即，依托泊苷，替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放线菌素D)，柔红霉素，阿霉素和去甲氧基柔红霉素)，葸环类抗生素，盐酸米托葸醌，博来霉素，普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶(L-门冬酰胺酶，其全身地代谢L-天冬酰胺并除去不具有合成它们自身天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板剂，例如G(GP)IIb/IIIa抑制剂，和血浆糖蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥(甲川氯，环磷酰胺和类似物，美法仑，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基嘧胺(六甲基嘧胺和塞替派)，烷基磺化白消安，亚硝脲(卡氮芥(BCNU)和类似物，链唑星，trazenes-达卡巴嗪(DTIC)：抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药，例如叶酸类似物(甲氨蝶岭)，嘧啶类似物(氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脱氧核苷和阿糖胞苷)，嘌岭类似物和相关抑制剂(巯嘌呤，硫鸟嘌岭，喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨))；铂配位络合物(顺铂，卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素(即，雌激素)；抗凝血剂(肝素，合成肝素盐和其它凝血酶的抑制剂)；溶纤维蛋白剂(例如组织纤溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；消炎药：例如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6a-甲基强的松龙，曲安西龙，倍他米松，和地塞米松)，非甾类试剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即扑热息痛；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛，舒林酸，和依托度酸)，杂芳香醋酸(托美丁，双氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及其衍生物)，邻氨基苯甲酸(甲芬那酸，和甲氯芬那酸)，烯醇酸(吡罗昔康，替诺昔康，保泰松，和oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金诺芬，金硫葡糖，硫代苹果酸金钠)，免疫抑制剂(环孢菌素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌吟，霉酚酸酪)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡脱氧核苷酸及其组合物；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；retenoids；细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(抑制素)：和蛋白酶抑制剂。
如上所述，与气囊血管成形术结合的冠状动脉支架的植入在治疗急性脉管封闭中非常有效并且可以减小再狭窄的危险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明冠状动脉支架有效地防止脉管收缩并且支架植入之后的多数后期腔损失是由于斑生长，其可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架植入之后的后期腔损失几乎是传统气囊血管成形术之后所观察到的两倍高。因此，由于支架防止了至少一部分再狭窄过程，药物、试剂或化合物的组合和支架的组合可以为血管成形术后的再狭窄提供最有效的治疗，其中所述药物、试剂或化合物的组合防止平滑肌细胞增殖，减小了炎症和减小了凝血或通过多重机制防止平滑肌细胞增殖，减小了炎症和减小了凝血。药物、试剂或化合物的全身使用与其相同或不同药物/药物组合的局部输送结合可以产生有益的治疗选择。
药物/药物组合从支架的的局部输送具有下述优点：即，通过支架的支撑作用防止了脉管反冲和再塑，防止了新内膜增生或再狭窄的多种成分，以及减少了炎症和血栓形成。该药物、试剂或化合物局部给药到带支架的冠状动脉也可以具有附加的治疗效果。例如，利用局部输送而非全身用药可以获得药物、试剂或化合物的更高组织浓度。另外，利用局部输送而非全身用药可以获得减少的全身毒性同时保持更高的组织浓度。利用来自支架的局部输送而非全身用药，简单的方法就能够使患者更配合。组合药物、试剂和/或化合物治疗的附加益处可以减小每种治疗药物、试剂或化合物的剂量，因而限制了它们的毒性，同时仍获得再狭窄、炎症和血栓形成的减少。因此基于支架的局部治疗是一种提高抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、试剂或化合物的治疗比(效果/毒性)的方法。
有许多不同的支架可以在经皮冠状动脉腔内血管成形术之后使用。尽管根据本发明可以使用任何数量的支架，为了简单，在本发明的示例性实施例中将描述有限数量的支架。本领域的技术人员将认识到任何数量的支架都可以与本发明结合使用。另外，如上所述，可以利用其它医疗设备。
支架通常作为管状结构来使用，其被留在管道的腔中以减轻堵塞。一般地，支架以不膨胀方式插入到腔中，然后自动地膨胀，或在原位在第二设备的辅助下膨胀。膨胀的典型方法是通过使用安装导管的血管成形术气囊来产生的，该气囊在狭窄的脉管或身体管道中膨胀以剪切和瓦解与脉管的壁部分相关的堵塞并获得增大的腔。
图1显示了示例性支架100，其可以根据本发明的示例性实施例被使用。该可膨胀圆柱形支架100包括有孔结构用于放置在血管、管或腔中以保持血管、管或腔的开放，特别用于防止动脉段在血管成形术之后的再狭窄。支架100可以环向膨胀并保持在膨胀构造，其在环向或径向是刚性的。支架100轴向柔性，当在一个带弯曲时，支架100消除了任何外表突出部分。
支架100通常包括第一和第二端，在这两端之间是中间部分。支架100具有纵轴线并包括多个纵向设置的带102，其中每个带102限定了沿平行于纵轴线的线段的大体连续的波形。多个圆周设置的联接件104使带102保持在基本管状的结构内。基本上，每个纵向设置的带102都在多个断续位置通过圆周设置的短联接件104连接到相邻的带102。与每个带102相关的波形在中间部分具有大致相同的基本空间频率，并且这些带102这样设置使得它们的相关波形大体上对齐，从而大体上互相同相。如图所示，在有到相邻带102的联接件之前，每个纵向设置的带102波状起伏通过大致两个周期。
可以利用许多方法来制造支架100。例如，支架100可以由中空的或成形的不锈钢管制造，所述不锈钢管可以使用激光、放电铣削、化学腐蚀或其它方法来进行加工。支架100以未膨胀形式插入到身体中并放置在所需部位。在一个示例性实施例中，可以通过气囊导管在血管中实现膨胀，其中支架100的最终直径是使用的气囊导管直径的函数。
应当理解，根据本发明的支架100可以用形状记忆材料实现，例如包括镍和钛或不锈钢的适当合金。可以通过预定方式构造不锈钢，例如，通过将其扭曲成编织构造而使由不锈钢形成的结构可以自膨胀。在该实施例中当支架100形成之后，它可以被压缩以占据足够小的空间，从而允许其通过插入装置插入到血管或其它组织，其中该插入装置包括合适的导管或柔性杆。当从导管出现，支架100可以构造为膨胀至所需构造，其中该膨胀是自动的或由压力、温度或电刺激的变化触发。
图2显示了利用图1所示支架100的本发明的示例性实施例。如图所示，支架100可以经改进以包括一个或多个储存腔106。每个储存腔106可以按照需要开放或关闭。这些储存腔106可以专门设计成保存待输送的药物/药物组合。无论支架100如何设计，更优选地是它具有以足够特异性和足够浓度提供的药物/药物组合剂量来为损伤区域提供有效剂量。在这点上，带102中储存腔的尺寸优选大小足以在所需位置和按照所需用量提供药物/药物组合剂量。
在本发明的可选择示例性实施例中，支架100的整个内外表面都可以涂有治疗剂量的药物/药物组合。用于治疗再狭窄的药物的具体描述以及示例性涂层技术将在下面描述。然而，特别需要注意的是涂层技术可以根据药物/药物组合而变化。同样，涂层技术可以根据构成支架或其它管腔内医疗设备的材料而变化。
雷帕霉素是一种由吸湿性链霉菌产生的大环三烯抗生素，其公开于美国专利No，3929992中。已发现其中雷帕霉素抑制体内血管平滑肌细胞的增殖。因此，特别是在生物或机械介导的血管损伤之后，或者是在预先安排哺乳动物接受这样的血管损伤的情况下，雷帕霉素可以用于治疗哺乳动物中内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管堵塞。雷帕霉索起到抑制平滑肌细胞增殖的作用，并且不会影响血管壁的再内皮化。
通过响应在血管成形术引起的损伤中释放的丝裂信号拮抗平滑肌增殖，雷帕霉素减少了血管增生。在细胞周期最晚的G1期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖被认为是雷帕霉素的主要作用机制。然而，知道当全身用药时雷帕霉素也能够防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和其能够防止移植物排斥的能力的基础。
当用于这里时，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有类似物，衍生物和结合FKBPl2的结合物，和其它免疫亲和素，并且具有与雷帕霉素相同的药理学特性包括TOR抑制。
尽管可以通过全身使用而获得雷帕霉素的抗增殖效果，但是可以通过化合物的局部输送而获得更佳的结果。基本上，雷帕霉素作用于靠近化合物的组织中，并且当与输送设备之间的距离增加时效果减小。为了利用该效果，人们可能希望雷帕霉素直接接触腔壁。因此，在优选实施例中，雷帕霉索结合在支架或其部分的表面上。基本上，如图1所示，雷帕霉素优选包含在支架100中，其中支架100与腔壁接触。
雷帕霉素可以用多种方法结合在支架上或附着其上。在示例性实施例中，雷帕霉素直接包含在聚合物基质中和喷洒到支架的外表面上。雷帕霉素随时间从聚合物基质洗脱并进入周围组织。雷帕霉素优选保持在支架上至少三天至大约六个月，更优选在七天至三十天之间。
许多不易腐蚀的聚合物可以与雷帕霉素结合使用。在一个示例性实施例中，雷帕霉素或其它治疗性试剂可以包含在成膜多氟共聚物中，该多氟共聚物包括一定量的第一部分和一定量不同于第一部分的第二部分，所述第一部分选自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯组成的组，所述第二部分与第一部分共聚，从而产生多氟共聚物，第二部分能够为多氟共聚物提供韧性或弹性性质，其中第一和第二部分的相对量有效地为从其产生的涂层和膜提供了有效用于处理可植入医疗设备的特性。
本发明提供了包括多氟共聚物的聚合物涂层和可植入医疗设备，例如涂有聚合物涂层膜的支架，当该支架用于例如血管成形术手术时，所述涂层的量能有效减少血栓形成和/或再狭窄。当用于这里时，多氟共聚物表示这样的共聚物，该共聚物包括一定量的第一部分和一定量的不同于第一部分的第二部分，所述第一部分选自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯组成的组，所述第二部分与第一部分共聚，从而产生多氟共聚物，第二部分能够为多氟共聚物提供韧性或弹性性质，其中第一和第二部分的相对量有效地为该多氟共聚物制造的涂层和膜提供了有效用于涂覆可植入医疗设备的特性。
该涂层可以包括用于减少再狭窄、炎症和/或血栓形成的药物性或治疗试剂，涂有该涂层的支架可以提供该试剂的持续释放。由本发明的某种多氟共聚物涂层制备的膜提供了传统带涂层的医疗设备所需的物理和机械性能，其中，甚至设备涂层和膜所暴露的最大温度也被限制在较低温度。当使用涂层/膜来输送热敏感的药物/治疗试剂或药物时，或者当把该涂层施加到诸如导管这样的温度敏感性设备上时，这是特别重要的。当最大暴露温度不重要时，例如，诸如伊曲康唑这样的热稳定试剂包含到涂层中，可以采用较高熔点的热塑多氟共聚物，如果需要非常高的延伸度和粘附力，可以使用弹性体。如果希望或需要，多氟弹性体可以通过例如在ModernFluoropolymers，(J.Shiresed)，JohnWiley&Sons，纽约，1997，第77-87页中描述的标准方法交联。
本发明包括多氟共聚物，该多氟共聚物为医疗设备提供改进的生物相容涂层或载体。这些涂层提供了惰性生物相容表面与诸如人类的哺乳动物的身体组织接触，足以减少再狭窄，或血栓形成，或其它不期望的反应。尽管许多报导的由多氟均聚物制造的涂层是不溶的和/或需要高热，例如大于大约125摄氏度，以获得在诸如支架的可植入设备上使用的具有足够的物理和机械性能的膜，或者是不特别硬或有弹性，但是当形成于医疗设备上时，由本发明的多氟共聚物制备的膜提供了足够的附着力，韧性或弹性，以及抗开裂性。在某些示例性实施例中，甚至设备受到较低的最大温度也是如此。
根据本发明用于涂层的多氟共聚物优选为成膜聚合物，该聚合物具有足够高的分子量，从而不会为蜡状或发粘。该聚合物和由其形成的膜应当优选附着至支架上，并且在沉淀至支架上之后不容易变形以能够被血液动力应力移动。该聚合物分子量应当优选足够高，以提供足够的韧性，从而包括聚合物的膜在操作期间或支架的展开期间不会磨掉。在本发明的某些示例性实施例中，在支架或其它医疗设备发生膨胀的位置该涂层不会破裂。
本发明的涂层包括如上述限定的多氟共聚物。与第一部分聚合以制备多氟共聚物的第二部分可以从那些聚合的生物相容的单体选择，所述单体可以提供哺乳动物中对于植入可按受的生物相容的聚合物，同时保持足够的弹性膜特性以用于这里所述的医疗设备上。这些单体包括但不限于六氟丙烯(HIP)，四氟乙烯(TFE)，偏二氟乙烯，1-氢化五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯，六氟丙酮和六氟异丁烯。
用于本发明的多氟共聚物通常包括与六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比率为，偏二氟乙烯大约在50wt％至大约92wt％的范围内，HFP在大约50wt％至大约8wt％的范围内。优选地，用于本发明的多氟共聚物包括共聚大约50wt％至大约15wt％的HFP的大约50wt％至大约85wt％的偏二氟乙烯。更优选地，多氟共聚物包括共聚大约45wt％至大约30wt％的HFP的大约55wt％至大约70wt％的偏二氟乙烯。进一步更优选地，多氟共聚物包括共聚大约45wt％至大约35wt％的HFP的大约55wt％至大约65wt％的偏二氟乙烯。在诸如二甲乙酰胺(DMAc)，四氢呋喃，二甲替甲酰胺，二甲基亚砜和n-甲基吡咯烷酮这样的溶剂中，该多氟共聚物是可溶解的，但程度不同。一些可溶于甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇和其它溶剂，这些溶剂通常用于将涂层施加到传统的可植入医疗设备上。
传统的多氟均聚物是晶体的，不将涂层暴露于对应聚合物的熔解温度(Tm)的较高温度，它们则难以作为高质量的膜而施加到金属表面。该升高的温度用于提供这种PVDF均聚物涂层制备的膜，所述涂层表现出膜对于设备的足够附着力，同时优选保持足够的柔性以防止在带涂层的医疗设备的膨胀/收缩时膜破裂。根据本发明的某些膜和涂层提供了这些相同的物理和机械性质，或基本上相同的性质，即使当涂层和膜暴露的最大温度小于大约最大预定温度。当涂层/膜包括热敏感的药物或治疗试剂或药物时，例如受到化学或物理降解或其它热引起的负面作用时，或者当医疗设备的涂层热敏感基底例如受热引起的组成或结构降解时，这显得特别重要。
取决于本发明的涂层和膜待施加的特定设备和该设备所需的特定使用/结果，用于制备该设备的多氟共聚物可以是晶体的、半晶体的或无定形的。
当设备没有关于其暴露于高温方面的限制或约束时，可以使用晶体多氟共聚物。当暴露于它们的玻璃转化(Tg)温度之上时，晶体多氟共聚物倾向于对抗在施加的应力或重力作用下流动的趋势。与它们的完全无定形对应物相比，晶体多氟共聚物提供了更坚韧的涂层和膜。另外，晶体聚合物更加润滑和更容易地被操作以通过卷曲和移送过程来用于安装诸如镍钛诺支架这样的自膨胀支架。
当暴露于高温是关心的问题时，例如当热敏感药物性或治疗试剂包含在涂层和膜中时，或当设备设计、结构和/或使用杜绝暴露于该高温时，半晶体和无定形多氟共聚物是有利的。包括较高浓度，例如大约30wt％-45wt％的第二部分，例如HFP，其与第一部分共聚，例如VDF，的半晶体多氟共聚物弹性体具有减小的摩擦系数和相对于无定形多氟共聚物弹性体的自阻塞的优点。当加工、包装和输送涂有这种多氟共聚物的医疗设备时，该特征可以具有显著价值。另外，包括该较高含量的第二部分的这种多氟共聚物弹性体用于控制聚合物中诸如雷帕霉素这样的某种试剂的溶解性，因此控制该试剂通过基质的渗透性。
用于本发明的多氟共聚物可以由各种已知的聚合方法制备。例如，可以利用如同POLYMER30，2180，1989，Ajroldi等人的Fluoroelastoomers-dependence ofrelaxationphenomenaoncomposition中公开的高压、自由基、半连续乳液聚合技术来制备无定形多氟共聚物，其中的一些可以是弹性体。另外，可以使用这里公开的自由基分批乳液聚合技术来获得半晶体的聚合物，即使当包括较高浓度的第二部分。
如上所述，支架可以包括多种材料和多种几何形状。支架可以由生物相容材料制造，包括生物稳定和生物吸收材料。合适的生物相容金属包括但不限于不锈钢，钽，钛合金(包括镍钛诺)，和钴合金(包括钴铬镍合金)。合适的非金属生物相容材料包括但不限于聚酰胺，聚烯烃(即，聚丙烯，聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即，聚对苯二甲酸乙酯)，和生物吸收脂肪族聚酯(即，乳酸，羟乙酸，丙交酯，乙交酯，对二氧杂环己酮，三亚甲基碳酸酯，ε-己内酯的均聚物和共聚物，和它们的共混物)。
成膜生物相容聚合物涂层通常施加于支架以减少通过支架的血流中的局部紊流，以及不良组织反应。从其形成的涂层和膜也可以用于将药物活性材料给药至支架放置的部位。一般而言，在其它可能参数中，待施加于支架的聚合物涂层的量将根据用于制备涂层的特定多氟共聚物、支架设计和涂层所需的效果而变化。一般而言，带涂层的支架包括大约0.1到大约15％重量百分比的涂层，优选从大约0.4到大约10％重量百分比。该多氟共聚物涂层可以在一个或多个涂层步骤中被施加，这取决于待施加的多氟共聚物的量。在支架涂层过程中不同的多氟共聚物可以用于不同的涂层。实际上，在某些示例性实施例中，使用包含多氟共聚物的稀释的第一涂层溶液作为首涂层以促进随后可以包括药物活性材料的多氟共聚物涂层的粘附是非常有利的。该个别的涂层可以由不同的多氟共聚物制备。
另外，顶涂层可以被施加以延迟药物试剂的释放，或它们可以用作输送不同药物活性材料的基质。涂层可以用于分期释放药物或控制置于不同层的不同试剂的释放。
多氟共聚物的共混物也可以用于控制不同试剂的释放速度或提供期望的涂层性质平衡，即弹性，韧性等，和药物输送特征，例如释放曲线。在溶剂中具有不同溶解性的多氟共聚物可以用于建立不同的聚合物层，这些聚合物层可以用于输送不同的药物或控制药物的释放曲线。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物都溶于DMAc。然而，仅仅60.6/39.4(wt/wt)的PVDF多氟共聚物溶于甲醇。因此，包括药物的第一层85.5/14.5PVDF多氟共聚物可以覆盖用甲醇溶剂制造的60.6/39.4PVDF多氟共聚外涂层。该顶部涂层可以用于延迟包含在第一层中的药物的药物输送。可选择地，第二层可以包括不同的药物以提供随后的药物输送。通过交替设置第一多氟共聚物层和另一层而可以提供多层不同的药物。本领域的技术人员可以容易地理解到多种分层方法可以用于提供所需的药物输送。
可以通过在涂层混合物中混合一种或多种治疗试剂和涂层多氟共聚物配制涂层。治疗试剂可以是液体，细微分开的固体，或任何其它合适的物理形式。任选地，涂层混合物可以包括一种或多种添加剂，例如诸如稀释剂、携带体，赋形剂，稳定剂或类似物的无毒附助物质。其它合适的添加剂与聚合物和药物活性试剂或化合物一起配制。例如，亲水聚合物可以添加到生物相容疏水涂层以改进释放曲线，或者疏水聚合物可以添加到亲水涂层中以改进释放曲线。一个例子是将亲水聚合物添加到多氟共聚物涂层以改进释放曲线，所述亲水聚合物选自由聚环氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，羧甲基纤维素，和羟甲基纤维素组成的组。可以通过监测治疗性试剂在体外和/或体内的释放曲线来确定合适的相对量。
涂层施加的最佳条件是多氟共聚物和药物试剂具有共同的溶剂。这提供了湿涂层，该湿涂层是真溶液。在聚合物在溶剂中的溶液中包含作为固态分散的药物试剂的涂层是不太理想的但是仍可用。在分散条件下，必须小心地保证分散的药物粉末的粒度(原始粉末大小及其凝聚物和团聚体)足够小，不会导致不规则的涂层表面或阻塞需要基本保持无涂层的支架的糟。在分散物施加于支架上，和涂层膜表面的光滑度需要提高，或者需要保证药物的所有颗粒完全包封在聚合物中的情况下，或在药物的释放速度降低的情况下，用于提供药物的持续释放的相同多氟共聚物或进一步限制药物扩散出涂层的其它多氟共聚物的透明的(仅仅是多氟共聚物)外涂层可以被施加。可以通过浸涂而施加外涂层并用心轴来清除槽。该方法公开于美国专利No.6153252中。施加外涂层的其它方法包括旋涂和喷涂。如果药物非常容易溶于涂层溶剂，外涂层的浸涂可能会产生麻烦，其溶胀多氟共聚物，该透明的涂层溶液作为零浓度吸收剂并再溶解事先沉积的药物。在浸渍浴中所用的时间需要被限制，使得药物不会萃取出进入无药物浴中。应当尽快干燥，从而事先沉淀的药物不会完全扩散到外涂层中。
治疗试剂的量将取决于使用的特定药物和治疗的医疗条件。典型地，药物量占涂层总重量的大约0.001％到大约70％，更典型地大约为涂层总重量的0.001％到大约60％。药物占涂层总重量的比例可能小至0.0001％。
用于包括药物试剂的涂层膜的多氟共聚物的量和类型将根据所需的释放曲线和使用的药物量而变化。该产品可以包含相同或具有不同分子量的不同多氟共聚物的共混物，以提供所需的释放曲线或给定配方的一致性。
多氟共聚物可以通过扩散释放分散的药物。这能够导致有效量(0.001μg/cm2-min到1000μg/cm2-min)药物的延长输送(超过大约1到2000小时，优选2到800小时)。这种剂量可以由治疗的主体，病情的严重度，处方医师的判断和类似的情况而决定。
药物和多氟共聚物的个体配方可以在合适的体外和体内模型中实验以获得所需的药物释放曲线。例如，药物可以与多氟共聚物或多氟共聚物的共混物一起配制，其被涂到支架上并放置在搅动或循环流体系统中，例如25％的乙醇/水溶液。可以采集循环流体的样品以确定释放曲线(例如通过HPLC，UV分析或使用用放射性标记的分子)。药物化合物从支架涂层释放到腔的内壁可以在合适的动物系统中建模。然后可以通过适当的手段监测药物释放曲线，例如通过在特定时间采集样品并分析样品的药物浓度(使用HPLC来检测药物浓度)。血栓形成能够使用血小板内成像方法在动物模型中建模，该方法载于Hanson和Harker，Proc.Natl.AcadSci.美国85：3184-3188(1988)。使用该方法或类似的方法后，本领域的技术人员将能够配制各种支架涂层配方。
尽管本发明并不要求，一旦施加于医疗设备，涂层和膜可以被交联。交联可以通过任何已知的交联机制实现，例如化学、热或光。另外，交联抑制剂和促进剂可以用于可应用和合适的场合。在这些利用包括药物试剂的交联膜的示例性实施例中，固化可以影响药物从涂层扩散的速度。交联多氟共聚物膜和本发明的涂层也可以不带有药物的使用，以改进可植入医疗设备的表面。
实施例
实施例1：
PVDF均聚物(来自SolvayAdvancedPolymers，休斯顿，德克萨斯州，Tm大约为175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)多氟共聚物被作为支架的可能涂层来进行测试，其中偏二氟乙烯/HFP分别为92/8和91/9重量百分比的聚偏二氟乙烯/HFP(例如，和11008，SolvayAdvancedPolymers，休斯顿，德克萨斯州，Tm分别大约为159℃和160℃)，其由F19NMR决定。这些聚合物溶于溶剂，例如但不限于DMAc，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N-甲基毗略烷酮(NMP)，四氢呋喃(THF)和丙酮。聚合物涂层这样制备，通过以5wt％将聚合物溶解在丙酮中作为首涂层，或者通过以30wt％将聚合物溶解在50/50的DMAc/丙酮中作为外涂层。涂层通过浸渍施加于支架并在空气中在60℃下干燥几小时，之后在60℃下在a＜100mmHg的真空下干燥三小时，从而产生白色的泡沫膜。当施加时，这些膜不牢固地附着到支架上并剥落，这表示它们太易碎。当以这种方式涂覆的支架加热到175℃以上，即高于聚合物的熔化温度，形成了透明的粘附膜。由于涂层需要例如高于聚合物的熔化温度的高温来获得高质量的膜。如上所述，由于它们的热敏感性，因此高温加热处理对于大多数药物化合物而言是不可接受的。
实施例2：
多氟共聚物被评估，其包括由F19NMR决定的共聚14.5wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯。该共聚物比实施例1所述的多氟均聚物和共聚物具有更少的晶体。它也具有低熔点，据报导其为大约133℃。再次，包括大约20wt％多氟共聚物的涂层从50/50的DMAc/丙酮中的聚合物溶液施加。在60℃下(在空气中)干燥几小时之后，在60℃下在a＜100mtorrHg的真空下干燥三小时，从而获得透明的粘附膜。这不需要高温加热处理来获得高质量的膜。该涂层比实施例1的涂层更光滑和更有粘附性。当膜从金属上脱离时，一些进行膨胀的带涂层的支架表现出某些程度的附着力损失和“隆起”。当需要时，可以对包含该共聚物的涂层进行改进，例如通过将增塑剂或类似物加入到涂层组合物中。由该涂层制造的膜可以用于覆盖支架或其它医疗设备，尤其是在那些设备不易膨胀到支架的程度的地方。
重复上述的涂层过程，这次用包括85.5/14.6(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和占涂层固体总重量的大约30wt％的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，费城，宾夕法尼亚州)的涂层。产生的透明膜在带该涂层的支架膨胀时偶尔会破裂或剥落。据认为在涂层组合物中包含增塑剂和类似物将导致能在支架和其它的医疗设备上使用的涂层和膜对这种破裂和剥落不敏感。
实施例3：
仍有更高HFP含量的多氟共聚物被测试。该系列聚合物不是半晶体的，而是市场上销售的弹性体。其中的一种共聚物是F！uorelTMFC2261Q(来自Dyneon，3M-HoechstEnterprise，Oakdale，MN)，它是一种60.6/39.4(wt/wt)聚偏二氟乙烯/HFP的共聚物。尽管该共聚物具有理想的低于室温的Tg(Tg约为负20℃)，但是它在室温甚至在60℃是没有粘性的。当用差示扫描热量法(DSC)或广角X线衍射测量时，该聚合物没有可测的结晶度。上述形成于支架上的膜是无粘性的、透明的，并且当支架膨胀时它不发生意外地膨胀。
重复上述的涂层过程，这次用包括60.6/39.4(wt/wt)(聚偏二氟乙烯/HFP)和分别占涂层固体总重量的大约9wt％、30wt％和50wt％的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，费城，宾夕法尼亚州)的涂层。包括大约9wt％和30wt％的雷帕霉素的涂层提供了白色、粘性、韧性的膜，该膜在支架上不发生意外地膨胀。以相同方式包含50wt％药物的膜导致了膨胀时附着力的损失。
一旦干燥，多氟共聚物的共聚单体组分的变化也能够影响固态涂层的性质。例如，包含聚合14.5Wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯的半晶体共聚物与大约30wt％的雷帕霉素(药物重量除以总固体重量，例如药物加上共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均匀溶液。当膜干燥后(60℃/16小时，之后在100mmHg的真空中60℃/3小时)，得到透明的涂层，其表示药物在聚合物中的固体溶液。相反，当60.6/39.5(wt/wt)PDVF/HFP的无定形共聚物FluorelTMFC2261Q在DMAc/MEK中形成类似的30％雷帕霉素溶液并且类似地干燥，得到白色膜，其表示药物和聚合物的相分离。与前面晶体的的透明膜相比，第二种包含药物膜更缓慢地将药物释放到25％乙醇水的体外实验溶液中。两种膜的X线分析表明药物以非晶体形式存在。在包含高HFP的共聚物中的药物很差或很低的溶解性导致了药物通过薄涂层膜的低渗透。渗透性是扩散物质(在该情况下是药物)通过膜(共聚物)的扩散速度和膜中药物的溶解度的乘积。
实施例4：来自涂层的雷帕霉素的体外释放结果
图3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的数据曲线，其表示作为时间函数的药物释放部分，其不带有外涂层。图4是用于相同的多氟共聚物的数据曲线，其上设置了外涂层，其表示透明的外涂层对释放速度的重要影响。如这里所示，TC150表示包括150微克外涂层的设备，TC235表示235微克外涂层等。进行顶部涂层之前的支架平均具有750微克涂层，所述涂层包括30％的雷帕霉素。图5是用于60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的数据曲线，其表示作为时间函数的药物释放部分，其表明了不使用外涂层时从涂层的释放速度的明显控制。通过将药物加载到膜上而控制释放。
实施例5：来自聚(VDF/HFP)的雷帕霉素的体内支架释放动力学
正常喂食的九个新西兰白兔(2.5-3.0kg)在手术前24小时被喂食阿斯匹林，恰在手术前再次喂食并用作下面的研究。在手术时，用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)为动物术前用药，用氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)使其麻醉。给予动物单次手术剂量的肝素(1501U/kg，静脉注射)。
执行右颈总动脉的动脉切除术，将5F导管插入器(Cordis公司)放置在脉管中并用缚线锚定。注入碘造影剂以可视化右颈总动脉，头骨干和主动脉弓。使用事先完成的血管造影图，可控引导线(0.014英寸/180cm，Cordis公司)经插入器插入并顺序地进入每个髂动脉并到达动脉直径最接近2mm的位置。涂有聚(VDF/HFP)：(60.6/39.4)和30％雷帕霉素制造的膜的两个支架在每个动物中可执行的部位展开，每个髂动脉中植入一个，使用3.0mm气囊和充气8-10ATM30秒，1分钟间隔之后第二次充气8-10ATM30秒。血管造影追踪显示两个髂动脉以证实支架的正确展开位置。
在该程序的最后，扎结颈动脉并使用一分层阻断闭合术用3/0vicryl缝合线缝合皮肤。对动物施用布托啡诺(0.4mg/kg，皮下注射)和庆大霉素(4mg/kg，肌肉注射)。康复后，动物返回至它们的笼中并被允许自由饮食。
由于早亡和手术困难，两个动物没有用于该分析。带支架的脉管在下述的时间点从剩下的七个动物中去除：一个脉管(一个动物)在植入后10分钟；六个脉管(三个动物)在植入后40分钟到2小时之间(平均1.2小时)；两个脉管(两个动物)在植入后3天；和两个脉管(一个动物)在植入后7天。在一个在2小时去除脉管的动物中，该支架从主动脉取回而不是从髂动脉。在去除时，动脉被小心地从支架的远端和近端剪断。然后脉管被小心地切开以取出支架，并被洗涤以去除任何残留血，支架和脉管立即被冷冻，单独地包装在箔片中，贴上标签并在-80℃下保持冷冻。当收集了所有样品时，脉管和支架被冷冻、运输和随后用于分析组织中的雷帕霉素，其结果显示在图4中。
实施例6：提纯聚合物
以大约10wt％FluorelTMFC2261Q共聚物溶解在MEK中并在50/50的乙醇/水的混合物中进行洗涤，乙醇/水对MEK溶液的比率为14∶1。聚合物沉淀并通过离心作用与溶剂相分离。该聚合物再次溶解于MEK并重复洗涤过程。在每个洗涤步骤之后该聚合物在60℃下在真空烘箱中(＜200mtorr)干燥。
实施例7：带涂层的支架在猪冠状动脉中的体内实验
使用浸渍和擦拭法使支架(购于Cordis，Johnson&JohnsonCompany)涂上“原始样品”FluorelTMFC2261QPVDF共聚物和实施例6的提纯的多氟共聚物。使用环氧乙烷和标准周期对带涂层的支架进行消毒。该带涂层的支架和裸金属支架(对照)被植入到猪冠状动脉中，它们在那里保持28天。
在植入和在第28天时对猪进行血管造影术。血管造影的结果表明未带涂层的对比支架具有大约21％的再狭窄。“原始样品”多氟共聚物具有大约26％的再狭窄(等于对比支架)并且经洗涤的共聚物具有大约12.5％的再狭窄。
对于裸金属对比，未提纯的共聚物和提纯的共聚物，组织学结果报告第28天的新内膜面积分别为2.89±0.2，3.57±0.4，和2.75±0.3。
由于雷帕霉素通过进入周围组织而起作用，因此优选地其仅仅附着到与一个组织接触的支架表面。典型地，仅仅支架的外表面接触组织。因此，在一个示例性实施例中，仅仅支架的外表面涂有雷帕霉素。
在正常条件下，该循环系统必须自封闭，否则血液从损伤处的连续损失将危及生命。典型地，几乎最严重地大出血通过称为止血的过程来迅速地加以阻止。止血通过一系列步骤实现。在高流速时，止血是包括血小板凝集和纤维蛋白形成的事件的组合。血小板凝集导致由于形成细胞堵塞而减小血流，同时级联生化步骤导致纤维蛋白凝块的形成。
如上所述，纤维蛋白凝块响应损伤而形成。特定区域发生血液凝固或凝固的某些情况可能造成健康风险。例如，在经皮冠状动脉腔内血管成形术期间，动脉壁的内皮细胞通常受损，由此暴露内皮下细胞。血小板附着到这些暴露的细胞。凝集的血小板和受损的组织引发进一步导致血液凝固的生化过程。血小板和纤维蛋白血块可能阻止血液正常流动到关键部位。因此，需要控制各种医疗过程中的血液凝固。阻止血液凝固的化合物被称为抗凝血剂。实际上，抗凝血剂是凝血酶形成或功能的抑制剂。这些化合物包括诸如肝素和水蛭素这样的药物。当用于这里时，肝素包括所有直接或间接的凝血酶或Xa因子抑制剂。
除了是有效的抗凝血剂，肝素也被证明能够抑制体内平滑肌细胞生长。因此肝素可以有效地与雷帕霉素结合而用于治疗血管疾病。实际上，除了肝素起到抗凝血剂的作用之外，雷帕霉素和肝素的组合可以通过两个不同的机制抑制平滑肌细胞生长。
由于其多功效的化学性质，肝素可以用多种方法固定或附着到支架上。例如，肝素可以通过各种方法固定到各种表面上，所述方法包括Guire等人的美国专利No.3959078和4722906以及Cahalan等人的美国专利No.5229172，5308641，5350800和5415938中提出的光联接法。肝素化的表面也能够通过从诸如Ding等人的美国专利No.5837313，6099562和6120536中提出的硅酮橡胶这样的聚合物基质的受控释放而实现。
与雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循环蛋白并且肝素仅仅需要接触血液而起效。因此，如果与诸如支架这样的医疗设备结合，其优选仅仅位于接触血液的一侧。例如，如果肝素通过支架给药，它仅仅需要位于支架的内表面上而起效。
在本发明的示例性实施例中，支架可以与雷帕霉素和肝素组合而用于治疗血管疾病。在该示例性实施例中，肝素固定到支架的内表面以使它与血液接触，雷帕霉素固定到支架的外表面以使它与周围组织接触。图7示出了图1中支架100的带102的截面。如图所示，带102在其内表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112。
在本发明的可选择示例性实施例中，支架可以包括固定至其内表面的肝素层，和固定到其外表面上的雷帕霉素和肝素。利用当前的涂层技术，肝素倾向于与其要固定的表面形成比雷帕霉素更强的结合。因此，首先将雷帕霉素固定到支架的外表面，然后将肝素层固定到雷帕霉素层是可能的。在该实施例中，雷帕霉素可以更牢固地附着到支架，同时仍有效地从其聚合物基质洗脱并通过肝素而进入周围组织。图8示出了图1中描述的支架100的带102的截面。如图所示，带102在其内表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112和肝素108。
有许多可能的方法用于将肝素层固定到雷帕霉素层，即夹带或用易蚀结合形成共价键。例如，肝素可以被引入到聚合物基质的外涂层。在另一实施例中，不同形式的肝素可以直接固定到聚合物基质的外涂层上，例如图9中所示。如图所示，疏水肝素层116可以固定到雷帕霉素层112的外涂层118上。由于雷帕霉素和肝素涂层代表不相容的涂层施加技术，因此使用了疏水形式的肝素。雷帕霉素是种基于有机溶剂型涂层，而自然形态的肝素是水基型涂层。
如上所述，雷帕霉素涂层可以通过浸渍、喷洒或旋涂法和/或这些方法的任意组合施加于支架。可以使用各种聚合物。例如，如上所述，可以使用聚(乙烯-共乙烯基醋酸酯)和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以使用其它聚合物，但不限于，例如，聚偏氟乙烯共六氟丙烯和聚乙基丁基甲基丙烯酸酯共己基甲基丙烯酸酯。如上所述，屏障或顶涂层也可以用于调节雷帕霉素从聚合物基质的溶出。在上述的示例性实施例中，肝素薄层施加于聚合物基质的表面。由于这些聚合物系统是疏水的并与亲水肝素不相容，因此需要进行适当的表面改进。
可以使用各种方法和使用各种生物相容的材料将肝素施加到聚合物基质表面。例如，在一个实施例中，在水或酒精溶液中，聚乙烯亚胺可以施加到支架上，并注意不要降解雷帕霉素(例如，pH＜7，低温)，之后在水或酒精溶液中施加肝素钠。作为表面改进的扩展，共价肝素可以通过酰胺型化学作用(使用二酰亚胺碳激活剂，例如EDC)或还原胺化化学作用(使用CBAS-肝素和氰基硼氢化钠来耦合)而联接在聚乙烯亚胺上。在另一示例性实施例中，如果其与光引发剂部分适当接合，肝素可以光联接到该表面上。在该改进的肝素配方施加到共价支架表面时，光暴露导致涂层表面上肝素的交联和固定。在又一示例性实施例中，肝素可以与疏水季铵盐络合，使分子可溶解在有机溶剂中(例如，肝素苯甲烃铵酯，肝素troido癸基甲基铵酯)。肝素的该配方可以与疏水雷帕霉素涂层相容，并且可以直接施加到该涂层表面，或者施加到雷帕霉素/疏水聚合物配方中。
如上所述，特别需要注意的是支架可以由多种材料形成，包括各种金属，聚合物材料和陶瓷材料。因此，可以使用各种技术将各种药物、试剂、化合物组合固定其上。具体而言，除了上述的聚合物材料之外可以使用生物聚合物。生物聚合物通常可以归类为自然聚合物，而上述聚合物可以描述为合成聚合物。可以利用的典型生物聚合物包括琼脂糖，藻酸盐，明胶，胶原和弹性蛋白。另外，药物、试剂或化合物可以与其它经皮输送的医疗设备结合使用，例如移植物和输注气囊。
除了利用抗增殖剂和抗凝固剂，也可以结合抗炎剂组合使用。这种组合的一个例子可以是将诸如地塞米松这样的抗炎剂皮质类固醇加入到例如雷帕霉素、克拉屈滨、长春新碱、紫杉醇、或氧化氮供体的抗增殖剂和诸如肝素这样的抗凝固剂中。与单独使用任一试剂相比，这种组合疗法可以产生更好的治疗效果，即更少的增殖和更少的炎症，炎症为一种增殖刺激。将包括抗增殖剂、抗凝固剂和抗炎剂的支架输送到受损血管可以获得额外的治疗效果，包括限制局部平滑肌细胞增殖程度，减少对于增殖的刺激，即炎症，和减少凝固的效果，从而增强支架的再狭窄限制作用。
在本发明的另一示例性实施例中，生长因子抑制剂或细胞因子信号转导抑制剂例如ras抑制剂、R115777，或P38激酶抑制剂、RWJ67657或酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂，可以与诸如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素这样的抗增殖剂组合使用，从而可以通过不同的机制抑制平滑肌细胞的增殖。可选择地，诸如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素这样的抗增殖剂可以与诸如卤夫酮这样的细胞外基质合成抑制剂组合使用。在上面的情况下，通过不同的机制起作用的试剂可以协同地起到减少平滑肌细胞增殖和血管增生的作用。本发明也意味着包括两种或多种这样药剂的其它组合。如上所述，这些药物、试剂或化合物可以全身用药，通过药物输送导管局部输送，或被配制以从支架的表面输送，或作为全身或局部治疗的组合而使用。
除了抗增殖剂、抗炎剂和抗凝固剂，其它药物、试剂或化合物也可以与医疗设备结合使用。例如，免疫抑制剂可以单独使用或与其它药物、试剂或化合物组合使用。病毒媒介物和诸如质粒这样的非病毒基因媒介物中的诸如修饰基因(包括重组DNA的核苷酸)这样的基因治疗输送机构也可以通过医疗设备局部引入。另外，本发明可以与基于细胞的治疗一起使用。
除了上述所有的药物、试剂、化合物和修饰基因，没有正常治疗或生物学活性的化学试剂也可以与本发明结合使用。通常被称为潜药的这些化学试剂是这样一些试剂，当它们通过一种或多种机制引入活体时可以具有生物活性。这些机制包括机体所提供的化合物的加入或机体所提供的另一试剂导致的化合物从试剂的解离。典型地，潜药更容易被机体吸收。另外，潜药也可以提供某些附加的延时释放措施。
如上所述，雷帕霉素可以单独使用或与一种或多种药物、试剂和/或化合物组合使用以用于防止血管损伤之后的再狭窄。
组蛋白是细胞染色质的一部分，其帮助DNA的包装和基因的转录。存在几种组蛋白，每一种具有能够与阴离子DNA相互作用的净正电荷。这些组蛋白形成核小体亚基，DNA缠绕在核小体亚基周围。通过乙酰转移酶和脱乙酰基酶的乙酰化作用/脱乙酰作用对组蛋白的化学修饰以及其它翻译后修饰帮助调节组蛋白的形状，并且随后调节DNA到转录酶的可及性。在静止细胞中，基因转录至少部分地由结合到DNA的组蛋白的乙酰化作用(转录打开)和脱乙酰作用(转录关闭)的平衡调节。因此，影响乙酰化作用和脱乙酰作用之间的平衡可以最终影响基因转录，并且由于增殖途径很大程度上取决于基因转录，因此随后影响细胞增殖。组蛋白脱乙酰基酶具有两种基本类型，RPd3类和Hdal类蛋白。
可以使用的其它药物、试剂和/或化合物包括其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其包括曲古抑菌素A及其类似物和衍生物，和类似的试剂。这些试剂包括短链脂肪酸，例如丁酸酯、丁酸苯酯、丙戊酸酯和异羟肟酸，例如曲古抑菌素，SAHA及其衍生物，oxamfialin，ABHA，scriptaid，pyroxamide，和propenamides，含环氧甲酮环四肽，例如trapoxins、HC毒素、chamydozm、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cy-2，不含环氧甲酮环四肽，例如FR901228和apicidin，苯甲酰胺，例如MS-275(MS-27-275)、C1-994和其它苯甲酰胺类似物，和各种混杂结构，例如depudecin和有机硫化合物。
曲古抑菌素A是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其主要在细胞周期的G1和G2期抑制癌细胞增殖。细胞周期的G1和G2期是由基因转录表征的时期。曲古抑菌素A的抗增殖活性和细胞周期抑制曲线的点首先由低nM范围的抗增殖IC50`s在癌细胞系表征(Woo等，J.MedChem，45：2877-2885，2002)。另外，曲古抑菌素A已被表明具有抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene21(3)：427-436，2002)。
在体外细胞培养研究中，曲古抑菌素A已被表明能够完全抑制人体冠状动脉平滑肌细胞增殖并具有大约6nM的抗增殖IC50。图51是细胞培养研究中曲古抑菌素A抑制冠状动脉平滑肌细胞的曲线图。因此局部输送的曲古抑菌素A可以基本上抑制血管损伤之后新内膜的形成是可能的。
如上所述，雷帕霉素是一种由吸湿性链霉菌产生的大环三烯抗生素，其公开于美国专利No.3929992中。已发现雷帕霉素抑制体内血管平滑肌细胞的增殖。因此，特别是在生物或机械引起的血管损伤之后，或者是哺乳动物预先接受这样的血管损伤的情况下，雷帕霉素可以用于治疗哺乳动物中内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管堵塞。雷帕霉素起到抑制平滑肌细胞增殖的作用，并且不会干扰血管壁的再内皮化。
雷帕霉素通过多种机制起到抑制平滑肌细胞增殖的作用。另外，雷帕霉素减少了由血管损伤导致的其它影响，例如炎症。雷帕霉素作用的机制和各种功能将在下面详细描述。本申请的所有地方使用到的雷帕霉素应当包括雷帕霉素，雷帕霉素类似物，衍生物和结合FKBPl2并且具有与雷帕霉素相同的药理学特性的同系物(congener)，如下文详细描述的。
通过响应血管成形术期间释放的丝裂信号而拮抗平滑肌增殖，雷帕霉素减少了血管增生。在细胞周期最晚的G1期对介导平滑肌增殖的生长因子和细胞因子的抑制被认为是雷帕霉素的主要作用机制。然而，当全身用药时雷帕霉素也公知地能够防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制作用和其能够防止移植物排斥的基础。
负责雷帕霉素作用的分子活动仍待阐明，其中雷帕霉素是一种公知的抗增殖剂，其用于减少新内膜增生的程度和持续时间。然而已经知道雷帕霉素进入细胞并结合到被称为FKBPl2的高亲和性胞质蛋白。雷帕霉索和FKBPl2的络合物又结合到并抑制称为“雷帕霉素的哺乳动物靶点”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一种蛋白激酶，其在介导与平滑肌细胞和T淋巴细胞中有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起到关键作用。这些事件包括p27的磷酸化，p70s6激酶的磷酸化和4BP-I的磷酸化，4BP-1是一种蛋白翻译的重要调节剂。
认识到雷帕霉素通过抑制新内膜增生而减少再狭窄。然而，有证据表明雷帕霉素也可能抑制再狭窄的其它主要组分，即负性再塑。再塑是一种过程，其机制还未被清楚地理解，但是随着时间其导致了外弹性膜的收缩和腔面积的减小，一般在人体内大约3到6个月的时间。
负性或缩窄性血管再塑可以通过血管造影而定量化为在没有支架堵塞过程的损伤部位的直径狭窄的百分比。如果以后在损伤处没有发生腔损失，可以推断负性再塑已经被抑制。确定再塑程度的另一方法包括使用血管内超声(1VUS)测量损伤处外弹性膜面积。血管内超声技术能够成像外弹性膜和血管腔。从手术后时间点到之后的4个月和12个月，靠近和远离支架的外弹性膜的变化反映了再塑的变化。
雷帕霉素对再塑施加影响的证据来自使用带雷帕霉素涂层的支架的人体植入研究，其表明在损伤处和在支架中具有很低程度的再狭窄。通常在支架的任意侧约5毫米，即远端和近端，测量损伤处参数。由于支架未用于在这些区域控制再塑，这些区域仍然由气囊膨胀影响，因此可以推断雷帕霉素防止了血管再塑。
下面表1中的数据表明，即使在12个月时，在雷帕霉素治疗的组中损伤处直径狭窄百分比仍较低。因此这些结果支持了雷帕霉素减小再塑的假设。
接受带雷帕霉素涂层的支架的患者中血管造影的损伤处直径狭窄的百分比(％，平均值±SD，和“n＝”)
涂层组 放置后 随后4-6个月 随后12个月
巴西 10.6±5.7(30) 13.6±8.6(30) 22.3±7.2(15)
荷兰 14.7±8.8 22.4±6.4 -
表1.0
支持雷帕霉素减少负性再塑的其它证据来自血管内超声数据，该数据从下面表2所示的首度人体临床实验获得。
接受带雷帕霉素涂层的支架的患者中的匹配IVUS数据
表2.0
该数据显示近端或远端的脉管面积存在微小的损失，这表明在经带雷帕霉素涂层的支架治疗的脉管中发生了负性再塑的抑制。
除了支架本身之外，没有解决血管再塑的有效方案。因此，雷帕霉索可能代表一种控制血管再塑现象的生物学方法。
可以假设雷帕霉素以几种方式减少负性再塑。通过特定地阻止血管壁中响应损伤的成纤维细胞的增殖，雷帕霉素可以减少血管瘢痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响参与胶原形成或代谢的关键蛋白的翻译。
用于本文中的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素类似物，衍生物和结合FKBPl2并且具有与雷帕霉素相同的药理学特性的同系物。
在优选实施例中，作为减少或防止再狭窄的一种手段，通过局部输送设备输送雷帕霉素以控制气囊血管成形术后动脉段的负性再塑。尽管可以使用任何输送设备，优选的输送设备包括支架，该支架包括洗脱或释放雷帕霉素的涂层或鞘套。用于该设备的输送系统可以包括局部输注导管，该输注导管以给药者控制的速度输送雷帕霉素。在其它实施例中，可能需要使用注射。
雷帕霉素也可以使用口服剂量形式或长期可注射的补给形式或贴片全身输送，以在大约7-45天的时间内输送雷帕霉素，从而获得足够抑制负性再塑的血管组织浓度。当在选择用或不用支架进行血管成形术之前几天用药时，这种治疗用于减少或防止再狭窄。
猪和兔模型中产生的数据显示雷帕霉素以一定剂量范围(35-430ug/15-18mm冠状动脉支架)从非腐蚀聚合物支架涂层释放到血管壁中，这产生了使新内膜增生减少50％--55％的高峰，如下面的表3所示。该减少在大约28-30天达到最大，在猪模型中在90-180天的时间内通常不能维持该减小，如下面的表4所示。
用带雷帕霉素涂层支架的动物研究。
数值为平均值±平均值的标准差
1支架术语：EVA/BMA1X，2X和3X分别表示大约500μg、1000μg和1500μg总质量(聚合物+药物)。TC为30μg、100μg或300μg的无药物的BMA外涂层；二相性的；EVA/BMA中2X1X雷帕霉素层由100μg的无药物BMA层分隔。2支架植入前0.25mg/kg/dX14d之后继续用0.5mg/kg/dX3d的加载剂量。
*来自EVA/BMA对照p＜0.05。**来自金属p＜0.05。
#炎症得分：(0＝基本不涉及内膜；1＝涉及内膜＜25％；2＝涉及内膜＞25％；3＝涉及内膜＞50％)。
表3.0
带有雷帕霉素涂层支架的猪的180天研究。
数值为平均值±平均值的标准差
表4.0
与上述动物血管壁相比，雷帕霉素从非腐蚀聚合物支架涂层释放到人体血管壁产生了关于支架中新内膜增生减少的程度和持续时间的良好结果。
与动物模型中观察到的结果相比，基于新内膜中减少的程度和持续时间，植入包含的雷帕霉素的剂量范围与动物模型中研究的相同并使用上述相同聚合物基质的带雷帕霉素涂层支架的人体表明了新内膜增生的更多减少。使用血管造影和血管内超声测量，人体对雷帕霉素的临床反应表明基本上全部消除了支架内的新内膜增生。这些结果至少维持一年，如下面的表5所示。
使用雷帕霉素涂层支架治疗的患者(N＝45个患者)
QCA：量化冠状动脉造影
SD：标准差
IVUS：血管内超声
表5.0
当从支架输送时，雷帕霉素通过导致支架中新内膜增生的显著减少维持至少一年而在人体中产生了意料不到的效果。人体中该效果的程度和持续时间不能从动物模型数据推测。在本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素类似物，衍生物和结合FKBPl2并且具有与雷帕霉素相同的药理学特性的同系物。
这些结果可能是由于多种因素。例如，雷帕霉素在人体中的更大效果是由于其对人体血管损伤病理生理学比对血管成形术的动物模型的病理生理学的作用机制(多种)更敏感。另外，施加到支架的药剂和控制药物释放的聚合物涂层的组合在药物的效果中起到重要作用。
如上所述，通过拮抗响应血管成形术损伤期间释放的丝裂信号的平滑肌增生，雷帕霉素减少了血管增生。而且，已知当全身用药时雷帕霉素能够防止T细胞增生和分化。业已确定当雷帕霉素从支架以低剂量在一段时间内(大约2-6周)持续用药时其影响血管壁中的局部炎症效果。该局部抗炎效果是显著和意料不到的。与平滑肌抗增殖作用组合，雷帕霉素的这种双重作用导致其特殊功效。
因此，从局部设备平台输送的雷帕霉素通过抗炎作用和平滑肌抗增殖作用的结合而减少了新内膜增生。用于本文的雷帕霉素表示雷帕霉素及其所有类似物，衍生物和结合FKBPl2并且具有与雷帕霉素相同的药理学特性的同系物。局部设备平台包括支架涂层，支架鞘套，移植物和局部药物输注导管或多孔气囊或任何其它用于药物、试剂或化合物的原位或局部输送的合适装置。
从表6所示的实验数据可以明显看出雷帕霉素的抗炎作用，在该表中，从支架输送的雷帕霉素与从支架输送的地塞米松对比。地塞米松是一种有效的甾族抗炎剂，其作为参考标准。尽管地塞米松能够减少炎症得分，但是雷帕霉素比地塞米松更有效地减少炎症得分。另外，与地塞米松不同，雷帕霉素明显地减少了新内膜增生。
*＝显著水平P＜0.05
表6.0
已发现当雷帕霉素从支架输送时能够减少血管组织中的细胞因子水平。图1的数据表明雷帕霉素非常有效地减少血管壁中单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的水平。MCP-1是为血管损伤期间产生的促炎症反应/趋化细胞因子的一个例子。MCP-I的减少表示雷帕霉素减少促炎症反应介质表达的有利作用和有助于从支架局部输送的雷帕霉素的抗炎作用。已认识到损伤引起的血管炎症是新内膜增生发展的主要诱因。
由于雷帕霉素可以抑制血管中局部炎症，因此认为这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜方面的意外优点。
如前所述，雷帕霉素在不同水平上起作用，从而产生所需的效果，例如防止T细胞增殖，抑制负性再塑，减少炎症，和防止平滑肌细胞增殖。尽管这些功能的真实机制还未完全明白，但是可以详细描述已确认的机制。
雷帕霉素的研究表明，通过阻碍细胞周期而防止平滑肌细胞增殖是一种减少新内膜增生的有效策略。在接受从支架局部输送的雷帕霉素治疗的患者中已经观察到后期腔损失和新内膜斑体积的显著和持续减少。本发明将详细描述雷帕霉素的机制包括抑制细胞周期和减少新内膜增生而不产生毒性的其它方法。
细胞周期是严密控制的生化级联事件，其调节细胞复制的过程。当细胞由适当的生长因子刺激时，则从细胞周期的Go(静止)期进入G1期。在DNA复制(S期)之前，与随后细胞周期的治疗相比，即在S，G2或M期，在细胞周期的G1期的选择性抑制可以提供细胞保存和成活力的治疗优点，同时保持抗增殖效果。
因此可以通过选择性地作用于细胞周期的G1期的细胞周期抑制剂来防止体内血管和其它腔管中的内膜增生。细胞周期的G1期的这些抑制剂可以是小分子，肽，蛋白，寡核苷酸或DNA序列。具体而言，这些药物或试剂包括与通过G1期的细胞周期的进展相关的细胞周期蛋白依赖激酶(cdk′s)，尤其是cdk2和cdk4的抑制剂。
选择性地作用于细胞周期G1期的药物、试剂或化合物的例子包括小分子，例如flavopiridol及其结构类似物，已发现它们能够通过细胞周期蛋白依赖激酶的拮抗作用在G1期晚期抑制细胞周期。可以使用增加内源激酶抑制蛋白kip的治疗试剂，其可以选择性地抑制细胞周期蛋白依赖激酶，该内源激酶抑制蛋白被称为P27，有时被称为P27kip1。这包括小分子，肽和蛋白，其阻碍P27的降解或增强P27的细胞产生，包括能够转染基因以产生P27的基因媒介物。可以使用星孢素和通过抑制蛋白激酶来阻碍细胞周期的相关小分子。也可以使用包括酪氨酸激酶阻断剂类的蛋白激酶抑制剂，其选择性地抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌中响应多种生长因子的信号转导，所述生长因子例如为PDGF和FGF。
上述的任何药物、试剂或化合物可以全身给药，例如，口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻服或真皮注射，或局部给药，例如通过支架涂层，通过支架覆盖物或局部输送导管。另外，为了保持药物或试剂与靶组织接触3天-8周的时间，上述的药物或试剂可以配制成用于快速释放或缓慢释放。
如上所述，雷帕霉素与FKPB12的络合物结合到并抑制称为雷帕霉素的哺乳动物靶点或TOR的磷酸肌醇(P1)-3激酶。TOR催化作用的拮抗剂起到活性部位抑制剂或变构调节剂，即变构调节的间接抑制剂的作用，其模仿雷帕霉素的作用但是不需要FKBPl2。TOR的直接抑制剂的潜在优点包括更好的组织渗透和更好的物理/化学稳定性。另外，其它潜在的优点包括更好的选择性和特异性作用，这是由于对存在于不同组织中的多种TOR异构形式中的一个的拮抗剂的特异性，和可能不同的下游效应谱，其导致更大的药效和/或安全性。
该抑制剂可以是小有机分子(大约mw＜1000)，其可以是合成的或自然衍生物。渥曼青霉素是一种抑制该类蛋白功能的试剂。它也可以是肽或寡核苷酸序列。该抑制剂可以全身给药(口服，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，鼻服或真皮注射)或局部给药(支架涂层，支架覆盖物，局部药物输送导管)。例如，抑制剂可以从非腐蚀聚合物支架涂层释放到人体血管壁中。另外，为了保持雷帕霉素或其它药物、试剂或化合物与靶组织接触3天-8周的时间，该抑制剂可以配制成用于快速释放或缓慢释放。
如上所述，结合气囊血管成形术的冠状动脉支架的植入高效地用于治疗急性血管封闭并且可以减少再狭窄的风险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明，冠状动脉支架有效地防止了血管收缩，并且支架植入后的多数后期腔损伤是由于斑块生长，其可能与新内膜增生相关。支架植入冠状动脉后的后期腔损失几乎高于传统气囊血管成形术所观察到的两倍。因此，由于支架至少防止了一部分再狭窄过程，因此结合支架的防止炎症和增殖的或通过多重机制防止增殖的药物、试剂或化合物的使用可以最有效地治疗血管成形术后的再狭窄。
而且，补充胰岛素的糖尿病患者接受诸如支架这样的雷帕霉素洗脱血管设备可能表现出比正常的或非补充胰岛素的糖尿病患者更高的再狭窄发病率。因此，药物的组合可能是有益的。
药物、试剂或化合物从支架的局部输送具有下述优点：即，通过支架的支撑作用和药物、试剂或化合物防止了脉管反冲和再塑，防止了新内膜增生的多种成分。该药物、试剂或化合物局部给药到带支架的冠状动脉也可以具有附加的治疗效果。例如，利用局部输送而非全身用药可以获得更高的组织浓度，并减少全身毒性，和实现单一治疗并便于用药。药物治疗的附加益处可以减小治疗化合物的剂量，因而限制了它们的毒性，同时仍获得再狭窄的减少。
雷帕霉素和曲古抑菌素A通过不同的分子机制影响细胞增殖起作用，当组合于诸如药物洗脱支架这样的医疗设备上时，这些试剂能够通过不同的多种机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄作用是可能的。由曲古抑菌素A产生的雷帕霉素抗增殖作用的增强可以转化为血管再形成期间血管损伤之后和其它血管手术过程之后抗再狭窄效果的增强，以及转化为获得抗再狭窄效果所需任一试剂量的减少。
曲古抑菌素A可以通过使用这里所述的任何技术和材料附着到这里所述的任何医疗设备。例如，曲古抑菌素A可以附着到带有或不带有聚合物的支架，或通过基于导管的输送系统局部输送。曲古抑菌素A可以通过在局部血管施加依靠基本上完全和有效地阻断人体冠状动脉平滑肌细胞增殖来基本上阻断新内膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A以及其药物分类中其它试剂的组合表示一种新的治疗组合，与单独使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狭窄/新内膜增厚。另外，与雷帕霉素加上曲古抑菌素A的简单累加效应相比，不同剂量的组合可以产生新内膜生长抑制的附加增益。雷帕霉素和曲古抑菌素A的组合可以有效地针对其它心血管疾病，例如易损性动脉粥样硬化斑块。
还是在另一可选择示例性实施例中，雷帕霉素可以与麦考酚酸组合使用。类似于雷帕霉素，麦考酚酸是抗生素、抗炎剂和免疫抑制剂。如上所述，通过对雷帕霉素的哺乳动物靶点的抑制，雷帕霉素通过抑制细胞周期G1期中的细胞起作用来减少淋巴细胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素的哺乳动物靶点上的下游效应阻碍与蛋白激酶相关的随后细胞周期的活动。与之对比，麦考酚酸通过抑制肌苷磷酸脱氢酶，一种嘌呤生物合成所必需的酶，来抑制细胞周期的S期中的免疫细胞增殖。除了其免疫抑制和抗炎症作用之外，雷帕霉素和麦考酚酸都是人体冠状动脉平滑肌细胞增殖的有效抑制剂。
由于雷帕霉素和麦考酚酸通过不同的分子机制来影响细胞周期不同阶段的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们能够通过不同的机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性是可能的。
参考图52，其以图解形式地示出了用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度麦考酚酸的雷帕霉素的抗增殖作用。多个曲线表示从0到1000纳摩尔浓度的不同的麦考酚酸浓度。如图52所示，麦考酚酸加入到用雷帕霉素处理的细胞中导致了抗增殖雷帕霉素剂量响应曲线向左和向上移动，这表明麦考酚酸增强了冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗增殖作用。在培养的冠状动脉平滑肌细胞中观察到的该增强优选转化为血管损伤之后抗再狭窄效果的增强，以及转化为获得理想抗再狭窄效果所需每种试剂量的减少。
图53是在猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物组合的雷帕霉素的体内释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和麦考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基层中。该基层的总重量为600微克，雷帕霉素和麦考酚酸各占该基层重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麦考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲线5302表示末使用外涂层时雷帕霉素从基层的释放。曲线5304表示使用100微克的BMA外涂层时雷帕霉素从基层的释放。曲线5306表示使用200微克的BMA外涂层时雷帕霉素从基层的释放。BMA外涂层的确减缓雷帕霉素从基层的释放，其又提供了更大的药物释放控制机制。
图54是在猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物组合的麦考酚酸的体内释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和麦考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基层中。该基层的总重量为600微克，雷帕霉素和麦考酚酸各占该基层重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麦考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲线5402表示未使用外涂层时麦考酚酸从基层的释放。曲线5404表示使用100微克的BMA外涂层时麦考酚酸A从基层的释放。曲线5406表示使用200微克的BMA外涂层时麦考酚酸从基层的释放。与雷帕霉素的药物动力学类似，BMA外涂层会减缓麦考酚酸从基层的释放，其又提供了更大的药物释放控制机制。然而，麦考酚酸在比雷帕霉素更短的时间内更完全地洗脱。
图55是来自雷帕霉素和麦考酚酸组合的雷帕霉素的体外释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和麦考勘酸包含在EVA/BMA聚合物基层中。该基层的总重量为600微克，雷帕霉素和麦考酚酸各占该基层重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麦考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。对于每个涂层情况，该体外实验进行两次。曲线5502表示未使用外涂层时雷帕霉素从基层的释放。曲线5504表示使用100微克的BMA外涂层时雷帕霉素从基层的释放。曲线5506表示使用200微克的BMA外涂层时雷帕霉素从基层的释放。在体外实验中BMA外涂层的确减缓雷帕霉素从基层的释放；然而，该释放速度比体内实验中更快。
图56是在猪的药物动力学研究中雷帕霉素和麦考酚酸两者的体内释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和麦考酚酸包含在带有PVDF外涂层的PVDF聚合物基层中。该基层的总重量为600微克，雷帕霉素和麦考酚酸均等地占该基层重量的三分之二。外涂层为200微克。曲线5602表示麦考酚酸的释放速度，曲线5604表示雷帕霉素的释放速度。从图中可以容易地看出，雷帕霉素的释放速度小于麦考酚酸的释放速度，这与使用EVA/BMA基层和BMA外涂层时发现的结果一致。然而，带有BMA外涂层的EVA/BMA基层看上去减慢了释放速度，从而提供了比PVDF基层和PVDF外涂层更多的释放速度或洗脱速度控制。
还是在另一可选择示例性实施例中，雷帕霉素可以与克拉屈滨组合使用。克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷或2-CdA)是嘌吟核苷、腺苷的2-氯，2′-脱氧衍生物。克拉屈滨通过腺苷脱氨基酶，即在多数细胞中发现的两种细胞内腺嘌岭核苷调节酶中的一种，来抗降解。另一种酶，5′-核苷酸酶在不同类型的细胞中具有不同的含量(Carson等，1983)。通过细胞内酶，即脱氧胞苷激酶对其一磷酸盐衍生物的初始磷酸化作用，2-CdA转化为5′-三磷酸盐(2-CdATP)，其积聚的水平可能比正常dATP浓度大50倍。因此，在诸如白细胞这样的脱氧腺苷激酶与5’-核苷酸酶比例较高(＞0.04)的细胞内，2-CdA和其随后的代谢物将趋向于积聚到药理学浓度(Carson等，1983)。已知这种高水平的三磷酸腺苷用于在快速分裂细胞中抑制酶核苷酸还原酶，从而防止DNA合成所需的脱氧核苷的合成。
在静止细胞中，2-CdATP结合入DNA，这导致了单链断裂。DNA中的断裂引起聚(ADP-核糖)聚合酶的活化，这又导致NAD，ATP的损耗和细胞代谢的中断(Carson等，1986；Sero等，1985)。依赖Ca2+/Mg2+的核酸内切酶的进一步活化导致断裂DNA被分解成导致细胞程序性死亡(细胞凋亡)的多个片段。因此，2-CdA对静止细胞和分裂细胞都会产生细胞毒性(Beutler，1992)。已经显示克拉屈滨在其它已知在伴随再狭窄的炎症过程中起作用的细胞类型中具有活性。另外，这里提供的数据表明克拉屈滨也能够抑制平滑肌细胞增殖，即以前未知的克拉屈滨作用(参见克拉屈滨示例)。因此，克拉屈滨可以具有特定范围的治疗作用，包括防止发生在动脉损伤部位的白细胞积聚和炎症，和防止血管成形术和支架植入引起的平滑肌增生。
克拉屈滨示例
为了评估克拉屈滨防止细胞增生的能力，人体平滑肌细胞或内皮细胞(Clonetics，WalkersviUe，MD)以2000个细胞/cm2的密度(大约3600个细胞/孔)接种到12孔板的每个孔中并用包含5％胎牛血清(FCS)的1.5ml培养基培养。24小时后，替换培养基，包含10ng/ml血小板衍生生长因子AB(PDGFAB；生命技术公司)的新培养基和不同浓度的克拉屈滨(0.001-10,000nM)加入到三份孔中。三天后用含克拉屈滨的新培养基替换原培养基。在第六天，细胞通过胰蛋白酶化作用分离以得到细胞悬浮液，轻微离心成小球，然后使用诺依博尔(Neubauer)血球计系统手动计数。通过台盼蓝排除法评估细胞生存能力。
表7提供了克拉屈滨不同实验浓度对在培养的人体平滑肌细胞和内皮细胞的抑制百分比。在该模型系统中，克拉屈滨在平滑肌细胞和内皮细胞增殖中都产生了与浓度相关的减少。用于抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长的IC50值(使载体处理细胞计数增殖减少到50％所需的浓度值)分别是23纳摩尔和40纳摩尔。因此克拉屈滨作为平滑肌细胞抑制剂的能力大约是作为内皮细胞抑制剂的能力的两倍。这两个IC50值都在报导的克拉屈滨在人单核细胞(Carmm等，J.Clin.Invest.86：1480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴细胞和成淋巴细胞系(Carson，D.A.等，Blood62-737-743，1983)上的抑制浓度范围内。因此，已知有效地抑制周围血白细胞增殖和骨髓细胞的克拉屈滨浓度也有效地抑制血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖。因此对于伴随支架植入的内膜平滑肌细胞增殖的抑制，克拉屈滨是有治疗性作用的。
表7使用克拉屈滨的人体血管细胞增殖的抑制
克拉屈滨(nM)
值表示细胞计数中PDGF刺激增加的％。每个％是三份测定数据的均值。SMC，平滑肌细胞；EC，内皮细胞。
克拉屈滨或2-氯脱氧腺苷是一种嘌呤抗代谢潜药，其受到细胞内磷酸化作用并结合到增殖细胞的DNA中。这导致了DNA的链断裂和DNA合成的抑制。克拉屈滨能够在GI/S期间期抑制细胞。因此克拉屈滨能抑制血管平滑肌细胞增生和抑制继发于血管成形术过程的炎症细胞作用。
图58以图解形式描述在用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中克拉屈滨的抗增殖活性。如同描述的，克拉屈滨完全抑制了人体冠状动脉平滑肌细胞增殖并且具有大约241纳摩尔的抗增殖IC50。因此局部输送的克拉屈滨自身可以基本上抑制血管损伤后新内膜的形成是可能的。
由于雷帕霉素和克拉屈滨通过不同的分子机制作用影响细胞周期不同时期的细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们能够通过不同的机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。在非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞研究中，克拉屈滨加入到用雷帕霉素处理的细胞中导致了抗增殖雷帕霉素剂量响应曲线向左和向上移动，如下面详细所述，这表明了克拉屈滨实际上增强了冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈滨的组合可以用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效和减少获得抗再狭窄效果所需的任一试剂量。该组合尤其涉及对诸如雷帕霉素或紫杉醇涂层支架这样的单独药物疗法具有抗药性的患者亚群。
参考图57，其以图解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度克拉屈滨的雷帕霉素的抗增殖活性。多个曲线表示从0到900纳摩尔浓度的不同克拉屈滨浓度。如图57所示，克拉屈滨加入到用雷帕霉素处理的细胞中增加了单独雷帕霉素的抑制百分比。曲线5702表示仅仅雷帕霉素的响应。曲线5704表示雷帕霉素与56.25纳摩尔浓度的克拉屈滨组合的响应。曲线5706表示雷帕霉素与112.5纳摩尔浓度的克拉屈滨组合的响应。曲线5708表示雷帕霉素与225纳摩尔浓度的克拉屈滨组合的响应。曲线5710表示雷帕霉索与450纳摩尔浓度的克拉屈滨组合的响应。曲线5712表示雷帕霉素与900纳摩尔浓度的克拉屈滨组合的响应。如图所示，当克拉屈滨剂量增加时抑制百分比基本增加。
图59是在室温下来自于PVDF/HFP基层中未消毒克拉屈滨涂层的克拉届滨的体外释放动力学的图解表示，所述PVDF/HFP基层包含在25％的乙醇/水释放介质中。该基层包括具有一定比率(85/15)的PVDF/HFP和克拉屈滨。克拉屈滨占基层的30％。外涂层也包括85/15比率的PVDF和HFP，但是没有克拉屈滨。曲线5902表示基层重量为600微克(180微克克拉屈滨)时克拉屈滨的释放动力学。曲线5904表示基层重量为1800微克(540微克克拉屈滨)时克拉屈滨的释放动力学。曲线5906表示基层重量为600微克(180微克克拉屈滨)和外涂层重量为100微克时克拉屈滨的释放动力学。曲线5908表示基层重量为1800微克(540微克克拉屈滨)和外涂层重量为300微克时克拉屈滨的释放动力学。曲线5910表示基层重量为600微克(180微克克拉屈滨)和外涂层重量为300微克时克拉屈滨的释放动力学。从不同的曲线可以看出，外涂层重量或厚度的增加导致克拉屈滨从涂层的释放速度减少。
图60是在室温下来自于已消毒PVDF/HFP涂层中克拉屈滨的体外释放动力学的图解表示，所述PVDF/HFP涂层包含在25％的乙醇/水释放介质中。曲线6002表示未使用外涂层时的释放动力学，曲线6004表示使用外涂层时的释放动力学。从图中可以看出，三倍的外涂层导致克拉屈滨释放速度的显著减少。
图61是来自植入约克夏种猪的Bx支架上的聚合物涂层的克拉屈滨的体内释放动力学的图解表示，所述支架可以从Cordis公司购得。该基层包括85/15比率的PVDF和HFP和克拉屈滨，其组合的总重量为1800微克(克拉屈滨占30％的总重量)。外涂层包括85/15比率的PVDF/HFP但不包括克拉屈滨。外涂层的总重量为300微克。从曲线6102中可以看出，第一天后，克拉屈滨的洗脱明显趋于平稳。
图62是在猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合的雷帕霉素的体内释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和克拉屈滨包含在EVA/BMA(50/50)聚合物基层中。该基层施加于Bx支架并植入到约克夏种猪体内。曲线6202表示雷帕霉素从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括180微克雷帕霉索，180微克克拉屈滨和240微克EVM/BMA，其中BMA外涂层占200微克。曲线6204表示雷帕霉素从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈滨和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。曲线6206表示雷帕霉素从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈滨和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。雷帕霉素从聚合物涂层的释放速度基本上彼此类似。
图63是在猪的药物动力学研究中来自于雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合的克拉屈滨的体内释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和克拉屈滨包含在EVM/BMA聚合物基层中。该基层施加于Bx支架并植入到约克夏种猪体内。曲线6302表示克拉屈滨从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括180微克雷帕霉素，180微克克拉屈滨和240微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。曲线6304表示克拉屈滨从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈滨和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。曲线6306表示克拉屈滨从600微克基层的释放动力学，其中该基层包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈滨和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。曲线6308表示克拉屈滨从600微克基层的释放动力学，其中该基层不包括雷帕霉素，包括180微克克拉屈滨和400微克EVA/BMA，其中BMA外涂层占200微克。如图63所示，看上去克拉屈滨从聚合物支架涂层的洗脱受到一定程度的控制；然而，从当前结果与图62结果的比较大致可以推断出克拉屈滨比雷帕霉素更快地洗脱。通常，无论何种试剂似乎外涂层越厚或越重，洗脱速度越慢。
还是在另一可选择示例性实施例中，与雷帕霉素组合的托泊替康可以防止血管损伤后的再狭窄。通过雷帕霉素的哺乳动物靶点的抑制，雷帕霉素用于通过抑制细胞周期G1期中的细胞而减少淋巴细胞和平滑肌细胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素的哺乳动物靶点上的下游效应阻碍与蛋白激酶相关的随后细胞周期的活动。托泊替康是一种通过拓扑异构酶I的抑制干涉DNA合成的喜树碱类似物。该抑制导致DNA双链断裂的积聚并阻止在细胞周期S期的细胞分裂。已表明托泊替康能够抑制人体冠状动脉平滑肌细胞增殖(Brehm等，2000)。
喜树碱是一种喹啉基生物碱，其在中国喜树和亚洲nothapodyes树的树皮中被发现。喜树碱，氨基喜树碱，amerogenfin，CPT-11(伊立替康)，DX-8951f和托泊替康都是DNA拓扑异构酶I抑制剂。托泊替康，伊立替康和喜树碱属于通常作为抗肿瘤的一组药物或试剂，并用于治疗不同类型的癌症，包括卵巢癌和某些类型的肺癌。由于其高脂溶性和低水溶性，因此喜树碱尤其有利于局部输送。低水溶性有助于使药物保持靠近释放部位一段更长的作用时间，当细胞周期进行时可能能覆盖更多的细胞。高脂溶性导致了通过脂质细胞膜的药物渗透的增加，从而导致更有效。
由于雷帕霉素和托泊替康(和喜树碱类似物和伊立替康)通过不同的分子机制在细胞周期的不同时期影响细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们能够通过不同的多种机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。在同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞研究中，托泊替康加入到用雷帕霉素处理的细胞中导致了抗增殖雷帕霉素剂量响应曲线向左和向上移动，如下面详细所述，这表明了托泊替康和扩展的拓扑异构酶I抑制剂类别中的其它试剂实际上增强了冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的组合可以用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效和减少获得抗再狭窄效果所需的每种试剂量。该组合尤其涉及对诸如带雷帕霉素或紫杉醇涂层的支架这样的单独药物疗法具有抗药性的患者亚群。
参考图64，其以图解形式描述了在2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性。多个曲线表示从0到300纳摩尔浓度的不同托泊替康浓度。托泊替康浓度达到1微摩尔时在单个细胞活性试验中是没有细胞毒性的。如图64所示，托泊替康加入到用雷帕霉素处理的细胞中增加了单独雷帕霉素的抑制百分比。曲线6402表示仅仅雷帕霉素的响应。曲线6404表示雷帕霉素与18.8纳摩尔浓度的托泊替康组合的响应。曲线6406表示雷帕霉素与37.5纳摩尔浓度的托泊替康组合的响应。曲线6408表示雷帕霉素与75纳摩尔浓度的托泊替康组合的响应。曲线6410表示雷帕霉素与150纳摩尔浓度的托泊替康组合的响应。曲线6412表示雷帕霉素与300纳摩尔浓度的托泊替康组合的响应。
雷帕霉素与托泊替康以及其它拓扑异构酶I抑制剂的组合可以提供一种新的治疗组合，与单独使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狭窄/新内膜增厚。与雷帕霉素加上托泊替康的简单累加效应相比，不同剂量的雷帕霉素和托泊替康以及其它拓扑异构酶I抑制剂可以导致新内膜生长抑制附加增益。另外，托泊替康以及其它拓扑异构酶I抑制剂的组合可以有效地针对其它心血管疾病，例如易损性动脉粥样硬化斑块。
雷帕霉素与托泊替康以及其它拓扑异构酶I抑制剂的组合可以通过任何装置输送到靶组织，所述装置包括支架和导管。可以以不同的剂量比例实现该药物组合的输送以获得所需的效果，这将随后进行详细描述，每个药物可以加载在不同等级的聚合物基质中。
还是在另一可选择示例性实施例中，与雷帕霉素组合的依托泊苷可以用防止血管损伤后的再狭窄。通过雷帕霉素的哺乳动物靶点的抑制，雷帕霉素用于通过抑制细胞周期G1期中的细胞而减少平滑肌细胞增殖和淋巴细胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素哺乳动物靶点上的下游效应阻碍与蛋白激酶相关的随后细胞周期的活动。依托泊苷是一种通过拓扑异构酶II的抑制干扰DNA合成的鬼臼毒素的细胞生长抑制葡萄糖苷衍生物。该抑制导致DNA链断裂和细胞周期G2/M期中的细胞积聚，G2/M检查点失调和随后的细胞凋亡。
鬼臼毒素(普达非洛)和其衍生物，依托泊苷和替尼泊苷都是细胞生长抑制(抗有丝分裂)葡萄糖苷。普达非洛是鬼臼果的提取物。增殖细胞尤其易受普达非洛影响。依托泊苷用于治疗睾丸癌，肺癌和其它类型的癌症。依托泊苷和替尼泊苷都阻碍两个特殊位置的细胞周期。依托泊苷和替尼泊苷都阻碍后期分裂和DNA复制开始之间的细胞周期，并且也阻碍DNA的复制。
由于雷帕霉素和依托泊苷通过不同的分子机制在细胞周期的不同时期影响细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们能够通过不同的多种机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。在非同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞研究中，依托泊苷加入到用雷帕霉素处理的细胞中导致了抗增殖雷帕霉素剂量响应曲线向左和向上移动，如下面详细所述，这表明了依托泊苷和扩展的拓扑异构酶II抑制剂类别中的其它试剂实际上增强了冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的组合可以用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效和减少获得抗再狭窄效果所需的每种试剂量。该组合尤其涉及对诸如带雷帕霉素或紫杉醇涂层的支架这样的单独药物疗法具有抗药性的患者亚群。
参考图65，其以图解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性。多个曲线表示从0到800纳摩尔浓度的不同依托泊苷浓度。已经发现在细胞活性测定法中依托泊苷在高达10微摩尔的浓度下无细胞毒性。如图65所示，依托泊苷加入到用雷帕霉素处理的细胞中增加了单独雷帕霉素的抑制百分比。曲线6502表示仅仅雷帕霉素的响应。曲线6504表示雷帕霉素与255.7纳摩尔浓度的依托泊苷组合的响应。曲线6506表示雷帕霉素与340.04纳摩尔浓度的依托泊苷组合的响应。曲线6508表示雷帕霉素与452.3纳摩尔浓度的依托泊苷组合的响应。曲线6510表示雷帕霉素与601.5纳摩尔浓度的依托泊苷组合的响应。曲线6512表示雷帕霉素与800纳摩尔浓度的依托泊苷组合的响应。
雷帕霉素与依托泊苷，以及其它细胞生长抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的组合可以提供一种新的治疗组合，与单独使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狭窄/新内膜增厚。与雷帕霉素加上依托泊苷的简单累加效应相比，不同剂量的雷帕霉素和依托泊苷以及其它细胞生长葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷可以产生新内膜生长抑制的附加增益。另外，依托泊苷以及其它细胞生长抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的组合可以有效地治疗其它心血管疾病，例如易损性动脉粥样硬化斑块。
雷帕霉素与依托泊苷，以及其它细胞生长抑制葡糖糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的组合可以通过任何装置输送到靶组织，所述装置包括支架和导管。可以以不同的剂量比例实现该药物组合的输送以获得所需的效果，这将随后进行详细描述，每个药物可以加载在不同等级的聚合物基质中。
还是在又一可选择示例性实施例中，可以单独或与雷帕霉素组合使用以防止血管损伤后的再狭窄。通过雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)的抑制，雷帕霉素或西罗莫司起作用以通过抑制细胞周期G1期中的细胞而减少淋巴细胞和平滑肌细胞增殖。当使用药物洗脱支架在再血管化期间用药时雷帕霉素或西罗莫司表现出良好的抗再狭窄效果。在最近的临床实验中，与裸金属支架相比，可从Cordis公司获得的支架在植入后一贯地表现出良好的抗再狭窄功效，其中所述支架在聚合物涂层中包含雷帕霉素或西罗莫司。尽管雷帕霉素从药物洗脱支架或其它医疗设备的局部输送能有效地减少再狭窄，新内膜增生的进一步减少可以使某些患者人群受益。因此，雷帕霉素与其它试剂，例如来自支架或其它医疗设备的另一抗增殖剂的组合可以进一步减少继发于血管损伤相关过程的纤维增殖的脉管响应。
或2-甲氧雌二醇(2ME2)是一种自然产生的内源雌激素代谢物。其许多性质提供了用于药物输送以治疗多种适应症的许多可能配方。已表明在乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤的病人中显示抗癌作用。是雌激素代谢作用的副产物并通常少量地存在于身体内。然而与激素的作用不同。是血管生成的有效抑制剂，这是它成为有效抗肿瘤剂的原因。实际上，抑制向癌细胞供应氧气和营养物的新血管的形成。也似乎具有多种如上简述的直接和间接的抗骨髓瘤作用。
如上所述，2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素代谢作用的产物并且目前用于对许多肿瘤适应症进行临床评估。具有抗血管生成作用，阻止血管内皮生长因子的产生和直接抑制多种类型肿瘤细胞生长。也具有促骨髓瘤细胞凋亡(程序性细胞死亡)的作用。已发现能上调造成TRAIL介导的细胞凋亡的DR-5受体(属于TNF受体家族)数目(AACR，2003)和具有微管稳定性质并减少缺氧诱导因子1(AACR，2003)。另外，如下面详细所述，减小了人体冠状动脉平滑肌细胞增生而不负面影响冠状动脉平滑肌细胞活性。
参考图66，其以图解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖作用。如曲线6600所示，是体外人体冠状动脉平滑肌细胞增殖极有效的抑制剂。图67以图解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素或西罗莫司的抗增殖作用。从曲线6700和6600的比较可以看出，这两种试剂在体外研究中都有效。
由于雷帕霉素或西罗英司和或其它雌激素受体调节剂通过不同的分子机制作用抑制细胞增殖，因此当这些试剂在药物洗脱支架上或这里限定的任何其它医疗设备上组合时它们能够通过不同的多种机制下调平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄作用。图68显示了冠状动脉平滑肌细胞中在雷帕霉素的抗增殖作用上对雷帕霉素的增强作用。和相关化合物对雷帕霉索的抗增殖作用的增强可以转化为血管再形成期间和其它血管手术过程期间血管损伤之后抗再狭窄效果的增强，以及转化为获得抗再狭窄效果所需每种试剂量的减少。另外，和相关化合物单独或与雷帕霉素组合的局部施加在治疗易损斑块中可能有治疗作用。
参考图68，其以图解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培养的人体冠状动脉平滑肌细胞中带有不同浓度的雷帕霉素的抗增殖作用。多个曲线表示从0到100微摩尔浓度的不同浓度的如图68所示，加入到用雷帕霉素处理的细胞中增加了单独雷帕霉素的抑制百分比。曲线6802表示仅仅雷帕霉素的响应。曲线6804表示雷帕霉素与0.813微摩尔浓度的组合的响应。曲线6806表示雷帕霉素与2.71微摩尔浓度的组合的响应。曲线6808表示雷帕霉素与9.018微摩尔浓度的组合的响应。曲线6810表示雷帕霉素与30.03微摩尔浓度的组合的响应。曲线6812表示雷帕霉素与100微摩尔浓度的组合的响应。
体外细胞毒性试验或分析可以用于确定药物、试剂和/或化合物是否具有潜在的毒性和毒性程度。实际上，体外毒性试验通过一种导致细胞直接损伤的药物确定急性坏死性作用。这些试验背后的原理是毒性化学物质影响所有细胞共同的细胞基本功能。通常，采用对照确定毒性基线。可以使用许多不同的分析方法。在本发明中，使用的细胞毒性分析是基于细胞代谢作用的检测。代谢作用的减少表示细胞损伤。可以检测代谢功能的试验检测细胞ATP水平或经MTS代谢的线粒体活性。图69是的MTS分析结果的图解表示。如图所示，从6.6纳摩尔到30,000.00纳摩尔浓度的浓度的检测没有任何明显的细胞毒性变动。该分析结果表明高达30,000.00纳摩尔浓度的浓度不会减少人体冠状动脉平滑肌细胞存活。
图70是来自雷帕霉素和组合的雷帕霉素或西罗莫司的体外释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和包含在聚合物涂层的不同层中。在该研究中，BxVelocity支架涂有400微克内层和300微克外层。内层包括45％的和55％的EVA/BMA(50/50)。外层包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在该研究中没有仅是聚合物的外涂层。曲线7000显示了雷帕霉素从该组合释放的动力学。
图71是来自雷帕霉素或西罗莫司与组合的的体外释放动力学的图解表示。在该研究中，雷帕霉素和包含在聚合物涂层的不同层中。在该研究中，BxVelocity支架涂有400微克内层和300微克外层。内层包括45％的和55％的EVA/BMA(50/50)。外层包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在该研究中没有仅是聚合物的外涂层。曲线7100显示了从该涂层释放的动力学。从图70和71的比较中可以看出，在测试条件下雷帕霉素比更慢地洗脱。
还是在另一供选的示例性实施例中，雷帕霉素可以与西洛他唑一起使用。西洛他唑{6[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-丁醇醚基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹诺酮}为一种III型磷酸二酯酶抑制剂(环GMP-抑制的)，并具有抗血小板和血管扩张的性质。西洛他唑最初作为环核苷酸磷酸二酯酶3的一种选择性抑制剂而被研制。希望磷酸二酯酶3对血小板和血管的平滑肌细胞的抑制可提供一种抗血小板作用和血管舒张；然而，近来的前期临床研究已经证明西洛他唑也具有抑制各种细胞摄取腺苷的能力，一种使西洛他唑区别于其它的磷酸二酯酶3抑制剂诸如milrinone的性质。因此，已经表明西洛他唑基于许多新的作用机制具有独特的抗血栓和血管舒张性质。
研究也已经显示出西洛他唑在减小支架植入后的再狭窄方面的疗效。例如参见MatsutaniM.；UedaH.等；“西洛他唑在预防经皮经皮冠状动脉成形术后的再狭窄的作用”，Am.J.Cardiol1997，79：1097-1099，KunishimaT；MushaH.；Eto.；等：“在成功植入冠状动脉支架后阿斯匹林与西洛他唑的疗效对比的随机试验(Arandomizedtrialofaspirinversvscilostazoltherapyaftersuccessfalcoronarystentimplantation)”；ClinThor1997，19：1058-1066，和TsuchikaneE.FukuharaA；KobayashiT.；等：“在经皮冠状气囊血管成形术后西洛他唑对再狭窄的影响(Impartofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballonangioplasty)”，Circulation1999，100：21-26。
根据本发明，西洛他唑可以被构造成用于从医疗设备或医疗设备涂层上持续释放，以帮助减小在医疗设备表面上的血小板沉积和血栓形成。如这里所描述的，这种医疗设备包括任何短期和长期的植入物与血液恒定接触，诸如心肌血管、外围和颅骨内的支架。优选地，西洛他唑可以与雷帕霉素或其它有效的抗再狭窄试剂组合结合入适当的聚合物涂层或基质中。
西洛他唑结合并且随后从医疗设备或医疗设备涂层上持续释放将优选减小在医疗设备表面上的血小板沉积和血栓形成。如上所述，存在临床前和临床证据，其表明西洛他唑也具有抗再狭窄作用，部分是由于其血管舒张剂作用。因此，西洛他唑至少在血接触设备诸如药物洗脱支架的两个方面是有效的。因此，西洛他唑与另一种有效的抗再狭窄试剂包括雷帕霉素诸如西罗莫司、其类似物、衍生物、同系物和共轭物或pacilitoxel、其类似物、衍生物、同系物和共轭物的组合可以被用于心血管疾病的局部治疗并减小医疗设备表面上的血小板沉积和血栓形成。尽管相对于支架进行了描述，需要重要指出的是相对于本示例性实施例描述的药物组合物可以与任何数量的医疗设备一起使用，其中的一些在本文中作了描述。
图75描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第一示例性构造。在该示例性实施例中，支架是购自Cordis公司的Bx支架。在该特定的构造中，支架7500涂有三层。第一层或内层7502包括180微克(180μg)的西罗莫司，按重量其等同于内层7502总重量的45％，和聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯和聚丁烯甲基丙烯酸酯，EVA/BMA的共聚物基质，按重量其等同于内层7502的总重量的55％。第二层或外层7504包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同于外层7504总重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基质，按重量其等同于外层7504总重量的55％。第三层或扩散外涂层7506包括200微克(200μg)的BMA。对于西罗莫司和西洛他唑，其含量回收率范围分别是标称药物含量的85％和98％。西罗莫司和西洛他唑的体外释放动力学显示在图76中，并且随后进行了更详细地描述。
图77描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第二示例性构造。如上所述，该支架是购自Cordis公司的Bx支架。在该示例性实施例中，支架7700涂有三层。第一层或内层7702包括180微克(180μg)的西罗莫司，按重量其等同于内层7702总重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基质，按重量其等同于内层7702的总重量的55％。第二层或外层7704包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同于外层7704总重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基质，按重量其等同于外层7704总重量的55％。第三层或扩散外涂层7706包括100微克(100μg)的BMA。再次，对于西罗莫司和西洛他唑，其含量回收率范围分别是标称药物含量的85％和98％。西罗莫司和西洛他唑的体外释放动力学显示在图78中，并且随后进行了更详细地描述。
如可从图76和78的比较中容易看出的，西罗莫司和西洛他唑从包含较厚BMA即200微克而不是100微克的扩散外涂层的构造的药物释放速度相对较慢。因此，可以通过选择使用本文更完全详细描述的扩散外涂层而获得对两种药物的药物洗脱速度的额外控制。扩散外涂层的选择性使用包括厚度以及其它特征，包括化学不相容性。
图79描述了西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第三示例性构造。该构造在结构上等于图75中的那种构造，但西洛他唑的量减小到了50微克(50μg)。如同前述的示例性实施例，存在支架7900和三个附加层7902、7904和7906。然而，重量百分比保持相同。
上述三种构造的抗血栓形成疗效显示在图80中。图80描述了上述的西罗莫司/西洛他唑组合物涂层在体外牛血循环模型中的抗血栓形成特性。在体外牛血循环模型中，新鲜的牛血被肝素化以调节急性凝血时间(ACT)为大约200(200)秒。血液中血小板的含量通过使用铟111标记。在研究中，支架展开在硅酮管中，其为用于血液循环的闭合循环系统的一部分。肝素化的血液借助于循环泵循环通过闭合循环系统。血凝和血栓随时间而积聚在支架表面上并减小了血液通过带支架循环的流速。当流速被减小到初始值的50％或在90分钟没有测试支架减小50％的流动时流动被停止。通过β计数器计数支架表面上的总放射性(铟111)，并采用设置为图表中的100％对照单元进行归一化。较小的数字表示表面形成的血栓较少。与没有附加西洛他唑化合物的对照药物洗脱支架相比，所有的三个西罗莫司/西洛他唑双药物涂层组都在支架表面上减小了多于90％的血小板沉积和血栓形成。条8002代表对照药物洗脱支架，其已经被归一化到100％。对照药物洗脱支架为购自Cordis公司的西罗莫司洗脱冠状动脉支架。条8004是涂有肝素的支架并购自Cordis公司，处于Bx冠状动脉支架商标的条8006为对应于图75中显示的结构而构造的支架。条8008为对应于图77中显示的结构而构造的支架。条8010为对应于图79中显示的结构而构造的支架。如可从图80中容易看到的，西洛他唑大大减小了血栓形成。
涂有西洛他唑的设备的抗血栓形成性能的另一重要参数是药物从涂层的释放持续时间。这在设备植入后两周内特别有意义。在猪中的双药物洗脱涂层的药物洗脱PK研究中，西洛他唑和西罗莫司都缓慢地从涂层释放出来，导致持续的药物释放曲线。猪PK研究的目的是评估药物洗脱支架在给定的植入时间内的局部药物动力学。正常地，三个支架被植入到猪的三个不同冠状动脉中一段时间并随后取出用于总的药物回收分析。在预定的时间点回收支架；即1、3和8天。支架被回收并且存留在支架上的药物总量通过利用HPLC(高效液相色谱)分析而进行测定总的药物量。药物在支架上的原始量与在给定时间回收的药物量之间的差值代表药物在该时期内的释放量。药物持续释放到周围的动脉组织中预防了冠状动脉中新内膜的生长和再狭窄。正常曲线代表总的药物释放百分比(％，Y轴)与植入时间(天，X-轴)的关系。如在图81中所显示的，在植入8天后，两种药物的大约80％保留在药物涂层上。此外，两种药物以相似的速度释放，尽管相对大的区别存在于它们各自的logP值和水溶性之间。曲线8102代表西洛他唑并且曲线8104代表西罗莫司。它们各自的体外释放曲线显示在图82中。与体内释放曲线类似，用方块表示的西罗莫司和用菱形表示的西洛他唑均相当慢地释放，从两种药物仅有大约35％的释放。图81和82分别代表来自根据图83的构造涂敷的支架的体内和体外释放速度，其中，西罗莫司和西洛他唑处于一个单层中，而不是两个分开的层中。在该示例性构造中，支架8300涂有两层。第一层8302包括西罗莫司、西洛他唑和共聚物基质EVA/BMA的组合。第二层或扩散外涂层8304仅包括BMA。更具体地，在该实施例中，第一层8302包括西罗莫司和西洛他唑的组合，按重量其占第一层8302总重量的45％，和EVA/BMA共聚物基质，按重量其占第一层8302总重量的55％。扩散外涂层包括100微克的BMA。
图84和85分别代表来自根据图75的构造涂敷的支架的体内和体外释放速度。与如可以从图84和81的对比中容易看出的双药物底基涂层相比，该层状双药物洗脱涂层在相同的猪PK模型中具有相对较快的释放速度。在图84中，曲线8402代表西洛他唑并且曲线8404代表西罗莫司。然而，两种药物的释放百分比在每一个时间点都具有可比性。各自的体外释放速度曲线显示在图84中，菱形代表西洛他唑并且方块代表西罗莫司。与双药物底基涂层相比，两种药物都以快的多的速度释放，反映了显示在体内PK研究中的快速释放曲线。因此，将药物组合在单一层中引起对洗脱速度的较高程度的控制。
如上所述，雷帕霉素诸如西罗莫司和西洛他唑的组合可以比任一种药物在单独减小平滑肌细胞增殖和迁移时更加有效。此外，如本文所示，西洛他唑从组合涂层的释放可以被控制为持续方式以获得在支架表面或其它接触血液的医疗设备表面上的延长的抗血小板沉积和血栓形成。将西洛他唑结合入组合涂层中可以被设置为与西罗莫司在一单个层中或设置在含有西罗莫司的层之外的分开层中。由于其相对低的在水中溶解性，在体内展开支架或其它的医疗设备后，西洛他唑具有能在身体内在相对较长的时间段内保留在涂层中的潜能。相对于内层中的西罗莫司，相对较慢的体外洗脱暗示了这样一种可能性。西洛他唑为稳定的、可溶于常见的有机溶剂中，并且与本文描述的各种涂层技术是相容的。也需要重要指出的是，西罗莫司和西洛他唑都可以结合入非吸收性的聚合物基质或吸收性基质中。
很重要要重申的是如这里所使用的，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物、同系物和结合到FK3P12的偶联物，以及其它的免疫亲和素，并具有与雷帕霉素相同的药理学性质，包括抑制mTOR。
如同随后更加详细说明的那样，不相容聚合物的组合可以用于组合雷帕霉素和麦考酚酸，雷帕霉素和曲古抑菌素A，雷帕霉素和卡拉屈滨，雷帕霉素和托泊替康，雷帕霉素和依托泊苷，雷帕霉素和Panzem，雷帕霉素和西洛他唑和/或这里所述的任何药物、试剂和/或化合物，以提供这些药物、试剂和/或化合物或其组合从医疗设备的受控局部输送，。另外，这些不相容聚合物可以用于不同的组合以控制个别试剂从试剂组合的释放速度。例如，从上述的测试可以看出麦考酚酸比雷帕霉素更快地洗脱。因此，如果需要，不相容聚合物的正确组合可以用于保证两种试剂以相同的速度洗脱。
上述的涂层和药物、试剂或化合物可以与许多医疗设备组合使用，尤其是与诸如支架和支架移植物这样的可植入医疗设备组合使用。诸如下腔静脉过滤器和吻合设备这样的其它设备可以与其中具有药物、试剂或化合物的涂层一起使用。图1和2所示的示例性支架为可膨胀气囊支架。可膨胀气囊支架可以用于许多脉管或腔管中，其尤其适合用于冠状动脉。另一方面，自膨胀支架尤其适合用于压挤恢复是关键因素的脉管中，例如颈动脉。因此，需要特别注意的是任何药物、试剂或化合物，以及上述的涂层，可以与本领域公知的自膨胀支架组合使用。
外科吻合术是结构的外科结合，尤其是管状器官的外科结合，以产生它们之间的连通。血管手术常常包括产生血管之间或血管与血管移植物之间的吻合，以产生或恢复通向基本组织的血流通路。冠状动脉旁路移植手术(CABG)是一种手术过程，该手术过程用来恢复通往供血受到一个或多个冠状动脉的堵塞或狭窄影响的局部缺血心肌的血流。执行CABG手术的一种方法包括从体内其它位置切断隐静脉或其它静脉或动脉管道，或使用人造管道，例如一种由或管制造的管道，将作为旁路移植物的该管道从诸如主动脉这样的存活动脉连接到堵塞或狭窄下游的冠状动脉。优选使用自然移植物而非合成移植物。其近端和远端都分离的移植物被称为“游离移植物”。第二种方法包括：从其原位置变更诸如内乳动脉这样的次要动脉的路径，从而它可以连接堵塞下游的冠状动脉。该移植脉管的近端保持接附在其原位置。这种类型的移植物被称为“蒂状移植物”。在第一种隋况下，旁路移植物必须通过在移植物近端和远端的端侧吻合术接附到原动脉。在第二种技术中，必须在用于旁路的动脉的远端进行至少一个端侧吻合术。在下面给出的示例性实施例的描述中，将参考作为近端吻合术和远端吻合术的游离移植物上的吻合术。近端吻合术是一种在移植脉管连接到诸如主动脉这样的血源的一端进行的吻合术，远端吻合术是一种在移植脉管连接至诸如冠状动脉这样的血流过它的目的地的一端进行的吻合术。该吻合术有时也被称为第一吻合术或第二吻合术，其表示执行吻合术的顺序而不管在移植物近端还是远端执行该吻合术。
目前，基本上所有的血管吻合都由传统的手工缝合进行。缝合吻合是一种耗时和困难的任务，在医师方面需要有很多技术和实践。重要的是每个吻合术能够提供平滑、敞开的血流路径以及接附完全无泄漏。在非常早的尝试中并非总是能够获得完全无泄漏的密封。因此，常常需要吻合术的再缝合以封闭任何探测到的泄漏。
手工缝合吻合的耗时性在CABG手术中由于几个原因而受到特别关注。首先，对于大部分手术过程患者需要由心肺旁路(CPB)来支持，心脏必须与体循环隔离(即，“钳闭”)，并且心脏常常必须被停博，典型地是通过冷心脏麻痹液的灌注，从而心脏上的吻合部位在吻合缝合期间静止且无血。心肺旁路，循环隔离和心动停止本身非常有伤害，己发现某些手术后并发症的发病率直接随着心脏心动停止的持续时间(通常表示“钳闭时间”)而变化。其次，由于心脏手术室时间的高费用，手术过程的任何延长可以明显地增加医院和患者的旁路手术费用。因此，理想的情况是通过加快吻合过程而不降低吻合术的质量或效率来减少钳闭时间和整个手术的持续时间。
传统手工缝合吻合术已经需要很高的手工技术，而在闭胸或开口进入胸腔镜检查旁路手术则需要甚至更高的手工技术，该胸腔镜检查旁路手术是一种新发展的手术方法，与标准开胸CABG方法相比，其设计能够减少CABG手术的发病率。在闭胸过程中，通过患者胸部的肋间隙中的狭小的进入孔进行接近心脏的手术，该过程在胸腔镜观察的情况下进行。由于患者的胸部未打开，因此吻合术的缝合必须在一定距离外进行，并使用通过进入孔定位的加长器具，该器具用于接近组织和保持和操作进行吻合术的针和缝线。与开胸CABG手术期间缝合吻合术的困难程序相比，这甚至需要更高的手工技术。
为了在开胸或闭胸CABG手术期间减少进行产生血管吻合的难度，需要提供一种快速手段来在旁路移植物或动脉和主动脉或心脏的原脉管之间进行可靠的端侧吻合术。加快和提高吻合术过程的第一种方法是通过U形钉固定技术。U形钉固定技术已经成功地用于许多不同区域的手术以用于更快和更可靠地接附组织。U形钉固定技术的最大进步在于胃肠区域手术。已经开发出了用于诸如肠这样的中空或管状器官的端端、侧侧和端侧吻合术的各种手术U形钉固定器具。不幸的是，这些器具不容易适用于产生血管吻合。这部分地由于难以使器具微型化以使它们适合于诸如血管这样的更小器官。可能更重要的是有必要提供一种平滑、敞开的血管路径。用于管状器官的端侧或端端吻合术的已知胃肠U形钉固定器具设计成产生内翻吻合术，也就是，组织向内折叠到正在接附的器官的腔中。这在胃肠手术中是可接受的，其中最重要的是接近肠道的外层(浆膜)。这是共同生长以形成牢固的永久连接的组织。然而，在血管手术中该形状由于几个原因而不可接受。首先，内翻脉管壁可能导致血流的中断。这可能导致血流减少和中断下游局部缺血，或者更糟，血流中断或产生的涡流可能形成局部血栓，这可能在吻合部位脱落血栓或阻塞脉管。其次，与肠道不同，当接近时血管的外表面(外膜)不会生长在一起。缝线、U形钉或其它连接设备因此需要永久地保持血管吻合的结构完整性。再次，为了建立永久的、不形成血栓的脉管，最内层(内皮)应当生长在一起以形成连续、不间断的整个血管的内层。因此，优选地具有可以产生血管吻合的U形钉固定器具，该吻合是外翻的，即向外折叠，或者产生直接边边接合而没有内翻。
至少一种U形钉固定器具已用于在CABG手术期间执行血管吻合术。适用于CABG手术的该设备首先由Dr.VasiliiI.Kolesov设计并且随后由Dr.EvgeniiVKolosov改进(美国专利No.4350160)，其用于在内乳动脉(IMA)或静脉移植物和主要为左前下行冠状动脉(LAD)的一个冠状动脉之间产生端端吻合术。由于该设备仅仅能够执行端端吻合术，冠状动脉首先必须被切断并从周围心肌切开，并且暴露端外翻以用于接附。该技术将设备限定在用于冠状动脉完全堵塞的情况，因此通过完全切断堵塞下游的冠状动脉来进行吻合术不会产生血流损失。因此，该设备不适用于冠状动脉仅仅部分堵塞的情况和完全不适用于在旁路移植物和主动脉之间进行近端侧端吻合术。
Kaster等人的美国专利No.5234447“一种侧端血管吻合U形钉装置(aSide-toendVascularAnastomoticStapleApparatus)”中描述了试图提供一种用于侧端血管吻合术的血管U形钉固定设备。Kaster等人提供了一种带有U形钉脚的环形U形钉，该U形钉脚从该环的近端和远端延伸以在侧端吻合术中将两个血管连接在一起。然而，Kaster等人没有提供一个用于快速和自动地执行吻合术的完整系统。Kaster等人公开的应用吻合术U形钉的方法包括U形钉的许多手工操作，在移植物已被接附之后和它插入到主动脉壁上的开口之前，使用手工操作工具来单独地变形U形钉的远端叉。应用Kaster等人的U形钉时其中一个更困难的操作包括在U形钉脚的尖端上小心地外翻移植脉管，然后用U形钉脚穿刺该脉管的翻折边缘。应用该技术的实验尝试被证明存在很大问题，这是因为难以操作移植脉管以及对移植脉管壁的潜在损害。对于速度、可靠性和便利性，优选的是避免在执行吻合术时需要复杂的操纵。然后进一步的弯曲操作必须在U形钉脚上执行。一旦U形钉远端叉被变形，可能难以通过主动脉切口插入U形钉。Kaster等人的设备的另一缺点在于U形钉的远端叉在移植脉管翻折于U形钉之上的地方穿刺移植脉管的壁。作为切开甚至刺破的位点，穿刺移植脉管的壁可能引起吻合的泄漏并且可能损害移植脉管壁的结构完整性，这可能导致严重失败。由于Kaster等人的U形钉脚仅仅在选定点对吻合施加压力，因此在U形钉脚之间存在潜在的泄漏。U形钉的远端叉也暴露于吻合部位的血流路径，在该吻合部位避免潜在的血栓形成非常关键。在U形钉穿刺壁处的移植脉管中间层的潜在暴露可能是内膜增生发作的部位，如上所述这可能损害移植物的长期能力。由于这些潜在的缺陷，需要尽可能对脉管壁无创地接附到移植脉管并且尽可能多地消除吻合部位或移植脉管腔中除了平滑的连续内膜层之外的任何外源材料或任何脉管层的暴露。
加快和改进吻合程序的第二种方法是通过使用将血管连接在一起的吻合术附件。试图提供一种用于端侧血管吻合术的血管吻合附件设备的尝试记载于Kaster的美国专利No.4366819“一种吻合术附件(anAnastomoticFitting)”中。该设备是一种由四个部分组成的吻合术附件，其具有移植脉管翻折于其上的管状构件，从主动脉腔内部接合主动脉壁的环状凸缘，固定环和接合主动脉外壁的锁定环。另一类似的吻合术附件记载于同样为Kaster的美国专利No.4368736中。该设备是管状附件，其具有带凸缘的远端，该远端用接附环固定到主动脉壁，和带有用于接附到移植脉管的移植物固定圈的近端。这些设备具有许多缺点。首先，所述的吻合术附件将吻合设备的外来材料暴露于动脉中的血流路径。这是不理想的，这是因为血流路径中的外来材料具有导致溶血、血小板沉淀和血栓形成的趋势。当材料暴露于血流时，对外来材料的免疫反应，例如对外来材料的排斥，或者外来材料的存在引发的自动免疫反应趋向于增强。同样，优选的是，尽可能多的将要暴露于血流路径的吻合术附件的内表面应覆盖有来自靶脉管或移植脉管的血管组织，从而在血流中形成平滑、连续、血液相容的内皮层。Kaster在′819专利中描述的吻合术附件也具有潜在的缺陷，该缺陷在于将移植脉管保持在吻合附件上的钉非常接近血流路径，因而潜在地导致了血管损伤，这可能引起吻合处的泄漏或损害脉管的机械完整性。因此，需要提供一种尽可能对移植脉管无损害的吻合术附件。诸如接附钉这样的任何尖锐的部件应当尽可能远离血流路径和吻合部位放置，从而不损害脉管的吻合封闭或结构完整性。
另一种设备，即用于端端吻合术(美国专利No.4624257，4917090，4917091)的3M-Unilink设备设计成用于显微手术，例如再接附意外伤害中断裂的血管。该设备提供了一种吻合术夹钳，其具有两个外翻环，这两个外翻环通过一系列在其相对面上的穿刺钉互相锁定在一起。然而，该设备难以用于端侧吻合术并且倾向于使靶脉管变形；因此它目前未用于CABG手术中。由于需要精细的过程来将脉管插入该设备，因此它也不适合于开口进入手术。
为了解决这些和其它问题，可取的是，提供一种在血管或其它中空器官和脉管之间进行端侧吻合术的吻合设备。也可取的是，提供一种在进行吻合术期间对血管损伤最小的吻合设备，其最小化暴露于血管中血流路径的外来材料数量并且避免泄漏问题，其促进快速内皮化和愈合。也可取的是，本发明提供一种用最小量的手工操作来快速和自动地执行吻合术的完整系统。
吻合设备可以用于连接生物组织，尤其是连接管状器官，以产生流体通道。管状器官或脉管之间的连接可以是侧侧、端端和/或端侧。典型地，存在一个移植脉管和一个靶脉管。靶脉管可以是动脉、静脉或任何其它管道或流体运载脉管，例如，冠状动脉。移植脉管可以包括合成材料、自体脉管、同种脉管或异种移植物。吻合设备可以包括任何合适的生物相容材料，例如，金属，聚合物和弹性体。另外，取决于待连接的类型存在用于吻合设备的多种设计和结构。与支架类似，吻合设备对靶脉管引起一些损伤，由此激起身体的反应。因此，与支架的情况相同，存在平滑肌细胞增殖的可能，这能够导致连接被阻塞。因此，需要最小化或基本上消除平滑肌细胞增殖和吻合部位的炎症。雷帕霉素和/或其它药物、试剂或化合物可以以类似于上述支架的方式使用。也就是说，至少吻合设备的一部分可以涂有雷帕霉素或其它药物、试剂和/或化合物。
图10-13显示了用于端侧吻合术的示例性吻合设备200。该示例性吻合设备200包括固定凸缘202和接附的U形钉构件204。如上所述，该吻合设备可以包括任何合适的生物相容材料。优选地，该吻合设备200包括可变形生物相容金属，例如不锈钢合金，钛合金或钴合金。也如上所述，可以使用表面涂层或包括药物、试剂或化合物的表面涂层，以提高设备的生物相容性或其它材料特性以及减少或基本消除身体对其置入其中产生的反应。
在示例性实施例中，当吻合术完成时，固定凸缘202位于靶脉管壁208的内表面206上。为了基本上减少溶血、血栓形成或异物反应的风险，固定凸缘202的总质量优选尽可能地小，以减少靶脉管腔210中的外来材料量。
固定凸缘202为具有一个内径的线环形式，当完全膨胀时，其稍大于移植脉管壁214和靶血管壁208中开口216的外径。开始，固定凸缘202的线环具有波纹形状以减少该环的直径，从而它将容易地适配通过靶脉管壁208中开口216。多个U形钉构件204基本上垂直于线环在近端方向延伸。在该描述性示例性实施例中，具有九个U形钉构件204接附到线环固定凸缘202。吻合设备200的其它变化可以典型地具有从四个到十二个U形钉构件204，这取决于待连接脉管的尺寸和特定应用中所需的接附可靠性。U形钉构件204可以与线环固定凸缘202整体形成或U形钉构件204可以通过焊接、铜焊或其它任何合适的连接方法接附到固定凸缘202。U形钉构件204的近端218被削尖以容易地穿刺靶脉管壁208和移植脉管壁214。优选地，U形钉构件204的近端218具有倒钩220以当吻合设备200展开时提高接附的可靠性。吻合设备200通过将该设备安装到应用器具222的远端以备使用。固定凸缘202安装到砧座224上，该砧座接附到应用器具222的加长杆226的远端。U形钉构件204靠着锥形保持架228被朝内压缩，该锥形保持架靠近砧座224接附到器具222。U形钉构件204通过罩230固定在该位置，该罩可滑动地安装在加长杆226上。该罩230向远端移动以覆盖U形钉构件204的尖的、带倒钩的近端218并使它们保持靠着锥形保持架228。应用器具222然后通过移植脉管214的腔232插入。这可以通过将应用器具222通过移植脉管腔232从移植脉管214的近端向远端插入而完成，或可以通过将应用器具222的加长杆226从远端向近端倒装到移植脉管腔232中而完成，这在该情况下最方便。带有接附的吻合设备200的应用器具222远端上的砧座224和锥形保持架228通过开口216延伸到靶脉管的腔210中。
接着，移植脉管壁214的远端234靠着靶脉管壁208的外表面236外翻，并且移植脉管腔232位于在靶脉管壁208中开口216的中央。罩230从U形钉构件204的近端218撤回，从而允许U形钉构件204向外弹到其膨胀位置。然后在近端方向牵拉应用器具222，从而U形钉构件穿刺围绕开口216的靶脉管壁208和移植脉管214的外翻远端234。
应用器具222具有环状U形钉成形器238，该U形钉成形器围绕移植脉管214的外部。穿刺步骤期间来自于环状U形钉成形器238的外翻移植脉管壁上的轻微压力有助于U形钉构件204穿刺通过移植脉管壁214。应当小心以避免用环状U形钉成形器238在该过程中在该点施加太大的压力，这是因为U形钉构件204可能会在它们完全穿过脉管壁之前而过早地变形。如果需要，诸如弹性体这样更柔软材料制造的环状表面可以提供于应用器具222，从而当U形钉构件204穿刺脉管壁时用于支持它们。
一旦U形钉构件204完全穿过靶脉管壁208和移植脉管壁214，用更大的力使U形钉成形器238下降同时用砧座224支持固定凸缘202。U形钉构件204向外变形从而尖的、带倒钩的端218向后穿刺通过外翻的远端234并进入靶脉管壁208以形成永久接附。为了完成吻合，砧座224通过移植脉管腔232撤回。当砧座224通过线环固定凸缘202时，它拉直该波纹，从而线环凸缘202呈完全膨胀直径。可选择地，线环固定凸缘202可以由弹性材料制造，从而凸缘202可以被压缩和保持在波纹或折叠位置直到它在靶脉管腔210中释放，这时它将恢复完全膨胀直径。另一可选择结构可以是移动形状记忆合金吻合设备，从而固定凸缘可以被压缩和通过靶脉管中的开口被插入，这时它可以通过将设备200加热到形状记忆转换温度之上而返回其完全膨胀直径。
在上述的示例性实施例中，U形钉构件204和/或线环固定凸缘202可以涂有诸如雷帕霉素这样的任何上述的试剂、药物或化合物以防止或基本减少平滑肌壁增殖。
图14显示了吻合设备的一个可选择示例性实施例。图14是根据本发明另一示例性实施例的用于连接至少两个吻合结构的装置的侧视图。装置300包括具有第一端304和第二端306的缝线302，该缝线302构造成用于以随后描述的方式通过吻合结构。缝线302可以由多种材料形成，例如具有微小记忆的单丝材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何合适的直径尺寸都可以使用，例如从8-0。当然，其它的缝线类型和尺寸也是可能的，且同样地被本发明考虑。
针308优选被弯曲并置于缝线302的第一端304。针308的尖端310使得容易穿刺各种吻合结构和使得针308和缝线302容易地通过其中。针308可以以各种方式接附到缝线302，例如通过锻造，优选尽可能接近地使针308和缝线302的外径基本上匹配。
装置300也包括置于缝线302第二端306的保持设备312。根据描述的示例性实施例，该保持设备312包括第一和第二臂314，316，并优选比缝线302更硬。第臂314可以以多种方式连接至缝线302，例如通过锻造，优选尽可能接近地使缝线302和保持设备312的外径基本上匹配。保持设备312包括U形钉结构，该U形钉结构包括可弯曲的材料，该材料优选足够柔软和可延展以卷曲和在吻合的外部保持其卷曲位置。这种材料可以包括钛或不锈钢。根据所示的实施例，该保持设备312可以被认为是U形钉，并且缝线302和针308，一种用于U形钉312的输送系统。
图14示出了保持设备312的许多可能的初始构造中的一个，即保持设备312刚开始通过吻合结构和/或在一个预先时间点的构造。正如将要描述的，保持设备312可从初始构造移动到保持构造，在该保持构造中保持设备312将吻合结构保持在一起。根据所示的示例性实施例，当保持设备312弯曲或卷曲时其呈保持构造，如图19所示(在下面进一步描述)。
如图所示，保持设备312优选地大致为V形或大致为U形，但是可以呈各种不同的形状以适合特殊的手术环境和/或医师偏爱。例如，臂314、316中的一个可以是直的而另一个是弯曲的，或者臂314、316可以是共线的。保持设备312的截面优选与针308同样平滑和圆。进一步地，针308、缝线302和保持设备312的直径优选基本上相同，尤其是针308和保持设备312的直径相同，以避免在吻合结构中产生的孔大于U形钉312的直径。这样的孔可能导致出血和/或泄露。
使用装置300的方法如图15-19所示。首先，如图15所示，针308穿过吻合结构318、320，该吻合结构例如为血管结构。具体而言，根据所示的示例性实施例，针308穿过血管结构318、320的边缘322、324。然后，如图16所示，针308将缝线302牵引到和通过结构318、320。U形钉312然后和结构318、320一起被牵引到期望的近端，如图17-19所示，从而它接合在所示吻合和相关腔326的两侧。根据一个示例性实施例，对缝线302施加牵引以将U形钉312钩接到适当位置。
如图19所示和参考前面的内容，U形钉312然后从其初始构造移动到保持或卷曲构造328，其中吻合结构318、320连接在一起以实现它们之间的吻合。U形钉312在吻合的边缘产生大致360度的环，并且卷曲部分330在腔321之外。各种不同的工具和/或机构可以用于将U形钉312卷曲成其保持构造，例如以血管夹封闭的形式。同样的工具或可选择的工具然后可以用于将U形钉312从缝线302分离，例如通过切断。
因此，与许多仅仅外部地固定相对结构的现有技术的U形钉不同，所示U形钉312从血管结构的内部以及从外部将血管结构318、320保持在一起。如上所述，这具有许多优点。不仅得到了更好的接近效果，而且卷曲U形钉比打一个或多个结更简单，并且对组织产生损伤的可能性更小。例如与需要几次捻线的打结相比，使用简单卷曲的U形钉封闭在吻合上产生更小的张力。由于例如用打结装置在微创手术环境中通过小孔的打结特别繁重并且需要多至四或五次捻线来防止滑脱，本发明的实施例尤其有利于微创手术情况。根据本发明的实施例，通过该孔卷曲U形钉更简单并且消除了许多困难。
根据一个实施例，医师优选地用有限数量的U形钉或其它保持设备来获得血管或其它结构的准确接近，然后用生物粘合剂或激光技术完成吻合。例如两个或多个保持设备可以用于初始定向或排列结构，由此作为“指导”用于引导吻合的完成。
在上述示例性实施例中，保持设备312可以涂有诸如雷帕霉素这样的任何上述的药物、试剂或化合物以防止或基本上减少平滑肌细胞增生。
如上所述，各种药物、试剂或化合物可以通过医疗设备局部输送。例如，雷帕霉素和肝素可以通过支架输送以减少再狭窄、炎症和凝血。上面已经描述了用于固定药物、试剂或化合物的各种技术，然而，在输送和定位期间将药物、试剂或化合物保持在医疗设备上是手术或治疗成功的关键。例如，在支架的输送期间药物、试剂或化合物的除去可以潜在地导致设备的失灵。对于自膨胀支架，约束鞘套的撤回可以导致药物、试剂或化合物脱离支架。对于气囊可膨胀支架，气囊的膨胀可以导致药物、试剂或化合物从支架上通过与气囊接触或通过膨胀而简单地剥离。因此，为了获得诸如支架这样成功的治疗性医疗设备，防止该潜在问题是重要的。
有许多方法可以用于基本上减少上述关注的问题。在一个示例性实施例中，可以使用润滑剂或抛出剂。该润滑剂或抛出剂可以包括任何合适的生物相容润滑涂层。一个典型的润滑涂层可以包括硅酮。在该示例性实施例中，硅酮基涂层溶液可以引入到气囊表面、聚合物基质和/或自膨胀支架输送装置的鞘套的内表面上并允许空气固化。可选择地，硅酮基涂层可以包含在聚合物基质中。然而特别需要注意的是，可以使用许多润滑材料，其基本要求是所述材料是生物相容的，并且所述材料不干扰药物、试剂或化合物的作用/效果和所述材料不干扰用于将药物、试剂或化合物固定在医疗设备上的材料。也特别需要注意的是，一个或多个或所有的上述方法可以组合使用。
参考图20，其示出了气囊导管的气囊400，该气囊可以用于原位膨胀支架。如图所示，气囊400包括润滑涂层402。该润滑涂层402用于最小化或基本上消除气囊400与医疗设备上涂层之间的粘附。在上述的示例性实施例中，润滑涂层402可以最小化或基本上消除气囊400与肝素或雷帕霉素涂层之间的粘附。润滑涂层402可以以多种方式附着在和保持在气囊400上，包括但不限于来自溶液或悬浮液的涂层材料的浸渍、喷洒、擦拭或旋涂，如果需要还接着包括固化或溶剂去除步骤。
诸如合成蜡这样的材料，例如二甘醇单硬脂酸酯，氢化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸锌，硬脂酸钙，亚乙基双(硬脂酰胺)，自然产物例如石蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、海藻酸钠、抗坏血酸和面粉，氟化化合物例如全氟烃类、全氟脂酸和乙醇，诸如硅酮这样的合成聚合物，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基乙二醇例如聚乙烯乙二醇蜡，和无机材料例如滑石，白陶土，云母，和硅土，上述材料可以用于制备这些涂层。诸如聚对二甲苯-C淀积这样的蒸汽淀积聚合，或全氟烃类和全氟烯类的RF等离子体聚合也可以用于制备这些润滑涂层。
图21显示了图1所示的支架100的带102的截面图。在该示例性实施例中，润滑涂层500被固定到聚合物涂层的外表面。如上所示，药物、试剂或化合物可以包含在聚合物基质中。图21所示的支架带102包括基层502和外涂层504或扩散层504，该基层包括聚合物和雷帕霉素，该外涂层或扩散层也包括聚合物。润滑涂层500通过任何合适的方式附加到外涂层502，包括但不限于来自溶液或悬浮液的带有或不带有用于产生外涂层的聚合物的涂层材料的喷洒、擦拭、浸渍或旋涂，如果需要还接着包括固化或溶剂去除步骤。蒸汽淀积聚合和RF等离子体聚合也可以用于将这些自身适合于该淀积方法的润滑涂层材料附加到外涂层。在另一示例性实施例中，润滑涂层可以直接包含在聚合物基质中。
如果使用自膨胀支架，润滑涂层可以附着到约束鞘套的内表面。图22显示了输送装置鞘套14腔内自膨胀支架200的部分截面图。如图所示，润滑涂层600附着到鞘套14的内表面。因此，在支架200展开时，润滑涂层600优选地最小化或基本上消除鞘套14与带药物、试剂或化合物涂层的支架200之间的粘附。
在另一种方法中，物理的和/或化学的交联方法可以用于提高包含药物、试剂或化合物的聚合物涂层与医疗设备的表面之间或包含药物、试剂或化合物的聚合物涂层与首涂层之间的结合强度。可选择地，由诸如浸渍、喷洒或旋涂这样的传统涂层方法或由RF等离子体聚合应用的其它首涂层也可以用于提高结合强度。例如，如图23所示，可以通过首先将诸如蒸汽聚合的聚对二甲苯-C这样的首涂层700淀积至设备表面上，然后放置第二层702，其包括化学组成类似于制作含药基质704的一种或多种聚合物的聚合物，例如聚乙烯-共-醋酸乙烯或聚丁基甲基丙烯酸酯，但其被改变以包含交联部分，从而提高结合强度。然后当暴露于紫外线后第二层702与首涂层交联。应当注意本领域的任何技术人员都可以认识到使用存在或不存在激活剂的情况下由热激活的交联剂也可以获得类似的结果。然后含药基质704使用部分或全部膨胀第二层702的溶剂层叠到第二层702上。这促进了基质的聚合物链挟带进入第二层702并且逆向地从第二层720进入含药基质704。当从涂层去除溶剂时，在层间形成聚合物链的互相渗透或互锁网状，从而增加了它们之间的粘附强度。如上所述使用外涂层706。
在诸如支架这样的医疗设备中产生了相关的困难。在带药物涂层的支架的卷曲状态，一些撑杆互相接触，当支架膨胀时，该活动导致了包含药物、试剂或化合物的聚合物涂层粘住和拉长。该作用可以潜在地导致涂层在某些区域从支架分离。据认为涂层自粘附的主要机制是由于机械力。当聚合物与自身接触时，其链能够缠结，从而导致类似于的机械结合。某些聚合物不互相结合，例如氟聚合物。然而对于其它聚合物，可以使用粉末。也就是说，粉末可以被应用于医疗设备表面上包含药物、试剂或其他化合物的一种或多种聚合物中以减小机械结合。不干扰药物、试剂、化合物或用于固定医疗设备上药物、试剂或化合物的材料的任何合适的生物相容材料都可以使用。例如，带有水溶性粉末的撒粉可以减小涂层表面的粘性，这将防止聚合物粘附到自身从而减少离层的可能性。粉末应该是水溶性的从而不会产生栓塞的风险。粉末可以包括诸如维生素C这样的抗氧化剂，或者它可以包括诸如阿司匹林或肝素这样的抗凝血剂。使用抗氧化剂的优点在于抗氧化剂可以更长时间地保存其它药物、试剂或化合物。
特别需要注意的是，晶体聚合物通常不具有粘性或胶粘性。因此，如果使用晶体聚合物而非无定形聚合物，那么附加的材料不是必须的。也特别需要注意的是，不带药物、试剂和/或化合物的聚合物涂层可以提高医疗设备的工作特性。例如，带或不带药物、试剂和/或化合物的聚合物涂层可以提高医疗设备的机械性质。带涂层的支架可以提高柔性和增加耐久性。另外，聚合物涂层可以基本上减少或消除包括医疗设备的不同金属之间的电化学腐蚀。这同样适用于吻合设备。
如上所述，对于自膨胀支架，约束鞘套的撤回可以导致药物、试剂或化合物脱离支架。因此，在本发明的另一示例性实施例中，支架输送设备可以进行改进以减小涂层脱离的可能性。这对于诸如长期雷帕霉素涂层支架这样的长期支架尤为重要。另外，当输送鞘套在支架展开期间被撤回时还存在支架自身损坏的可能性。因此，支架输送设备可以进行改进以通过将力分布到支架的更多区域而基本上减小作用于支架某些区域的力。这里所述的支架和支架输送系统意味着实际上仅仅是示例性的，本领域的技术人员可以理解所公开的设计可以结合至任意数量的支架和支架输送系统上。
图35和36显示了根据本发明的示例性自膨胀支架输送装置5010。装置5010包括内和外同轴管。内管被称为轴5012，外管被称为鞘套5014。自膨胀支架7000位于鞘套5014中，其中支架7000与鞘套5014摩擦接触，轴5012同轴地布置在支架7000的腔中。
轴5012分别具有近端5016和远端5018。轴5012的近端5016具有接附到其上的路瓦导线接口5020。从图44中最可以看出，轴5012的近端5016优选地为研磨不锈钢副管。在一个示例性实施例中，该副管是不锈钢的且在其近端具有0.042英寸的外径，然后在其远端外径逐渐减小到0.036英寸。副管的内径在整个长度上都为0.032英寸。逐渐减小的外径用于延其长度逐渐改变副管的刚度。副管中刚度的改变允许在支架展开期间所需的更硬的近端或手柄端。如果近端不够硬，当传递展开力时伸出下述TuohyBorst阀的副管部分可能弯曲。副管的远端更柔性，从而在曲折脉管中允许更好的循迹能力。副管的远端也需要是柔性的，以最小化副管和下述螺旋部分之间的过渡。
如下面将要更详细叙述的，轴5012具有主体部分5022，其中至少其一部分由柔性的螺旋构件5024制造，看上去非常象被压缩或封闭的螺旋弹簧。轴5012也包括在主体部分5022远端的远端部分5026，其优选地由高密度聚乙烯和的共挤出物制造。这两个部分5022和5026通过本领域普通技术人员公知的许多方法连接在一起，包括热熔、粘合、化学结合或机械接附。
从图37可以很好地看出，轴5012的远端部分5026具有接附于其上的远端尖端5028。远端尖端5028可以由本领域公知的包括多层或单层结构的许多合适材料制造，包括聚酰胺、聚氨酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。远端尖端5028具有近端5030，该近端的直径基本上与紧靠它的鞘套5014的外径相同。远端尖端5028从其近端5030至其远端5032逐渐变细到较小直径，其中远端尖端5028的远端5032具有小于鞘套5014的内径的直径。
支架输送装置5010在导航到支架展开位置期间在引导线8000(如图35所示)上滑动。当用于这里时，引导线也可以表示具有包含在这里的远端保护装置的类似引导设备。在国际申请日为1998年2月3日的PCT申请98/33443中公开了一种优选的远端保护设备。如上所述，如果远端尖端5028太硬，那么它将过于强化引导线路径并使引导线8000推靠腔壁，在一些非常曲折的环境中支架输送装置5010可能脱出该线。线的过于强化和使装置推靠腔壁能够阻碍设备到达靶区域，这是因为引导线将不再引导设备。而且，当该装置前进和推靠腔壁时，来自于损伤的碎片能够被移动并向上游移动，从而导致远端脉管腔的并发症。远端尖端5028设计成带有极柔性的引导前缘和向柔性较差部分的逐渐过渡。远端尖端5028可以是中空的并且可以由许多合适的材料制造，包括40D其柔性可以通过逐渐增加其截面直径的厚度而改变，从而该直径在其远端最小，并在近端最大。也就是说，当你沿近端方向移动时，远端尖端5028的截面直径和壁厚增加。在远端尖端5028的更大直径和更厚的壁厚，即柔性更小的部分过于强化引导线之前，这使得远端尖端5028的远端5032能够被引导线引导。上述线的过于强化在于由于其刚度而使该装置规定了装置的方向而不是跟随引导线。
引导线腔5034具有匹配的直径以紧靠推荐尺寸的引导线，从而在引导线8000和远端尖端5028的引导线腔5034之间存在微小的摩擦接合。远端尖端5028在其远端部分5032和其近端部分5030之间具有倒圆部分5036。这有助于防止鞘套5014在远端尖端5028上向远端滑动，从而将鞘套5014的方边暴露于脉管，其可能导致对那里产生损伤。这提高了设备的“可推动性”。当远端尖端5028遇到阻力时，它不允许鞘套5014位于其上从而暴露鞘套5014的方形切割边缘。替代地，鞘套5014接触远端尖端5028的倒圆部分5036，因此传递施加于远端尖端5028的力。远端尖端5028也具有近端锥形部分5038，其有助于引导远端尖端5028通过展开的支架7000而不具有可能抓住或悬吊在支架撑杆端部上的尖锐边缘或腔内径中的其它不规则。
止动器5040接附到轴5012的远端部分5026，该止动器靠近远端尖端5028和支架7000。止动器5040可以由本领域公知的任何合适的材料制造，包括不锈钢，它甚至更优选地由高度不透射线的材料制造，例如铂，金钽，或不透射线的充填聚合物。止动器5040可以通过包括机械结合或粘合的任何合适方法或本领域技术人员公知的其它方法接附到轴5012。优选地，止动器5040的直径足够大以与加载支架7000充分接触并且不与鞘套5014摩擦接触。如同随后将要解释的，在鞘套5014撤回以展开支架期间通过防止支架7000在鞘套5014中向近端移动，止动器5040有助于“推动”支架7000或在展开期间保持其相对位置。不透过射线的止动器5040也有助于在脉管中展开期间在靶损伤区域定位支架7000，其将在下面进行描述。
支架床5042被定义为是在远端尖端5028和止动器5040之间的轴5012的部分(图36)。支架床5042和支架7000同轴，从而包括支架床5042的轴5012的远端部分5026位于支架7000的腔中。由于存在于轴5012和鞘套5014之间的间隙，支架床5042与支架7000保持最小接触。当支架7000受到奥氏体相转化温度时，它通过在鞘套5014中在径向方向向外移动而试图恢复到其预设形状。鞘套5014限制了支架7000，这将随后进行详细描述。不透过射线的标记物5044远离加载支架7000的远端而接附到轴5012，其可以由铂，带铱涂层的铂，金钽，不锈钢，不透过射线的充填聚合物或本领域公知的任何其它合适的材料制造。
从图36，37和44中可以看出，轴5012的主体部分5022由柔性的螺旋部件5024制造，其类似于封闭的螺旋或压缩的弹簧。在支架7000的展开期间，压缩力从止动器5040到路厄引导线接口5020的传递是保证展开精确性的重要因素。压缩性更强的轴5012导致更不准确的展开，这是因为当在荧光成像下观察支架7000时未考虑轴5012的压缩。然而，压缩性更弱的轴5012通常具有更少的柔性，这可能减小装置5010通过曲折脉管导航的能力。螺旋组件同时允许了柔性和对压缩的抵抗力。当装置5010通过动脉导航时，轴5012未被压缩，因此螺旋构件5024自由地随着输送路径弯曲。当展开支架7000时，当鞘套5014在封装的支架7000上撤回时张力施加到鞘套5014上。由于支架7000是自膨胀的，因此它与鞘套5014接触，该力沿着支架7000传递且传递到轴5012的止动器5040。这导致了轴5012受到压缩力。当这些发生时，螺旋构件之间没有间隙的柔性的螺旋构件5024将该压缩力从一个螺旋传递到另一螺旋。
柔性的螺旋构件5024进一步包括盖5046，其适配在柔性的螺旋构件5024上以帮助在弯曲和压缩模式下抵抗螺旋构件5024的扣住。盖5046是挤塑聚合物管，其优选地为能够稍微延长以适应柔性的螺旋构件5024的弯曲但是不允许螺旋相互压制的柔软材料。盖5046可以由许多合适的材料制造，包括和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共挤出物。该挤出物也接附到止动器5040上。柔性的螺旋构件5024可以由本领域公知的许多材料制造，包括不锈钢，镍钛诺和硬质聚合物。在一个示例性实施例中，柔性的螺旋构件5024由0.003英寸厚和0.010英寸宽的不锈钢带状线制造。该线可以是圆形，或更优选是扁平的，以减小柔性的螺旋构件5024的外形。
鞘套5014优选地是聚合物导管并具有终止于鞘套接口5050的近端5048(图35)。当支架7000处于图36所示的未展开位置时，鞘套5014也具有远端5052，其终止于轴5012的远端尖端5028的近端5030。鞘套5014的远端5052包括沿其外表面布置的不透过射线的标记物带5054(图35)。如同下面所说明的，当标记物带5054靠近不透过射线的止动器5040时支架7000完全展开，从而向医师表明现在可以安全地从身体移除输送装置5010。
如图36中详细所示，鞘套5014的远端5052包括扩大部分5056。扩大部分5056的内外径比靠近扩大部分5056的鞘套5014的内外径更大。扩大部分5056容纳预加载的支架7000，止动器5040和支架床5042。外鞘套5014在扩大部分5056的近端向近端变细为较小尺寸直径。在申请日为1999年2月3日、序列号为No.09/243750的共同未决美国专利申请中完全阐述了该设计，其作为参考而包含于此。减小靠近扩大部分5056的鞘套5014的外径尺寸的特别优点在于增加了输送装置5010和输送装置5010通过其放置的引导导管或鞘套之间的间隙。使用荧光镜检查法，在支架展开之前和之后，通过输送装置5010放置于引导导管中的引导导管或鞘套注入不透过射线的溶液，医师将看到脉管中靶部位的图像。由于通过递减或减小紧靠扩大部分5056的鞘套5014的外径而增加了鞘套5014和引导导管之间的间隙，因此可以获得更高的注入速度，从而为医师提供了靶部位的更好成像。在支架展开之前和之后，鞘套5014的逐渐变细提供了不透过射线的流体的更高注入速度。
以前的自膨胀支架输送系统遇到的问题在于支架嵌入到其放置于其中的鞘套中。参考图45，该图显示了一种鞘套结构，该鞘套结构可以有效地用于基本上防止支架嵌入到鞘套中，同时提供了下面详述的益处。如图所示，鞘套5014包括至少两层和优选三层的复合结构。外层5060可以由任何合适的生物相容材料形成。优选地，外层5060由润滑材料形成以易于插入和移出鞘套5014。在一个优选的实施例中，外层5060包括诸如这样的聚合物材料。内层5062也可以由任何合适的生物相容材料形成。例如，内层5062可以由多种聚合物形成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在一个优选实施例中，内层5062包括聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一种润滑材料，其使支架输送更容易，从而防止对支架7000产生损伤。内层5062也可以涂有另一种材料以增加其润滑性，从而便于支架展开。也可以使用许多合适的生物相容材料。在一个示例性实施例中，可以使用硅酮基涂层。实际上，硅酮基涂层的溶液可以通过该装置注入并允许在室温下固化。所用的硅酮基涂层的量应当最小化，以防止涂层转移到支架7000上。线增强层5064分别夹在外层5060和内层5062之间。该线增强层5064可以采用许多构造。在一个示例性实施例中，线增强层5064包括一种简单的上下织物或编织样式。用于形成线增强层5064的线可以包括任何合适的材料并且可以是任何合适的截面形状。在所示的一个示例性实施例中，形成线增强层5064的线包括不锈钢并且具有基本上圆形的截面。为了按其预期的目的起作用，如下详细所述，该线具有0.002英寸的直径。
组成鞘套5014的三个层5060，5062和5064共同地增强了支架展开。外层5060便于整个装置5010的插入和移除。内层5062和线增强层5064用于防止支架7000嵌入鞘套5014。诸如本发明的支架7000的自膨胀支架在给定温度下趋向于膨胀到其预设直径。当支架试图膨胀时，它施加向外的指向力并且可能嵌入到限制它臌胀的鞘套5014中。因此，线增强层5064对内层5062提供径向或环绕强度，从而对鞘套5014中支架7000的向外指向的径向力产生足够的阻力。也如上所述，内层5062提供了摩擦表面的更低摩擦系数以减小展开支架7000所需的力(典型地在大约5-8磅的范围)。线增强层5064也对鞘套5014提供了抗张强度。也就是说，线增强层5064为鞘套5014提供了更好的可推动性，即，将医师在鞘套5014的近瑞位置施加的力传递到远端尖端5028的能力，这有助于在脉管系统中穿过非常狭窄的损伤导航。线增强层5064也为鞘套5014提供了更好的抗延伸和颈缩能力，该延伸和颈缩是在为了支架展开而撤回鞘套期间拉伸载荷产生的结果。
鞘套5014可以沿其整个长度或仅仅某些部分包括所有这三层，例如沿支架7000的长度。在一个优选的实施例中，鞘套5014沿其整个长度包括所有这三层。
现有技术的自膨胀支架输送系统并未使用线增强层。与气囊可膨胀冠状支架相比，由于典型的自膨胀支架的尺寸较大，因此输送设备的直径或外形必须也大。然而，尽可能小的输送系统总是有利的。因此可取的是，该设备可以到达更小的脉管并且对病人造成更小的损伤。然而，如上所述，支架输送装置中薄增强层的优点超过了稍微增加外形的缺点。
为了最小化线增强层对装置5010外形的影响，线增强层5064的构造可以进行改进。例如，这可以通过许多方式实现，包括改变编织的线距，改变线的形状，改变线的直径和/或改变所用线的数量。在一个优选的实施例中，用于形成线增强层的线包括如图46所示的基本上呈矩形的截面。在使用基本上呈矩形截面的线时，可以保持线增强层5064的强度特性，同时明显减小输送装置的外形。在该优选的实施例中，该矩形截面线具有0.003英寸的宽度和0.001英寸的高度。因此，以与图45类似的方式编织线导致了线增强层5064的厚度减少50％，同时保持了与0.002圆形线相同的有益特性。扁平线可以包括任何合适的材料，优选包括不锈钢。
在另一示例性实施例中，输送系统的鞘套可以在其内表面上包括内层或涂层，其在增加其润滑性的同时基本上防止了支架嵌入其中。该内层或涂层可以与图45或46所示的鞘套一起使用或作为一种可选择的方式来减小支架展开力。如下面将要更详细描述的，给定涂层的厚度，输送系统的整个外形将只会最小限度地被影响。除了增加鞘套的强度和使它更润滑之外，涂层极其生物相容，这是很重要的，这是因为它与血液接触，虽然是至少短暂的接触。
实际上，在该示例性的实施例中，硬质和润滑的涂层施加或附着到自膨胀输送系统的鞘套的内表面。该涂层具有许多优于目前使用的自膨胀输送系统的优点。例如，该涂层具有硬质表面，所述支架对该表面施加径向向外的指向力。如上所述，当自膨胀支架被加载到输送系统上时，它具有持续的向外的膨胀力。该持续的和较高的径向向外的指向力可以迫使组成输送系统的鞘套的聚合物材料蠕变并且使支架嵌入到聚合物表面中。当用更大直径的支架和随后更大的径向向外的指向力形成支架平台时，该现象的出现将会增加。结果，因此嵌入增加了展开支架所需的力，这是由于它对输送系统中支架的移动产生了机械阻力，从而阻碍了精确的展开和导致了对支架的潜在损坏。另外，该涂层是润滑的，即，它具有低摩擦系数。如上所述，润滑涂层用于进一步减小展开支架所需的力，从而增加了医师输送和展开支架的便利性。这对于径向力增加、外形增加或总直径增加的更新更大直径的支架设计和/或带药物/聚合物涂层的支架设计来说尤其重要。润滑涂层对于带药物/聚合物涂层的支架尤其有利。因此，涂层用于防止支架在展开前嵌入输送系统的鞘套中和减小鞘套和支架之间的摩擦，这两者都将减小展开力。
各种药物、试剂或化合物可以通过诸如支架这样的医疗设备局部输送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以由支架输送以减少再狭窄、炎症和凝血。用于将药物、试剂或化合物固定到支架上的各种技术是已知的；然而，在输送和定位期间将药物、试剂或化合物保持在支架上是手术或治疗成功的关键。例如，在支架的输送期间药物、试剂或化合物的除去可以潜在地导致设备的失灵。对于自膨胀支架，约束鞘套的撤回可以导致药物、试剂或化合物脱离支架。因此，为了获得诸如支架这样成功的治疗性医疗设备，该潜在问题的防止是重要的。
图47显示了根据本发明的一个示例性实施例的轴和支架输送系统经改进的鞘套的部分截面图。如图所示，涂层或材料的层5070附着或以其它方式接附到鞘套5014的内周缘。如上所述，涂层或材料的层5070包括硬质和润滑物质。在一个优选实施例中，涂层5070包括热解碳。由于其组合了高强度和优秀的组织和血液相容性的优点，热解碳是一种公知的用于各种可植入医疗假体，并且最常用于心脏瓣膜的物质。
热解碳在可植入医疗设备领域的用途是其物理和化学特性的独特组合的结果，包括化学惰性，各向同性，低重量，紧密度和弹性。热解碳属于特定的端层碳族，其类似于石墨的结构。在石墨中，碳原子在平面六边形阵列中以共价键连接，该六边形阵列以较弱的层间键合互相叠加。在湍层碳中，叠加顺序是紊乱的，在每层中都可能存在变形。层中的这些结构变形造成了热解碳的优良延展性和耐久性。实际上，热解碳的微观结构使材料耐久、结实和耐蚀。另外，热解碳是高度抗血栓的，并具有与血液和软组织的固有细胞生物相容性。
如图36和37所示，热解碳层5070可以沿鞘套5014的整个长度或仅仅靠近支架床5042淀积。在一个优选实施例中，热解碳层5070在支架床5042区域附着到鞘套5014。该热解碳层5070可以使用许多已知技术淀积或附着到内周缘，所述技术是兼容的或可用于包括鞘套5014的聚合物材料。热解碳层5070的厚度这样选择，使得它防止或基本减小支架嵌入鞘套5014中的可能性，同时不减小鞘套5014的柔性或增大自膨胀支架输送系统的外形。如上所述，鞘套具有柔性和可推动性对于在体内曲折路径中的导航是重要的。另外，常常期望减小经皮输送设备的外形。
如上所述，尤其对于血液接触应用，热解碳表面被认可具有生物相容性。然而，这对于支架输送应用仅具有极小的好处，这是因为鞘套5014中热解碳层5070的位置仅仅最低限度地暴露于血液中，并且在体内的时间仅仅足够输送支架。
热解碳层5070可以以上述的多种方式附着到鞘套的腔。在一个示例性实施例中，热解碳层5070可以直接附着到鞘套5014的腔。在另一个示例性实施例中，热解碳层5070可以通过首先将它应用至各种衬底，也利用公知的许多技术而间接被施加到鞘套5014的腔上。无论热解碳层5070直接淀积到鞘套5014上或首先淀积在衬底上，都可以使用许多公知的技术，例如化学蒸汽淀积法。在化学蒸汽淀积法中，热解碳在大约1000K到大约2500K的温度范围下从气体碳氢化合物淀积到合适的下部衬底上，例如碳材料，金属，陶瓷以及其它材料。在这些温度下，人们可以理解可能利用衬底的需要。任何合适的生物相容、耐久的和柔性的衬底都可以被使用并且利用诸如粘合这样的公知技术附着到鞘套5014的腔。如上所述，外形和柔性是重要的设计特征；因此，应当考虑所选衬底材料的类型/或其厚度。特别需要注意的是，取决于淀积条件，包括温度，类型，浓度和源气体的流速以及下部衬底的表面积，热解碳中可以存在多种不同的微观结构，例如各向同性，层状，有核衬底和残留氢的不同量。
可以将热解碳层5070直接附着到鞘套5014或衬底上的其它技术包括脉冲激光切除淀积，射频等离子体修饰，物理蒸汽淀积以及其它公知的技术。除了热解碳之外，可以有利地提供类似特性的其它材料包括金刚石状碳涂层，甲硅烷/硅玻璃状表面和薄陶瓷涂层，诸如矾土，羟基磷灰石和氧化钛。
在另一示例性实施例中，热解碳层可以带有如上简述的受控有限多孔性而被应用。该受控有限多孔性具有两个不同的优点。首先，如果支架具有热解碳层5070，该多孔性可以用于减小接触表面积，从而减少支架和鞘套5014的内腔之间的摩擦。其次，诸如生物相容的油、蜡和粉末这样的润滑材料可以注入或浸渍到涂层的多孔表面，由此提供了润滑材料的储存腔，从而进一步减小了摩擦系数。
图35和36显示了在其完全未展开位置的支架7000。这是当装置5010插入到脉管系统中和其远端导航到靶部位时的支架所处的位置。支架7000设置在支架床5042周围和鞘套5014的远端5052。轴5012的远端尖端5028远离鞘套5014的远端5052。支架7000处于压缩状态并且与鞘套5014的内表面摩擦接触。
当插入到患者中时，鞘套5014和轴5012在它们的近端通过TuohyBorst阀5058互锁在一起。这防止了轴5012和鞘套5014之间的任何滑动，这种滑动可能导致支架7000的过早展开或部分展开。当支架100到达其靶部位并准备展开时，TuohyBorst阀5058打开，从而鞘套5014和轴5012不再互锁在一起。
输送装置5010展开支架7000的方法最好参考图39-43而进行描述。在图39中，输送装置5010已插入到脉管9000中，从而支架床5042在靶疾病部位。一旦医师确定轴5012上指示支架7000端部的不透过射线的标记带5054和止动器5040充分地放置在靶疾病部位附近，医生将打开TuohyBorst阀5058。然后医师可以握住轴5012的路厄导线接口5020，从而在将轴5012保持在固定位置。之后，医师可以握住接附到鞘套5014近端的TuohyBorst阀5058，并且使它如图40和41所示地向轴5012的近端滑动。止动器5040防止支架7000和鞘套5014一起向回滑动，从而当鞘套5014向回移动时，支架7000被有效地“推”出鞘套5014的远端5052，或保持在相对于靶部位的位置。支架7000应当沿从远端到近端的方向展开，以使在病变脉管9000产生栓塞的可能性最小。如图42所示，当轴5014上的不透过射线的带5054靠近不透过射线的止动器5040时，支架完全展开。装置5010现在可以通过支架7000撤回和从患者移除。
图36和43显示了支架7000的优选实施例，其可以与本发明结合使用。在图36中示出了支架7000在其展开前的未膨胀的压缩状态。支架7000优选地由超弹性合金如镍钛诺制成。最优选地，支架7000由合金制成，该合金包括大约50.5％-60％(这里使用的这些百分比是指原子百分比)的Ni并且最优选约55％的Ni，剩下的是Ti合金。优选地，支架7000在体温下具有超弹性，优选地具有在大约21℃-37℃范围内的Af。支架的超弹性设计使它挤压可恢复，如上所述，其可以用于许多不同应用的脉管装置的支架或框架。
支架7000是具有前和后开口端的管状构件，纵轴线在这两端之间延伸。该管状构件具有图30中的第一较小直径，以用于插入到患者中和通过脉管导航，和第二较大的直径，以用于在脉管的靶区域展开。该管状构件由多个在前和后端之间延伸的相邻的箍7002形成。箍7002包括多个纵向的撑杆7004和多个连接相邻撑杆的环7006，其中相邻的撑杆在相对端连接从而形成大致S或Z形样式。支架7000进一步包括多个弯曲的连接件7008，其连接相邻的箍7002。连接件7008在其与环的连接点连接相邻的撑杆，所述连接点偏离环的中心。
上述的形状有助于更好地通过支架分配应变，当支架弯曲时防止金属之间的接触，并使各部件、撑杆、环和连接件之间的开口尺寸最小化。撑杆、环和连接件设计的数量和性质是确定支架的工作特性和疲劳寿命特性的重要因素。优选地，每个箍具有24-36之间或更多的撑杆。支架优选每箍的撑杆数和撑杆的长度(以英寸表示)之比超过200。撑杆的长度在压缩状态下平行于支架纵轴线进行测量。
为了试图使部件受到的最大应变最小化，该支架利用将应变分配到支架的比其它区域更不易失效的区域上的结构形状。例如，支架的一个脆弱区域是连接环的内半径。该连接环承受所有支架部件的大多数变形。该环的内半径将通常是支架上具有最高应变的区域。由于它通常是支架上的最小半径，因此该区域也是关键的。通常通过保持最大的可能半径来控制应力集中或使应力集中最小化。类似地，我们希望最小化连接件上和连接件与环的连接点的局部应变集中。实现它的一个方法是使用最大的可能半径同时保持部件宽度，其与作用力一致。另一考虑是最小化支架的最大敝露区域。有效利用支架被从其上切断的原始管增加了支架强度和其挡住栓塞材料的能力。
如上所述，具有聚合物和药物、试剂和/或化合物组合的涂层的支架可以潜在地增加支架展开期间作用于支架的力。该力的增加又可以损坏支架。例如，如上所述，在展开期间，支架压靠止动器以克服外部鞘套向回滑动的力。若使用更长的支架，例如超过200mm，那么鞘套撤回期间作用于支架端部的力可能过大并且可能潜在地导致对支架的端部或支架的其它部分产生损伤。因此，将力分配到支架更大区域上的支架输送设备是有利的。
图48显示了支架输送部分的经改进的轴5012。在该示例性实施例中，轴5012包括多个凸部5200。该凸部5200可以包括任何合适的尺寸和形状，并且可以由任何合适的方式形成。该凸部5200可以包括任何合适的材料，包括形成轴5012的材料。凸部5200的数量也可以变化。实际上，凸部5200可以占据支架7000元件之间的敝露空间。所有的这些空间可以被填满或选择的空间可以被填满。也就是说，凸部5200的样式和数量优选地由支架设计决定。在该示出的实施例中，凸部或突出5200布置成使得它们占据在相邻的箍7002上的相邻的环7006之间和连接件7008之间形成的空间。
凸部5200可以以许多方式形成。例如，凸部5200可以使用加热的蛤壳式模或对开式铁加热冲模法形成。任一方法都允许包括突出的内轴的低成本批量生产。
凸部5200的尺寸、形状和样式可以进行改进以适合任何支架设计。每个凸部5200的高度优选地足够大以补偿存在于内轴5012和外鞘套5014之间的微小间隙。轴5012上的凸部或突出5200的高度H应当优选地为至少大于轴5012的外径IM(r)和鞘套5014的内径OM(r)之差减去设备或支架7000的壁厚WT。下面的等式表示了该关系：
H＞(OM(r)-IM(r))-WT
例如，如果轴5012具有0.08英寸的外径，鞘套5014具有0.1英寸的内径，支架7000的壁厚为0.008英寸，那么凸部或突出5200的高度为；
H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或
H＞0.002英寸
特别需要注意的是凸部5200的高度应当优选地小于鞘套的半径和轴的半径之差，除非凸部5200是可压缩的。
尽管每个凸部5200很小，但凸部5200的数量可以很大，并且每个凸部5200对支架7002的不同部分施加小的作用力，从而分配该力以展开支架7000和尤其防止在其近端对支架7000产生损伤。凸部5200也在支架7000加载到输送系统期间保护支架7000。实际上，展开期间作用于支架7000的相同力在加载期间作用于支架7000。支架的纵向柔性使得需要支架在释放或展开时以尽可能小的力作用于支架上，以保证可重复的缩短和精确的放置。实际上，优选地，支架7000的纵向移动在展开期间被消除或基本上减少，从而消除或基本上减小支架的压缩。若没有凸部5200，当支架7000被展开时，压缩力将压缩输送系统以及支架7000。该压缩能量将在展开时释放，从而减小支架7000精确放置的机会和导致了支架“跳动”的可能性，若使用凸部5200，支架7000较少可能移动，从而消除或基本上减小了压缩。
在另一示例性实施例中，一旦支架定位于输送设备的轴上，支架可以被加热和从外部加压，从而在输送系统的内轴中制造镜样的印记。该印记具有三维表面，其允许鞘套撤回时支架保持在其位置。该三维印记可以单独使用加热、单独加压或使用独立的设备来制造。
上述任何一种医疗设备可以用于将药物、试剂或化合物局部输送到不紧靠设备本身周围的其它区域。为了避免全身药物输送带来的潜在并发症，本发明的医疗设备可以用于将治疗试剂输送到靠近医疗设备的区域。例如，带雷帕霉素涂层的支架可以将雷帕霉素输送到支架周围的组织以及支架上游区域和支架下游区域。组织渗透的程度取决于许多因素，包括药物、试剂或化合物，药物的浓度和试剂的释放速度。这同样适用于带涂层的吻合设备。
上述的药物、试剂和/或化合物/携带体或载体组合物可以以多种方式配制。例如，它们可以使用附加的组分或成分来配制，包括各种赋形剂和/或药方组分，从而影响可制造能力，涂层整体性，消毒能力，药物稳定性，和药物释放速度。在本发明的示例性实施例中，可以加入赋形剂和/或药方组分以同时获得快速释放和长期释放药物洗脱曲线。这种赋形剂可以包括盐和/或诸如酸/碱这样的无机化合物，或缓冲组分，抗氧化剂，表面活性剂，多肽，蛋白，包括蔗糖、葡萄糖或/右旋糖的碳水化合物，诸如EDTA、谷胱甘肽这样的螫合剂，或其它赋形剂或试剂。
特别需要注意的是，上述任何一种医疗设备可以带有包括药物、试剂或化合物的涂层或仅仅带有不包含药物、试剂或化合物的涂层。另外，整个医疗设备可以带有涂层或部分设备带有涂层。该涂层可以均匀或不均匀。该涂层可以不连续。
如上所述，许多药物、试剂和/或化合物可以通过许多医疗设备局部输送。例如，支架和吻合设备可以包含带有药物、试剂和/或北合物的涂层以治疗各种疾病状况和下面详细描述的机体反应。带涂层或以其它方式包含治疗剂量的药物、试剂和/或化合物的其它设备包括上面简单描述的支架移植物，和使用支架移植物的设备，例如用于治疗腹主动脉瘤以及诸如胸主动脉瘤这样的其它动脉瘤的设备。
如同其名称所暗示的，支架移植物包括支架和接附于其上的移植物材料。图24显示了一个示例性支架移植物800。该支架移植物800可以包括任何类型的支架和随后详细描述的任何类型的移植物材料。在所示的示例性实施例中，支架802是自膨胀设备。典型的自膨胀支架包括互连撑杆的可膨胀网格或网状构造。在本发明的一个优选实施例中，网格例如通过激光切割由材料的整体管制造。
根据本发明，支架可以具有不同的构造。例如，支架可以构造成带有撑杆或形成重复几何形状的类似结构。本领域的技术人员将容易地认识到支架可以构造成或适于包括某种特征和/或执行某些功能，以及可以使用其它设计以提高该待征或功能。
在图24所示的本发明的一个示例性实施例中，基体或支架802的撑杆可以构造成至少两个箍804，每个箍804包括形成菱形的许多撑杆806，其大约具有九个菱形。支架802可以进一步包括Z形环808，其用于互相连接相邻的箍。该Z形环808可以由许多交替的撑杆810形成，其中每个环具有54个撑杆。
支架802的内或外表面可以覆盖着或支持移植物材料。移植物材料812可以由本领域技术人员公知的许多材料制造，包括聚脂，聚氨酯多孔聚氨酯，硅酮，聚乙烯，对苯二酸酯，膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE)和各种材料的共混物的织物或其它构造。
移植物材料812可以具有各种构造，以优选地获得预定的机械性质。例如，移植物材料可以包含单线或多线织造和/或褶皱样式，或者可以被打褶皱或不被打褶。例如，移植物材料可以构造成平纹织物，缎纹织物，包括纵褶皱，间断褶皱，环形或螺旋褶皱，径向褶皱，或其组合。可选择地，移植物材料可以进行针织或编织。在本发明的示例性实施例中，移植物材料被打褶，该褶皱可以连续或不连续。而且，该褶皱可以沿纵向，圆周向或它们的组合。
如图24所示，移植物材料812可以包括多个沿其表面延伸的纵向褶皱814，其通常平行于支架移植物800的纵轴线。褶皱814允许支架移植物800在其中央周围塌陷，当它被输送到患者时往往发生这种情况。这提供了较小外形的输送系统，并且允许从那里受控地和一致地层开。据认为该构造使起皱和其它不规则形状的发生最小化。在随后膨胀时，支架移植物800呈其自然圆柱形状，并且褶皱814均匀和对称地打开。
另外，由于褶皱814指示了平行于纵轴线的方向，因此它们有助于方便支架移植物制造，并允许支架沿这些线接附到移植物，从而防止了接附之后移植物相对于支架的意外扭曲。将支架移植物800推出输送系统所需的力也可以被减小，这是因为仅仅移植物的褶皱边缘与输送系统的内表面摩擦接触。褶皱814的另一优点在于血液倾向于通常均匀地在褶皱814的沟中凝结，由此阻碍了移植物表面上不对称或大血块的形成，从而减小了栓塞风险。
如图24所示，移植物材料812也可以包括一个或多个优选为多个径向的褶皱中断816。该褶皱中断816典型地大致为圆形并且垂直于纵轴线定向。褶皱中断816允许移植物和支架在选择点更好地弯曲。该设计提供了一种具有良好的褶皱能力和提高的抗纽结性的移植物材料。
上述的移植物材料可以被编织、针织或织造，并且可以是经线或纬线针织的。如果该材料是经线针织的，它可以带有丝绒或毛巾样表面；其被认为加快了血块的形成，从而促进了支架移植物或支架移植物部件与周围细胞结构形成整体。
移植物材料可以通过本领域技术人员公知的许多结构或方法接附到支架或其它移植物材料，包括用诸如聚氨酯胶水这样的粘合剂；聚偏乙烯氟化物，聚丙烯，或任何其它合适材料的多种传统的缝线；超声焊接；机械过盈配合；和U形钉。
支架802和/或移植物材料812可以涂有任何上述的药物、试剂和/或化合物。在一个示例性实施例中，雷帕霉素可以使用上述的任何材料和过程附着到移植物材料812的至少一部分。在另一示例性实施例中，雷帕霉素可以附着到移植物材料812的至少一部分，并且肝素或其它抗血栓剂可以附着到支架802的至少一部分。使用该构造，带雷帕霉素涂层的移植物材料812可以用于最小化或基本消除平滑肌细胞增生，并且带肝素涂层的支架可以基本上减小血栓形成的机会。
使用的(一种或多种)特定聚合物取决于其附着的特定材料。另外，特定的药物、试剂和/或化合物也可以影响(一种或多种)聚合物的选择。如上所述，雷帕霉素可以使用上述的(一种或多种)聚合物和过程附着到支架材料812的至少一部分。在另一典型的实施例中，雷帕霉素或任何其它的药物、试剂和/或化合物可以使用多种公知的技术直接包含到移植物材料812中。
还是在另一可选择示例性实施例中，支架移植物可以由带有夹在它们之间的移植物材料的两个支架形成。图25是支架移植物900的一个简单图示，其由内支架902，外支架904和夹在它们之间的移植物材料906形成。支架902，904和移植物材料906可以由上述的同样材料形成。与前面相同，内支架902可以涂有诸如肝素这样的抗血栓剂或抗凝血剂，而外支架904可以涂有诸如雷帕霉素这样的抗增殖剂。可选择地，移植物材料906可以涂有任何上述的药物、试剂和/或化合物，以及它们的组合，或者所有这三个元件可以涂有相同或不同的药物、试剂和/或化合物。
还是在另一可选择示例性实施例中，支架移植物设计可以改变以包括移植物套囊。如图26所示，移植物材料906可以围绕外支架904折叠以形成套囊908。在该示例性实施例中，套囊908可以加载有各种药物、试剂和/或化合物，包括雷帕霉索和肝素。这些药物、试剂和/或化合物可以使用上述的方法和材料或通过其它方法附着到套囊908。例如，这些药物、试剂和/或化合物可以收集在套囊908中，并且移植物材料906起到扩散屏障的作用，药物、试剂和/或化合物通过该屏障洗脱。选择的特定材料及其物理性质将决定洗脱速度。可选择地，形成套囊908的移植物材料906可以如上所述地涂有一种或多种聚合物以控制洗脱速度。
支架移植物用于治疗动脉瘤。动脉瘤是动脉壁的一层或多层的病态扩张，通常由系统性胶原合成或结构缺陷造成。腹主动脉瘤是一种在腹部主动脉的动脉瘤，通常位于或靠近两个髂动脉中的一个或两个或靠近肾动脉。动脉瘤常常在病变主动脉的肾下部分发生，例如，在肾的下方。胸主动脉瘤是在胸部主动脉中的动脉瘤。当未进行治疗时，动脉瘤可能破裂，这通常导致快速的致死性出血。
动脉瘤可以按照它们的位置以及按照一个簇中动脉瘤的数量来分类或确定类型。典型地，腹主动脉瘤可以分为五种类型。I型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单扩张。典型地，在I型动脉瘤中，在肾动脉和动脉瘤之间和在动脉瘤和髂动脉之间的主动脉是健康的。
IIA型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单扩张。在IIA型动脉瘤中，在肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是健康的，但在动脉瘤和髂动脉之间的主动脉是不健康的。也就是说，扩张延伸到了主动脉分叉。IIB型动脉瘤包括三个扩张。一个扩张位于肾动脉和髂动脉之间。与IIA型动脉瘤相同，在肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是健康的，但在动脉瘤和髂动脉之间的主动脉是不健康的。另两个扩张位于主动脉分叉和外髂动脉与内髂动脉之间的分叉之间的髂动脉中。在髂动脉分叉与动脉瘤之间的髂动脉是健康的。IIC型动脉瘤也包括三个扩张。然而，在IIC型动脉瘤中，髂动脉中的扩张延伸到髂动脉分叉。
III型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单扩张。在III型动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是不健康的。也就是说，扩张延伸到了肾动脉。
腹主动脉瘤破裂在美国目前是第十三大死亡原因。腹主动脉瘤的常规处理是手术旁路，将移植物放置到相关的或扩张的区段。尽管使用合成移植物通过经腹膜或腹膜后方法的切除术是标准的治疗方法，但是它伴随着显著的风险。例如，并发症包括手术期间心肌缺血，肾衰竭，阳痿，肠缺血，感染，下肢缺血，麻痹性脊髓损伤，肠动脉瘘，和死亡。腹主动脉瘤的手术治疗在无症状病人中具有5％总死亡率，在有症状病人中具有16％一19％的总死亡率，在腹主动脉瘤破裂的病人中具有高达50％的总死亡率。
除了高死亡率之外，传统手术相关的缺点包括大手术伤口和腹腔的开口所带来的长期恢复时间，难以将移植物缝合到主动脉，支持和增强移植物的现有血栓的损失，手术不适合于具有腹主动脉瘤的许多病人，以及在动脉瘤破裂之后在紧急场所进行手术所遇到的问题。而且，在医院中的典型恢复期在一至两周，在家中的康复期在两至三个月，如果发生并发症，那么甚至更长。由于具有腹主动脉瘤的许多病人具有其它慢性疾病，例如，心脏、肺、肝和/或肾疾病，而且伴随的事实情况是许多病人年龄较大，因此他们并非是适合手术的理想人选。
动脉瘤的发生并不限定于腹部区域。尽管腹主动脉瘤通常最常见，在主动脉的其它区域或其一个分支的动脉瘤也是可能的。例如，动脉瘤可能发生于胸主动脉。与腹主动脉瘤的情况相同，用于治疗胸主动脉中的动脉瘤的公认方法是手术修补，包括将动脉瘤段用假体设备替换。如上所述，该手术是主要的治疗方法，其伴随着高风险并且具有高死亡率和发病率。
在过去的五年中，已经进行了关于研制诸如导管引导这样的微创经皮技术以用于治疗特别是腹主动脉瘤这样的动脉瘤的大量研究。脉管支架的发展促进了该研究，所述脉管支架能够并且已经与标准的或薄壁移植物材料结合使用以用于产生支架移植物或内移植物。微创治疗的潜在优点包括手术死亡率和发病率的减小和更短的住院期和重症监护期。
支架移植物或内假体现在已被FDA批准并且商用。该输送过程典型地包括高级血管造影技术，该血管造影技术通过诸如股总动脉或支气管动脉这样的远距离动脉的手术切割获得的脉管入口执行。合适尺寸的导入器将被放置到引导线上。该导管和引导线通过动脉瘤，并且合适尺寸的导入器容纳支架移植物，该支架移植物将沿着引导线前进到合适的位置。支架移植物设备的典型展开需要撤回外鞘套并且用内稳定设备保持支架移植物的位置。多数支架移植物是自膨胀的；然而，可能需要诸如气囊血管成形术这样的附加血管成形手术来固定支架移植物的位置。支架移植物放置之后，可以获得标准血管造影图像。
由于上述设备典型地大于20F(3F＝1mm)的大直径，因此动脉切开术闭合需要手术修补。一些过程可能需要附加的手术技术，例如腹下动脉栓塞形成，脉管结扎，或手术旁路，以充分地治疗动脉瘤或保持血液流动到双下肢。同样，一些过程将需要附加的高级导管引导技术，例如血管成形术，支架放置，和栓塞形成，以便成功地排除动脉瘤和有效地控制泄漏。
尽管上述的内假体代表对传统手术技术的明显改进，仍需要改进该内假体，它们的使用方法和它们对于各种生物条件的适用性。因此，为了提供一种安全和有效的可选择方法来治疗包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤的动脉瘤，目前已知的内假体及其输送系统所具有的许多困难必须被克服。内假体的使用受到的一个关注是内泄漏和脉管系统的正常流体动力学的破坏的防止。使用任何技术的设备应当优选地能够简单地被定位和在需要时被重定位，应当优选地提供高度的流体密封，和应当优选地被锚定以防止移动同时不干扰动脉瘤脉管和分支脉管中的正常血流。另外，使用该技术的设备应当优选地能够被锚定、密封和保持在分叉脉管、曲折脉管、高度有角度脉管、部分病变脉管、钙化脉管、畸形脉管、短脉管和长脉管中。为了实现该目标，内假体应当优选地可延伸和可重构，同时保持严密的和长期的流体密封和锚定位置。
该内假体也应当优选地能够使用导管、引导线和基本上不需要开口外科手术介入的其它设备来经皮输送。因此，导管中内假体的直径是重要的因素。尤其对于诸如胸主动脉这样的更大脉管中的动脉瘤来说更是如此。
如上所述，一种或多种支架移植物可以用于治疗动脉瘤。这些支架移植物或内假体可以包括许多材料和构造。图27示出了用于治疗腹主动脉瘤的一个示例性系统。该系统1000包括第一假体1002和两个第二假体1004和1006，其以组合方式旁路通过动脉瘤1008。在该示出的示例性实施例中，系统1000的近端部分可以定位在动脉瘤1008的动脉上游的一部分1010内，系统1000的远端部分可以定位在该动脉或诸如髂动脉1012和1014这样的不同动脉的下游部分。
用于依据本发明的系统内的假体典型地包括支撑体，支架或互连撑杆的网格，其限定内部空间或腔，该腔具有开放的近端和开放的远端。该网格也限定了内表面和外表面。网格的内和/或外表面，或一部分网格可以覆盖着或支持至少一种垫圈材料或移植物材料。
在本发明的优选实施例中，假体可在膨胀或充气位置和未膨胀或放气位置之间移动，可移动到它们之间的任何位置。在本发明的一些示例性实施例中，可取的是提供了一种仅仅从完全塌缩向完全展开移动的假体。在本发明的其它示例性实施例中，可取的是膨胀假体，然后使假体塌缩或部分塌缩。这种能力有利于医师正确地定位或重定位假体。根据本发明，该假体可以是自膨胀的，或可以使用诸如气囊之类的可充气设备膨胀。
再次参考图27，系统1000展开在腹主动脉的肾下颈1010中，其在该动脉分叉成第一和第二总髂动脉1012，1014的上游。图27示出了定位在肾下颈1010的第一假体或支架垫圈1002；两个第二假体1004，1006，其近端匹配地接合支架垫圈1002的近端部分，其远端延伸到总髂动脉1012或1014中。如图所示，每个第二假体的主体形成通过动脉瘤1008位置的通道或流体流动路径。在本发明的优选实施例中，系统1000的部件限定了一个流体流动路径，该路径旁路通过动脉瘤所处的动脉部分。
第一假体包括支持密封材料或泡沫材料的支撑基体或支架，其至少一部分定位成通过生物流体流动路径，即通过血流路径。在本发明的优选实施例中，第一假体，支架，和密封材料可径向膨胀，并在该假体的近端部分和该假体的远端部分之间限定了中空空间。该第一假体也可以包括用于在动脉中定位和锚定该假体的一种或多种结构，和用于将至少一个第二假体接合和固定在适当位置的一种或多种结构，例如旁路假体。
第一假体的支撑基体或支架可以由多种材料形成，可以构造成多种形状，并且它们的形状和用途在本领域中是公知的。典型的现有技术的支架公开于美国专利4733665(Palmaz)；美国专利4739762(Palmaz)：和美国专利4776337(Palmaz)，上述每个专利作为参考而包含于此。
在本发明的优选实施例中，第一假体的支架是可塌缩的、柔性的，和自膨胀网格或基体，由诸如镍钛诺或不锈钢这样的金属或合金制成。由不锈钢形成的结构可以通过以预定方式构造不锈钢来使之自膨胀，例如通过将它扭曲成编织构造。更优选地，该支架是支持密封材料的管状框架。这里所用的术语管状表示具有限定在其中延伸的中空空间或腔的一个或多个侧壁的任何形状；截面形状可以通常为圆柱形，椭圆形，卵形，矩形，三角形或任何其它的形状。而且，当受到压支架或假体的各种力时该形状可以被改变或可变形。
由支架支持的密封材料或垫圈元件可以由多种材料形成，可以构造成多种形状，并且它们的形状和用途在本领域中是公知的。根据本发明的这方面使用的材料公开于美国专利4739762(Palmaz)和美国专利4776337(Palmaz)，这两个专利都作为参考包含于此。
密封材料或垫圈构件可以包括任何合适的材料。典型的材料优选地包括生物耐久的和生物相容的材料，包括但不限于开口泡沫材料和闭孔泡沫材料。典型的材料包括聚氨酯，聚乙烯，聚四氟乙烯；和其它多种聚合物材料，优选地为织造的或针织的，其提供了柔性的结构，例如尤其优选高度可压缩的泡沫，优选地保持卷曲的小型外形以利于更好地输送。在压缩状态下该密封材料或泡沫优选基本上不透血液。
该密封材料可以覆盖支架的一个或多个表面，即可以沿内壁或外壁或这两者定位，并且优选地延伸通过支架的近端或近端部分，该密封材料有助于阻止任何企图在第一假体周围，例如在第一假体和动脉壁之间，和在旁路假体在第一假体的腔中展开之后在一个或多个旁路假体周围流动的血液(下面将详细描述)。
在本发明的优选实施例中，密封材料伸展或覆盖支架近端的一部分和沿着支架的外壁的至少一部分。
在本发明的一些示例性实施例中，可取的是覆盖支架近端部分的密封材料部分包括一个或多个孔、口、点、狭缝、套筒、瓣、薄弱点、导向装置或类似物，以用于定位引导线，用于定位诸如第二假体这样的系统部件，和/或用于接合，优选匹配地接合诸如第二假体这样的一个或多个系统部件。例如，构造成盖或类似物并具有孔的密封材料可以部分地堵塞支架腔。
这些开口可以具有多种构造，这主要取决于其用途。这些结构促进了一个或多个假体，优选多个假体在第一假体中的正确并排放置，并且在本发明的一些实施例中，该密封材料可以构造成或适于帮助保持完全展开的系统或部件的特定形状。而且，这些开口可以在假体的展开前存在，或作为展开过程的一部分形成于假体中。这些开口的各种功能从下面的描述中将变得明显。在本发明的示例性实施例中，密封材料是具有单孔的泡沫盖。
该密封材料可以通过多种接附到其的连接装置的任何一种接附到支架上，所述连接装置包括聚偏氟乙烯，聚丙烯，或其它任何合适材料的多种传统的缝线。将密封材料接附到支架的其它方法包括粘合，超声焊接，机械过盈配合和U形钉。
一个或多个标记物可以可选地在远端和近端之间布置在支架中或支架上。优选地，两个或多个标记物被规定尺寸和/或定位，以确定假体上的位置，或确定相对于吻合部件或其它系统部件的假体，或其一部分的位置。
第一假体典型地在动脉瘤的动脉通道上游展开，并用于打开和/或扩张动脉，以正确地定位和锚定该系统的各种部件，并且与其它部件组合，密封系统或其部分以防止流体泄漏。例如，该密封假体可以在患者的肾下颈中在腹主动脉瘤和肾动脉之间展开，以帮助修补腹主动脉瘤。
图27-29显示了本发明的一个典型的密封假体。密封假体1002包括圆柱形或卵形自膨胀网格，支撑体，或支架1016，其典型地由多个互连的撑杆1018形成。支架1016限定了内部空间或腔1020，该腔具有两个开放端部，近端1022和远端1024。一个或多个标记物1026可以可选地在近端1022和远端1024之间布置在支架中或支架上。
支架1016可以进一步包括至少两个但优选八个(如图28所示)间隔开的纵向腿1028。优选地，腿从由撑杆1018形成的菱形的每个顶点1030延伸。至少一个腿但优选地每个腿包括靠近其远端的凸缘1032，该凸缘允许支架1016在部分地或几乎全部展开之后其可回收到它的输送装置中，从而它能够翻转或另外地重定位以更正确地对准。
图29显示了覆盖支架垫圈1002的近端1022的密封材料1034。在图29所示的示例性实施例中，密封假体1002包括密封材料1034，该密封材料1034具有第一开口或孔1036和第二开口或狭缝1038。该垫圈材料至少覆盖支架的内部或外部的一部分，并且最优选地基本上覆盖支架的所有外部。例如，垫圈材料1034可以构造成从近端1022向远端1024覆盖支架1016，但是优选地不覆盖纵向腿1028。
该密封材料1034有助于在旁路假体1004和1006展开后(如图27所示)阻碍任何企图在它们周围流动的血液和阻碍血液在支架垫圈1002自身附近流动。对于该实施例，密封材料1034是沿支架1016的外部和支架1016的内部的至少一部分定位的可压缩构件或垫圈。
第二假体1004和1006可以包括诸如参照图24所述的支架移植物，并且可以涂有上述的任何药物、试剂和或化合物。也就是说，该支架和/或移植物材料可以使用上述任何聚合物和过程涂有上述任何药物、试剂和/或化合物。支架垫圈1002也可以涂有上述任何药物、试剂和/或化合物。也就是说，该支架和/或密封材料可以使用上述任何聚合物和过程涂有上述任何药物、试剂和/或化合物。特别地，雷帕霉素和肝素是防止平滑肌细胞增生和血栓形成的重要因素。也可以使用其它药物、试剂和/或化合物。例如促进再内皮化的药物、试剂和/或化合物可以用于促进假体结合到活体中。而且，栓塞材料可以包含到支架移植物中以减小内泄漏的可能性。
特别需要注意的是，用于修补腹主动脉瘤的上述系统是该系统的一个例子。包括支架移植物的许多动脉瘤修补系统可以涂有合适的药物、试剂和/或化合物及其它们的组合。例如，胸主动脉瘤可以以类似的方式被修补。不管动脉瘤的类型或其在活体中的位置如何，包括该修补系统的部件可以涂有关于支架移植物的上述的合适药物、试剂和/或化合物。
与动脉瘤尤其是腹主动脉瘤的治疗相关的困难在于内泄漏。通常内泄漏被定义为血液持续流出支架移植物的腔外部，但是在动脉瘤囊或用支架移植物进行治疗的相邻脉管段内。实际上，内泄漏由两个主要机制中的一个导致，其中每个机制都具有许多可能的形式。第一个机制涉及动脉瘤囊或脉管段的不完全密封或排斥。第二个机制涉及逆流。在该类型的内泄漏中，由于来自开放的侧支血管，尤其是腰动脉或肠系膜下动脉的逆流，进入动脉瘤的血流被反向。甚至当在支架移植物周围获得完全密封时该类型的内泄漏也可能发生。由于支架移植物失效，例如移植物织物的撕裂，内泄漏的产生也可能。
内泄漏可以被分类。I型内泄漏是在支架移植物近端或远端接附部位的移植物周围泄漏。实际上，当由于在支架移植物的端部不有效或不充分的密封导致形成持续的移植物周围血流通道时，发生该类型的内泄漏。I型内泄漏可能有多种产生原因，包括支架移植物的尺寸不合适，支架移植物的移动，支架移植物的不完全膨胀和动脉腔的不规则形状。II型内泄漏是持续的侧支血流从主动脉的开放分支进入动脉瘤囊。实际上，动脉瘤囊中的压力低于侧支，从而导致逆向血流。II型内泄漏的来源包括副肾动脉，睾丸动脉，腰动脉，骶中动脉，肠系膜下动脉和脊髓动脉。III型内泄漏可以由腹主动脉瘤修补系统或诸如支架移植物的其部件的结构失效导致。III型内泄漏也可以由采用模块部件的系统中接合处故障而导致。III型内泄漏的来源包括撕裂，破裂或支架移植物织物中的孔，模块部件的不合适尺寸和模块部件的有限重叠。IV型内泄漏是血流通过移植物材料本身。血流通过移植物材料的孔或通过织物中的小孔，将移植物材料接附到支架上的U形钉或缝线导致产生了上述的孔。通过所述孔的血流通常发生于高度多孔移植织物。V型内泄漏或内张力是动脉瘤囊的持续或反复的加压，没有任何放射学可探测的内泄漏。V型内泄漏的可能产生原因包括由血栓、高度多孔的移植物材料，或相邻的主动脉腔传递的压力。
存在许多用于上述每一个类型内泄漏的治疗选择。特定的治疗选择主要取决于内泄漏的产生原因并且该选择并不总是成功。本发明涉及现有血管内腹主动脉瘤修补系统或设备的改进，例如这里所述的典型设备，希望其能够消除或基本上减小内泄漏的发生率。
该改进包括用下述的促进伤口恢复的药物、试剂和/或化合物来对组成腹主动脉瘤修补系统的部件的至少一部分进行涂层。例如，图27所示的典型系统1000的各部分可以涂有一种或多种引起或促进伤口恢复过程的药物、试剂和/或化合物，从而减小或基本减小内泄漏的风险。尤其有利的是，对两个第二假体1004和1006的端部和整个第一假体1002进行涂层，这是因为这些区域最容易发生内泄漏。然而，对整个支架移植物，即移植物材料和支架进行涂层可以证明是有益的，这取决于内泄漏的类型。由于使用目前可用的方法并非总是能够阻止内泄漏，根据本发明的局部输送的伤口恢复试剂的使用可以用于有效地阻止或防止急性或慢性的内泄漏。特别需要注意的是，本发明可以与任何腹主动脉瘤修补系统，或与可能发生内泄漏的任何其它类型的移植物部件组合使用。本发明可以用于I、III、IV和V型内泄漏。
正常的伤口恢复基本上发生在三个阶段或期间，其具有某种程度的重叠。第一阶段是细胞迁移和炎症。该阶段持续几天。第二阶段是成纤维细胞增殖2-4周，并带有胶原合成。第三阶段是伤疤的再塑，其典型地持续一个月到一年。第三阶段包括胶原交联和活性胶原更新。
如上所述，存在某些药物、试剂和/或化合物，其可以通过修补系统局部输送到修补部位，其促进了伤口恢复，而这又可以消除或基本上减少内泄漏的发生率。例如，伤口恢复早期胶原产量的增加导致了更大的伤口强度。因此，胶原可以与修补系统组合以增加伤口强度和促进血小板积聚和血纤维蛋白形成。另外，某些生长因子可以与修补系统组合以促进血小板积聚和血纤维蛋白形成以及增加伤口强度。
血小板衍生生长因子诱导有丝分裂并且是血清中用于结缔组织生长的主要促细胞分裂剂。血小板因子4是血小板释放的蛋白，其通过中和肝素而促进凝血。血小板衍生生长因子和血小板因子4在炎症和修补中是重要的。它们对于人体单核细胞，中性白细胞，平滑肌细胞，成纤维细胞和炎症细胞具有活性。转化生长因子β是多肽激素或生物因子复合物家族的一部分，其由机体产生以用于控制骨髓产生的血细胞的生长、分裂和成熟。转化生长因子β在组织和血小板中被发现，其公知地用于刺激体内移植的伤口腔中总蛋白，胶原和DNA含量。已表明与胶原组合的转化生长因子β在伤口恢复中极其有效。
每当血块开始形成时就会在身体中发生一系列反应。这些反应的主要引发剂是被称为组织因子/VIIa复合物的酶系统。因此，组织因子/VIIa可以用于促进血块形成并因此增强伤口恢复。已知用于引发血栓形成的其它试剂包括凝血酶，血纤维蛋白，纤溶酶原激活剂引发剂、二磷酸腺苷和胶原。
与修补系统的各种部件组合的这些药物、试剂和/或化合物的使用可以用于通过血块的形成和伤口恢复来消除或基本上减小内泄漏的发生率。
包括系统1000的部件的该支架和/或移植物材料可以涂有任何上述的药物、试剂和/或化合物。上述的药物、试剂和/或化合物可以使用任何上述的材料和过程附着到一部分部件或所有部件。例如，该药物、试剂和/或化合物可以包含到聚合物基质中或直接附着到该系统的部件的各个部分。
所用的特定的(一种或多种)聚合物取决于其附着的特定材料。另外，特定的药物、试剂和/或化合物也影响(一种或多种)聚合物的选择。
如上所述，可以涂有各种药物、试剂和/或化合物的其它可植入的医疗设备包括外科U形钉和缝线。这些医疗设备可以涂有任何上述的药物、试剂和/或化合物以治疗各种病症和/或最小化或基本上消除机体对设备植入的反应。
图30示出了不带涂层的或裸露的外科U形钉3000。该U形钉3000可以由具有指定应用所需的强度要求的任何合适的生物相容性材料形成。通常，外科U形钉包括不锈钢。图31示出了包括多个通孔3002的外科U形钉3000的示例性实施例，所述通孔优选地包含上述的一种或多种药物、试剂和/或化合物。该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以在带有或不带有聚合物混合物的情况下注入到通孔3002中。例如，在一个示例性实施例中，通孔3002的尺寸可以这样规定，使得该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以直接注入其中并且基于通孔3002的尺寸以特定的速度洗脱。在另一个示例性实施例中，该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以与用于控制洗脱速度的合适的聚合物混合，并注入或加载到通孔3002中。在又一可选择示例性实施例中，该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以注入或加载到通孔3002中，然后用聚合物将其覆盖以控制洗脱速度。
图32示出了外科U形钉3000的示例性实施例，其包括基本覆盖其整个表面的涂层3006。在该实施例中，所述一种或多种药物、试剂和/或化合物可以使用许多公知的技术直接附着到U形钉3000上，上述公知的技术包括喷洒或浸渍，或者所述一种或多种药物、试剂和/或化合物可以混合或包含至聚合物基质中，然后附着到U形钉3000。可选择地，所述一种或多种药物、试剂和/或化合物可以直接附着到U形钉3000的表面，然后扩散屏障可以应用于该层一种或多种药物、试剂和/或化合物上。
尽管许多药物、试剂和/或化合物可以与外科U形钉3000结合使用以治疗各种病症和/或减小或基本上消除机体对U形钉3000植入的反应，但在一个优选实施例中，该外科U形钉3000涂有抗增殖剂。这种设备的优点在于抗增殖剂涂层可以起到预防新内膜增生的作用。如上所述，新内膜增生常常发生在身体受到损伤的部位，例如吻合部位，并发生在组织之间或组织和移植物之间，其常常是在增生发生的部位。通过使用包括抗增殖剂的U形钉，新内膜增生的发生率可以显著地减小或消除。
雷帕霉素是公知的抗增殖剂，其可以用于外科U形钉3000之上或之内并且可以包含到任何上述的聚合物材料中。使用雷帕霉素的附加效果在于其抗炎症作用。该双重作用不仅用于减少新内膜增生而且用于减少炎症。这里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西罗莫司，依维莫司及所有类似物，衍生物和结合FKBPl2的结合物，以及其它亲免素，并具有与雷帕霉素相同的药理学特性，包括抑制MTOR。
在本发明的又一可选择示例性实施例中，外科U形钉3000可以由诸如聚合物材料这样的材料制造，其包含所述一种或多种药物、试剂和/或化合物。无论特定的实施例，可以按照上述控制一种或多种药物、试剂和/或化合物的洗脱速度。
现在参考图33，其显示了缝线材料4000的一部分。该缝线4000可以包括通常用于制造可吸收或不可吸收缝线的任何合适的材料。如图所示，缝线4000包括一种或多种药物、试剂和/或化合物的涂层4002。与外科U形钉3000上的涂层相同，该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以直接应用到缝线4000或者它可以混合或包含到聚合物基质中，然后再附着到缝线4000。也如上所述，该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以附着到缝线4000，然后扩散屏障或顶涂层可以附着到该一种或多种药物、试剂和/或化合物上以控制洗脱或释放速度。
图34显示了渗有一种或多种药物、试剂和/或化合物4004的缝线材料4000的一部分。该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以直接渗入到缝线材料4000中，包含到聚合物基质中，然后再渗入缝线材料4000中。可选择地，该一种或多种药物、试剂和/或化合物可以渗入缝线材料4000，然后用聚合物材料将其覆盖。
在又一可选择示例性实施例中，缝线4000可以由诸如包含一种或多种药物、试剂和/或化合物的聚合物材料的材料形成。例如，该一种或多种药物、试剂/或化合物可以混合到聚合物基质中，然后被挤出和/或通过浸渍法来形成以形式缝线材料。
所用的特定的(一种或多种)聚合物取决于其附着的特定材料。另外，特定的药物、试剂和/或化合物也影响聚合物的选择。雷帕霉素可以与聚(偏二氟乙烯)/六氟丙烯一起使用。
医疗设备引入到活体尤其是活体的脉管系统中引起了活体反应。典型地医疗设备所提供的益处远超出任何与活体反应相关的并发症。内皮化是一种使合成材料制造的设备更具有血液相容性的优选方式或手段。内皮是形成所有血管内层的内皮细胞的单层。内皮调节血液和周围组织之间的交换，并由基底膜(即细胞外基质)包绕，该细胞外基质将上皮细胞层和包括脂肪细胞和肌肉细胞的其它细胞类型与结缔组织分隔开。
内皮细胞覆盖或排列在整个血管系统，包括心脏、动脉、静脉、毛细血管和它们之间的任何物质的内表面上，内皮细胞控制物质的通过和白细胞运输进出血流。尽管更大的血管包括多层不同的组织，但是最小的血管基本上由内皮细胞和基底膜形成。内皮细胞具有很高的能力来改变或调整它们的数量和排列以适合局部要求。实际上，如果不是由于内皮细胞增殖和再塑，血管/组织生长和修复的网状系统是不可能实现的。
即使在成人活体中，所有血管系统的内皮细胞保持细胞分裂和迁移的能力。例如，如果静脉或动脉的一部分由于损伤或病变而缺少了内皮细胞，那么相邻的内皮细胞增殖并迁移到受影响的区域以覆盖暴露表面。内皮细胞不仅修复缺少内皮细胞的区域，而且它们能够产生新的血管。另外，与本发明直接相关，新形成的内皮细胞将覆盖可植入医疗设备，包括支架和其它类似设备。
如上所述，内皮化是一种使合成材料制造的设备更血液相容的手段，因此更适合于活体。对于某些医疗设备在脉管系统中任何地方的引入，一个目标是减少医疗设备的血栓形成。这是设备特异性的，例如某些医疗设备可能需要形成血栓以用于恢复和固定。因此，这些特殊医疗设备的内皮化是优选的。自体内皮细胞的来源是重要的，因此优选增殖步骤来获得足够的细胞以覆盖医疗设备的整个暴露表面而不考虑医疗设备设计的复杂性。因此，优选的是对该医疗设备进行涂层或提供一些局部手段来引入化学药物、试剂、药物、化合物和/或生物元件，以促进或增殖在移植部位的内皮细胞。
根据本发明的一个示例性实施例，诸如支架这样的可植入腔内医疗设备可以用任何上述方式和选择性地作用于内皮细胞的血管内皮生长因子VEGF一起附着。血管内皮生长因子及其各种相关的同系物可以通过这里所述的任何方法直接附着到任何这里所示的和所述的医疗设备上。例如，VEGF可以包含到聚合物基质中或直接附着到医疗设备上。
促进内皮细胞激化的其它因子包括成纤维细胞生长因子家族的成员。加速细胞迁移的各种试剂可以增加内皮化，包括上调整合蛋白的试剂。一氧化氮可以促进内皮化。另外，促血管生成剂也刺激内皮化。
可选择地，该医疗设备可以由这样的材料制造，该材料的物理材料性质促进了内皮细胞朝设备迁移。实际上，由于活体产生了内皮细胞，因此吸引内皮细胞的任何材料或涂层都是优选的。
本领域所公知的，诸如聚合物这样的生物相容材料的外涂层的应用可以用于控制治疗剂量的药物、试剂和/或化合物或其组合从诸如支架基底涂层这样的医疗设备基底涂层洗脱。该基层通常包括一种或多种药物、试剂和/或化合物的基质和诸如聚合物这样的生物相容材料。洗脱的控制由外涂层材料提供的物理屏障，化学屏障，或物理屏障和化学屏障的组合产生。当外涂层材料充当物理屏障时，洗脱由外涂层的厚度变化来控制，由此改变药物、试剂和/或化合物从基层基质扩散出来的扩散路径长度。实际上，基层基质中的该药物、试剂和/或化合物通过外涂层中的间隙扩散。因此，外涂层越厚，扩散路径越长，反过来，外涂层越薄，扩散路径越短。特别需要注意的是，基层和外涂层厚度都可以由医疗设备的预期总外形来限制。为了充当化学屏障，外涂层优选地包括与药物、试剂和/或化合物更不相容的材料以基本上防止或减缓扩散，或者为与基层基质更不相容的材料以提供药物、试剂和/或化合物在释放前必须通过的化学屏障。特别需要注意的是，药物、试剂和/或化合物的浓度将影响扩散速度；不过，如这里所述的，药物、试剂和/或化合物的浓度由所需的治疗剂量规定为某个范围。
在一个示例性实施例中，诸如支架这样的医疗设备可以使用聚合物材料，所述材料主要充当化学屏障以用于控制雷帕霉素从支架洗脱。这里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西罗莫司，依维莫司及其所有类似物，衍生物和结合FKBPl2的结合物，以及其它亲免素，并具有与雷帕霉素相同的药理学特性，包括抑制mTOR。在该示例性实施例中，该涂层包括基层药物、试剂和/或化合物和带有外涂层的聚合物基质，该外涂层仅包括聚合物。该外涂层聚合物和基层聚合物是不能混合的或不相容的，从而产生化学屏障。然而，与包括完全相同的聚合物或包含不同比率的相同组分的聚合物的基层和外涂层进行比较。尽管主要的控制机制是化学屏障，外涂层也提供了有限的物理屏障，这将在随后进行描述。
在该示例性实施例中，基层可以包括任何合适的含氟聚合物，而外涂层可以包括任何合适的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在优选的实施例中，基层药物、试剂和/或化合物/聚合物基质包括如上详细所述的共聚物聚偏二氟乙烯共六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于该示例性基层实施例的该共聚物包括与六氟丙烯共聚的偏二氯乙烯，比例为60wt％的偏二氟乙烯和40wt％的六氟丙烯。如上所述，外涂层聚合物可以包括任何合适的丙烯酸脂或甲基丙烯酸酯。在优选的实施例中，外涂层聚合物包括聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不可混合的或不相容的聚合物，当使用公知技术使它们混合和从溶液中沉淀时，它们将经历相分离。正是这种不相容性使得丙烯酸聚合物的外涂层充当诸如雷帕霉素这样的药物、试剂和/或化合物从基层基质释放的化学屏障(主要机制)和物理屏障(次要机制)。
PVDF/HFP基层和BMA外涂层的组合具有优于其它组合的许多优点，包括耐久性增加，润滑性增加和洗脱速度控制增强。PVDF/HFP是一种柔性的聚合物。柔性的聚合物使医疗设备涂层更耐久，这是因为当支架或其它设备受到变形时它们倾向于移动或让步。聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA是一种更具有热塑性而非更弹性的聚合物，因此比PVDF/HFP更硬。更硬的聚合物意味着更硬的表面，而更硬的表面是更润滑的表面。在如上所述的设备输送和展开期间聚合物外涂层的润滑性是重要的。润滑涂层在典型地需要回收输送鞘套的自膨胀支架的输送中尤其有益。如果该涂层不润滑，输送鞘套的回收可能移动其中包含药物、试剂和/或化合物的涂层的位置。润滑涂层对于气囊可膨胀支架也有好处，其中展开期间支架/气囊分离也可能移除涂层。与含氟聚合物结合使用的丙烯酸聚合物是优良的上述化学和物理屏障，因此增强了洗脱速度控制。
尽管该示例性实施例中的涂层可以用于这里所述的多种可植入医疗设备，然而下面所述的示例性涂层实施例与镍-钛自膨胀支架结合使用。
现在参考图49，其显示了多个含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸涂层配方的体内药物释放曲线。该体内过程涉及评估雷帕霉素洗脱支架的洗脱特性，其中该支架带有用于基层和外涂层的多个聚合物涂层配方。猪是被确定为用于血管内支架研究的动物种类，并且被有关的管理机构批准用于该研究。该体内研究利用SusScrofa种类猪和约克夏种猪中的公猪。可从Cordis公司获得的S.M.A.R.TTM支架被放置到髂动脉和股动脉中，可从Cordis公司获得的GENESISTM支架被放置到肾动脉，可从Cordis公司获得的CYPHERTM支架被放置到冠状动脉中。在第2、4和8天的每个对三分之一猪实施安乐死，取出支架和周围脉管并分析药物含量。
图49中所示的数据表示体内雷帕霉素从带涂层的S.M.A.R.TTM的释放，如这里所述的，该支架是20毫米长的镍-钛支架。在每个PVDF/HFP基层中雷帕霉素与聚合物的重量比例是30/70，而在聚丙烯共乙烯醋酸/聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)(EVA/BMA)基层中是33/67。曲线4902表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)和雷帕霉素基层并带有167微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)外涂层的支架的洗脱释放速度。曲线4904表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)和雷帕霉素基层并带有350微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为85/15)外涂层的支架的洗脱释放速度。曲线4906表示涂有EVA/BMA和雷帕霉素基层(33％EVA，33％BMA和33％雷帕霉素)并带有350微克BMA外涂层的支架的洗脱释放速度。曲线4908表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)和雷帕霉素基层并带有150微克BMA外涂层的支架的洗脱释放速度。曲线4910表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)和雷帕霉素基层并带有350微克BMA外涂层的支架的洗脱释放速度。曲线4912表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)和雷帕霉素基层并带有490微克BMA外涂层的支架的洗脱释放速度。
从图49中所表示的数据可以理解雷帕霉素从不同涂层组合的洗脱释放速度。由于基层和外涂层的化学性质相同，因此带有PVDF/HFP外涂层的PVDF/HFP基层提供了药物洗脱的较小物理屏障和极小的化学屏障。由于EVA/BMA药物基质和BMA外涂层化学性质的相容性，因此EVA/BMA基层上的BMA外涂层提供了物理屏障。BMA外涂层提供了对于洗脱的稍大的有效屏障，这是因为基层基质(EVA/BMA)和外涂层(仅有BMA)化学性质的不同。然而，由于不相容的聚合物化学性质所产生的化学屏障，在PVDF/HFP基层基质和BMA外涂层中观察到对雷帕霉素洗脱的最大屏障。然而即使在化学屏障中，外涂层厚度或密度的改变仍然对药物洗脱产生附加程度的物理屏障，从而导致了同时提供化学和物理屏障来控制药物化合物释放的涂层系统，如曲线4908，4910和4912所示。
根据本发明的利用不相容的聚合物化学性质与外涂层不同的厚度相结合的思想利用了通常被视为具有负面效果的化学不相容性来获得期望的效果。如曲线4912所示，3天的最大洗脱释放基本上小于50％，而如曲线4902所示，对于PVDF/HFP基层和PVDF/HFP外涂层，三天的最大洗脱释放基本上大于75％。
尽管这里示范了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)共聚物和BMA聚合物的特定例子，但是该原理可以应用于含氟聚合物家族中的任何聚合物与丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)家族中的任何聚合物组合。
参考图50，其相对于图49显示了上述同样的含氟聚合物/丙烯酸涂层配方的体外药物释放曲线。在体外实验过程中，该支架暴露于连续表面活性介质流中24小时。暴露于介质导致了药物、试剂和/或化合物(在该例中是雷帕霉素)从支架洗脱。介质流被引导通过紫外/可见光的分光光度计，从支架洗脱的雷帕霉素浓度被确定为时间的函数。基于释放的雷帕霉素相对于总药物含量的部分进行计算，总药物含量由来自同批次支架上药物含量分析确定。
体外实验的结果类似于体内实验的结果。实际上，曲线5002，5004，5006，5008，5010，5012的验证再次表明，由于不相容的聚合物化学性质所产生的化学屏障和由更厚的外涂层产生的物理屏障，如曲线5012所示，在PVDF/HFP基层基质和BMA外涂层中观察到对雷帕霉素洗脱的最大屏障。
也需要引起注意的是，涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)基层基质和BMA外涂层的支架比涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)基层基质和PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例为60/40)外涂层的支架更耐久。
洗脱治疗药物、试剂和/或化合物的带有涂层的可植入医疗设备的设计需要平衡许多设计因素。例如，涂层加入到可植入医疗设备改变了设备的外形，而这又可能影响设备输送。更具体而言，在支架上加上涂层增加了支架的直径，而这又可能使输送更加困难。因此，优选的是最小化涂层的厚度同时增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度。增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度可以增加其进入周围组织或血流的洗脱速度。增加洗脱速度又会过早地耗尽该药物、试剂和/或化合物。因此，本发明提供了一种机制，由此药物、试剂和/或化合物浓度可以增加，而同时保持控制洗脱速度和保持较小的外形。实际上，在该双层方法中由外涂层提供的化学和物理屏障提供了一种增加药物、试剂和/或化合物浓度的手段，如果优选地，可以保持较小的外形，如果优选地，可以保持对洗脱速度的更准确控制。
另外，需要强调该多层的重要性；多层聚合物方法具有单层方法所不能提供的耐久性，柔性和润滑性方面的优点。
血管疾病包括那些影响含血管区域的疾病。例如，狭窄是生物体(例如人)的动脉腔管变窄或压缩，通常是由于动脉粥样硬化/冠心病(CHD)而引起。再狭窄是在经皮干预诸如血管成形术和支架后重新出现的狭窄。再狭窄的潜在机制包括由血管反冲、负性血管重塑、血栓形成和新内膜增生所产生的组合影响。已知气囊血管成形术之后的再狭窄主要是由于血管重塑和新内膜增生而引起，并且支架后的再狭窄主要是由新内膜增生引起。
狭窄和再狭窄的治疗不同。由CHD引起的狭窄经常影响生活的质量，并可能导致中风、心脏病发作、突然死亡以及肢体丧失或由狭窄引起的肢体功能丧失。血管的再通也可能是需要的，以治疗那些患有狭窄和再狭窄疾病的个体。冠状动脉旁路可以被用于置换心脏血管并恢复正常的血液流动。在其他情况下，可以进行气囊血管成形术以增加受损区域的腔尺寸。总之，这些治疗解决了与狭窄有关的问题，但它们也可能产生再狭窄问题，其可能引起重新出现心脏综合症和死亡。而且，这些治疗在本质上不是根治性的，并因此通常不被使用直到出现重大疾病进展。
一种类型的狭窄是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化影响中和大动脉，并且其特征在于侵入动脉腔的斑状、内壁变厚，并且在最严重的形式下，引起阻塞。动脉粥样硬化斑块包括细胞内和细胞外脂质、平滑肌细胞和结缔组织基质的堆积。动脉粥样硬化的最早损伤就是脂肪斑纹，其进化成覆盖动脉的纤维性斑块。动脉粥样硬化的血管已经减小了心脏收缩的扩张和反常波传播。动脉粥样硬化的治疗通常定位在其并发症，例如心律失常、心脏病、肾衰竭、中风和外周动脉闭塞。
更具体地，动脉粥样硬化是动脉的增厚和增硬，并且通常被认为其由诸如胆固醇这样的脂肪物质，细胞废物，炎症细胞，钙和其它物质在动脉的内层或内膜的逐渐堆积而导致。这些物质的累积又可以刺激受影响动脉壁中的细胞产生导致细胞进一步堆积的另外物质。
动脉粥样硬化是缓慢的、复杂的疾病过程，其典型地从儿童时代开始，并且随着个体年龄的增长而发展。发展的速度可以受到多种因素的影响，包括血液胆固醇浓度，糖尿病，肥胖，身体不活动，高血压和吸烟。该累积通常被称为斑块并且可以增大足以明显减少通过受影响动脉的血流。
实际上，上述各种物质的沉淀以及由此导致的另外的细胞物质或成分的增殖显著地增大了内膜，而这又减少了受影响动脉腔的截面积，而这又减小了供应一个或多个器官的氧气。该沉淀或斑块也可以破裂并形成血栓，该血栓能够完全堵塞受影响动脉中的血流或者脱落并栓塞在身体的另一部分。如果发生这些事件中的任意一个，当受影响的动脉注入心脏时个体将患上心肌梗塞，当受影响的动脉向脑部供血时个体将患上中风。如果受影响的动脉向肢体或附肢供血时可以导致坏疽。
如上所述，传统知识认为，心肌梗死是由动脉粥样硬化导致的严重堵塞产生。动脉中脂质的沉积增加和随起的组织反应导致了受影响的一个或多个动脉的狭窄，而这又可以导致心绞痛和最终的冠状动脉堵塞，心脏性猝死或血栓性中风。然而，最近的研究导致了对动脉粥样硬化理解的改变。现在的研究人员相信至少一些冠状动脉疾病是一种炎症过程，其中炎症导致斑块累积或发展和破裂。通常被称为易损斑块的倾向于破裂的这些斑块本质上并不堵塞受影响的一个或多个动脉的血流，而是与脓肿非常相似，它们可以混入到动脉壁中从而难以被检测。实际上，这些易损斑块不能通过传统的血管造影术和/或荧光透视法被看到，并且它们通常不引起缺血症状。然而，如随后所述，用于确定易损斑块存在的技术正在提高。
由于多种原因，这些所谓的易损斑块更可能腐蚀或破裂，从而产生栓塞和暴露的利于形成血栓的组织表面。因此，现在已接受的观点是急性心肌梗塞，心脏性猝死和血栓性中风的主要原因是由于导致血栓形成的易损动脉粥样硬化斑块的破裂。因此，这些易损斑块比其它斑块更危急生命，并且是高达60％一80％的心脏病发作的原因。
具体而言，不稳定或易损斑块是在动脉粥样硬化血管中形成的炎症性血管损伤。易损斑块具有活跃性炎症，细胞增生和不同程度的腔阻塞的特征。在形态学上，易损斑块包括与叠加在脂质核上的脉管腔接触的纤维盖和微孔细胞材料。与产生缺血症状的长期稳定斑块相比，易损斑块损伤通常不产生堵塞。由于这个原因，它们不容易被检测到。
易损斑块的标志是活跃性炎症并带有明显的炎症细胞浸润，主要是T淋巴细胞和巨噬细胞，从而导致蛋白水解酶的生成，该蛋白水解酶本质上消化纤维盖的壁，从而引起斑块不稳定和逐渐斑块破裂。斑块破裂将脂质核中非常容易形成血栓的材料暴露于血流，从而导致堵塞性血栓的快速形成。如上所述，破裂的易损斑块是急性冠状动脉和大脑综合症的主要原因。这些包括不稳定心绞痛，心肌梗塞，Q波和非Q波心肌梗塞，脑中风和暂时性脑缺血。也就是说，破裂的易损斑块在心血管发病率和死亡率中占有明显比例。
由于目前可用的检测易损斑块的有效技术的缺乏，易损斑块的治疗通常仅仅在斑块破裂和临床症状已产生之后开始。目前正在研究的检测技术包括精确磁共振成像，在发炎过程产生热的前提下测量动脉壁温度的热传感器，弹力传感器，血管内超声，光学相干的断层摄影术，造影剂，和近红外线和红外线。由于开发出更好的诊断方法以在易损斑块损伤破裂前鉴别它们，就能够在危险的临床症状产生前治疗离散的损伤。然而易损斑块的治疗优选地如下所述。
在活性易损斑块中存在两个主要生理过程，即发炎和脂类堆积和代谢。发炎是一个延续过程，其包括纤维盖的发炎和产生易破裂的盖。脂类代谢是活性的脂质池或核的形成，该脂质池或核包括易受破裂影响的柔软的血胆固醇过多的脂质材料。发炎过程是易损斑块疾病的急性期，而脂类代谢是慢性期。
设计成保持脉管能力和包括多层涂层结构的支架或其它支撑体结构可以用于有效地治疗易损斑块，其中所述涂层结构包括用于治疗发炎和脂类代谢过程的一种或多种治疗试剂、药物和/或化合物。在一个示例性实施例中，包括具有两层释放剖面的涂层的支架可以用于治疗急性和慢性期的易损斑块。例如，诸如皮质类固醇，非甾类抗炎剂，乙酰水杨酸，扑热息痛和布洛芬这样的抗炎症治疗药物可以包含到涂层结构中以用于“快速释放”和用更短的总持续时间治疗急性期易损斑块疾病，降脂剂或脂类调节剂可以包含至涂层结构中以用于“缓慢释放”和用更长的总持续时间治疗慢性期易损斑块疾病。支架/药物结构可以使用多种不可再吸收或可再吸收聚合物以控制，调节和/或优化输送外形从而获得优化的生理效果。也就是说，特定的治疗药物和/或化合物输送外形可以与支架结合使用以治疗所有形式的易损斑块，例如快速释放抗炎药物、试剂和/或化合物，从而治疗纤维盖的发炎破裂，和缓慢释放降脂或脂类调节药物、试剂和/或化合物，从而影响易损斑块脂质池的尺寸和组成。
该支架可以包括任何合适的支撑体结构，包括由不锈钢或其它金属合金构造的气囊可膨胀支架，和/或由镍钛诺或其它形状记忆合金构造的自膨胀支架。可选择地，该支架可以由非金属材料制造，例如陶瓷和/或聚合物，其可以是生物可降解的。该生物可降解的支架可以起到临时支撑体的作用并且在数天或数周到数月和数年的时间范围内逐渐溶解。该支架可以安装到输送导管上并且如上述治疗再狭窄那样通过血管腔经皮输送到易损斑块损伤部位。如上所述，该支架设计成保持脉管开放同时也提供了对薄弱或可能薄弱的纤维盖的结构支撑并且防止其破裂。该支架也提供了一种用于防止损伤进一步扩侵的手段。
近来的研究已经揭示了不同性别的激素可能对血管的功能具有不同的影响。例如，在心血管病中的性别差异很大程度上归因于雌激素对女性的保护作用；绝经前女性具有较低的冠状心脏病发生率。特别是，雌激素对脂质外形具有公知的有利影响。更重要的是，雌激素可能直接影响血管的反应性，其是动脉硬化症的重要成分。近来的流行病学研究显示激素取代疗法(HRT)可以在绝经后女性中减小冠状动脉疾病的风险。更具体地，许多流行病学研究表明雌激素取代疗法(ERT)可以保护绝经后女性的心肌。这些激素疗法的有利作用也可以应用于男性。不幸地是，由于雌激素可能对女性的子宫和乳腺造成高增生作用以及对男性造成女性化的作用，雌激素的全身应用具有局限性。
这些有利影响的机制可能是多方面的。已知雌激素可有利地改变导致动脉粥样化的脂质外形，并且也可能对血管壁具有直接作用。雌激素可能对脉管系统具有快速和长期的作用，包括局部产生凝结和溶血纤因子、抗氧化剂以及产生其它影响血管的分子，诸如一氧化氮和前列腺素，所有的这些都是公知的可影响血管疾病的发展。
试验性的工作表明雌激素也可以直接或通过男性和女性中的雌激素受体作用于内皮和平滑肌细胞。这似乎对动脉粥样硬化过程的多个步骤具有抑制作用。相对于干涉性的心脏病学而言，雌激素似乎抑制了气囊对血管壁损伤的反应。雌激素可以修复并加速体外和体内的内皮细胞生长。早期的内皮细胞整合修复可能通过增加一氧化氮的可利用性而有助于减少对损伤的反应。这接着可以直接抑制平滑肌细胞的增殖。在试验性的研究中，雌激素已经显示出可抑制平滑肌细胞响应于气囊损伤的增殖和迁移。也已经证明雌激素可抑制外膜的成纤维细胞迁移，其可能接着对负性重塑具有影响。
因此，除了这里描述的药物之外，局部或区域给药雌激素、雷帕霉素和/或其组合可以被用于治疗或稳定易损斑块损伤。这里所用的雌激素应当包括17β-雌二醇(在化学上描述为1，3，5(10)-estradien-3，17β-二醇，化学表达式为C18H24O2)，具有雌激素活性的17β-雌二醇的合成或天然类似物或衍生物，或17β-雌二醇的生物活性代谢物，诸如2-甲氧基雌二醇。17β-雌二醇为一种在机体自身内产生的天然雌激素。因此，当局部、区域或全身给药17β-雌二醇时，应当没有生物相容性问题。
17β-雌二醇通常被视为最有效的雌激素。通常知道绝经前女性比其她的个体具有较低的冠状心脏病发病率并且这些女性产生较高水平的17β-雌二醇。17β-雌二醇已经被称为一种天然的血管保护剂，提供了通过许多细胞机制介导的血管保护作用。已经确定17β-雌二醇可以在血管损伤后抑制平滑肌细胞增殖和迁移，促进再内皮化并恢复正常的内皮功能。此外，已知17β-雌二醇具有多态性即以多种不同的方式出现的能力、抗动脉粥样化性、抗炎性和抗氧化性。
因此，17β-雌二醇可以与雷帕霉素一起用于治疗易损斑块。可以通过两种治疗试剂的组合作用来治疗易损斑块，它们通过不同的机制协同发挥作用，以减小平滑肌细胞增生、发炎和动脉硬化症。
与支架结合使用的一种或多种治疗药物、试剂和/或化合物任选地防止新内膜增生，该新内膜增生通常发生于支架术中并且如上详细描述的可能导致再狭窄和设备失灵。另外，同样或另外的治疗药物、试剂和或化合物优选地通过减少局部发炎和防止纤维盖的进一步腐蚀而稳定或钝化损伤。该一种或多种治疗药物、试剂和/或化合可以输送到施加于支架撑杆或嵌入形成支架本身的材料的聚合物基质涂层，并且可以在预定的期间释放到脉管壁，并优选地利用上面简述的双曲线释放速度。
在治疗血管损伤后的再狭窄和治疗易损斑块中，除了如这里所述的各种药物、试剂和/或化合物的局部输送之外，有利的是提供各种药物、试剂和/或化合物的区域输送。区域输送的药物、试剂和/或化合物与局部输送相同或不同。这里所用的区域输送应当表示输送到大于局部输送设备覆盖区域的区域，所述局部输送设备如这里所公开的，包括支架和其它可植入医疗设备。例如，输注导管可以用于将预定治疗剂量或剂量范围的一种或多种药物、试剂和/或化合物给药到靠近诸如狭窄性或易损斑块损伤这样的疾病部位的多个部位。实际上，该一种或多种药物可以靠近损伤或远离损伤给药，或直接给药到损伤中，或它们的任何组合。该一种或多种药物可以以多种方式给药，包括外膜输注。剂量和输注部位的数量取决于多种因素，包括药物、试剂和/或化合物的类型，药物、试剂和/或化合物的扩散特性和身体中待治疗的区域。事实上，该药物、试剂和/或化合物被输注到靠近和/或远离损伤的外膜组织以及损伤周围的外膜组织，然后从输注部位径向和纵向分布。
如这里所述的，带药物涂层的支架可以用于治疗和/或防止再狭窄和易损斑块。该支架可以涂有这里所述的多种药物或药物的组合。例如，单独或组合的雷帕霉素可以从支架或其它可植入医疗设备局部输送。在该示例性实施例中，同样或不同的药物也可以通过基于导管的设备区域输送。实际上，基于导管的设备可以用于输送与局部输送设备相关的或完全不同的附加量的一种或多种药物。药物的区域输送是有利的，这由于多种原因，包括更高的剂量和更广的覆盖面积。另外，某些药物在可注入形式下可以比溶解或悬浮在聚合物涂层中更有效。而且，药物治疗可以针对患者个体而进行改变。
除了雷帕霉素之外，可以区域输送以用于治疗易损斑块的其它药物包括诸如阿司匹林和塞来考昔的非甾类抗炎剂，诸如雌激素的甾类剂，诸如曲格列酮的代谢剂，和诸如依诺肝素，普罗布考，水蛭素和apo-Al-MILANO的抗凝血剂。因此，这些药物可以单独使用或与雷帕霉素组合使用。
许多基于导管的设备可以用于区域药物输送。在一个示例性实施例中，该药物输送设备包括用于介入手术的微制造手术设备或微型针。该设备是可从加利福尼亚州SanLeandros的EndoBionies公司获得的EndoBionicsMicroSyringeTM输注导管，并且可以具有下述特征。
该微型针基本垂直于脉管(动脉或静脉)壁被插入，以尽可能地消除对病人的损伤。直到该微型针位于输注部位后，其被恰当地定位，使得它不会用其尖端擦划动脉或静脉壁。具体而言，该微型针在接附到导管的执行器或鞘套的壁中保持封闭，从而它在介入期间不会伤害病人或在操作期间不会伤害医师。当到达输注部位时，执行器沿脉管的移动中止，控制该执行器以使该微型针基本上垂直于脉管的中轴线向外穿刺，所述脉管例如为导管插入到其中的脉管。
如图72A-73B所示，微制造手术设备7210包括具有执行器主体7212a和中心纵轴线7212b的执行器7212。该执行器主体或多或少地形成具有开口或狭缝7212d的C形轮廓，该开口或狭缝基本上沿该C形轮廓长度延伸。如下面详细所述，当该执行器在其未启动状态时(收拢状态)，显型针7214位于执行器主体中，如图72B所示。当该执行器在被操作成在其启动状态时(展开状态)，该微型针移出执行器主体，如图73B所示。
该执行器可以在其近端7212e和远端7212f分别被治疗导管7220的前端7216和末端7218封住。该导管末端用作通过使用不透过射线的涂层或标记物将执行器定位在血管中的装置。该导管末端也在该执行器的远端7212f形成密封。该导管的前端在该执行器的近端7212e提供了必要的相互连接(流体的，机械的，电的或光的)。
保持环7222a和7222b分别位于执行器的远端和近端。导管末端连接到保持环7222a，而导管前端连接到保持环7222b。所述保持环由10-100微米的细的、相当硬的材料，例如聚对二甲苯(C、D或N型)，或金属，例如铝，不锈钢，金，钛或钨制造。所述保持环在执行器的每端形成刚性的基本上为C形的结构。该导管可以连接到保持环，例如通过对焊，超声焊接，聚合物整体封装，或诸如环氧树脂这样的粘合剂。
执行器主体进一步包括位于保持环7222a和7222b之间的中心可膨胀部分7224。该可膨胀部分7224包括当激活流体供应该区域时用于快速膨胀的内开放区域7226。中心部分7224由细的半刚性或刚性可膨胀材料制造，例如聚合物，例如聚对二甲苯(C，D或N型)，硅酮，聚氨酯或聚酰亚胺。在启动时，中心部分7224可膨胀，其有些类似于气囊设备。
当激活流体应用到开放区域7226时，中心部分能够经受高达大约100大气压的压力。制造中心部分的材料由刚性或半刚性材料，这是因为当激活流体从开放区域7226去除时，中心部分基本返回其初始构造和方向(未启动状态)。因此，从这点上来说，中心部分与本身没有稳定结构的气囊很不相同。
执行器的开放区域7226连接到从导管前端延伸到执行器近端的输送通道，管或流体路径7228。激活流体通过该输送管供应给开放区域。该输送管可以由或其它惰性塑料构造。激活流体可以是盐溶液或不透过射线的染料。
微型针7214可以靠近中心部分7224的中间布置。然而，如下所述，这不是必要的，尤其当使用多个微型针时。该微型针附着到中心部分的外表面7224a。该微型针通过诸如氰基丙烯酸酯这样的粘合剂附着到表面7224a。可选择地，该微型针可以通过金属或聚合物网状结构7230连接到表面7224a，该网状结构本身通过粘合剂附着到表面7224a。该网状结构可以由例如钢或尼龙制造。
该微型针包括尖端7214a和柄7214b。该微型针尖端能够提供插入边缘或点。该柄7214b可以是中空的并且该尖端可以具有出口7214c，该出口允许药物或药品输注到患者体内。然而，该微型针不需要是中空的，它可以被构造成类似于神经探针以完成其它任务。如图所示，该微型针大致垂直地从表面7224a延伸。因此，如所述的，该微型针将基本上垂直于其被插入的脉管或动脉的轴线运动，以允许直接穿刺或破坏脉管壁。
该微型针进一步包括药物或药品供应通道，管或流体路径7214d，其使微型针与导管前端合适的流体相互连接的流体连通。该供应管可以与柄7214b整体地形成，或者它可以作为单独的元件形成，其随后例如通过诸如环氧树脂这样的粘合剂连接到柄。
针7214可以是30号或更小的钢针。可选择地，该微型针可以由聚合物，其它金属，金属合金或半导体材料制作。例如，该针可以由聚对二甲苯、硅酮或玻璃制造。
在使用中，导管7220通过动脉或静脉插入并且在患者的诸如静脉7232这样的脉管系统中移动，直到到达特定的靶区域7234，如图74所示。导管7220可以沿事先插入到患者体内的引导线7236前进，这在基于导管的传统介入过程中是公知的。可选地，导管7220也可以跟随事先插入的包围引导线的引导管(未示出)的路径。无论在那种情况下，执行器都是中空的并且具有小外形并与引导线适配。
在导管7220的操纵期间，公知的方法荧光透视法或磁共振成像法(MRI)可以用于对导管成像和帮助将执行器7212和微型针7214定位在靶区域。当导管在患者体内被引导时，微型针保持收拢或保持在执行器主体内，从而不会对脉管壁产生损伤。
当被定位在靶区域7234中之后，导管的移动被中止并且激活流体供应到执行器的开放区域7226，导致可膨胀部分7224快速地展开，并沿基本垂直于执行器主体7212a的纵向中心轴线7212b的方向移动微型针7214，从而穿刺脉管壁7232a。仅仅需要花大约100毫秒到2秒的时间将微型针从其合拢状态转化为展开状态。
执行器在保持环7222a和7222b处的端部保持刚性地固定到导管7220上。因此它们在启动期间不变形。由于执行器以合拢结构作为开始，因此其所谓的鼓起形状作为不稳定屈曲模式存在。在启动时，该不稳定导致微型针大致垂直执行器主体的中心轴线大幅运动，导致血管壁的快速穿刺而没有大的动量转移。结果，产生了微小的开口，同时对周围组织造成极小的损伤。而且，由于动量转移相对较小，因此在启动和穿刺期间仅仅需要可忽略的偏压力来将导管和执行器保持在适当位置。
实际上，该微型针移动的速度很快所产生的力使得它能进入血管周围组织7232b和血管组织。另外，由于执行器在启动之前“停放”或停止，因此获得了更准确的放置和对于脉管壁穿刺的控制。
微型针启动和药物通过微型针输送到靶区域之后，激活流体从执行器的开放区域7226耗尽，导致可膨胀部分7224返回其初始的合拢状态。这也导致了微型针从脉管壁收回。该正收回的微型针再次由执行器套住。
如上所述，该微型针或其它基于导管的输送系统可以用于将包括雷帕霉素的一种或多种药物、试剂和/或化合物输送到动脉粥样硬化斑块部位。该类型的区域输送可以单独使用或与带有附着到其的相同或不同药物的可植入医疗设备组合使用。该一种或多种药物、试剂和/或化合物优选地输送到靠近损伤的外膜隙。
如这里所述，通过不同于或除了从可植入医疗设备传输之外的装置来局部或区域传输某些药物、试剂和/或化合物具有许多优势。然而，药物、试剂和/或化合物的有效性在某种程度上可以取决于其制剂。
通常，不求助于大量的表面活性剂、共溶剂等，很难产生不溶于水的和脂溶性(具有亲和力，用于和/或趋向于与脂质结合)药物诸如雷帕霉素的溶液剂型。通常，这些赋形剂(惰性物质，作为截体)，诸如吐温20和80、克列莫佛和聚乙烯乙二醇(PEG)，对周围的组织不同程度的毒性。因此，有机共溶剂，例如，二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用需要最小化以减小溶剂的毒性。本质上，不溶于水药物的液体剂型的关键在于去发现一种好的赋形剂和共溶剂的组合以及添加剂在最终剂型中的最佳范围，以平衡药物的溶解性和必要的安全界限的改进。
如从近期药物洗脱支架诸如和药物洗脱支架的临床试验的显著结果所证明的，在血管成形术后从支架涂层释放的有效抗炎和抗肿瘤试剂的延长的局部高浓度和组织保留时间可以基本上消除新内膜生长。在支架植入后，相对于裸金属支架而言，从支架释放的雷帕霉素也已经一致地表明了对再狭窄的较好疗效。然而，有一些临床情况，其中，用于局部传输或区域传输的无支架方法可能是有利的，包括分叉结合、小动脉和先前植入支架的再狭窄。因此，对有效的治疗试剂可能存在需求，其仅需要局部或区域沉积，并且药物将主要通过它良好的亲脂性质和长组织保留时间性质而发挥其药学功能。
有效治疗试剂诸如雷帕霉素的局部或区域传输溶液比全身传输的试剂或通过可植入医疗设备传输的试剂提供了许多优势。例如，通过在动脉壁上直接沉积药学试剂可以达到相对高的组织浓度。取决于沉积的位置，可以获得与通过药物洗脱支架不同的药物浓度曲线。此外，采用局部或区域传输的溶液，无需永久的植入设备诸如支架，从而消除了与其相关的潜在副作用，诸如发炎反应和长期的组织损伤。然而，需要着重指出的是，局部或区域传输溶液可以与药物洗脱支架或其它带涂层的可植入医疗设备一起使用。溶液或液体制剂的另一优势在于调整液体制剂中的赋形剂可以很容易地改变药物的分配和保留时间曲线。此外，液体制剂可以刚好在注入前通过预填充的多室注入设备而混合，以提高该剂型的储存和保存限期。
根据本发明的一种示例性实施例，研制了一系列液体制剂，用于局部或区域传输不溶于水的化合物，诸如西罗莫司及其类似物，包括CC1-779，ABT-578和依维莫司，通过滴气囊和导管注射针。西罗莫司及其类似物为雷帕霉素，并且这里使用的雷帕霉素包括雷帕霉素及其所有类似物、衍生物和同系物，其结合FKBPl2并具有与雷帕霉素同样的药学性质。相对于这些化合物在水中的溶解限，这些液体制剂增加了具有药学活性但不溶于水的化合物的表观溶解性2-4个数量级。这些液体制剂基于使用很少量的有机溶剂诸如乙醇(通常少于2％)和大量的安全两亲的(具有或与具有极性、并连接到非极性不溶于水的水合链的水溶性基团的分子有关)赋形剂注入聚乙烯乙二醇(PEG200，PEG400)和维生素ETPGS，以增强化合物的溶解性。高度不溶于水的化合物的这些液体制剂在室温下为稳定的并容易流动。某些赋形剂，诸如维生素ETPGS和BHT可以被用于通过它们的抗氧化性质而增强西罗莫司化合物的储存稳定性。
下面显示的表8总结了根据本发明示例性实施例的四种不同液体制剂的赋形剂、共溶剂和药物的浓度。通过液相色谱测定每一组分的浓度并以重量/体积图形表示。如可从表8看出的，采用浓度为2％的乙醇、25％的水和75％的PEG200获得浓度为4mg/ml的西罗莫司。乙醇的浓度优选为2％或更小的百分比，以避免使乙醇变为制剂中的一种活性组分。
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/mL) 1.79 1.0
EtOH浓度(％) 3.83 2
H2O浓度(％) 7.7 25
PEG200浓度(％) 88.5 73
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/mL) 2.0 4
EtOH浓度(％) 2.0 2.0
H2O浓度(％) 25 25
PEG200浓度(％) 75 75
表8
如上所示，通过利用PEG200作为赋形剂并且乙醇和水作为共溶剂，可以获得包含4mg/ml西罗莫司的液体制剂。该西罗莫司的浓度比西罗莫司在水中的溶解度高约为400-约1000倍。有效的共溶剂的内含物PEG200确保了高浓度的西罗莫司不会开始沉淀出溶液直到用水稀释5-10倍。高浓度的西罗莫司是必需的以便在传输到位点后维持西罗莫司的有效并且高的局部浓度。液体制剂在室温下为可流动的，并且可与许多传输设备相容。特别是，这些制剂中的每一种都可通过由商标名CRESCENDOTM指定的输注导管成功地注入，其购自Cordis公司，迈阿密，佛罗里达，如随后更加详细描述的，以及EndoBionicsMicroSyringeTM输注导管成功地注入，其可购自EndoBionics公司，SanLeandros，加利福尼亚，如以上在研究猪时更加详细描述的。
在另一示例性的实施例中，西罗莫司的液体制剂包括作为共溶剂的水和乙醇以及作为赋形剂的维生素ETPGS。采用以下过程产生该液体制剂。200mg的西罗莫司和2g的乙醇被加入到预先称重的20ml的闪烁管中。该试管被旋转和超声直到西罗莫司完全溶解。随后，将大约600mg的维生素ETPGS加入到乙醇和西罗莫司的溶液中。该试管再次被旋转直到获得清澈的黄色溶液为止。接着使用氮气以减小试管中的乙醇量到大约229mg。在分离的试管中，300mg的维生素ETPGS被溶解在11ml的纯水中，同时进行旋转。维生素ETPGS和水溶液随后加入到含有西罗莫司、维生素ETPGS和乙醇的第一试管中。第一试管随后被强烈旋转并持续3分钟。最终的西罗莫司溶液为清澈的，上方带有泡沫。在室温下静置后泡沫逐渐消失。西罗莫司的HPLC分析表明西罗莫司在最终溶液中的浓度为15mg/ml。最终溶液具有的乙醇浓度小于2％，如上所述，这很重要，以便将乙醇保持作为非活性组分。因此，利用维生素ETPGS作为赋形剂而不是PEG，在最终制剂中获得了较高浓度的西罗莫司。
如下显示的表9总结了西罗莫司的水溶液制剂的组成和视觉观测结果，利用了不同比例的乙醇、维生素ETPGS和水。由表9中所包含的数据代表的溶液通过主要采用与上述相同的过程而产生，除了西罗莫司和维生素ETPGS的比例有所改变。
表9
除了5号之外的所有上述制备在室温和冷冻条件下作为稳定溶液保存。表9中的结果表明：维生素ETPGS可以在很宽的浓度范围内被利用，以增加西罗莫司在水溶液中的溶解性。
在另一例举的实施例中，CC1-779为西罗莫司的一种类似物，其液体制剂利用乙醇、维生素ETPGS和水而制成。该液体制剂在与上述条件相似的条件下制备。由于其在乙醇中的溶解性较好，仅0.8克的乙醇被用于溶解200毫克的CC1-779，与2克的西罗莫司相对。当乙醇的量减小到接近230毫克后，11毫升纯水，其含有300毫克的维生素ETPGS，被加入到乙醇和CC1-779的瓶中。组合溶液被旋转3分钟并生成清溶液。CC1-779的HPLC分析表明CC1-779的浓度在最后的溶液中为15mg/ml。在最后的溶液中，乙醇的浓度小于2％。因此，结果基本与为西罗莫司获得的结果相同。
如上，许多基于导管的输送系统可以被用于输送上述的液体制剂。一种这样的基于导管的系统为CRESCENDOTM输注导管，该CRESCENDOTM输注导管被指明用于将溶液诸如肝素化的盐水和溶解血栓剂选择性地传输到冠状脉管系统。该输注导管也可以被用于输送液体制剂，包括本文描述的西罗莫司的液体溶液。输注区域包括包含两个膨胀气囊的区域，在导管的远端尖端处带有多个孔。输注区域与腔是连续的，其延伸通过导管并终止于近端接口的Luer端口。通过手工注射经过输注口而实现输注溶液。该导管也包括引导线腔和不透射线的标记物带，位于输注区域的中心，以便在荧光检查时标记其相对的位置。
尽管所示的和所述的内容被认为是最可行和最优选的实施例，但是显而易见的是本领域的技术人员可以明白，在不超出本发明的精神和范围的情况下能够对上述和显示的特定的设计和方法进行改变。本发明并不限定于所述的和所示的特定结构，而应被理解成包含属于附加权利要求书范围的所有改进。

Claims (5)

1.一种医疗设备，由以下组成：
可植入的结构，其具有表面；
第一涂层，包括治疗剂量的雷帕霉素和西洛他唑的组合，该组合结合入第一聚合物材料中，第一涂层被附着到可植入结构的表面，所述雷帕霉素和西洛他唑的组合占第一涂层的45％重量，所述第一聚合物材料占第一涂层的55％重量，所述第一聚合物材料包括聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯和聚丁基甲基丙烯酸酯的共混物；和
第二涂层，包括聚合物材料，被附着到第一涂层，用于控制雷帕霉素和西洛他唑的洗脱速度，所述第二聚合物材料只包括聚丁基甲基丙烯酸酯。
2.根据权利要求1的医疗设备，其中，所述可植入结构包括支架。
3.根据权利要求1的医疗设备，其中，所述可植入结构包括支架移植物。
4.根据权利要求1的医疗设备，其中，所述可植入结构包括吻合设备。
5.根据权利要求1的医疗设备，其中，雷帕霉素包括西罗莫司。
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