CN115192780A - 一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。本发明所述雷帕霉素药物球囊不仅确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收；而且制备工艺简单可行，便于大量生产。

Description

一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。

背景技术

动脉狭窄是一种导致死亡的严重疾病，多发于颈动脉、颅内动脉，冠状动脉和下肢动脉。为了治疗动脉狭窄，介入治疗领域取得了许多进展。从球囊血管成形术到药物洗脱支架(DES)，虽然DES已经成为血管闭塞或血栓形成患者的标准治疗方法，但也不可避免会发生支架内再狭窄(ISR)。将含有抗增殖药物的聚合物基体包裹在DES表面，可显著降低ISR的发生。然而，该方法仍存在一些局限性，包括晚期血管再内皮化、支架血栓形成、永久性植入异物导致的再狭窄等。此外，由于存在断裂和变形的潜在风险，DES并不是最理想方法。

随着技术的发展，药物涂层球囊(DCB)因其优势而受到广泛关注。其原理是将抗增殖的药物负载于球囊表面，随着球囊到达病变部位后，通过扩张作用将药物释放至血管壁内，可以达到“介入无植入”的效果。DCB在支架内再狭窄和小血管中的应用，已验证其安全性和有效性，在分叉病变、大血管、高出血风险患者中的应用已经越来越多。

药物球囊在血管扩张时，因球囊充盈会堵塞血管，为了不造成缺血等并发症，需要在30～60秒以内撤回球囊，也就是说留给药物吸收的时间只有几十秒。而当药物球囊撤出后，药物有效成分需要在血管组织内停留1个月左右以获得最佳疗效。目前，国内外上市的DCB主要成分是紫衫醇。但有临床文献显示紫杉醇的毒性是雷帕霉素衍生药物的近百倍，紫杉醇药物在临床疗效上极具争议性。2019年1月17日，美国食品药品管理局(FDA)发布了一封致心血管医师的风险警示信，提出“紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗外周动脉疾病可能增加死亡率”。

雷帕霉素作为抗增殖药物，临床上显示出更好的疗效和更低的毒性，已逐渐取代紫杉醇。但雷帕霉素的脂溶性比紫杉醇差，短时间内组织吸收少，达不到治疗效果，这也是制约雷帕霉素球囊上市的关键因素。其次，药物球囊要经过弯曲狭长的血管，血流的冲刷作用会损失掉绝大部分的药物，使雷帕霉素的有效吸收更少。

CN113117220A公开了一种药物球囊导管、药物球囊导管系统及其控制方法，药物球囊导管包括外表面涂覆有药物涂层的球囊、贯穿球囊的导管和连接于导管的冲击波部件，冲击波部件用于在导管被输送至预定位置后，向药物涂层发射冲击波，以使得药物涂层自球囊的外表面脱落，该药物球囊导管并非高压球囊扩张导管，其涂覆的药物涂层容易在球囊膨胀时开裂，且存在脂质体不能很好地包裹活性药物的问题，且较难分离血管中的药物层。

CN106075703A公开了一种载药球囊及其载药球囊的制造方法，载药球囊包括具有多瓣结构的球囊，在球囊表面附着有涂覆药物晶体层，涂覆药物晶体层包含活性药物和药物复配剂，涂覆药物晶体层中活性药物的含量由球囊表面向外逐渐降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。这种传统的具有浓度差的梯度涂层存在明显的界面，结构完整性较差，容易出现两层涂层中外层涂层破坏后，内部迅速崩解的问题。

因此，亟待开发一种能够确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收的雷帕霉素药物球囊。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述雷帕霉素药物球囊不仅确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收；而且制备工艺简单可行，便于大量生产。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；

其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。

在本发明中，底涂层是固化于裸球囊表面的，起到增强载药层与球囊结合力的作用。载药层由药物纳米粒子和赋形剂组成，药物纳米粒子通过纳米管通道能够快速扩散到涂层表面。

优选地，所述复合药物涂层的总厚度为5～60μm，例如可以是5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、60μm等。

优选地，所述底涂层的厚度为0.2～2μm，例如可以是0.2μm、0.4μm、0.6μm、0.8μm、1μm、1.2μm、1.4μm、1.6μm、1.8μm、2μm等，所述载药层的厚度为1～10μm，例如可以是1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm等，所述保护层的厚度为5～50μm，例如可以是5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm等。

优选地，所述底涂剂选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚酰胺或聚苯乙烯中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述底涂剂的固含量为10～50wt％，例如可以是10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％等，所述底涂剂中聚合物的重均分子量为5000～35000，例如可以是5000、6000、8000、10000、12000、15000、18000、20000、25000、30000、35000等。

优选地，所述底涂层、载药层和保护层中的纳米管各自独立地选自蛋白纳米管、碳纳米管、氧化锌纳米管、氧化钛纳米管或钛酸盐纳米管中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述底涂层中底涂剂和纳米管的质量比为(2～5.5):1，例如可以是2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1等。

优选地，所述药物纳米粒子包括雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物；

其中，所述雷帕霉素衍生物选自替西罗莫司、依维莫司、佐他莫司或他克莫司中的任意一种。

优选地，所述药物纳米粒子中还包括辅助药物。

优选地，所述辅助药物选自姜辣素、紫杉醇、洛沙坦、大豆苷元、多西他赛、地塞米松、甲氨喋呤、右旋糖酐、丝裂霉素、肝素钠、盐酸阿霉素、水蛭素、阿加曲班、双嘧达莫、前列环素、前列环素类似物、硝酸甘油、硝普苷、苏拉明、内皮抑制素、血清素阻滞剂、类固醇或低聚肽中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述辅助药物占所述药物纳米粒子总质量的30％以下，例如可以是30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％、0.005％等。

优选地，所述药物纳米粒子的粒径为500nm以下，例如可以是500nm、400nm、300nm、200nm、150nm、100nm、50nm、10nm、5nm、1nm等，优选为10～200nm。

优选地，所述载药层中的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆均聚物、维生素、海藻酸钠、聚乙二醇或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60或聚乙烯吡咯烷酮K90中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述卡波姆均聚物选自卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述载药层中药物纳米粒子、赋形剂和纳米管的质量比为(0.1～3):1:(0.2～0.5)；

其中，“0.1～3”例如可以是0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3等；

其中，“0.2～0.5”例如可以是0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5等。

优选地，所述载药层中药物纳米粒子的平均密度为2～4μg/mm²，例如可以是2μg/mm²、2.2μg/mm²、2.4μg/mm²、2.6μg/mm²、2.8μg/mm²、3μg/mm²、3.2μg/mm²、3.4μg/mm²、3.6μg/mm²、3.8μg/mm²、4μg/mm²等。

优选地，所述保护层由高强外保护层和低强内保护层组成，其中，所述高强外保护层由赋形剂组成，所述低强内保护层由赋形剂和纳米管组成；

其中，所述高强外保护层中的赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、精氨酸基聚氨酯脲聚合物、低聚壳聚糖、乙交酯-丙交酯共聚物、纳米二氧化硅或单酰基甘油中的任意一种或至少两种的组合；所述低强内保护层中的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆均聚物、维生素、海藻酸钠、聚乙二醇或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述载药层与低强度保护层的最底层部分的组成一致，特别地两种保护层(高强外保护层和低强内保护层)之间无明显界面。

优选地，所述保护层中纳米管和赋形剂的质量比为(0.5～1.5):(5～20)；

其中，“0.5～1.5”例如可以是0.5、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.5等；

其中，“5～20”例如可以是5、6、8、10、12、14、16、18、20等。

优选地，所述高强外保护层和低强内保护层的厚度比为(1～2):(4～10)；

其中，“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；

其中，“4～10”例如可以是4、5、6、7、8、9、10等。

第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的雷帕霉素药物球囊的制备方法，所述雷帕霉素药物球囊的制备方法包括以下步骤：

(1)将底涂剂、纳米管和溶剂A混合，得到底涂层喷涂剂；将药物纳米粒子、赋形剂、纳米管和溶剂A混合，得到载药层喷涂剂；将赋形剂、纳米管和溶剂B混合，得到保护层喷涂剂；

(2)将步骤(1)得到的底涂层喷涂剂喷涂至预塑形好的球囊表面表面后，进行光固化，形成底涂层；再将步骤(1)得到的载药层喷涂剂喷涂至底涂层表面后，干燥，形成载药层；最后再将步骤(1)得到的保护层喷涂剂喷涂至载药层表面后，干燥，形成保护层，定型处理后，得到所述雷帕霉素药物球囊。

优选地，步骤(1)中，所述溶剂A为乙醇、丙酮与水的组合，所述乙醇、丙酮与水的体积比为(3～1):(1～0):(1～0)，例如可以是3:1:1、2:1:1、1:1:1、3:0.5:1、2:0.5:1、1:0.5:1、3:1:0.5、2:1:0.5、1:1:0.5、3:0.1:1、2:0.1:1、1:0.1:1、3:1:0.1、2:1:0.1、1:1:0.1等。

优选地，步骤(1)中，所述溶剂B为二氯甲烷的乙醇溶液，二氯甲烷与乙醇体积比为(2～1):(1～0)，例如可以是2:1、2:0.5、2:0.1、1.5:1、1.5:0.5、1.5:0.1、1:1、1:0.5、1:0.1等。

优选地，所述底涂层喷涂剂的固含量为10～50wt％，例如可以是10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％等，所述载药层喷涂剂的固含量为5～40wt％，例如可以是5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％等，所述保护层喷涂剂的固含量为5～40wt％，例如可以是5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％等。

优选地，步骤(2)中，所述喷涂的载气为高纯氮气，喷涂的压力为0.1～0.5Mpa，例如可以是0.1Mpa、0.2Mpa、0.3Mpa、0.4Mpa、0.5Mpa等，喷涂的流量为0.05～0.2mL/min，例如可以是0.05mL/min、0.1mL/min、0.15mL/min、0.2mL/min等。

优选地，步骤(2)中，所述光固化采用紫外光进行，波长为280～380nm，例如可以是280nm、300nm、320nm、340nm、360nm、380nm等，光固化的能量为100～500W，例如可以是100W、200W、300W、400W、500W等，光固化的时间为1～10min，例如可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min等。

优选地，步骤(2)中，所述干燥为负压干燥，负压干燥的压力为2～2000Pa，例如可以是2Pa、10Pa、100Pa、200Pa、500Pa、700Pa、1000Pa、1200Pa、1500Pa、2000Pa等，负压干燥的时间为10～30min，例如可以是10min、15min、20min、25min、30min等。

优选地，步骤(2)中，所述保护层的喷涂方式具体包括以下步骤：

先将含低强内保护层赋形剂、纳米管和溶剂B的内保护层喷涂剂；再将高低强外保护层赋形剂和溶剂B的外保护层喷涂剂；两种喷涂剂经精密进样器控制，按比例混合后喷涂至球囊表面，每喷涂一层后降低内保护层喷涂剂的占比再进行喷涂以形成浓度梯度。

优选地，在保护层的最内层中，内保护层喷涂剂和外保护层喷涂剂的质量比为(1～5):1，例如可以是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等。

优选地，每喷涂一层内保护层喷涂剂含量相比临近一层占比减少5～10wt％，例如可以是5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％等。

其中，该占比减少量指的是，该层的内保护层喷涂剂占该层的喷涂剂的百分含量相对于相邻的内侧的内保护层喷涂剂占相邻的内侧的喷涂剂百分含量。

第三方面，本发明提供一种如第二方面所述雷帕霉素药物球囊在制备药物输送产品中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明载药层由药物纳米粒子和赋形剂组成，药物纳米粒子通过纳米管通道能够快速扩散到涂层表面。外保护层“强度”较高，起保护作用，内保护层亲水性较好能快速吸收水分释放药物。区别于传统的两层涂层，该涂层没有明显的界面，为一个整体，结构完整性好。不会出现两层涂层中外层涂层破坏后，内部迅速崩解的问题。纳米管贯穿于底涂层、载药层、保护层，不仅可以作为药物的传输通道，还能起到固定涂层的作用，将载药层通过类似“钉扎”的作用紧密结合在底涂层上。

附图说明

图1为本发明提供的喷涂装置示意图；

其中，1为精密进样器、2为混样器、3为超声喷涂嘴、4为球囊。

图2为本发明提供的裸球囊本体表面的复合药物涂层结构示意图；

其中，5为底涂层、6为载药层、7为保护层。

图3为本发明实施例1-3提供球囊的雷帕霉素药物粒径分布图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.05Mpa，流量0.1mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化10min，接着喷涂载药层喷涂剂共4次并在2000Pa下干燥10min。最后喷涂保护层，由电脑控制进样器实现连续喷涂，由最开始内外层喷涂剂按8:1喷涂1周，第2周按7:1比例喷涂，以此类推共喷涂8次。每次喷涂完于2000Pa下干燥15min。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

实施例2

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.08Mpa，流量0.3mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化10min，接着喷涂载药层喷涂剂共4次并进行负压次并在1000Pa下干燥10min。最后喷涂保护层时，由电脑控制进样器保护层喷涂剂实现连续喷涂，由最开始内外层喷涂剂按6：1喷涂1周，第2周按5：1比例喷涂，以此类推共喷涂6次保护层喷涂剂。每次喷涂完于1000Pa下负压干燥10min。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

实施例3

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.03Mpa，流量0.05mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化15min，接着喷涂载药层喷涂剂共8次并在800Pa下干燥10min。最后喷涂保护层，由电脑控制进样器实现连续喷涂，由最开始内外层喷涂剂按16:1喷涂1周，第15周按15:1比例喷涂，以此类推共喷涂16次。每次喷涂完于800Pa下干燥15min。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

实施例4

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，药物纳米粒子由0.288g雷帕霉素、0.04g姜辣素、0.032g低聚肽组成，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

实施例5

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，药物纳米粒子由0.324g雷帕霉素、0.02g大豆苷元、0.016g类固醇组成，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

实施例6

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，将聚乙烯吡咯烷酮K90替换为等质量酰基甘油，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

实施例7

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，将卡波姆均聚物替换为等质量结冷胶，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

实施例8

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.05Mpa，流量0.1mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化10min，接着喷涂载药层喷涂剂共10次并进行负压干燥。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

实施例9

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.05Mpa，流量0.1mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化10min，接着喷涂载药层喷涂剂共10次，每次喷涂完后500Pa下干燥15min。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

实施例10

本实施例提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊由以下方法制备得到：

(1)按如下配比制备喷涂剂

(2)将各层喷涂剂分别装入精密进样器中，载气为高纯氮气，喷涂压力0.05Mpa，流量0.1mL/min；喷涂底涂层喷涂剂1次，紫外光固化10min，接着喷涂载药层喷涂剂共4次并在2000Pa下干燥10min。最后喷涂保护层，由电脑控制进样器实现连续喷涂，共喷涂8次。每次喷涂完于2000Pa下干燥15min。

(3)将喷涂后的球囊套上超薄PTFE膜，并进行定型处理；检验、包装、灭菌。

对比例1

本对比提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，底涂层中不含纳米管，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

对比例2

本对比提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，载药层中不含纳米管，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

对比例3

本对比提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，保护层中不含纳米管，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

对比例4

本对比提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，不含底涂层，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

对比例5

本对比提供一种雷帕霉素药物球囊，与实施例1的区别仅在于，不含保护层，其他配方组成和制备方法与实施例1相同。

测试例

测试样品：实施例1-10提供的雷帕霉素药物球囊，对比例1-5提供的雷帕霉素药物球囊；

测试方法：输送损失率和组织吸收率测试：

各分a、b、c组，a组药物涂层球囊直接测试药物含量m₁，b组通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体使用过程，采用1:1人体管路模型，用指引导管作为输送路径，管路模型末端接猪冠脉血管，利用蠕动泵控制水流速度。b组药物涂层球囊通过导引导丝，输送至猪冠脉血管位置，然后从管路末端剪下球囊部分并干燥，放入玻璃容器内加入定量乙腈，超声波震荡后，使用高效液相色谱仪测试得到药物涂层球囊上药物含量m₂。c组药物球囊通过导引导丝到达猪冠脉位置，然后扩张球囊，保持10atm压力60s，撤出药物球囊。剪下猪冠脉血管组织，干燥后使用乙腈浸泡，并超声波震荡15min后，测试浸提液药物含量，得到药物球囊转载至血管组织中药量m₃。

液相色谱法测量药物含量：选用仪器：液相色谱仪agilent1260infinity；色谱柱：C18，4.6×500，5μm；仪器工作参数：检测波长：雷帕霉素药物278nm，柱温：50℃，进样量：10μL，流速：0.6mL/min，

按上述参数设定，待仪器稳定后，对样品溶液进样上机测试。球囊输送损失率为[(m₁-m₂)/m₁]，组织吸收率为(m₃/m₂)；

测试结果见下表1：

表1

由表1测试数据可知，本发明提供的雷帕霉素药物球囊输送损失率基本在20％以下，组织吸收率可以达54％以上。说明在本发明中，本发明的药物纳米粒子位于涂层深处，表面高强度组分可避免传输过程中的血液冲刷。本发明药物纳米粒子可通过纳米管迅速扩散至涂层外表面。

此外，图3为本发明实施例1-3提供雷帕霉素药物球囊的粒径分布图，如图3所示，药物纳米粒子粒径都在500nm以下，呈正态分布，尺寸均匀。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；

其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。

2.根据权利要求1所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述复合药物涂层的总厚度为5～60μm；

优选地，所述底涂层的厚度为0.2～2μm，所述载药层的厚度为1～10μm，所述保护层的厚度为5～50μm。

3.根据权利要求1或2所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述底涂剂选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚酰胺或聚苯乙烯中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述底涂剂的固含量为10～50wt％，所述底涂剂中聚合物的重均分子量为5000～35000；

优选地，所述底涂层、载药层和保护层中的纳米管各自独立地选自蛋白纳米管、碳纳米管、氧化锌纳米管、氧化钛纳米管或钛酸盐纳米管中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述底涂层中底涂剂和纳米管的质量比为(2～5.5):1。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述药物纳米粒子包括雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物；其中，所述雷帕霉素衍生物选自替西罗莫司、依维莫司、佐他莫司或他克莫司中的任意一种；

优选地，所述药物纳米粒子中还包括辅助药物；

优选地，所述辅助药物选自姜辣素、洛沙坦、大豆苷元、多西他赛、地塞米松、甲氨喋呤、右旋糖酐、丝裂霉素、肝素钠、盐酸阿霉素、水蛭素、阿加曲班、双嘧达莫、前列环素、前列环素类似物、硝酸甘油、硝普苷、苏拉明、内皮抑制素、血清素阻滞剂、类固醇或低聚肽中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述辅助药物占所述药物纳米粒子总质量的30％以下；

优选地，所述药物纳米粒子的粒径为500nm以下，优选为10～200nm；

优选地，所述载药层中的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆均聚物、维生素、海藻酸钠、聚乙二醇或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60或聚乙烯吡咯烷酮K90中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述卡波姆均聚物选自卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述载药层中药物纳米粒子、赋形剂和纳米管的质量比为(0.1～3):1:(0.2～0.5)；

优选地，所述载药层中药物纳米粒子的平均密度为2～4μg/mm²。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述保护层由高强外保护层和低强内保护层组成，其中，所述高强外保护层由赋形剂组成，所述低强内保护层由赋形剂和纳米管组成；

其中，所述高强外保护层中的赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、精氨酸基聚氨酯脲聚合物、低聚壳聚糖、乙交酯-丙交酯共聚物、纳米二氧化硅或单酰基甘油中的任意一种或至少两种的组合；所述低强内保护层中的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆均聚物、维生素、海藻酸钠、聚乙二醇或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述保护层中纳米管和赋形剂的质量比为(0.5～1.5):(5～20)；

优选地，所述高强外保护层和低强内保护层的厚度比为(1～2):(4～10)。

6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，所述雷帕霉素药物球囊的制备方法包括以下步骤：

(1)将底涂剂、纳米管和溶剂A混合，得到底涂层喷涂剂；将药物纳米粒子、赋形剂、纳米管和溶剂A混合，得到载药层喷涂剂；将赋形剂、纳米管和溶剂B混合，得到保护层喷涂剂；

(2)将步骤(1)得到的底涂层喷涂剂喷涂至预塑形好的球囊表面表面后，进行光固化，形成底涂层；再将步骤(1)得到的载药层喷涂剂喷涂至底涂层表面后，干燥，形成载药层；最后再将步骤(1)得到的保护层喷涂剂喷涂至载药层表面后，干燥，形成保护层，定型处理后，得到所述雷帕霉素药物球囊。

7.根据权利要求6所述的雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为乙醇、丙酮与水的组合，所述乙醇、丙酮与水的体积比为(3～1):(1～0):(1～0)；

优选地，步骤(1)中，所述溶剂B为二氯甲烷的乙醇溶液，二氯甲烷与乙醇体积比为(2～1):(1～0)；

优选地，所述底涂层喷涂剂的固含量为10～50wt％，所述载药层喷涂剂的固含量为5～40wt％，所述保护层喷涂剂的固含量为5～40wt％。

8.根据权利要求6或7所述的雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述喷涂的载气为高纯氮气，喷涂的压力为0.1～0.5Mpa，喷涂的流量为0.05～0.2mL/min；

优选地，步骤(2)中，所述光固化采用紫外光进行，波长为280～380nm，光固化的能量为100～500W，光固化的时间为1～10min；

优选地，步骤(2)中，所述干燥为负压干燥，负压干燥的压力为2～2000Pa，负压干燥的时间为10～30min。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的雷帕霉素药物球囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述保护层的喷涂方式具体包括以下步骤：

先将含低强内保护层赋形剂、纳米管和溶剂B的内保护层喷涂剂；再将高低强外保护层赋形剂和溶剂B的外保护层喷涂剂；两种喷涂剂经精密进样器控制，按比例混合后喷涂至球囊表面，每喷涂一层后降低内保护层喷涂剂的占比再进行喷涂以形成浓度梯度；

优选地，在保护层的最内层中，内保护层喷涂剂和外保护层喷涂剂的质量比为(1～5):1；

优选地，每喷涂一层内保护层喷涂剂含量相比临近一层占比减少5～10wt％。

10.一种根据权利要求1-5中任一项所述雷帕霉素药物球囊在制备药物输送产品中的应用。

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