CN107485777B - 一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用。本发明采用低压横向超声喷涂的方法，对球囊表面进行药物涂层喷涂，得到所述晶体可控的药物球囊导管。本发明采用低压横向超声喷涂的方法，可以实现对药物涂层晶体大小的可控选择，使得球囊表面的药物涂层更加均匀，颗粒更加均一，并且利用低压横向超声喷涂可以使得药物溶液冲至球囊表面，提高药物涂层的牢固度。本发明所述制备方法不仅具有晶体可控的特点，还能够避免环境因素对药物涂层牢固度和药物涂层中活性药物的结晶状态的影响，制备方法简单、易于用于工业化生产。

Description

一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用。
背景技术
使用经皮球囊血管成形术重新疏通狭窄的病变血管是血管重建术的一项革新。但是，球囊血管成形术在长病变血管、小血管中具有明显的缺陷，疏通后的血管很容易发生再次狭窄。支架手术中的支架由于给血管提供了一定的力学支撑，可以消除单纯球囊扩张后的血管弹性回缩和后期负性血管重塑，但是它也可以导致过多的炎症反应，从而导致更多的内膜增生，引起再狭窄。支架的主要限制是支架内血栓，需要用抗血小板治疗控制，并且其存在的问题是晚期的支架内再狭窄，药物洗脱支架的限制促使人们不断创新以提供更好的解决方案，药物洗脱球囊就是一种。
药物球囊是在球囊扩张术或者球囊成形术等介入医疗基础上发展起来的治疗性球囊药物释放技术，它是将活性药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变部位时扩张血管，并在与血管内皮组织接触时释放活性药物，以起到预防和治疗的作用。
目前，球囊表面药物涂层制备的方法很多，然而并非所有制备方法制备得到的药物球囊都有着相同的疗效。影响药物球囊疗效的因素是很多的，例如：药物在球囊表面的含量和分布、药物在输送过程中损失、药物转移至血管壁的能力、药物在血流冲刷条件下的保留能力。要达到这些方面均能取得良好的效果，需要对制备方法进行改进，尽量使得球囊表面的药物涂层分布更加均匀，晶体粒度更加均匀可控，药物涂层牢度更好。
CN 104971387 A公开了一种超声雾化喷涂方式制备药物涂层心血管支架的方法，主要包括配制药物涂层喷涂液，使用超声雾化喷涂的方式在一定的温湿度条件下将药物涂层喷涂液喷涂于心血管支架基体上，以及对喷涂后的药物涂层心血管支架进行干燥的步骤，从而得到药物涂层心血管支架，此方法不能达到药物涂层晶体可控的目的，并且无法避免环境因素对于药物涂层制备的影响。
CN104174073A公开了一种药物洗脱球囊导管的载药方法，包括以下步骤：①先将球囊进行溶胀处理，溶胀处理的时间为0.5h-3h；②采用真空喷涂技术将由治疗性药物、添加剂和溶剂组成的混合液喷涂在溶胀后的球囊表面，自然风干10-30分钟，该发明采用简单的真空喷涂技术，并不能达到药物涂层晶体可控的目的。
CN 104324421 B公开了一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，在装有治疗血管内壁再增生的药物的玻璃瓶中加入稀释溶剂，振荡使得所述药物完全溶解制成药物溶液。将药物溶液与药物不相容的干涉溶剂相混合后进入双流道的超声喷头中对球囊扩张导管进行涂装。涂装完成后对球囊扩张导管进行干燥，灭菌和包装。该发明是通过让药物溶液在超声喷涂前与另外一种不相容的干涉溶剂混合，改变药物在溶液中的形态，然后进入超声喷头进行超声喷涂，实现控制涂层颗粒度，增大涂层结合力，控制药物释放度的目的，然而环境因素(温度、湿度)等均会对球囊药物涂层的药液挥发过程产生影响，从而影响球囊表面药物涂层牢固度和药物涂层中活性药物的结晶状态。
因此，在本领域，期望开发一种能够避免环境因素对制备过程的影响、并且能够得到药物涂层均匀、牢固并且晶体可控的药物球囊的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法，采用低压横向超声喷涂的方法，对球囊表面进行药物涂层喷涂，得到所述晶体可控的药物球囊导管。
本发明采用低压横向超声喷涂的方法，可以实现对药物涂层晶体大小的可控选择，使得球囊表面的药物涂层更加均匀，颗粒更加均一，并且利用低压横向超声喷涂可以使得药物溶液冲至球囊表面，提高药物涂层的牢固度。
本发明中，所述药物涂层喷涂时将药物溶液加入喷涂机的通道中，进行低压横向超声喷涂，在喷嘴处将药物溶液雾化，在压缩气体的作用下向前飞行，在重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊表面。
优选地，所述低压横向超声喷涂的绝对压力为0.01KPa～40KPa，例如可以是0.01KPa、0.75KPa、1.5KPa、3KPa、6KPa、10KPa、15KPa、20KPa、25 KPa、30KPa或40KPa，优选为1KPa～20KPa。本发明经过大量试验验证，超声喷涂的绝对压力<0.01Kpa时，药物溶液的挥发速率过高，导致晶体析出不佳；而超声喷涂的绝对压力>40Kpa时，则环境温湿度对喷涂过程影响大，同样可能引起表面涂层的晶体不佳。
优选地，所述喷涂机中药物溶液的推进速率为0.04mL/min～0.30mL/min，例如可以是0.04mL/min、0.11mL/min、0.15mL/min、0.18mL/min、0.22mL/min、 0.26mL/min或0.30mL/min。
优选地，所述超声喷涂时超声发生器功率为0.50W～4.0W，例如可以是0.50 W、0.80W、1.0W、1.5W、2.0W、2.5W、3.0W、3.5W或4.0W；超声频率为80KHz～120KHz，例如可以是80KHz、85KHz、90KHz、95KHz、100KHz、 105KHz、110KHz、115KHz或120KHz。
在本发明中超声喷涂时超声频率决定雾化颗粒的粒径，优选地，在喷嘴处将药物溶液雾化成5-30μm(例如5μm、8μm、10μm、13μm、15μm、20μm、 25μm、28μm或30μm)的颗粒。
优选地，所述压缩气体的压力为0.001Mpa～0.006Mpa，例如可以是0.001 Mpa、0.002Mpa、0.003Mpa、0.004Mpa、0.005Mpa或0.006Mpa。
优选地，所述进行药物涂层喷涂时，将球囊导管充气至2atm～4atm，例如可以是2atm、2.5atm、3atm、3.5atm或4atm。
在本发明中，通过采用低压横向超声喷涂的方法，调整喷涂过程中的压力大小，尤其是低压横向条件，改变过饱和活性药物药液的溶剂挥发速度，从而使得球囊表面的药物颗粒更佳均匀，提高对活性药物晶体形成过程的控制，实现晶体可控。
在本发明中，所述制备方法不仅具有晶体可控的特点，而且屏蔽掉了环境因素对药物球囊制备效果的影响，可以根据不同的药物和添加剂组合，选择相应的低压参数，简单方便，效果良好，易于实现。
在本发明中，通过重力作用对颗粒大小进行分化，即不同大小范围内的颗粒在压缩气体的推动作用下和重力的作用下，呈现出不同的抛物线行进路程，分成过小的雾化颗粒A、大小合适的雾化颗粒C和过大的雾化颗粒B，通过将球囊导管固定至可以接收到大小合适的雾化颗粒C的位置，可以实现球囊表面颗粒粒径的控制，得到晶体可控的药物球囊导管。因此，在本发明中，低压横向超声喷涂实现了对药物涂层颗粒度的控制，使得球囊表面的药物颗粒更加均匀，药物涂层与球囊表面的结合更加牢固。
优选地，所述球囊扩张导管的制备材料为尼龙、尼龙弹性体Pebax或聚乙烯中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述药物溶液中包括活性药物和添加剂。
优选地，所述活性药物与添加剂的重量比为1:0.05～15，例如可以是1:0.05、 1:0.1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:7、1:9、1:12或1:15，进一步优选为1:1～5。
优选地，所述活性药物为紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或普罗布考中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述添加剂为尿素、碘普罗胺、聚山梨醇、硬脂酸、丙烯酸或甲基纤维素中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，药物溶液中加入添加剂一方面可以促进活性药物成核以形成晶体，另一方面，能够促进药物的良好分散，对活性药物形成包载，使得药物更加牢固地结合于球囊表面，减少体内输送过程中药物的损失，有利于增强药物的生物利用度，促进药物被组织吸收利用。
优选地，所述药物溶液中活性药物的浓度为20mg/mL～60mg/mL，例如可以是20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL或45mg/mL，进一步优选为30mg/mL～45mg/mL。
优选地，所述药物溶液中溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述对球囊表面进行药物涂层喷涂后，进行分瓣折装。
优选地，所述分瓣折装时分瓣数为2瓣、3瓣或6瓣。
在本发明中，所述分瓣折装是指球囊经机器打压，然后通过夹头压握，抽负压便分成2瓣、3瓣或6瓣的球囊，在经卷轴在球囊抽负压的状态下卷握便完成了折装工艺。
本发明利用分瓣折装可以使得药物球囊的直径变小，并且经过分瓣折装可以减少药物损失，使药物涂层不易冲脱，药物涂层更加牢固。
优选地，所述球囊扩张导管的囊体名义扩张外径为1.2mm～15.0mm，例如可以是1.2mm、2.5mm、3.8mm、5mm、7mm、8.5mm、11mm、13mm、14 mm或15mm；名义扩张长度为10mm～200mm，例如可以是10mm、40mm、 80mm、100mm、120mm、150mm、170mm或300mm。
在本发明中，所述名义扩张外径和名义扩张长度为球囊扩张导管在名义扩张压力下的外径和长度。在本发明中，所述名义扩张压力为6atm-9atm，例如atm、 6atm、6.3atm、6.5atm、6.8atm、7atm、7.4atm、7.8atm、8atm、8.3atm、8.5 atm、8.8atm或9atm。
通过本发明的制备方法，利用低压横向超声喷涂的方法，能够避免环境因素(温度、湿度)等对药物涂层牢固度和药物涂层中活性药物的结晶状态的影响，尤其解决了现有技术中对湿度控制难度大、成本高且很难稳定实现的问题，使得药物涂层能够牢固地结合在球囊表面，并且颗粒均匀可控。
另一方面，本发明提供了由如上所述的制备方法制备得到的药物球囊导管，所述药物球囊导管的药物涂层中活性药物晶体的长度为50nm～20μm，例如可以是50nm、80nm、100nm、300nm、500nm、800nm、1μm、3μm、5μm、 8μm、10μm、12μm、15μm、18μm或20μm，优选80nm～10μm。
优选地，所述药物涂层的厚度为2μm～10μm，例如可以是2μm、3μm、4 μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm，进一步优选为4～8μm。
优选地，所述球囊扩张导管表面的载药剂量为1～5μg/mm2，例如可以是1 μg/mm2、2μg/mm2、3μg/mm2、4μg/mm2或5μg/mm2。
另一方面，本发明提供了如上所述的药物球囊导管作为用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明采用低压横向超声喷涂的方法，可以实现对药物涂层晶体大小的可控选择，使得球囊表面的药物涂层更加均匀，颗粒更加均一，并且利用低压横向超声喷涂可以使得药物溶液冲至球囊表面，提高药物涂层的牢固度。本发明所述制备方法不仅具有晶体可控的特点，还能够避免环境因素(温度、湿度) 等对药物涂层牢固度和药物涂层中活性药物的结晶状态的影响，尤其解决了现有技术中对湿度控制难度大、成本高且很难稳定实现的问题，并且本发明制备方法简单、易于用于工业化生产。
附图说明
图1是本发明的药物球囊导管制备中使用的低压超声喷涂设备示意图。
图2是本发明的喷涂过程中雾化药液从喷嘴处喷出时的粒径分布示意图。
图3是本发明实施例1绝对压力20KPa下的晶体长度约10μm扫描电镜图，标尺为20μm(SEM,×6000)。
图4是本发明实施例2绝对压力10KPa下的晶体长度约5μm扫描电镜图，标尺为20μm(SEM,×6000)。
图5是本发明实施例3绝对压力5KPa下的晶体长度约2μm扫描电镜图，标尺为20μm(SEM,×6000)。
图6是本发明实施例4绝对压力1KPa下的晶体长度约0.8μm扫描电镜图，标尺为20μm(SEM,×6000)。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，药物球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物溶液；将添加剂聚山梨醇溶解于上述活性药物溶液中，得到药物溶液，其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:1，所述药物溶液中活性药物溶液的浓度为40mg/mL。
(2)将步骤(1)得到的药物溶液加入到如图1所示的喷涂机中，进行低压横向超声喷涂，如图2所示，在喷嘴处将药物溶液雾化，喷嘴处将所述混合溶液雾化为5μm～30μm的药液颗粒，在压缩气体的作用下向前飞行，在压缩气体和重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，分成过小的雾化颗粒A、大小合适的雾化颗粒C和过大的雾化颗粒B，通过将球囊导管固定至可以接收到大小合适的雾化颗粒C的位置，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)表面。在低压横向超声喷涂过程中，低压横向超声喷涂的绝对压力为20KPa，所述低压横向超声喷头的喷嘴处压缩空气的压力为0.003MPa，喷涂机的超声发生器功率为2.0W，超声频率为100KHz，所述喷涂机中活性药物溶液的推进速率为0.15mL/min，在所述超声喷涂时，球囊导管充气至3atm。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行分瓣折装，分瓣数为2瓣，然后打压至导管的标称压力，得到所述药物球囊导管。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径为8mm，名义扩张长度为105mm，所述活性药物晶体的长度为10-15 μm，所述药物涂层的厚度4μm～8μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为3μg/mm2。
利用扫描电镜对对制备得到的球囊扩张导管表面的药物涂层进行形貌表征如图3所示。其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂层中晶体长度约为10μm，非常均匀一致。从以上两点可以充分保证其临床安全性和有效性。
实施例2
与实施例1不同之处仅在于，低压横向超声喷涂的绝对压力为10KPa，其余条件以及制备方法均与实施例1相同。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径为8mm，名义扩张长度为105mm，所述活性药物晶体的长度为5-8μm，所述药物涂层的厚度4μm～8μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为3.3μg/mm2。
实施例3
与实施例1不同之处仅在于，低压横向超声喷涂的绝对压力为5KPa，其余条件以及制备方法均与实施例1相同。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径为8mm，名义扩张长度为105mm，所述活性药物晶体的长度为1-3μm，所述药物涂层的厚度4μm～8μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为3.5μg/mm2。
实施例4
与实施例1不同之处仅在于，低压横向超声喷涂的绝对压力为1KPa，其余条件以及制备方法均与实施例1相同。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径为8mm，名义扩张长度为105mm，所述活性药物晶体的长度为0.3-0.8 μm，所述药物涂层的厚度4μm～8μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为3μg/mm2。
实施例5
在本实施例中，药物球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物溶液；将添加剂聚山梨醇溶解于上述活性药物溶液中，得到药物溶液，其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:0.05，所述药物溶液中活性药物溶液的浓度为20mg/mL。
(2)将步骤(1)得到的药物溶液加入到如图1所示的喷涂机中，进行低压横向超声喷涂，如图2所示，在喷嘴处将药物溶液雾化，喷嘴处将所述混合溶液雾化为5μm～30μm的药液颗粒，在压缩气体的作用下向前飞行，在压缩气体和重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，分成过小的雾化颗粒A、大小合适的雾化颗粒C和过大的雾化颗粒B，通过将球囊导管固定至可以接收到大小合适的雾化颗粒C的位置，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊(球囊扩张导管的制备材料为聚乙烯)表面。在低压横向超声喷涂过程中，低压横向超声喷涂的绝对压力为10KPa，所述低压横向超声喷头的喷嘴处压缩空气的压力为0.001MPa，喷涂机的超声发生器功率为0.5W，超声频率为80KHz，所述喷涂机中活性药物溶液的推进速率为0.04mL/min，在所述超声喷涂时，球囊导管充气至2atm。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，然后打压至导管的标称压力，得到所述药物球囊导管。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径为1.2mm，名义扩张长度为10mm，所述活性药物晶体的长度为50 nm～20μm，所述药物涂层的厚度2μm～10μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为1μg/mm2。
利用扫描电镜对对制备得到的球囊扩张导管表面的药物涂层进行形貌表征如图4所示。其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂层中晶体长度约为5μm，非常均匀一致。
实施例6
在本实施例中，药物球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物溶液；将添加剂聚山梨醇溶解于上述活性药物溶液中，得到药物溶液，其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:15，所述药物溶液中活性药物溶液的浓度为60mg/mL。
(2)将步骤(1)得到的药物溶液加入到如图1所示的喷涂机中，进行低压横向超声喷涂，如图2所示，在喷嘴处将药物溶液雾化，喷嘴处将所述混合溶液雾化为5μm～30μm的药液颗粒，在压缩气体的作用下向前飞行，在压缩气体和重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，分成过小的雾化颗粒A、大小合适的雾化颗粒C和过大的雾化颗粒B，通过将球囊导管固定至可以接收到大小合适的雾化颗粒C的位置，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)表面。在低压横向超声喷涂过程中，低压横向超声喷涂的绝对压力为5KPa，所述低压横向超声喷头的喷嘴处压缩空气的压力为0.006MPa，喷涂机的超声发生器功率为4.0W，超声频率为120KHz，所述喷涂机中活性药物溶液的推进速率为0.3mL/min，在所述超声喷涂时，球囊导管充气至4atm。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行分瓣折装，分瓣数为2瓣，然后打压至导管的标称压力，得到所述药物球囊导管。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径外径为15mm，名义扩张长度为200mm，所述活性药物晶体的长度为 50nm～20μm，所述药物涂层的厚度2μm～10μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为5μg/mm2。
利用扫描电镜对对制备得到的球囊扩张导管表面的药物涂层进行形貌表征如图5所示。其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂层中晶体长度约为2μm，非常均匀一致。
实施例7
在本实施例中，药物球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物溶液；将添加剂聚山梨醇溶解于上述活性药物溶液中，得到药物溶液，其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:5，所述药物溶液中活性药物溶液的浓度为45mg/mL。
(2)将步骤(1)得到的药物溶液加入到如图1所示的喷涂机中，进行低压横向超声喷涂，如图2所示，在喷嘴处将药物溶液雾化，喷嘴处将所述混合溶液雾化为5μm～30μm的药液颗粒，在压缩气体的作用下向前飞行，在压缩气体和重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，分成过小的雾化颗粒A、大小合适的雾化颗粒C和过大的雾化颗粒B，通过将球囊导管固定至可以接收到大小合适的雾化颗粒C的位置，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)表面。在低压横向超声喷涂过程中，低压横向超声喷涂的绝对压力为1KPa，所述低压横向超声喷头的喷嘴处压缩空气的压力为0.004MPa，喷涂机的超声发生器功率为1.5W，超声频率为102KHz，所述喷涂机中活性药物溶液的推进速率为1.1mL/min，在所述超声喷涂时，球囊导管充气至3.2atm。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行分瓣折装，分瓣数为6瓣，然后打压至导管的标称压力，得到所述药物球囊导管。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，球囊扩张导管的囊体在名义扩张压力下的名义扩张外径外径为5.3mm，名义扩张长度为96mm，所述活性药物晶体的长度为 50nm～20μm，所述药物涂层的厚度2μm～10μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为4μg/mm2。
利用扫描电镜对对制备得到的球囊扩张导管表面的药物涂层进行形貌表征如图6所示。其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂层中晶体长度约为0.8μm，非常均匀一致。
对比例1
与实施例1不同之处在于，未使用横向喷涂，而是采用普通的低压竖向超声喷涂，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
对比例2
与实施例1不同之处在于，未使用低压横向喷涂，而是采用普通的常压竖向超声喷涂，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
对比例3
与实施例1不同之处在于，不使用添加剂溶液，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
对比例4
与实施例1不同之处在于，低压横向超声喷涂的绝对压力为0.001Kpa，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
对比例5
与实施例1不同之处在于，低压横向超声喷涂的绝对压力为50Kpa，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
测试1：体外药物释放模拟测试
对实施例1-5以及对比例1-5制备得到的药物涂层球囊导管各5支，规格均为4.0×15mm，将其按照相同工艺参数分瓣和折装后，套上护套管，待用。将适合的人工血管浸入4％牛血清白蛋白PBS模拟溶液中，然后将上述药物涂层球囊导管分别伸入人工血管中并扩张至标称压力，保压30S，然后卸压，将扩张后的药物球囊从溶液取出。将扩张后的药物球囊导管放入盛有干净去离子水的小烧杯洗脱，用滤纸吸干球囊表面的水后放入5ml棕色容量瓶中。精密加入5ml 甲醇，静置0.5小时(保证静置温度23℃以下)，得到药物的洗脱溶液。然后使用高效液相色谱仪对洗脱的溶液进行药物含量测定，并计算残余药物率。具体计算公式为：
残余药物率/％＝1-检测的药物含量/药物球囊名义药物含量*100％
同时，用同样方法，将药物球囊扩张后的人工血管，进行药物含量测定，得到药物释放率，具体计算公式为：
药物释放率/％＝检测的药物含量/药物球囊名义药物含量*100％
除此之外，还有部分药物脱落，脱落药物释放率。
表1体外药物释放模拟测试结果
Figure BDA0001400025000000151
Figure BDA0001400025000000161
测试2：体外脉动模拟测试药物涂层牢固度
对实施例1-7以及对比例1-5制备得到的药物涂层球囊导管的涂层牢固度进行体外模拟评估，方法为：将实施例1-7和对比例1-5制备得药物涂层球囊导管各10支，规格均为4.0×15mm，将其按照相同工艺参数分瓣和折装后，套上护套管，待用。
采用脉动流模拟设备，体外模拟药物涂层球囊经受血管脉动流的作用(设备以75次/分钟的频率，控制收缩压130mmHg，舒张压80mmHg)，后使用高效液相色谱仪测试(HPLC)药物涂层球囊表面残留药物含量；并收集设备中的溶液，进行微粒测试实验，检测经过模拟脉动流作用之后球囊表面药物脱层的牢固度情况。
根据以上方法测试，得到的结果如表2所示。
表2体外脉动流模拟测试结果
Figure BDA0001400025000000171
从表1可以看出，本发明的实施例1-7其药物涂层球囊导管，在体外药物释放模拟中，药物释放到人工血管的药量显著高于对比例1-5的药物球囊(平均值 98.3％vs86.0％)，说明其表面药物更能快速、有效从球囊表面转移到靶血管处，从而保证药物球囊抑制再狭窄的有效性；本发明的实施例1-7其药物涂层球囊导管，在体外药物释放模拟中，脱落的药物百分比明显低于对比例1-5的药物球囊 (平均值0.36％vs 10.14％)，说明本发明的药物涂层牢固度更佳，临床中进入血液的药物更少，则临床安全性也更高。
从表2可以看出，经过体外脉动流模拟实验后，平均药量损失实施例1-7 均显著低于对比例1-5(平均值4.3％vs 23.4％)；脱落的不同大小的药物颗粒均更少，表明本发明药物涂层与球囊的结合强度很高。
综合分析以上实验结果，可以看出本发明的药物球囊在实现晶体可控的同时，药物涂层牢固度和有效性均得到较大提升，从而临床安全性和有效性更佳。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的晶体可控的药物球囊导管的制备方法、制备得到的药物球囊导管及其应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (16)

1.一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法，其特征在于，采用低压横向超声喷涂的方法，对球囊表面进行药物涂层喷涂，得到所述晶体可控的药物球囊导管；
所述药物涂层喷涂时将药物溶液加入喷涂机的通道中，进行低压横向超声喷涂，在喷嘴处将药物溶液雾化，在压缩气体的作用下向前飞行，在重力作用下形成抛物线的行进路线，由重力作用对颗粒大小进行分化，使得合适粒径的雾化颗粒喷涂至球囊表面；
所述低压横向超声喷涂的绝对压力为1KPa～20KPa；
所述球囊导管的制备材料为尼龙、尼龙弹性体Pebax或聚乙烯中的任意一种或至少两种的组合；
所述药物球囊导管的药物涂层中活性药物晶体的长度为1μm～10μm；
所述药物涂层的厚度为4～8μm；
所述球囊导管表面的载药剂量为1～5μg/mm2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷涂机中药物溶液的推进速率为0.04mL/min～0.30mL/min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超声喷涂时超声发生器功率为0.50W～4.0W，超声频率为80KHz～120KHz。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述压缩气体的压力为0.001Mpa～0.006Mpa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述进行药物涂层喷涂时，将球囊导管充气至2atm～4atm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中包括活性药物和添加剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物与添加剂的重量比为1:0.05～15。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物与添加剂的重量比为1:1～5。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物为紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或普罗布考中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为尿素、碘普罗胺、聚山梨醇、硬脂酸、丙烯酸或甲基纤维素中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中活性药物的浓度为20mg/mL～60mg/mL。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中活性药物的浓度为30mg/mL～45mg/mL。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对球囊表面进行药物涂层喷涂后，进行分瓣折装。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述分瓣折装时分瓣数为2瓣、3瓣或6瓣。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球囊导管的囊体名义扩张外径为1.2mm～15.0mm，名义扩张长度为10mm～200mm。
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