JP7005742B2

JP7005742B2 - 表面液化薬物コートバルーン

Info

Publication number: JP7005742B2
Application number: JP2020503755A
Authority: JP
Inventors: 玉麟翁; 全石; 宝瑞劉; 卓陽谷
Original assignee: 鼎科医療技術（蘇州）有限公司
Priority date: 2017-07-26
Filing date: 2017-07-26
Publication date: 2022-01-24
Anticipated expiration: 2037-07-26
Also published as: CN107995869A; US20200197673A1; US11931536B2; JP2020529231A; CN107995869B; WO2019019043A1

Description

本発明は、表面液化薬物コートバルーン、その調製方法、及び冠動脈、末梢血管等を含む血管内の狭窄を治療するためのその使用に関する。

動脈硬化症は、主に低密度リポタンパク質による動脈壁上への血液細胞の蓄積及びプラークの形成に因る、動脈壁での慢性炎症性応答である。動脈硬化症は、最も一般的かつ最も危険な疾患であり、しばしば、血栓症、血管の狭窄、血行障害等をもたらし、更には体の他の機能に影響を及ぼす。

血管形成術は、通常動脈硬化症によって起こる閉塞血管を機械的に拡げることを含む血管介入技術である。一般的な実践において、密に折り畳まれたバルーンを備えたカテーテルを患者の血管系に挿入し、損傷部位に送られ、そこでバルーンを膨らませるために特定の圧力が適用される。バルーンは、特定の大きさ及び長さに膨らませることができる。具体的には、冠動脈血管形成術の経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、冠動脈狭窄を治療するために有用である。末梢血管のための経皮的血管形成術（ＰＴＡ）は、冠動脈以外の血管を治療するために有用である。

ＰＣＩ手術において、最も一般的に使用される機器は、バルーン及びカテーテルチューブを含むバルーンカテーテルであり、そのバルーンはカテーテルチューブに連結され、チューブの遠心端に位置する。バルーンカテーテルの使用者は、血管内狭窄の部位にバルーンを挿入し、それをその部位で治療のために膨らませることができる。

薬物コートバルーンカテーテルは、冠動脈、末梢血管等を含む血管における狭窄の治療のために有用である、バルーン表面上が薬物層で被覆されたバルーンカテーテルである。薬物コートバルーンカテーテルについては、人体にステントのような任意のインプラントを留置することなく、薬物を疾患血管に一様に適用することができ、それによって二次的処置のための機会を提供する。一般的に、使用において、冠動脈用薬物コートバルーンを膨らませるには１分未満かかる。そのため、薬物は１分以内にバルーン表面から血管壁に効率的に移動しなければならない。更に、薬物バルーンの血管内送達中に、血液のフラッシング（blood flushing）はバルーン表面上の薬物量の損失をもたらすことがあり、更に、バルーン表面から損傷部位に移動される薬物に負の影響を与え得る。

特許文献１は、薬物のさらに高い量が吸着され、同時に、バルーンの外壁に吸着された薬物が可能な限り血管内で血液によって洗い流されないように、バルーンの外面に凹凸の非平面構造を有するバルーンを設計する。しかしながら、そのことはバルーンを傷つけ、その定格破裂圧に影響を及ぼす。

特許文献２は、静電セルフアセンブリによって薬物バルーンを調製する方法を紹介する。当該セルフアセンブリ法によって、異なった材料からなるバルーンは薬物で被覆することができる。静電セルフアセンブリは、薬物量が層毎に添加することができるので、非常に多数のサイクルを必要とする。しかしながら、３回のサイクルの後に表面電荷が徐々に減少するため、外層に集合した薬物量及び結合力は減少する傾向にある。

特許文献３は、バルーン表面と薬物コーティングとの間の結合力を改善し、薬物ロードを増やし、及び送達中の薬物の損失を避けるように、バルーン表面上のナノスケールの微孔性構造を形成するプラズマエッチング法を使用する。しかしながら、プラズマエッチングは、バルーンの性能に負の影響を及ぼす、すなわちバルーンの破裂圧を減少させることがある。

したがって、送達中の血液のフラッシングによって起こる薬物の損失を減少させ、バルーン表面から損傷部位への薬物の移動の効率性を上げるために、ここに本発明を提案する。

中国特許出願第ＣＮ２０１０１０１２１６２７．４号明細書中国特許出願第ＣＮ２０１１１０１７６９４２．１号明細書中国特許出願第ＣＮ２０１４１０２８９５３３．６号明細書

本発明者らは、驚くべきことにかつ予想外にも、親油性賦形剤及び薬物を特定の割合で混合し、溶媒でそれを溶解し、及びバルーン表面に当該溶液を塗布することによって、液化薬物コーティングがバルーン表面に形成できることを見出した。従来技術と比較すると、本発明は親油性賦形剤を使用し、バルーン表面上のコーティングは慣用的な固体コーティングではなく液化コーティングである。

本発明は、バルーンの表面上に特定の粘度を有する液化薬物コーティングを形成することを目的とする。一方で、本発明は薬物損失を減少させることができ；他方で、損傷部位への薬物の移動の効率性を改善することができる。上記の目的を満足するために、親油性賦形剤、薬物、及び溶媒を混合して、スプレイコーティングによってバルーンの表面に塗布するための薬物溶液を調製する。薬物溶液中の溶媒が揮発すると、薬物及び賦形剤からなる薬物コーティングがバルーンの表面に形成される。

親油性賦形剤の使用は、血管内送達中に薬物が洗い流されることを妨げることができる。更に、得られる液化コーティングは、損傷部位と接触する短時間に、迅速かつ効果的にバルーンの表面から損傷部位に薬物を移動させることを可能としバルーン膨張のプロセスはバルーンから薬物を脱落させることにはならない。

したがって、本発明の１つの局面では、表面液化薬物コーティング及びバルーンを含む、薬物コートバルーンが提供される。

薬物コーティングは親油性賦形剤及び薬物を含む。

本発明の別の局面では、親油性賦形剤は、トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリン及びカプリン酸トリグリセリド、好ましくはトリグリセリドを含む。

本発明の別の局面では、薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス及びタクロリムスを含む。好ましくは、薬物はパクリタキセルである。

本発明の別の局面では、薬物は、バルーンの表面の薬物コーティングにおいて、薬物は、薬物コーティングの総重量の９％～９１％、好ましくは２０％～５０％、より好ましくは３０％～４０％を構成する。賦形剤は、薬物コーティングの総重量の９％～９１％、好ましくは５０％～８０％、より好ましくは６０％～７０％を構成する。

好ましくは、バルーンの表面の薬物コーティングは、パクリタキセル及びトリグリセリドから成り、各々は、薬物コーティングの総重量の３３％及び６７％を構成する。

本発明の別の局面では、薬物は、バルーンの表面に１～１００μｇ／ｍｍ^２、好ましくは２～５μｇ／ｍｍ^２の量で存在する。

本発明の別の局面では、薬物コーティングは液化されている。

本発明の更に別の局面では、薬物コートバルーンの調製方法であって、以下のステップ：
ａ）親油性賦形剤、薬物及び溶媒を特定の割合で混合し、撹拌しながら加熱して薬物溶液を形成すること；
ｂ）バルーンを折り畳むこと；
ｃ）当該バルーンをステップａ）で形成した薬物溶液でスプレイすることによって被覆すること；
ｄ）前記溶媒を揮発させてバルーン表面に薬物コーティングを形成すること、
を含む、方法が提供される。

本発明の別の局面では、薬物溶液の総重量に基づく薬物コーティング層の各々の成分の量は以下でよい：薬物は、薬物溶液の総重量の１％～９０％、好ましくは１％～１０％、より好ましくは２％～８％、最も好ましくは２％～６％を構成し；賦形剤は、薬物溶液の総重量の１％～９０％、好ましくは１％～２０％、より好ましくは４％～１０％を構成し；溶媒は、薬物溶液の総重量の５％～９８％、好ましくは７９％～９８％、より好ましくは８２％～９４％を構成する。

本発明の別の局面では、薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス及びタクロリムスを含む。好ましくは、薬物はパクリタキセルを含む。

本発明の別の局面では、溶媒は、アセトン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、及びギ酸メチルを含む。好ましくは、溶媒はアセトンである。

好ましくは、薬物溶液は、パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンの混合物であり、パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンはそれぞれ好ましくは、薬物溶液の総重量基準で２％～６％、４％～１０％及び８２％～９４％である。より好ましくは、パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンは、それぞれ薬物溶液の総重量基準で２％、４％及び９４％である。

本発明の別の局面では、親油性賦形剤、薬物及び溶媒は特定の割合で混合され、折り畳まれたバルーンの表面にスプレイすることによって被覆される。アセトンが揮発された後で、賦形剤及び薬物の混合物はバルーンの表面を覆い、液化薬物コーティングを形成する。

バルーン折り畳みプロセスは、一般的に以下である：バルーンを特定の圧力まで膨らませ、次いでバルーン折り畳み装置を用いて折り畳む。バルーンは折り畳む前は円筒状であるが、折り畳んだ後は特定の数の翼を形成し、バルーンの表面上の薬物を保護し、バルーンの外径を減らすために、得られた翼はカールされる。

本発明の別の局面では、液化コーティングを有するバルーンは、バルーン上の液化コーティングを保護するために更に成型することができる。

成型プロセスは、一般的に以下である：バルーン内のガスを出して内側に陰圧を形成し、次いで折り畳まれた形状に従ってバルーンは成型される。

したがって、本発明の別の局面では、血管内狭窄の治療のための、本発明に従って得られた薬物コートバルーンの使用が提供される。血管内狭窄は冠動脈内狭窄又は末梢血管内狭窄でよい。

本発明は以下の実施例によって具体的に記載されることになる。

図１は、本発明の好ましい実施態様の折り畳まれたバルーンの横断面図である。図２は、本発明の好ましい実施態様のバルーンコーティングの図面である。図３は、市販のブラウン薬物バルーン及び本発明の実施例１の薬物バルーンの電子顕微鏡画像である。左側の画像は市販のブラウン薬物バルーンを示し、右側の画像は本発明の実施例１の薬物バルーンを示す。図４は、本発明の実施例１の薬物バルーンの電子顕微鏡写真である。図５は、本発明の実施例（１）の薬物バルーン及び市販のブラウン薬物バルーンの異なった時間での薬物量の図面である。

本発明の他の局面は、以下に詳細に記載される。これら及び本発明の他の特徴、並びにそれらの利点は、以下の実施態様の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば、明らかであろう。

他に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。

実施例１：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを２％、４％及び９４％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

バルーンを１ａｔｍで膨張させ、バルーン折り畳み装置を用いて３翼に畳み、温度を４５℃に上げながら３分間折り畳んだ。

超音波を２０ワットに、バルーンの内圧を２ａｔｍに、バルーンの回転速度を３回転／秒に調整したコーティング機械に薬物溶液を注入し、軸往復運動を２ｍｍ／秒で行った。バルーンの軸長を完成させる過程全体を１サイクルとして数えた。スプレイコーティングには計１０サイクルを必要とした。アセトンが揮発した後、薬物コートバルーンを得た。

実施例２：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを６４％、６％及び３０％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例３：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを１５％、５０％及び３５％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例４：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを２％、１０％及び８８％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例５：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを４％、１６％及び８０％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例６：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを２％、２０％及び７８％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例７：薬物コートバルーンの調製
パクリタキセル、トリグリセリド及びアセトンを６％、２４％及び７０％の重量比で混合し、３０℃まで加熱し、一定温度で３０分間撹拌して、薬物溶液を形成した。

実施例８：
本発明の実施例１～７の薬物コートバルーンを粘度測定に供し、電子顕微鏡（Leica DM4000M金属顕微鏡）を使用して市販のブラウン薬物バルーン及び実施例１～７の薬物コートバルーンの表面均一性を観察した。

粘度：
本発明の薬物コーティングは液化し、バルーンの表面に吸着した。薬物コーティングについては、有利な粘度は約５００ｃｐ～５０００ｃｐ、より好ましくは５００ｃｐ～１０００ｃｐ、及び最も好ましくは８００ｃｐ～１０００ｃｐの範囲であった。本発明の実施例１～７の薬物コーティングの粘度は、約５００ｃｐ～５０００ｃｐの範囲であったが、ブラウン薬物バルーンの薬物コーティングは固体コーティングであるため、粘度によって特性を把握することができなかった。

好適な粘度を有する液化薬物コーティングは、バルーンへの薬物コーティングの接着を促進し、血管を通過する時に血液によってバルーンが洗い流されないようにすることができる。

電子顕微鏡：
図３から、左図では、ブラウン薬物バルーンの表面上の薬物が顆粒状であり、バルーンの表面に遍在することが分かる。バルーン表面上の薬物が遍在すると、このことはバルーン表面の粗さを増加させ、バルーン表面上の薬物と血液との間の剪断力を更に増加させる。結果として、バルーン表面の薬物は、バルーンカテーテルの送達中に血液によってより容易に洗い流される。加えて、表面の不均一サイズの薬物粒子が損傷部位と接触すると、粒子の一部のみが血管壁に付着することができ、このことは薬物を血管壁に放出する助けとならない。

これに対して、本発明の実施例（１）のバルーン薬物（図３、右図）は、バルーンの表面全体を覆い、均等に分布し、このことは、バルーンと血液との間の剪断力を減少させ、送達を促進し、血液により薬物が洗い流されることを減らすことができる。同時に、薬物は液化状態にあるので、より簡単に吸着し、血管壁に更に放出される。

実施例９：薬物脱落率に関する実験：
薬物脱落率に関する実験は、バルーンにロードされた薬物の重量に基づいた、薬物バルーンの送達中の血液によって洗い流される薬物のパーセンテージを把握するために使用される。この実験は、以下の実験ステップを含む模擬試験を採用する：
ａ）バルーンカテーテルのガイドワイヤ窪みにガイドワイヤを挿入すること；
ｂ）ガイドワイヤに沿って薬物コートバルーンカテーテルを前進させて、外科的処置を模倣すること；
ｃ）バルーンを模擬標的損傷部位に前進させること：
ｄ）バルーンを膨らませることなく、バルーンを直接引き出すこと；
ｅ）引き出された薬物バルーン上の残留薬物を溶出すること；
ｆ）高速液体を用いて引き出された薬物バルーン上の薬物残存量Ｍ１を決定すること。

脱落率＝（Ｍｎ－Ｍ１）／Ｍｎ・１００％（式中、Ｍｎは薬物の見掛け量である）
測定結果は以下のとおりである。

送達中の薬物の脱落率は、バルーン上の薬物コーティングの堅牢さを示す。脱落率が低ければ低いほど、薬物は送達中にほとんど失われず、より多くの薬物が標的部位に到達して治療的効果を達成する。表２から、本発明の実施例１～５の薬物脱落率は、市販のブラウン薬物バルーンの薬物脱落率よりも極めて低いことが分かる。このことは、市販のブラウン薬物バルーンと比べて、本発明の実施例１～５の薬物コートバルーンが薬物をバルーンにより固く付着させ、送達中にほとんど薬物が失われず、より多くの薬物が標的部位に到達することを示している。

実施例１０：血管中の薬物の量／時間曲線
血管の薬物の量／時間曲線は、薬物バルーンが血管に接着した後に、経時で血管に留まる薬物の変化を把握するために使用される。狭い血管を広げる場合、薬物バルーンは血管内膜を引き裂く原因となる。このことは、内膜肥厚を抑制し、更に再狭窄を減少させるための薬物の使用を必要とする。再狭窄は、長期にわたり薬物の繰り返し投与を必要とする、慢性的経過である。したがって、再狭窄を予防するために局所的薬物送達によって継続的な薬物放出を確実にすることが重要である。そのため、血管中の薬物量の経時的減衰は、再狭窄を防止するために重要である。

血管内の薬物の量／時間曲線は、動物での実験によって得た。実験的研究では、ミニチュアピッグが標準動物と認識されている。それらの中で、その小さいサイズ、並びに様々な臓器、及び生理学的及び生化学的インジケータにおけるヒトへの類似性の観点から、パナマミニピッグは、優れた実験動物であり、冠動脈心臓疾患を研究するための動物モデルである。そのため、この試験では実験動物としてミニピッグを使用した。実験ステップは以下のとおりである：
ａ）ピッグを麻酔した後、皮膚処置、消毒、及び布覆い（draping）を鼠径部で行った；ＥＣＧ、血圧、血中酸素飽和度、及び体温を継続的に測定し；血圧及び左室駆出分画を一度測定した；
ｂ）６／７Ｆシースを大腿切開によって移植した；
ｃ）造影用イメージングのために６ＦＬ（又はＲ）３．５造影用カテーテルを使用し、約１．２～１．４のバルーン対血管比を有する血管に対する外科手術を行い、標準操作手順にしたがって血管径を観察及び記録し、画像を画像化装置で記録した。
ｄ）冠動脈造影後に、試験試料又はコントロール試料を、ＰＴＣＡガイドワイヤに沿って標的血管部位に送り、３０秒間１０ａｔｍの圧力で膨らませ、次いで、バルーンカテーテルを引き出し；膨らませたバルーンの画像を画像装置で記録し、保存した；
ｅ）血流が非閉塞であるか、血管が切開及び血栓を有するかを決定するために冠動脈造影を直ちにチェックし、そして、各インジケータを評価した；
ｆ）カテーテルを引き出し、右鼠径部の外科的切開を施し、ブタの健康状態をチェックした；
ｇ）本発明の実施例１の薬物コートバルーンを用いて外科手術を行った後、３０±３分、１日±２時間、７日±４時間、１４日±４時間、２８日±１日、及び９０日±３日のそれぞれの時点で２動物を殺処分し；コントロール試料としてブラウン薬物バルーンを用いる外科手術を行った後、３０±３分、１日±２時間、及び７日±４時間のそれぞれの時点で１動物を殺処分し；動物を殺処分した後、バルーンが膨らんだ血管を切開し、心筋から分離した；
ｈ）血管を量り、ホモジナイズして、サンプリング及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる検出のための上清を得るために遠心分離した組織ホモジネートを得た；
ｉ）各々の時点での血管中の薬物濃度を計算し、濃度－時間曲線を作成した。

結果を図５に示す。図５は、本発明の実施例（１）の薬物バルーン及び市販のブラウン薬物バルーンの、異なった時間での薬物量の図面である

図５から、本発明の実施例では、血管中の薬物量の経時的減衰率が、ブラウン薬物バルーン製品のそれよりも低いことが分かる。このことは、本発明の実施例の薬物が、より長時間にわたり血管中に留まることを示しており、このことは、内膜肥厚を連続的に抑制し、再狭窄の発生率を低下させるために有利である。

本発明は上記の実施形態に限定されるものではなく、当業者は、添付の特許請求の範囲に開示された本発明の範囲及び趣旨を逸脱することなく様々な改変、追加及び置換がなされ得ることを理解するだろう。

Claims

表面液化薬物コーティング及びバルーンを含む薬物コートバルーンであって、当該薬物コーティングが親油性賦形剤及び薬物のみを含み、
前記薬物が薬物コーティングの総重量の２０％～５０％を構成し、前記賦形剤が薬物コーティングの総重量の５０％～８０％を構成し、
前記賦形剤がトリグリセリドである、薬物コートバルーン。
前記薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス及びタクロリムスから選択される、請求項１に記載の薬物コートバルーン。
前記薬物が薬物コーティングの総重量の３０％～４０％を構成し、前記賦形剤が薬物コーティングの総重量の６０％～７０％を構成する、請求項１又は２に記載の薬物コートバルーン。
前記薬物コーティングが液化している、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬物コートバルーン。
請求項１に記載の薬物コートバルーンの調製方法であって、以下のステップ：
ａ）前記親油性賦形剤、前記薬物及び溶媒を特定の割合で混合し、撹拌しながら加熱して薬物溶液を形成すること；
ｂ）バルーンを折り畳むこと；
ｃ）当該バルーンをステップａ）で形成した薬物溶液でスプレイして被覆すること；
ｄ）前記溶媒を揮発させてバルーン表面に薬物コーティングを形成すること、
を含む、方法。
前記薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス及びタクロリムスから選択される、請求項５に記載の方法。
前記溶媒が、アセトン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル及びギ酸メチルから選択される、請求項５に記載の方法。
前記親油性賦形剤が薬物溶液の総重量の１％～９０％を構成し、前記薬物が薬物溶液の総重量の１％～９０％を構成し、前記溶媒が薬物溶液の総重量の５％～９８％を構成する、請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
血管内狭窄の治療用の薬剤の製造のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬物コートバルーンの使用。
前記血管内狭窄が冠動脈内狭窄又は末梢血管内狭窄である、請求項９に記載の使用。