ITTO20070356A1 - "composizione per il rilascio di principi attivi da dispositivi di impianto" - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Composizione per il rilascio di principi attivi da dispositivi di impianto"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Campo dell ' invenzione
L'invenzione si riferisce a composizioni per il rilascio di principi attivi da dispositivi di impianto quali, ad esempio, protesi impiantabili.
Descrizione della tecnica relativa
Il fatto di associare principi attivi a dispositivi di impianto quali protesi impiantabili è una tecnica consolidata. Un tipico esempio è rappresentato dai cosiddetti stent di tipo Drug Eluting Stents o (DESs) vale a dire stent che portano sostanze farmaceutiche quali agenti antagonisti della restenosi in corrispondenza del sito di impianto dello stent.
Un principio attivo può essere caricato sui dispositivi impiantabili tramite un polimero applicato/rivestito sulla superficie del dispositivo impiantabile. Il polimero in questo modo agisce come serbatoio (reservoir) o vettore del principio o dei principi attivi rilasciato/i dal dispositivo in corrispondenza del sito di impianto per un predeterminato periodo di tempo e/o con una legge di rilascio determinata. Varie ragioni hanno suggerito sino ad oggi l' impiego di costituenti polimerici che si comportano come vettori eventualmente suscettibili di modulare il rilascio del farmaco/farmaci a partire da, ad esempio, uno stent coronarico .
La funzione di vettori deve soddisfare diverse esigenze. Trattandosi in generale di un rivestimento sulla superficie dello stent, è richiesto che il polimero aderisca strettamente alla piattaforma e segua tutti i suoi movimenti; entrambi questi aspetti richiedono una buona plasticità ed adesività senza peraltro dare origine ad un comportamento elastico o appiccicoso del polimero. Inoltre, il rivestimento non deve compromettere alcuna proprietà meccanica dello stent metallico nudo in tutte le sue funzioni, vale a dire durante l'espansione, il ritiro (recoil), il distacco dal palloncino, ecc.
Oltre a ciò, i polìmeri sono in generale piuttosto resistenti alle sollecitazioni meccaniche e suscettibile di ingenerarsi durante l'introduzione nel corpo umano ad esempio, nel caso degli stent, sollecitazioni dovute ad un cammino di collocazione in sito tortuoso, lesioni calcificate, operazioni di stenting multiple, ecc.
Un'altra caratteristica rilevante dei polimeri utilizzati come vettori di principi attivi (ad esempio, per rivestire protesi impiantabili a rilascio di farmaco} è la compatibilità coi principi attivi ad essi associati (dovuta in via principale all'inerzia chimica rispetto ai principi attivi) senza che ciò influisca negativamente sulle caratteristiche del vettore.
Scopo e sintesi dell'invenzione
Mentre l'impiego di protesi impiantabili a rilascio di farmaco quale ad esempio gli stent a rilascio di farmaco ha acquisito nel corso degli anni un'efficacia medica riconosciuta, al momento attuale cominciano ad essere sollevati gradualmente vari motivi di perplessità inerenti alla sicurezza dei materiali polimerici utilizzati per convogliare e rilasciare i principi attivi.
Ad esempio, le sostanze polimeriche rivestite/applicate su un dispositivo impiantabile possono rimanere in situ per periodi di tempo molto lunghi disturbando o modificando così, in modo indesiderato, il processo di guarigione del sito di impianto. Questo effetto può essere aggravato da un rilascio incompleto del farmaco da parte del vettore .
In più, sussiste una crescente preoccupazione in relazione ai possibili effetti citotossici di tali polimeri: i polimeri sintetici (ed in particolare i polimeri a base di poliestere) paiono essere esposti a degradarsi nelle cellule con effetti tossici.
Lo scopo della presente invenzione è di fornire composizioni per il rilascio di un principio o principi attivi a partire da dispositivi di impianto in grado di superare gli svantaggi legati all'impiego di materiali polimerici.
Secondo l'invenzione tale scopo è raggiunto grazie ad una composizione avente le caratteristiche richiamate nelle rivendicazioni che seguono. L'invenzione riguarda anche un dispositivo di impianto su cui è caricata una tale composizione nonché un corrispondente uso di tale composizione.
Le rivendicazioni formano parte integrale dell'insegnamento tecnico qui somministrato in relazione all'invenzione.
Forme di attuazione preferite dell'invenzione prevedono composizioni a rilascio di farmaco che non sono di natura polimerica (anche se possono eventualmente comprendere polimeri quali componenti addizionali) e sono in grado di i) modificare, sia aumentando sia diminuendo il rilascio del farmaco o dei farmaci a partire dalla protesi impiantabile e ii) evitare gli effetti negativi biologici sul lungo termine legati alla loro presenza sulla protesi impiantabile .
Forme di attuazione preferite dell'invenzione riguardano composizioni a rilascio di farmaco che assumono essenzialmente la forma di eccipienti farmaceutici da combinare con il principio o i principi attivi.
La combinazione si può realizzare in modi diversi, che comprendono, senza intento limitativo:
- la miscelazione del principio o dei principi attivi e dell'eccipiente o eccipienti quando questi sono entrambi sotto forma di polveri;
- la solubilizzazione/sospensione dei principi attivi e dell'eccipiente/eccipienti in un cosolvente /vettore eventualmente destinato ad essere eliminato;
- la solubilizzazione/sospensione di uno fra il principio o ì principi attivi o 1'eccipiente/eccipienti nell'altro elemento della combinazione quando quest'ultimo è in forma liquida.
Un tipico risultato ottenibile tramite la combinazione è una matrice costituita dall'eccipiente o eccipienti caricata con- il principio o i principi attivi o viceversa. La combinazione si può anche realizzare sotto forma di una struttura stratificata con strati alternati, in cui ciascun strato può essere:
- uno strato di principio attivo;
- uno strato di eccipiente;
- uno strato sottoforma di una matrice del tipo descritto in precedenza.
Si apprezzerà che gli eccipienti compresi nelle composizioni qui descritte possono essere tipicamente classificati, da un punto di vista chimico, quali esteri, cere, acidi grassi ed esteri di acidi grassi, in cui l'acido grasso può essere saturo o insaturo, idrogenato oppure no, con catene di carbonio corte o lunghe.
Gli esteri di composti naturali (ad esempio gliceridi ed esteri di zuccheri e vitamine) sono utilizzati comunemente quali materiali veicolo/vettore per la somministrazione orale, parenterale o topica di farmaci, e sono ben tollerati dal corpo umano. Ad esempio, i gliceridi di acidi grassi sono comunemente presenti nelle emulsioni per la nutrizione parenterale e matrici lipidiche particellari sotto forma di pellet lipidici sono note da lungo tempo per la somministrazione perorale e nel settore cosmetico (liposomi).
Talune composizioni qui descritte comprendono almeno un principio attivo da somministrare in corrispondenza del sito di impianto di un dispositivo di impianto e da almeno un eccipiente combinato con detto almeno un principio attivo, con detto almeno un eccipiente che è sotto forma di un estere di acidi grassi di polialcoli, zuccheri o vitamine avente un peso molecolare che non supera 30.000 (trentamila) Dalton. In un'altra forma di attuazione preferita, detto almeno un eccipiente è polivinilpirrolìdone o polietilenglicole avente un peso molecolare che non supera 17.000 (diciassettemila) Dalton.
Senza volersi vincolare ad alcuna specifica teoria al riguardo, gli inventori hanno motivo di credere che tali eccipienti aventi tali valori di peso molecolare (che approssimativamente definiscono una soglia superiore affinché 1'eccipiente o gli eccipienti siano solubili nei tessuti umani e/o siano escreti attraverso i reni) assicurano in modo affidabile che l'eccipiente o gli eccipienti qui descritti siano completamente rilasciati dalla protesi impiantabile così come avviene nel caso del farmaco in un periodo di tempo vicino se non identico a quello del completo rilascio del farmaco in modo che, alla fine del processo di eluizione, la protesi impiantabile ritorna ad essere un dispositivo impiantabile nudo (tipicamente metallico) , esente da qualsiasi residuo.
Forme di attuazione correntemente preferite della composizione qui descritta prevedono che 1'almeno un eccipiente comprenda acidi grassi esterificati, in cui l'acido grasso può essere scelto tra gli acidi grassi con catene lunghe fra 15 e 22 atomi di carbonio o catene corte sino a 11 atomi di carbonio, acidi grassi saturi e/o acidi grassi mono-insaturi.
Forme di attuazione correntemente preferite della composizione qui descritta prevedono l'impiego di almeno un estere di acido grasso di glicerolo quale un mono- o di- o tri-gliceride o una miscela degli stessi. L'almeno un estere di acido grasso di glicerolo può essere gliceril beenato, gliceril monooletato e/o un trigliceride caprilico caprico.
L'almeno un eccipiente può comprendere etil oleato, un estere di poliglicerolo e/o almeno un estere di acido grasso di vitamine quale ascorbil palmitato. In modo vantaggioso, la composizione comprende inoltre eccipienti ' farmacologicamente accettabili scelti fra antiossidanti, conservanti, solubilizzanti e stabilizzanti.
L' almeno un eccipiente può comprendere polivinilpirolidone (PVP).
L' almeno un principio attivo può essere scelto fra Tacrolimus, Paclitaxel, Sirolimus, Desametasone, Estradiolo, Cilostazolo, Talidomide, loro analoghi, derivati e gruppi di composti. L'almeno un principio attivo può essere anche scelto tra peptidi, oligonucleotidi o anticorpi.
La quantità relativa dell'almeno un principio attivo presente nella composizione come qui descritta è fra 1 e 99% in peso di detta composizione, ed è determinato in via principale dalla potenza/efficacia farmacologica del principio attivo stesso.
Nei caso in cui 1'almeno un principio attivo ha una IC50 (concentrazione inibitoria al 50%) dell'ordine nanomolare (quale ad esempio il Paclitaxel) si preferisce che l'almeno un principio attivo sia fra 1 e 35%, in modo ancora preferito tra 3 e 33% in peso della composizione. Campi particolarmente preferiti sono fra 3,5 e 10% e fra 3,5 e 7% in peso di detta composizione. In altre forme di attuazione preferite, 1'almeno un principio attivo è fra 14 e 33% in peso della composizione.
Nei casi in cui l'almeno un principio attivo ha un IC50 (concentrazione inibitoria al 50%) nel campo fra nanomolare e micromolare (quale ad esempio il Tacrolimus) si preferisce che 1'almeno un principio attivo sia fra 60 e 90%, preferibilmente fra 65 e 80% in peso della composizione. Anche preferito è il campo fra 1 e 35%.
Breve descrizione dei disegni annessi Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno evidenti dalla descrizione particolareggia che segue e che è data a puro titolo di esempio non limitativo con riferimento alle figure dei disegni annessi.
Questi disegni sono essenzialmente sotto forma di diagrammi che fanno vedere profili di rilascio esemplificativi di vari agenti attivi suscettibili di essere ottenuti utilizzando composizioni del tipo qui descritto. In modo specifico:
- la figura 1 rappresenta profili di rilascio a titolo di esempio del solo Tacrolimus e di Tacrolimus :PVP con rapporti in peso 60:40 ed 80:20;
- la figura 2 rappresenta profili di rilascio a titolo di esempio del solo Tacrolimus e di Tacrolimus :Ascorbil Palmitato con rapporti in peso 90:10 e 80:20;
- la figura 3 rappresenta profili di rilascio a titolo di esempio del solo Tacrolimus, di Tacrolimus :PVP con un rapporto in peso 80:20 e di Tacrolimus :Ascorbil Palmitato con un rapporto in peso 80:20;
- la figura 4 rappresenta profili di rilascio a titolo di esempio del solo Paclitaxel e di Paclitaxel :Compritol con un rapporto in peso 7:93;
- la figura 5 rappresenta profili di rilascio esemplificativi di Estradiolo Valerato:Compritol con un rapporto in peso 65:35 e Desametasone acetato :Compritol con un rapporto in peso 65:35.
Descrizione particolareggiata di forme di attuazione esemplificative
Mentre le forme di attuazione esemplificative descritte in dettaglio nel seguito fanno riferimento in via primaria all'uso delle composizioni qui descritte in relazione a stent per angioplastica, si comprenderà che l'ambito di questa descrizione non è in alcun modo limitato a tale uso prospettato, dal momento che le composizioni qui descritte possono essere utilizzate in relazione a qualunque tipo di dispositivi di impianto, quali ad esempio valvole protesiche. Oltre a ciò, mentre i dati sperimentali forniti nel seguito fanno riferimento all'uso delle composizioni qui descritte in relazione a<'>taluni principi attivi (prevalentemente di tipo lipofilo), l'ambito della presente descrizione non è in alcun modo limitata a questi specifici principi attivi, in quanto le composizioni qui descritte dimostrano un eccellente grado di compatibilità con altri tipi di principi attivi, quali ad esempio i composti idrofili.
Le composizioni qui descritte sono destinate in via primaria a modulare il processo di rilascio e, di conseguenza, la bio-disponibilità del principio o dei principi attivi - vale a dire del "farmaco" o dei "farmaci" - caricati sul dispositivo di impianto.
In aggiunta, le composizioni qui descritte sono completamente rilasciate dalla protesi impiantabile, così come nel caso del farmaco, in un periodo di tempo vicino o identico a quello del completo rilascio del farmaco. Di conseguenza, alla fine del processo di eluizione, la protesi impiantabile ritorna ad essere un dispositivo di impianto nudo (tipicamente metallico) , esente da qualsiasi residuo .
Le composizioni qui descritte non richiedono fasi di degradazione in situ al fine di poter essere rimosse dalla protesi impiantabile per poter essere quindi escrete e/o metabolizzate dal corpo umano: così come qui utilizzata l'espressione "degradazione in situ" è destinata ad indicare, in generale, qualunque modificazione prima del distacco o dissoluzione e rimozione dalla superficie dello stent.
Composizioni preferite così come qui descritte sono costituite da composti naturali con elevato grado di biocompatibilità, se non addirittura costituenti dei tessuti umani. Tali composti sono normalmente escreti dal corpo umano o entrano nei normali cicli metabolici dell'organismo. Dal momento che tali composizioni lasciano la protesi impiantata, tipicamente insieme al farmaco, esse sono anche in grado di modificare il "microambiente" intorno alla protesi e modulare in modo attivo la eluizione e la diffusione del farmaco, influenzando i processi metabolici o agendo quali veicoli.
Le composizioni qui descritte differiscono così in maniera marcata rispetto ai polimeri normalmente utilizzati· nelle protesi impiantabili a rilascio di farmaco in quanto tali polimeri sono una barriera fisica che non è in grado di migrare con il principio attivo o, ad esempio, di aumentare la sua eluizione. Tali polimeri possono soltanto rallentare in modo passivo la velocità di rilascio del farmaco.
Le composizioni qui descritte possono dimostrare significative funzioni ausiliarie grazie alla loro natura chimico-fisica; esse possono essere infatti agenti anti-ossidanti, anti-microbici, stabilizzanti, di aumento della permeazione, etc. Le sostanze preferite sono quelle che agiscono tramite meccanismi naturali/fisiologici quali le vitamine ed i lipidi alimentari. Per le ragioni spiegate in precedenza, le composizioni qui considerate possono proteggere il farmaco sia quando presenti su un dispositivo medico, sia nell'ambiente fisiologico aumentando la stabilità del farmaco e modificando la sua finestra terapeutica.
Come risulterà evidente dagli esperimenti descritti nel seguito, le composizioni qui descritte conseguono i seguenti risultati:
- esse sono in grado di accelerare o rallentare la velocità di dissoluzione del farmaco; in particolare, esse sono in grado di modificare la velocità di rilascio del farmaco utilizzando percentuali diverse dell'eccipiente/eccipienti,
tipicamente, esse sono completamente rilasciate dalla superficie impiantabile della protesi e sono, effettivamente, degradate, escrete e/o metabolizzate dal corpo umano senza lasciare alcun residuo.
Questi risultati sono stati confermati tanto da esperimenti in vitro quanto da diverse prove in vivo. Gli esperimenti in vivo sono stati condotti su conigli e maiali su cui sono stati impianti stent a rilascio di farmaco o ortotopicamente o nelle arterie iliache. La capacità di tali composizioni di modulare il rilascio del farmaco e la biocompatibilità estremamente elevata sono state dimostrate a diversi punti del periodo di follow-up.
Così come indicato, le composizioni come qui descritte possono essere classificate, da un punto di vista chimico, quali esteri, cere, acidi grassi ed esteri di acidi grassi in cui l'acido grasso può essere saturo o insaturo, idrogenato oppure no, con catene di carbonio corte o lunghe. In particolare, si preferiscono esteri di glicerolo, polialcoli, zuccheri ed alcoli complessi, particolarmente preferiti essendo gli esteri di acidi grassi di vitamine .
Gli esteri di composti naturali sono, inoltre, compatibili tanto con farmaci poco idrosolubili quanto con farmaci liberamente idrosolubili e sono in grado di migliorare la stabilità chimica e fisica e di modificare il rilascio in vivo, nonché la biodisponibilità del farmaco associato in corrispondenza del sito di azione.
L'uso di esteri di composti naturali in combinazione con piccole quantità di altri eccipienti, quali ad esempio solubilizzanti, stabilizzanti, antiossidanti ed agenti antimicrobici permette di produrre matrici solide il cui stato solido consente un rilascio prolungato del farmaco e protegge gli ingredienti attivi incorporati contro la degradazione chimica.
Nelle composizioni come qui descritte possono essere compresi altri eccipienti naturali o sintetici purché tali altri eccipienti (addizionali) lascino la protesi impiantabile senza andar soggetti a degradazione in situ, siano in grado di modulare la velocità di rilascio del farmaco e la sua biodisponibilità e di aumentare la stabilità fisica del farmaco. Esempi preferiti di eccipienti sintetici per l'uso quali eccipienti addizionali sono polivinilpirrolidone e polietilenglicole.
Le composizioni come qui descritte possono essere lipofile, idrofile o anfifilliche e, la loro scelta dipende dalle caratteristiche del farmaco e dalle esigenze in termini di modulazione del rilascio e di diffusione nei tessuti. Al momento le composizioni lipofile sono preferite dal momento che esse sono compatibili con i farmaci normalmente utilizzati negli stent a rilascio di farmaco. Particolarmente preferite sono quelle composizioni che cambiano il loro stato fisico in corrispondenza di un certo valore di pH o di temperatura, ed in particolare se il pH o la temperatura sono nel campo fisiologico .
Le composizioni qui descritte dimostrano correntemente una buona lavorabilità, il che facilita il caricamento sulla protesi impiantabile, e sono in grado di resistere alle operazioni di produzione delle protesi ìmpiantabili.
Grazie alle loro diverse proprietà fisiche, le composizioni qui descritte possono essere stratificate ad esempio su stent a rilascio.di farmaco (DES). Ciò può essere utile nella preparazione di DES con strati che contengono strati di farmaci diversi o un singolo farmaco con diversi profili di cinetica.
Le composizioni qui descritte possono essere ridotte in forma di pólvere, dissolte, sospese, prodotte sotto forma di pasta o di particelle di dimensioni diverse (micro o nanosfere) da caricare sulla protesi impiantabile.
Le composizioni qui descritte possono essere associate sostanzialmente quali eccipienti con uno o più farmaci prima o dopo essere state caricate sulla protesi impiantabile. Il rapporto farmaco:eccipiente viene regolato per ottenere il profilo di rilascio del farmaco corretto o per produrre gli effetti desiderati sulla stabilità del farmaco o sullo stato fisico del farmaco. Le formulazioni farmaco/eccipiente possono essere sciolte, solvatate e/o trattate a caldo per fissarle sulla protesi impiantabile.
I farmaci caricabili su un dispositivo di impianto possono essere scelti fra, senza limitazione, le seguenti classi: agenti antinfiammatori, antiproliferativi, promotori di cicatrizzazione, inibitori della tirosinchinasi, immunosoppressori ed agenti antitumorali. Particolare attenzione è data a farmaci quali Tacrolimus, Paclitaxel, Sirolimus, Desametasone, corticosteroidi, Estradiolo, Cilostazolo, Talidomide e loro analoghi e derivati.
Ancora una volta si sottolinea il fatto che l'ambito della presente descrizione non è in alcun modo limitato a questi specifici principi attivi in quanto le composizioni qui descritte dimostrano un eccellente grado di compatibilità con altri tipi di principi attivi, quali ad esempio i composti idrofili .
ESEMPI
Gli stent sono stati caricati con diverse formulazioni contenenti diversi farmaci. Gli esperimenti di dissoluzione sono stati condotti misurando la quantità di farmaco rilasciato dallo stent in funzione del tempo.
Gli stent presentano sulla loro superficie esterna serbatoi, sotto forma di cave, capaci di contenere i farmaci. Al termine degli esperimenti di dissoluzione i serbatoi dello stent sono completamente vuoti. Questa caratteristica è diversa rispetto ai farmaci rilasciati da stent per mezzo di polimeri secondo la tecnica nota, dove al termine dell'esperimento di dissoluzione una parte del polimero è ancora presente all'interno dei serbatoi.
Si ricorda ancora una volta che le composizioni qui descritte possono essere usate in correlazione con qualsiasi tipo di dispositivo impiantabile, quali ad esempio valvole protesiche. Di conseguenza, lo scopo di questa descrizione è in nessun modo limitato all'uso prospettato con stent.
MATERIALI E METODI
Descrizione degli stent
Sono stati impiegati stent in acciaio inossidabile (Janus Carbostent® come prodotti da Sorin Biomedica Cardio S.r.l. di Saluggia - Italia) o stent cromo-cobalto (prodotti come test da Sorin), entrambi i tipi di stent presentavano sulla superficie esterna serbatoi (reservoir) sotto forma di cave per contenere i principi attivi, dove tali serbatoi sono stati tagliati impiegando un raggio laser.
Composizione della formulazione per il rilascio di farmaci
Le sostanze impiegate quali farmaci sono:
- Tacrolimus o FK 506,
- Paclitaxel,
- Estradiolo valerato,
- Desametasone acetato.
Gli eccipienti usati per le composizioni in associazione con i farmaci sono:
- Gliceril beenato (Compritol 888 ATO),
- Polivinilpirrolidone (PVP) 17K,
- Ascorbil Palmitato.
Gli stent sono stati caricati con le seguenti formulazioni:
- Tacrolimus;
- Tacrolimus:Ascorbil Palmitato in un rapporto in peso 80:20;
- Tacrolimus:Ascorbil Palmitato in un rapporto in peso 60:40;
- Tacrolimus:PVP in un rapporto in peso 90:10; - Tacrolimus:PVP in un rapporto in peso 80:20; - Paclitaxel;
- Paclitaxel:Compritol in un rapporto in peso 7:93;
- Estradiolo Valerato:Compritol in un rapporto in peso 65:35;
- Desametasone Acetato :Compritol in un rapporto in peso 65:35.
Preparazione delle diverse formulazioni farmaco: eccipiente (i)
Le formulazioni Tacrolimus:PVP e Tacrolimus :Ascorbil Palmitato sono state ottenute per miscelazione fisica dei componenti nelle quantità desiderate.
Le formulazioni comprendenti Compritol sono state preparate come segue. Il farmaco è incorporato nella formulazione per mezzo della ben nota tecnica di co-fusione. In particolare, l'eccipiente è stato inizialmente fuso in un bagno termostatico ad una temperatura appropriata. Il farmaco attivo è stato successivamente aggiunto alla miscela fusa sotto costante agitazione magnetica o meccanica.
La formulazione può anche essere preparata usando la tecnica di "stripping" con solvente. Il farmaco e l'eccipiente (i) sono prima co-sospesi o co-solubilizzati ad una temperatura appropriata in un solvente adatto, che successivamente è strippato in opportune condizioni {ad esempio sottovuoto ad una temperatura appropriata o in atmosfera controllata). In questa prima operazione possono essere aggiunti eccipienti addizionali, quali ad esempio fosfolipidi, solubilizzanti, stabilizzanti e agenti antimicrobici.
Quando si impiega la tecnica di stripping con solvente, il solvente è preferibilmente selezionato dal gruppo costituito da acqua, etanolo, butanolo, propanolo, benzilalcol, isopropanolo, diossano, metilenecloruro o loro miscele.
La formulazione può essere opzionalmente stabilizzata ad opportune condizioni selezionate di immagazzinamento (temperatura, umidità, luce) in modo da ottenere una formulazione solida.
Le proprietà fisiche della formulazione prima e dopo il caricamento sullo stent possono essere ottimizzate usando tecniche diverse<'>(ad esempio macinazione, asciugatura spray, macinazione criogenica, letto fluido, bagno criogenico, campo elettrico, spray di fluido supercritico).
Esperimenti di dissoluzione del farmaco in vi tro
Gli stent sono mantenuti nel corretto volume del mezzo di dissoluzione (leggermente modificato con un tampone fosfato a pH=7,4) a 37° C in costante agitazione.
Per ciascun punto nella scala del tempo un campione del mezzo di dissoluzione è prelevato ed analizzato per determinare la concentrazione di farmaco. La quantità del mezzo di dissoluzione prelevato è sostituita con la stessa quantità di mezzo fresco.
I campioni sono stati analizzati mediante HPLC (Cromatografia liquida ad elevata prestazione} e la quantità totale di farmaco rilasciato è stata calcolata per ogni punto.
Gli esperimenti sono stati portati avanti fintanto che è stato raggiunto il completo rilascio della formulazione dallo stent {≥ 80% della dose di farmaco caricato}. Al termine dell'esperimento, è stato osservato lo stent per mezzo di un microscopio per verificare se i serbatoi erano vuoti e successivamente lo stent è stato asciugato e pesato per confermare che nulla fosse rimasto sullo stent stesso.
In una prima serie di esperimenti, è stato studiato l'effetto di diverse percentuali dello stesso eccipiente con lo stesso farmaco.
I profili di rilascio di Tacrolimus da solo, Tacrolimus :PVP 80:20 e Tacrolimus: PVP 60:40 sono rappresentati nella figura 1. Nella figura 2 è stato ripetuto lo stesso esperimento con Tacrolimus:Ascorbil Palmitato 90:10 e 80:20. In entrambi gli esperimenti la velocità di rilascio del Tacrolimus è incrementata man mano che aumenta la percentuale di eccipiente. Al termine dell'esperimento si raggiunge il totale rilascio delle diverse formulazioni.
In una seconda serie di esperimenti sono stati confrontati due eccipienti, alla stessa percentuale, in formulazioni con lo stesso farmaco.
Nella figura 3 sono rappresentati i profili di rilascio di Tacrolimus da solo, Tacrolimus:PVP 80:20 e Tacrolimus: Ascorbil Palmitato 80:20.
La velocità di dissoluzione del farmaco è incrementata in modo diverso dai due diversi eccipienti. Al termine dell'esperimento si raggiunge il totale rilascio delle diverse formulazioni.
Gli eccipienti possono essere usati per ridurre la velocità di dissoluzione del farmaco e non solo per incrementarla.
Nella figura 4 sono confrontati profili di dissoluzione di Paclitaxel da solo e Paclitaxel:Compritol 7:93.
La presenza dell'eccipiente riduce fortemente la velocità di dissoluzione del farmaco. Al termine dell'esperimento è stato osservato il totale rilascio delle diverse formulazioni.
Lo stesso eccipiente può modulare in modo diverso il comportamento di dissoluzione di farmaci diversi.
Nella figura 5 sono confrontati Estradiolo Valerato :Compritol 65:35 e Desametasone Acetato : Compritol 65 : 35.
Le due formulazioni contengono la stessa percentuale di eccipiente, ma la velocità di dissoluzione del farmaco è diversa per i due diversi farmaci. Al termine dell'esperimento è raggiunto il totale rilascio delle diverse formulazioni.
Naturalmente, i particolari di realizzazione e le forme di attuazione potranno essere ampiamente variati rispetto a quanto descritto ed illustrato senza per questo uscire dall'ambito di protezione della presente invenzione, così come definito dalle rivendicazioni annesse.
Claims (29)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione per il caricamento su un dispositivo di impianto, la composizione comprendendo : - almeno un principio attivo rilasciabile al sito dì impianto del dispositivo di impianto, e almeno un eccipiente combinato con detto almeno un principio attivo, detto almeno un eccipiente essendo selezionato fra esteri di acidi grassi di polialcoli, zuccheri o vitamine avente un peso molecolare non superiore a 30.000 Dalton.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un eccipiente è solubile nei tessuti umani.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un eccipiente comprende almeno un estere di acido grasso di glìcerolo.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detto almeno un estere di acido grasso di glicerolo è un mono- o di- o tri-gliceride o una loro miscela.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 o 4, in cui detto almeno un estere di acido grasso di glicerolo è gliceril beenato.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 o 4, in cui detto almeno un estere di acido grasso di glicerolo è gliceril monooleato.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 o 4, in cui detto almeno un estere di acido grasso di glicerolo è trigliceride caprilico caprico.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 a 7, in cui detto almeno un eccipiente comprende etil oleato.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 a 8, in cui detto almeno un eccipiente comprende un estere di poliglicerolo.
- 10. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un estere di acido grasso di vitamine è Ascorbil Palmitato.
- 11. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 10, in cui l'acido grasso esterificato è selezionato fra acidi grassi con catene lunghe aventi da 15 a 22 atomi di carbonio o catene corte con un numero di atomi di carbonio inferiore o uguale a 11.
- 12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 11, in cui l'acido grasso esterificato è selezionato fra acidi grassi saturi.
- 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 12, in cui l'acido grasso esterificato è selezionato fra acidi grassi monoinsaturi .
- 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione comprende inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili selezionati fra antiossidanti, conservanti, solubilizzanti e stabilizzanti.
- 15. Composizione per il caricamento su un dispositivo di impianto, la composizione comprendendo: - almeno un principio attivo rilasciabile al sito di impianto del dispositivo di impianto, e almeno un eccipiente combinato con detto almeno un principio attivo, detto almeno un eccipiente essendo selezionato. fra polivinilpirrolidone (PVP) e polietilenglicole avente un peso molecolare non superiore a 17.000 Dalton.
- 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un principio attivo è selezionato fra Tacrolimus, Paclitaxel, Sirolimus, Desametasone, Estradiolo, Cilostazolo, Talidomide, loro analoghi, derivati o gruppi di composti.
- 17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un principio attivo è selezionato fra peptidi, oligonucleotidi o anticorpi.
- 18. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 1 e 99% in peso di detta composizione.
- 19. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui, quando detto principio attivo presenta una IC50 dell'<’>ordine nanomolare, detto almeno un principio attivo è presente tra 1 e 35% in peso di detta composizione.
- 20. Composizione secondo la rivendicazione 19, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 3 e 33% in peso di detta composizione.
- 21. Composizione secondo la rivendicazione 20, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 3,5 e 10% in peso di detta composizione.
- 22. Composizione secondo la rivendicazione 21, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 3,5 e 7% in peso di detta composizione.
- 23. Composizione secondo la rivendicazione 19, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 14 e 33% in peso di detta composizione.
- 24. Composizione secondo la rivendicazione 18, in cui, quando detto principio attivo presenta una IC50 nell'intervallo tra nanomolare e micromolare, detto almeno un principio attivo è presente fra 60 e 90% in peso di detta composizione.
- 25. Composizione secondo la rivendicazione 24, in cui detto almeno un principio attivo è presente tra 65 e 80% in peso di detta composizione.
- 26. Composizione secondo la rivendicazione 18, in cui, quando detto principio attivo presenta una IC50 nell'intervallo tra nanomolare e micromolare, detto almeno un principio attivo è presente fra 1 e 35% in peso di detta composizione.
- 27. Dispositivo impiantabile avente caricato su di esso la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 26.
- 28. Uso di una composizione comprendente: almeno un principio attivo rilasciabile al sito di impianto di un dispositivo di impianto, e almeno un eccipiente combinato con detto almeno un principio attivo, in cui detto almeno un eccipiente essendo selezionato fra esteri di acidi grassi, di polialcoli, zuccheri o vitamine avente un peso molecolare non superiore a 30.000 Dalton, per il caricamento sul dispositivo di impianto per ottenere il rilascio di detto almeno un principio attivo a detto sito di impianto di detto dispositivo di impianto.
- 29. Uso di una composizione comprendente: - almeno un principio attivo rilasciatile al sito di impianto di un dispositivo di impianto, e almeno un eccipiente combinato con detto almeno un principio attivo, detto almeno un eccipiente essendo selezionato fra polivinilpirrolidone (PVP) e polietilenglicole avente un peso molecolare non superiore a 17.000 Dalton, per il caricamento su un dispositivo di impianto per ottenere il rilascio di detto almeno un principio attivo a detto sito di impianto di detto dispositivo dì impianto.
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