CN104010671A - 涂药医疗装置 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种医疗装置，其在其表面的至少一部分上带着至少一药物或药物制剂以及至少一亲脂润滑剂，所述亲脂润滑剂在重量上为所述药物的重量的0.1-500％，其中所述药物选自紫杉酚、三氧化二砷、皮质激素的亲脂衍生物及被选定的辅斯妥药物，并且所述亲脂润滑剂为一C6-C30-一元羧酸盐。

Description

涂药医疗装置
技术领域
本发明关于将松弛地附着于一医疗装置的一药物转移到人体内的一处，通常为患病血管壁。最常的应用为在经皮经管腔血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)或经皮经管腔冠状动脉血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)期间的局部药物治疗。这些介入治疗用以恢复狭窄或堵塞血管中的血流，通常是对于动脉。一导管被导入一大动脉中。在末端处，导管带着处于折迭状态且直径极小的柱状气球。这样，气球可进入或通过血管的狭窄或堵塞段。一旦位于狭窄段，气球便由低或高压所充气而使得血管管腔扩张到其原有的直径。同时，一药物可被移转至管壁以避免由于血栓沉淀及/或受伤管壁的过度增殖(hyperproliferation)所导致的早期与晚期的再窄化。
背景技术
医疗装置可包含药物，其可增进耐药量、效力或装置生命周期、或是使用装置作为药物的一载体。不管是哪一种情形，剂量密度(例如毫克药物/毫克装置、或毫克药物/毫米平方装置表面)、化学稳定性、黏附性、药物过早损失、释放率以及总释放量皆是重要且对于药物配方常是关键的因素。这些性质在产品化过程的需求越多时显得更为重要，并且装置的应用是变化或呈对立的。涂药血管成形术导管为典型的例子：涂药必需坚固地附着以忍受在产品化过程中的机械应力，产品化包含气球折迭、支架(stent)卷曲、包装、运送以及最后的应用，这涉及经由一狭窄止血阀的通道、一引入护套(introductory sheath)或导引导管以及可能曲折与狭窄血管的一可变距离。当气球被充气时，药物应该尽快且完全的在一分钟或更少的时间内被释放。Cremers等((Cremers B,Biedermann M,Mahnkopf D,M,Scheller B.Comparison of two different paclitaxel-coated balloon catheters in theporcine coronary restenosis model.Clin Res Cardiol2009；98:325–330))证实一个问题，其在猪的冠状动脉内气球扩张一分钟之后，重新得回剂量的50％，反之其它涂有相同药物及剂量但在不同的配方内的导管释放超过95％。在使用一刚性原型气球(Scheller B,Speck U,Abramjuk C,Bernhardt U,M,Nickenig G.Paclitaxel balloon coating-a novelmethod for prevention and therapy of restenosis.Circulation2004；110:810-814)的情况下，可达到近乎完美的结果(即仅损失剂量的10％并且在扩张之后，动脉内的残留在气球上的药物仅约10％)。在相同的涂布成分下，应用于较可挠现代气球导管导致问题，即较大的药物过早损失。
另一问题是关于涂药医疗装置的粗糙度被增加，涂药医疗装置例如是气球导管与支架。通常来说，表面非常平滑，这是借由在支架例子中小心的平滑化所成就的。在导管的例子中，一薄光滑亲水层可被涂布于表面上以减少在导引导管与曲折狭窄血管内的摩擦力。
避免药物过早损失
从一气球的药物过早损失为一大问题，其已经被多种方法所应付。有些方法是机械性的，例如使用保护管、套或封套。这些例子如下列专利所述USP5,370,614,USP6,306,166和USP6,616,650，其披露多种保护护套，护套在气球充气前是缩回的。或者专利USP6,419,692提出一护罩能在气球扩张时爆开。专利USP5,893,840披露一种不同的方法，其关于具有微小洞的结构化气球膜。专利WO94/23787披露粗糙化气球膜以增进涂布的附着性。或者最近的专利USP7,108,684提出一囊袋以保护气球上的含药层。专利WO2009/066330披露按照一折迭气球的折迭来选择性地置放药物的方法。虽然有效，但这些方法具有下列缺点：增加产品复杂性与成本、使装置的操作更困难、或增加装置的直径(装置应该越小越佳，以简化经由狭窄损害器官的通道)。在一些实施例中，保护膜或穿透膜防止药物的同质转移至组织或甚至使患者具有危险。
其它方法使用物理性或化学性方法以控制气球表面的药物释放，例如专利USP5,304,121叙述一水凝胶(hydrogel)能仅在曝露于一触发剂之后释放药物；专利USP5,199,951依靠热激发(thermalactivation)；依据专利USP7,445,792，一亲脂水合作用抑制剂(lipophilic‘hydration inhibitor)，其能保护水溶药物不过早释放；以及依据专利USP5,370,614，一黏性基质(viscous matrix)保护药物不过早释放，然而黏性基质必需在通入狭窄血管段的过程中借由一护套保护。没有任何方法是在实际情况中被测试且被证明可满足快速、可靠以及完整药物转移至目标组织的需求。
水凝胶确实可减少摩擦力，但另一方面它们必需被保护。
因此，仍有需要提供一种方法或配方来保护涂布以避免在产品化、操控时以及通到损害器官的过程中发生过早损失，并且仍可在使用者决定的时间上使活性成分立即且完整地释放至一部位。
此外，仍有需要促进被涂布装置的涂布区域的润滑性，这是一个尚未被承认且对应的问题。水凝胶已被提出作为医疗装置的涂布(WO95/03083,USP5,199,951,US2009/0246252,USP6,524,347)。水凝胶不仅可提供一基质给一药物，且可作为一在湿状态(wet state)的润滑剂。但缺点是需要提供足够的水含量(以显示润滑性)或者增强水媒介以产生润滑性。另一重要的缺点为假如水凝胶在其功能性状态(即潮湿,humid)，则医疗装置表面的附着性会降低。假如提供的是潮湿状态，则药物的化学稳定性以及无菌(sterility)都将难以维持。
控制一医疗装置，例如一血管成形术气球，的一涂布表面的摩擦力以及药物的附着性及释放的一有利方法为，合适的配合与涂布的选择，其不需要机械保护或与涂布产生额外物理或化学交互作用，除了装置的通常操作之外，例如对一折迭气球的充气以引发药物的释放。充分剂量、折迭气球的低剖面(low profile)、低摩擦、使用前的完美的附着性、以及作用部位立即的释放等等的冲突的目标皆使得合适组成以及涂布方法的选择有一定的困难。一个习知的例子为专利US2008/0118544，其披露过多数量的物质与物质分类。专利EP2386322披露油、脂肪与蜡，较佳为未饱和脂肪酸，作为气球导管的涂布配方的添加物。专利USP7,445,792披露水合作用抑制剂不适用于极亲脂药物的类别，这种药物需要水合作用促进剂(hydration enhancer)或分散与溶解促进剂(dispersion and dissolution enhancer)，如例如在专利WO2004/028582中披露的。虽然水合作用添加物(可视为水合作用促进剂)对于某些气球膜的作用相当好(Scheller B,Speck U,Abramjuk C,Bernhardt U,M,Nickenig G.Paclitaxel balloon coating-a novelmethod for prevention and therapy of restenosis.Circulation2004；110:810-814)，但混合药物对于这些赋形剂(excipients)的附着性在现代PTA或PTCA气球上不是太弱就是太强，导致药物大量的过早损失或是不完全的释放于目标上。习知涂布确实是较未涂布装置的表面更为粗糙，且组成成分完全没有在润滑性上经过测试，并且如何在干与湿状态中得到保证低摩擦的平滑表面的指引亦未被披露。
润滑剂
润滑剂一般保证药片形成(tablet formation)与排出(ejection)可以以低摩擦力在固体(solid)与模具壁(die wall)之间发生。一般的矿物，如滑石或硅土，以及脂肪，例如植物脂(vegetable stearin)、硬脂酸镁(magnesium stearate)或硬脂酸(stearic acid)是在药物中最被常用的润滑剂。润滑剂为增加小量至药片与胶囊配方中以改善某些加工特性。润滑剂有下列三种角色：
1、润滑角色：在排出过程中减少药片表面与模具壁之间界面上的摩擦，并且减少切口与模具(punches&dies)的耗损。
2、反附着角色：在包囊(encapsulation)的情况中避免黏附于切口面，并且避免黏附于填充机(machine dosators)、填塞脚(tamping pins)等等。
3、助流剂(Glidant)：借由粒间作用摩擦(interparticulate friction)而提升产品流。
以下为两大种类的润滑剂：
1、亲水－一般来说为较差的润滑剂，其不具有助流剂或反附着性质。
2、亲脂－今天最广泛使用的润滑剂为亲脂类。亲脂润泽剂一般为较佳的润滑剂并通常在相对低浓度时具有效力。许多亲脂者亦具有反附着与助流剂性质。基于这些理由，亲脂润滑剂较亲水化合物更常被使用。最常见的润滑剂为硬脂酸镁。
润滑剂被作为固体混合到粉末或粒状或其它固态制药配方，以进行口内或肠内给药或到药膏。
没有文件指出润滑剂的优点是可以在PTA或PTCA中作为配方的添加物以进行局部药物治疗，或是提供任何指引于如何添加低溶解润滑剂至制药配方以合适于医疗装置的涂布。接着血管内给药(intravascular administration)的耐药性并未被考虑，并且在那些未经肠道给药的润滑剂之间并没有不同，并且对于那些血管内的使用必需被排除在外，这例如是因为它们不会被排泄。依据专利US2005/0113687[0036,表1+2]，某些脂肪与油促进附着性与药物释放于医疗装置的表面上，并提升药物转移至组织内。脂类、油与脂肪酸亦在专利US20080255509[0102-0104]中披露出来，并且脂与油类已经在专利US7,750,041提出来。脂类为支架的药物涂布的一大成份，如同在专利US2011/0274732[0089]中所披露的并与芳香添加物(aromatic additive)结合。脂肪涂布的润滑性质在[0041]中提到。虽然血管成形术的气球被考虑，但药物从涂布的释放率太低以致对一个通常仅在一分钟充气的气球不实用。此外，专利US20100209473叙述涂药气球导管与化学硬化油或脂的一基质。
专利EP1913962A1披露多种制药组成包含吉西他滨(gemcitabine)化合物，其作为活性成份，其在其它应用中亦用来涂布可扩张医疗装置以达到血管内的用途。非必要地，吉西他滨化合物与其它药物或已知包含润滑剂的赋形剂混合，后者没有适合或不适合于血管用途的化合物的区别，并且没有指出如何达到一个合适的涂布或者何种剂量或定量组成以为了配方的使用。类似地，在专利US2004/0213826中，广泛的不同已知包含润滑剂的制药赋形剂被命名[0051]为在多种包含血管感形术气球导管的医疗装置上的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitors)的潜在承载者。同样应用于专利WO2010/040064[0087]以为了具有myolimus作为活性成分的组成。
虽然润滑剂在专利US2010/179475中被提及，但涂布的组成确实不同并且无法满足上述的目的，因为润滑剂是设置于气球表面与包含药物的涂布之间[0270]。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种涂药医疗装置，并且在涂布表面的摩擦力降低且药物附着性改善，而对于药物在目标处的释放没有负面影响。
上述问题由依据权利要求1的医疗装置所解决，较佳实施例在附属权利要求披露。
换言之，上述问题借由一医疗装置解决，其在其至少一部分上带着至少一药物、以及至少一亲脂润滑剂，其中亲脂润滑剂的重量相对于药物的重量约占0.1-500％的比例。较佳常见的润滑剂为亲脂性并具有分配系数(partition coefficient)介于n-丁醇与水之间且大于10、或者是为在有机与水溶剂(<10mg/ml,20℃)中几近不可溶者。药物为一天然、半合成、或合成药物，较佳者为半合成或合成药物，并且是从紫杉烷(taxanes)、沙利窦迈(thalidomide)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、施德丁(statins)、肾上腺皮质类脂醇(corticoids)及其衍生亲脂物、以及辅斯妥(Limus)药中所选择的。以下，“药”与“活性药”在本发明中交互地使用。在一较佳实施例中，润滑剂相对药物为更少的亲脂性。
上述亲脂润滑剂为一元羧酸盐(monocarboxylic acid salt)(链长C6-C30)，较佳为具有Mg2+、Ca2+、Zn2+或氨盐基(NH4+)，更佳者为具有Mg2+、Ca2+或Zn2+。C6-C30-一元羧酸可为饱和或可具有至少一双键(未饱和)。较佳者，C6-C30-一元羧酸盐为硬脂酸镁、硬脂酸钙(calciumstearate)、硬脂酸锌(zinc stearate)、棕榈酸镁(magnesium palmitate)、棕榈酸钙(calcium palmitate)、棕榈酸锌(zinc palmitate)、豆蔻酸镁(magnesium myristate)、豆蔻酸钙(calcium myristate)、月桂酸镁(magnesium laurate)、月桂酸钙(calcium laurate)、癸酸镁(magnesiumcaprinate)、癸酸钙(calcium caprinate)、辛酸镁(magnesium caprylate)、辛酸钙(calcium caprylate)、油酸镁(magnesium oleate)、油酸钙(calciumoleate)、十六碳烯酸镁(magnesium palmitoleate)、十六碳烯酸钙(calciumpalmitoleate)。非必要地，上述盐类混合到至少一硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、癸酸(capric acid)、辛酸、油酸、棕榈油酸(palmitoleic acid)、硬脂醛、棕榈醛(palmitic alcohol)、月桂醛(lauric alcohol)、醋酸镁(magnesium acetate)及/或醋酸钙(calcium acetate)。
在测试大量涂布方法的过程中，添加物与药物的组合、令人惊奇的发现在某些亲脂润滑剂被添加至较少或较多亲脂以及较多或较少水溶性药物中，就如具有一预设重量比例的细胞增殖的抑制剂或新血管化(neovascularization)的抑制剂，会在操控以及要到目标损害部位的过程中，显著地降低摩擦力、并增加药物对于种种最先进气球膜的附着性，即使目标损害部位距离装置第一次进入一充血引导护套(introductory sheath)、导引导管或血流很快的血管内之处很远的情况下。此外，当维持在干产品的有利的性质时，方法可达到最有效但最少溶解的润滑剂的溶解与均匀分布，润滑剂就如硬脂酸镁。
或者，关于上述在水及有机溶剂中具有极低可溶性的盐类的问题可借由选择制药可接受有机碱的脂肪酸盐类而解决，优先者为单价胺类(monovalent amines)。举例来说，乙醇胺、丝氨醇(aminopropandiole)、丝氨醇(serinol)、葡萄糖胺(glucosamine)、三羟甲基氨基甲烷(tris(tris(hydroxymethyl)aminomethane))、甲葡糖胺(methylglucamine)、碱性氨基酸(basic amino acid)，与上述C6-C30-一元羧酸相结合。这些化合物满足关于化学稳定性、对医疗装置的附着性、对附着性与药物释放的影响、以及生物适合性(biocompatibility)的需求。较佳者为三硬酯酸盐(tris stearate)。另一较佳化合物为赖氨酸三硬酯酸盐(lysinestearate)，更佳者为精氨酸酯酸盐(arginine stearate)。
这样，在导入医疗装置到脉管系统内的初始步骤过程中，至少一亲脂润滑剂为重量百分比0.1-500％作为涂布在一医疗装置上的药物的一摩擦力减少者以及附着性促进者。上述“至少一亲脂润滑剂”包含单一润滑剂但也包含不同润滑剂的混合物。其他物质或制药化合物可被加入以进一步调整产品的性质，以达到稳定性或其它制药需求与耐药性等等。
活性药物的例子为细胞增殖的抑制剂，例如紫杉烷、较佳者为紫杉酚(paclitaxel)、多西泰索(docetaxel)与protaxel，更佳者为紫杉酚或三氧化二砷。另外，新血管化的特殊抑制剂例如萨立多胺(thalidomide)、施德丁(statins)如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、或消炎(anti-inflammatory)药物如皮质激素(corticoids)或甚至较佳者为皮质激素的亲脂衍生物例如二丙酸倍他米松(betamethasone diproprionate)或地塞米松棕榈酸酯(dexamethasone-21-palmitate)，以及辅斯妥(Limus)药物，特别是免疫抑制剂(immuno-suppressants)如mTOR抑制剂(mTOR inhibitors)例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、洗脱莫司(zotarolimus)、比欧莫司(biolimus)、坦西莫司(temsirolimus)、最佳者为sirolimus。也就是，一较佳药物群组由紫杉酚、三氧化二砷、皮质激素的亲脂衍生物及及辅斯妥药物sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus具有较佳子群组紫杉酚、三氧化二砷及辅斯妥药物sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus。其中，sirolimus为最佳的辅斯妥药物。假使需要不同的制药作为、或是提升效力或耐药性，则多种药物可被应用或结合。药物亦可为药物制剂(drug preparation)。因此，“至少一药物(或药物制剂)”指单一药物或是不同药物的混合物。较佳药物为亲脂(分配系数介于n-丁醇与水之间且大于10)或是显示极低的水溶性(<10mg/ml,20℃)。较佳者为那些在干状态时长时间的储存具有化学稳定性的药物，例如紫杉酚及其它紫杉烷、施德丁、沙利窦迈、皮质激素类与皮质激素的亲脂衍生物。较佳者为紫杉酚、protaxel与多西他赛(docetaxel)，而紫杉酚为最佳药物。药物为天然、半合成或合成。较佳药物为半合成或合成药物。药物必需被使用在一剂量范围以提供所需功效而不折衷涂药气球的技术特征例如适应性。一较佳剂量范围介于1到10μg/mm2气球表面，最佳达到6μg/mm2。
亲脂润滑剂通常在温度达到40℃时为固态。较佳者，如上所述，为一元羧酸(monocarboxylic acids)如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌、豆蔻酸镁、豆蔻酸钙、月桂酸镁、月桂酸钙、癸酸镁、癸酸钙、辛酸镁、辛酸钙、油酸镁、油酸钙、十六碳烯酸镁、十六碳烯酸钙，最佳者为硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸镁、棕榈酸钙。假使需要较高溶解度，则辛酸镁为特定较佳。“至少一亲脂润滑剂”包含单一润滑剂但也包含不同润滑剂的混合物。非必要地，混合物硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、癸酸、辛酸、油酸、十六碳烯酸、硬脂醛、棕榈醛、月桂醛、醋酸镁及/或醋酸钙亦可包含。
这些润滑剂的组合与上述药物显示降低的摩擦力与提升的附着性，它们在它们所设置的地方具有优良的耐药性及效力，例如动脉壁及邻近的组织。
润滑剂在一医疗装置的表面的剂量可依照治疗药物来定义。较佳的关系(重量/重量)为0.1-500％，润滑剂的重量比上药物的重量。举例来说，假使药物的剂量密度为2μg/mm2装置表面，则润滑剂的量为0.002-10.0μg/mm2。假使药物被应用在剂量低于2μg/mm2装置表面或者药物在装置表面的附着性更被提升，则可选择较高百分比的润滑剂。装置的润滑剂负载可到达10μg/mm2。一较高负载也是可能的。润滑剂对于药物的重量关系的其它较佳范围为1-200％，更佳者为1-100％，更佳者为2-75％，以及最好的更佳者为2-50％，相对于药物的100％。特别地，范围为2-50％可降低在涂布与例如止血阀、引导护套或导引导管与弯折血管之间的摩擦，并可显著提升药物对于装置表面的附着性。通常而言，较少的量使润滑性及附着性对应地提升较少，也就是较多的润滑剂可得到较低的摩擦力及较好的附着性，因而显示出一较佳范围的相关性。上述关系亦可依照摩尔数来定义：在一较佳实施例中，润滑剂从0.2mole％到1000mole％，相对于药物。润滑剂的较高的量亦是实用的。
假使超过一个药物被使用，则药物的总重量或总摩尔数作为润滑剂量的计算的基准。假使超过一个润滑剂被使用，则润滑剂的总重量或总摩尔数作为药物量的计算的基准。
其它具良好耐受性及核准添加物及/或赋形剂可被应用以进一步促进涂布的机械或制药性质。本发明所披露的组成为一特别的优势，就是它们不需要高分子的使用以避免药物的过早损失。然而，小量的制药可接受的高分子例如聚丙烯酸(polyacrylic acids)可被加入，例如以促进药物在气球上的分布或在操控时的干涂布的附着性。小量代表药物重量的1-20％(w/w)。假使使用高分子，则低到中分子量的物质，亦即2000到50000D者，为较佳选择。
通常来说，药物及药物与添加物的混合物涂布在医疗装置上，如在易挥发溶剂内的液态制剂(liquid formulations)。溶剂的选择对于在干状态涂布的结构、附着性与从表面的药物的释放是重要的。较佳易挥发有机溶剂为丙酮、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、乙酸、以及多种醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇。通常来说，1到30％(体积/体积，v/v)的水可被加入。药物或药物及润滑剂可被同时应用，溶解于相同溶剂或溶剂的混合物。也就是说，药物与润滑剂最后呈现于一与相同的涂布层之内，亦即在单一涂布层之内。或者，它们可分别溶解于相同或不同溶剂并依序被应用。较佳者，一润滑表面可用其它方式达到，如润滑剂涂布于涂药医疗装置的表面上，而所述涂药医疗装置为先涂布药物再涂布润滑剂。也就是药物最后呈现在一第一涂布层中，且润滑剂最后呈现在一第二涂布层中(位于第一涂布层上)。
整体而言，依据本发明的医疗装置在表面的至少一部分上带着至少一药物以及至少一亲脂润滑剂，亲脂润滑剂相对于药物的重量占0.1-500％。其中，所述物选自紫杉酚、三氧化二砷、皮质激素的亲脂衍生物及sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus，并且亲脂润滑剂为C6-C30-一元羧酸盐，且所述药物与润滑剂同时间应用于相同的溶剂或溶剂混合物，或者涂药装置涂布所述润滑剂的一额外层。
在一较佳实施例中，医疗装置涂布至少一药物以及至少一亲脂润滑剂，且二者可一起或分别溶解于四氢呋喃或包含25％(体积/体积)以上四氢呋喃的溶剂的混合物。非必要地，上述亲脂润滑剂溶解于一不同的溶剂或选自上述较佳有机溶剂与水的群组的溶剂混合物，亦即选自丙酮、乙酸、水及醇类。另一较佳实施例基于一医疗装置，其涂布至少一药物与至少一亲脂润滑剂，且二者一起或分别溶解于丙酮或包含25％(体积/体积)以上丙酮的溶剂的混合物。非必要地，上述亲脂润滑剂溶解于一不同溶剂或选自上述较佳有机溶剂与水的群组的溶剂混合物，亦即选自四氢呋喃、乙酸、水及醇类。然而，另一较佳实施例为一涂布至少一药物与至少一润滑剂的医疗装置，且二者一起或分别溶解于异丙醇或包含25％(体积/体积)以上异丙醇的溶剂的混合物。非必要地，上述亲脂润滑剂溶解于一不同溶剂或选自上述较佳有机溶剂与水的群组的溶剂混合物，亦即选自丙酮、四氢呋喃、乙酸、水与其它醇类。
具润滑剂的涂布溶液可包含0.01-25％(体积/体积)的易挥发酸类，如乙酸或甲酸。假使硬脂酸镁、钙或锌、或棕榈酸镁、钙或锌需要溶解于上述应用于装置涂布的溶剂，则这些易挥发酸类的添加已被发现可达到特别的功效。其它酸类及较高浓度亦是可能的。用干粒子，例如微米或纳米粒子、晶体、胶囊或悬浮在一液态制剂中的粒子，进行的涂布为可能的，但具有明显关于涂药层的均质性的缺点。用粒子的涂布可借由医疗装置的一粗糙化或黏滞表面而得到帮助。
多种涂布程序提供较多或较少的均匀层在医疗装置上，并且披露于文件与专利说明书。这些包含简单浸渍(dipping)、喷雾(spraying)以及提供精确剂量与均匀分布于折迭或扩张气球的方法(例如WO2009/018816)。涂布可逐步应用，可应用于具有相同成分的多层或具不同成分的多层，例如先涂布药物再涂布润滑剂、或反过来的顺衮、或润滑剂先涂布、药物第二涂布然后再涂布润滑剂。这些方法可被应用于现有发明的配方。依序的涂布(例如先药物再润滑剂且溶解于一溶剂中，且在溶剂中药物借由例如喷雾而溶解度不佳)导致实质上分开的多层。这样，一较佳实施例为一医疗装置，其依序涂布至少一药物及至少一亲脂润滑剂，以致药物及润滑剂不会均匀地混合。
此外，涂布的医疗装置可在不同条件下被干燥化，例如在工艺中不同阶段的温度、空气流量、气体成分及压力。这可被储存在防水、防蒸气的密封物并伴随着在封装物内分开包装的吸水剂。
较佳医疗装置为气球导管，例如血管成形术或冠状动脉血管成形术的导管。多数较佳医疗装置为短使用的气球导管，较佳者在一影像导引介入治疗的期间。短使用意指装置没有被植入而是在程序的结束时从身体中移除，通常在少于10分钟之内，但绝不晚于程序结束后的5小时(较佳)。导管可包含气球膜，其从多种高分子及共聚物制成，例如聚酰胺(nylon12,pebax)、多元酯(polyesters)、聚乙烯(polyethylenes)、聚氨基甲酸乙酯(polyurethanes)、多种乙烯类聚合物(polyvinyls)、硅酮(silicones)、聚异戊二烯(polyisoprenes)、ChronoPreneTM或其它类似者。不论材料的种类，药物的附着性与释放借由亲脂润滑剂的添加而得到提升。
医疗装置于其表面的至少一部分带着至少一药物或药物制剂以及至少一亲脂润滑剂，所述表面目标向着接触需处理的组织，例如一导管轴的末端上的一气球。这表示至少5％，较佳多于50％，最佳多于90％的表面被涂布。较佳者，涂布至少呈现于装置的表面上，在那里有最宽的直径。假使少于100％的装置的表面被涂布，则较佳者为开始于最小装置直径的部分被省略。然而，例如支持/操控的部分或轴的部分本身被省略。作为一气球导管的一部分的气球，其为一较佳的医疗装置，并具有一中心柱状部分以及两相对圆锥状端部。假使少于100％的气球导管表面被涂布，则较佳者为所述柱状部分被涂布。并且所述圆锥状端部的至少一部分或全部维持不被涂布。
另一实施例为一医疗装置，其在其表面的至少一部分上带着至少一药物或药物制剂以及至少一亲脂润滑剂加上至少一赋形剂，较佳者为至少一抗氧化剂(antioxidant)，其可为去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiarectic acid)、白藜芦醇(resveratrol)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxy toluene)、丁基羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisol)、没食子酸丙酯(propyl gallate)、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbylpalmitate)，且相对于药物为100％的重量，其重量为0.1-500％。假使抗氧化剂被加入，则较少稳定药物例如多种免疫抑制剂(如sirolimus、everolimus、zotarolimus、biolimus、temsirolimus)可在较不考虑立即化学环境对其长时间稳定性的功效时被使用。
以下，本发明借由多个实施例来说明。
实施例1
用于经皮经管腔血管成形术的尼龙-12气球、7.0-80mm或4.0-40mm，在扩张情况下且仅有紫杉酚或紫杉酚加上硬脂酸镁(两种浓度)时被涂布，且在之后被折迭，或者，首先仅涂布紫杉酚、被折迭、然后加上硬脂酸镁。剂量密度为3μg紫杉酚每平方米气球表面。在通入一止血阀(Flexor Check-Flo Introducer5.5F Cook Inc,USA)的过程中并在脉动血液(37℃)中，被涂布气球经过紫杉酚损失的测试。当在足够浓度混合到涂布溶液时，亲脂润滑剂降低摩擦并提升紫杉酚的附着性。其结果如表1所示。
表1
实施例2
Maverick2(Boston Scientifc Corp)经皮经管腔冠状动脉血管成形术气球导管，3.5-20mm气球尺寸，在12μl的四氢呋喃/丙酮/水/甲酸(487:244:226:43,v/v)中涂布紫杉酚(50mg/ml)、硬脂酸锌(1mg/ml)，均匀分布在各折迭气球的表面。气球导管在室温下干燥3小时，并且保护管，内径为1.05mm，固设在气球上。
实施例3
Fire Star(Cordis Corp)经皮经管腔冠状动脉血管成形术气球导管，其为亲水性且为3.5-20mm气球尺寸，两次在15μl的丙酮/乙醇/水(2+2+1,v/v)中涂布紫杉酚(30mg/ml)、油酸镁(10mg/ml)，并均匀分布在各折迭气球的表面。气球导管在室温下干燥3小时，并且保护管，内径为1.10mm，固设在气球上。
实施例4
尼龙-12气球，其为经皮经管腔血管成形术气球导管且5.0-20mm气球尺寸，在20μl的四氢呋喃/丙酮/水(333:333:333,v/v)中涂布紫杉酚(50mg/ml)、辛酸镁(25mg/ml)，并均匀分布在各扩张气球的表面。气球被折迭且保护管固设在气球上。
实施例5
由Creganna,USA制造的折迭气球导管为3.5-20mm，以3.3μg/mm2气球表面来涂布紫杉酚，以0.33μg/mm2的剂量而涂布在四氢呋喃/水(2:1)或乙醇或乙醇/水(4:1or1:1)中的多种润滑剂的一额外层。在完成干燥之后，气球嵌入相同直径的防聚四氟乙烯(PTFE)－管。在24小时这需要取回的最大力之后，管被测量。所述实验指出在涂布与管之间有一显著的摩擦的减少。当涂布气球被导入一导引导管且必需通过高度狭窄的血管段时，减少的摩擦将是一明确的优势。结果显示在表2。
表2
实施例6
由Creganna,USA制造的折迭气球导管3.5-20mm且在四氢呋喃/丙酮/水中涂布紫杉酚与辛酸镁的一均匀溶液，以分别达到3.3μg/mm2气球表面与0.66μg/mm2的剂量密度。涂布气球在通过一止血阀以及一6F Medtronic Launcher JL3.5导引导管的期间接受紫杉酚损失的测试。气球被保持在脉动血液(37℃)中一分钟。气球失去总紫杉酚的11.6±0.5％。相同涂布气球在猪的冠状动脉中被充气；剂量的85.9±4.9％在过程中被释放。
实施例7a-d
脂肪酸与多种胺类的合成借由混合下列溶液来进行：meglumine＝N－甲基－D－葡糖胺(N-methyl-D-glucamine)；Tris＝三羟甲基氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)；THF＝四氢呋喃(tetrahydrofuran)；eth＝乙醇；isopr＝异丙醇。
以上所述仅为举例性，而非为限制性者。任何未脱离本发明的精神与范畴，而对其进行的等效修改或变更，均应包含于后附的权利要求中。

Claims (19)

1.一种医疗装置，在其表面的至少一部分上带着至少一药物以及至少一亲脂润滑剂，所述亲脂润滑剂在重量上为所述药物的重量的0.1-500％，其中所述药物选自紫杉酚、三氧化二砷、皮质激素的亲脂衍生物及西罗莫司、依维莫司、洗脱莫司、比欧莫司、坦西莫司，并且所述亲脂润滑剂为一C6-C30-一元羧酸盐，并且所述药与所述润滑剂同时应用于相同溶剂或溶剂的混合物，或是涂药装置涂布所述润滑剂的一额外层。
2.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述C6-C30-一元羧酸盐为一镁、钙、锌或铵盐。
3.如权利要求1所述的医疗装置，其中所述C6-C30-一元羧酸盐为一单价有机基质的一盐类。
4.如权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述C6-C30-一元羧酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌、豆蔻酸镁、豆蔻酸钙、月桂酸镁、月桂酸钙、癸酸镁、癸酸钙、辛酸镁、辛酸钙、油酸镁、油酸钙、十六碳烯酸镁、十六碳烯酸钙。
5.如权利要求1至4的任一项所述的医疗装置，其中所述C6-C30-一元羧酸盐混合于至少一化合物，所述化合物选自硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、发酸、辛酸、油酸、棕榈油酸、硬脂醛、棕榈醛、月桂醛、醋酸镁及醋酸钙。
6.如权利要求1至5的任一项所述的医疗装置，其中所述装置是为了短使用的一血管成形术气球导管，较佳者在一影像导引介入治疗的期间。
7.如权利要求1至6的任一项所述的医疗装置，其中所述亲脂润滑剂在重量上为所述药物的重量的0.1-500％、较佳者为1-200％、更较佳者为1-100％、更较佳者为2-75％、最较佳者为2-50％。
8.如权利要求1至7的任一项所述的医疗装置，其中所述药物比所述亲脂润滑剂更为亲脂。
9.如权利要求1至8的任一项所述的医疗装置，其中所述药物为西罗莫司。
10.如权利要求1至8的任一项所述的医疗装置，其中所述皮质激素的亲脂衍生物选自二丙酸倍他米松或地塞米松棕榈酸酯。
11.如权利要求1至10的任一项所述的医疗装置，其中所述药物为天然、半合成或合成，且较佳者半合成或合成。
12.如权利要求1至11项的任一项所述的医疗装置，其中所述亲脂润滑剂负载达到10μg/mm2涂布装置表面。
13.如权利要求1至12的任一项所述的医疗装置，其已涂布至少一药物与至少一亲脂润滑剂，且二者一起或分别溶解于四氢呋喃或包含25％(体积/体积)以上四氢呋喃的溶剂的一混合物，且非必要地为所述亲脂润滑剂从丙酮、乙酸、水与醇类选择一不同的溶剂或其混合物。
14.如权利要求1至13的任一项所述的医疗装置，其已涂布至少一药物与至少一亲脂润滑剂，且二者一起或分别溶解于丙酮或包含25％(体积/体积)以上丙酮的溶剂的一混合物，且非必要地为所述亲脂润滑剂从四氢呋喃、乙酸、水与醇类选择一不同的溶剂或其混合物。
15.如权利要求1至13的任一项所述的医疗装置，其已涂布至少一药物与至少一亲脂润滑剂，且二者一起或分别溶解于异丙醇或包含25％(体积/体积)以上异丙醇的溶剂的一混合物，且非必要地为所述亲脂润滑剂从丙酮、四氢呋喃、乙酸、水与其它醇类选择一不同的溶剂或其混合物。
16.如权利要求1至15的任一项所述的医疗装置，其已涂布至少一药物与至少一亲脂润滑剂，且二者一起或分别溶解于一溶剂或溶剂的一混合物，且非必要地为所述药物选择一不同的溶剂，其中所述溶剂或溶剂的混合物额外包含0.01-25％(体积/体积)以上的乙酸或甲酸。
17.如权利要求1至12的任一项所述的医疗装置，其已依序地先涂布至少一药物再涂布至少一亲脂润滑剂，以致所述药物与所述润滑剂非均匀混合。
18.如权利要求1至17的任一项所述的医疗装置，其已涂布至少一药物与至少一润滑剂加上至少一额外的赋形剂。
19.如权利要求18所述的医疗装置，其中所述额外的赋形剂为一抗氧化剂。
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Application publication date: 20140827

Assignee: PINE MEDICAL LIMITED

Assignor: Yi Nuola Liang He company limited

Contract record no.: 2017990000248

Denomination of invention: Drug-coated medical devices

Granted publication date: 20160504

License type: Exclusive License

Record date: 20170626