BR112014014814B1

BR112014014814B1 - dispositivo médico

Info

Publication number: BR112014014814B1
Application number: BR112014014814A
Authority: BR
Inventors: Caroline Berg Madeleine; Speck Thomas
Original assignee: Innora Gmbh
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2020-04-22
Also published as: WO2013091722A1; ES2550350T3; EP2793967B1; AU2012358032B2; CA2857410C; CA2857410A1; US9233191B2; WO2013092416A1; AU2012358032A1; MX360002B; KR20140121819A; BR112014014814A8; SG11201402654TA; KR101943143B1; BR112014014814A2; US20140322291A1; EP2793967A1; CN104010671A; JP2015502225A; JP6174038B2

Abstract

resumo dispositivo médico a presente invenção refere-se a um dispositivo médico que carrega pelo menos sobre uma porção de sua superfície pelo menos um fármaco ou preparação de fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico em razão de 0,1- 500% em peso do pelo menos um lubrificante em relação a 100% em peso do fármaco, em que a pelo menos um fármaco é selecionado a partir de paclitaxel, trióxido de arsênico e derivados lipofílicos de corticoides e fármacos limus selecionados e o pelo menos um lubrificante lipofílico é um sal de ácido monocarboxílico c6-c30.

Description

(54) Título: DISPOSITIVO MÉDICO (51) Int.CI.: A61L 29/08; A61L 29/14; A61L 29/16.

(30) Prioridade Unionista: 23/12/2011 EP PCT/EP2011/073946.

(73) Titular(es): INNORA GMBH.

(72) Inventor(es): MADELEINE CAROLINE BERG; THOMAS SPECK.

(86) Pedido PCT: PCT EP2012075563 de 14/12/2012 (87) Publicação PCT: WO 2013/092416 de 27/06/2013 (85) Data do Início da Fase Nacional: 17/06/2014 (57) Resumo: RESUMO DISPOSITIVO MÉDICO A presente invenção refere-se a um dispositivo médico que carrega pelo menos sobre uma porção de sua superfície pelo menos um fármaco ou preparação de fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico em razão de 0,1- 500% em peso do pelo menos um lubrificante em relação a 100% em peso do fármaco, em que a pelo menos um fármaco é selecionado a partir de paclitaxel, trióxido de arsênico e derivados lipofílicos de corticoides e fármacos Limus selecionados e o pelo menos um lubrificante lipofílico é um sal de ácido monocarboxílico C6-C30.

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DISPOSITIVO MÉDICO

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se à transferência de um fármaco que se adere frouxamente à superfície de um dispositivo médico para um local dentro do corpo, geralmente a parede de um vaso sanguíneo doente. A aplicação mais frequente é terapia localizada de fármaco durante angioplastia transluminal percutânea (PTA) ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA). Essas intervenções são realizadas para restaurar fluxo sanguíneo em vasos sanguíneos estenóticos ou obstruídos, geralmente em artérias. Um cateter é introduzido em uma artéria importante. Na extremidade distal, o cateter carrega um balão cilíndrico em estado dobrado com diâmetro muito pequeno. Nesse estado, o balão consegue entrar ou passar pelo segmento estenótico ou obstruído do vaso sanguíneo. Uma vez posicionado no segmento estreitado, o balão é inflado com baixa ou alta pressão para expandir o lúmen do vaso sanguíneo até o seu diâmetro original. Simultaneamente, pode-se transferir um fármaco para a parede do vaso para prevenir o re-estreitamento mais cedo ou mais tarde devido ao depósito de trombos e/ou hiperproliferação da parede danificada do vaso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Dispositivos médicos podem conter fármacos para melhorar a tolerância, eficácia ou tempo de vida in vivo do dispositivo ou para usar o dispositivo como um veículo para o fármaco. Nos dois casos, a densidade da dose (por exemplo, mg de fármaco/mg de dispositivo ou mg fármaco/mm² de superfície do dispositivo) , estabilidade

2/26 química, aderência, perda prematura do fármaco, velocidade de liberação e quantidade total liberada são características importantes e geralmente críticas da formulação de fármaco. Essas propriedades são mais críticas quanto mais variam os requisitos durante a produção e a aplicação do dispositivo ou podem até ser contraditórias. Cateteres de angioplastia revestidos por fármaco são exemplos típicos: o revestimento de fármaco precisa aderir firmemente para tolerar tensão mecânica durante a produção, incluindo a dobra de balões, frisar uma endoprótese, empacotamento, envio para clientes e durante a aplicação final, que envolve a passagem através de uma válvula hemostática estreita, um invólucro introdutório ou cateter guia e uma distância variável de vasos sanguíneos estreitos e possivelmente tortuosos. Quando o balão é inflado, o fármaco deverá ser liberado o mais rápida e completamente possível dentro de um minuto ou menos. O problema foi demonstrado por Cremers et al (Cremers, B., Biedermann, M., Mahnkopf, D., Bohm, M., Scheller, B., Comparison of two different paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary restenosis model, Clin. Res. Cardiol. 2009; 98: 325-330), que recuperaram até 50% da dose de balões após a expansão por um minuto em artérias coronarianas de porcos, enquanto outros cateteres revestidos com o mesmo fármaco e dose mas em uma formulação diferente liberaram mais de 95%. Resultados quase perfeitos (ou seja, perda de apenas 10% de dose e apenas cerca de 10% de fármaco residual sobre o balão após a expansão em uma artéria) foram alcançados com um balão protótipo rígido (Scheller, B., Speck, U., Abramjuk, C., Bernhardt, U., Bohm, M., Nickenig, G. , Paclitaxel balloon coating - a novel method for

3/26 prevention and therapy of restenosis, Circulation 2004; 110:810-814). A aplicação da mesma composição de revestimento a cateteres de balão modernos mais flexíveis resultou em problemas, ou seja, maior perda prematura do fármaco.

[003] Outro problema refere-se ao aumento da aspereza de dispositivos médicos revestidos com fármaco, por exemplo, cateteres de balão e endopróteses. Normalmente, a superfície é bastante lisa, o que é conseguido por polimento cuidadoso no caso de endopróteses. No caso de cateteres, uma fina camada escorregadia hidrofílica pode ser revestida sobre a superfície para reduzir fricção dentro de cateteres guia e segmentos tortuosos e estreitos de vasos.

ESTADO DA TÉCNICA

PROTEÇÃO CONTRA PERDA PREMATURA DE FÁRMACO [004] A perda prematura de um fármaco de um balão é um grande problema, o qual foi abordado por uma série de métodos. Alguns deles são mecânicos, por exemplo, uso de tubos, mangas ou envelopes de proteção. Exemplos são USP 5.370.614, USP 6.306.166 e USP 6.616.650 que descrevem vários invólucros de proteção que são retraídos antes do balão ser inflado ou USP 6.419.692 que propõe uma cobertura que estoura durante a expansão do balão. Uma abordagem diferente ocorre em USP 5.893.840 que descreve membranas de balão estruturadas com pequenas cavidades, WO 94/23787 com membranas de balão ásperas para amplificar a aderência de revestimento ou, mais recentemente, USP 7.108.684, que propõe uma bolsa que protege a camada que contém fármaco sobre o balão e WO 2009/066330 que descreve métodos de colocação da fármaco seletivamente sob as dobras de um balão dobrado. Apesar de eficazes, esses métodos têm a desvantagem de aumentar a complexidade e o

4/26 custo de produção, dificultar o manuseio dos dispositivos ou aumentar o diâmetro dos dispositivos (os quais precisam ser mantidos os menores possíveis para facilitar a passagem através de lesões estenóticas). Em algumas realizações, as membranas de proteção ou membranas perfuradas previnem transferência homogênea do fármaco para o tecido ou até colocam o paciente em risco.

[005] Outras abordagens usam métodos físicos ou químicos para controlar a liberação de fármacos a partir de uma superfície de balão; por exemplo, USP 5.304.121 descreve um hidrogel que libera o fármaco apenas após exposição a um agente de ativação; USP 5.199.951 baseia-se em ativação térmica; de acordo com USP 7.445.792, um inibidor de hidratação” lipofílico protege fármacos solúveis em água contra a liberação prematura; e, de acordo com USP 5.370.614, uma matriz viscosa protege o fármaco contra liberação prematura, mas a matriz viscosa precisa ser protegida por um invólucro durante a passagem para o segmento de vaso estenótico. Nenhum dos métodos foi testado na prática para provar que atende aos requisitos de transferência de fármaco rápida, confiável e completa ao tecido alvo.

[006] Hidrogéis reduzem a fricção, mas, por outro lado, precisam ser protegidos.

[007] Assim, permanece a necessidade de um método ou formulação que proteja o revestimento contra perdas prematuras durante a produção, manuseio e a caminho da lesão e que ainda permita liberação imediata e completa do ingrediente ativo em um local e momento determinados pelo usuário.

[008]

Ademais, existe a necessidade de melhorar

5/26 a lubricidade do dispositivo revestido na área de revestimento, um problema que praticamente não foi reconhecido e abordado de maneira satisfatória. Hidrogéis foram propostos como revestimento de dispositivos médicos (WO 95/03083, USP 5.199.951, US 2009/0246252, USP 6.524.347). Hidrogéis podem não apenas fornecer uma matriz para um fármaco, mas também funcionam como lubrificante em estado molhado. Desvantagens são a necessidade de ser fornecido com teor de água suficiente (para exibir lubricidade) ou inchar em um meio aquoso para tornar-se lubrificante. Outra desvantagem importante é a aderência reduzida à superfície do dispositivo médico se o hidrogel estiver em seu estado funcional (ou seja, úmido). Se fornecido em estado úmido, a estabilidade química de fármacos e a esterilidade são difíceis de serem mantidas.

[009] Uma maneira vantajosa de controlar a força de fricção de uma superfície de revestimento e a aderência e liberação de um fármaco a partir de um dispositivo médico, por exemplo, um balão de angioplastia, é a seleção de uma formulação e revestimento adequados que não necessitam de proteção mecânica nem de interação física ou química adicional com o revestimento, exceto a operação normal do dispositivo, por exemplo, inflação de um balão dobrado para induzir a liberação do fármaco. Os objetivos conflitantes de dose suficiente, baixo perfil de balões dobrados, baixa fricção, aderência perfeita antes do uso e liberação imediata no local de ação tornam a seleção de composições adequadas e métodos de revestimento uma tarefa difícil. Um exemplo do estado da técnica é US 2008/0118544 que indica um número excessivo de substâncias e classes de

6/26 substâncias. EP 2386322 reivindica óleos, gorduras e ceras, preferencialmente ácidos graxos insaturados, como aditivos para formulações de revestimento para cateteres de balão. USP 7.445.792 descreve o uso de inibidores de hidratação” não aplicáveis à classe preferida de fármacos muito lipofílicos, as quais necessitam de amplificadores de hidratação” ou amplificadores de dispersão e dissolução”, como por exemplo, descrito em WO 2004/028582. Apesar dos aditivos hidrofílicos (os quais podem ser tratados como amplificadores de hidratação”) funcionarem relativamente bem sobre certas membranas de balão (Scheller, B., Speck, U., Abramjuk, C., Bernhardt, U., Bohm, M., Nickenig, G., Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis, Circulation 2004; 110: 810-814), a aderência do fármaco misturada a esses excipientes sobre vários balões PTA ou PTCA modernos é muito fraca ou muito forte, o que resulta em perda prematura de uma grande proporção de fármaco ou liberação incompleta no local alvo. Revestimentos do estado da técnica são normalmente muito mais ásperos que a superfície do dispositivo não revestido, nenhuma das composições foi testada em relação à lubricidade e nenhuma orientação é fornecida sobre como se obter uma superfície lisa que garanta baixa fricção em um estado seco e molhado.

ESTADO DA TÉCNICA

LUBRIFICANTES [0010] Lubrificantes geralmente garantem que formação de pastilhas e ejeção podem ocorrer com baixa fricção entre o sólido e a parede matriz. Minerais comuns, como talco ou sílica e gorduras, por exemplo estearina vegetal, estearato de magnésio ou ácido esteárico, são os

7/26 lubrificantes utilizados mais frequentemente em produtos farmacêuticos. Lubrificantes são agentes adicionados em pequenas quantidades a formulações em pastilhas e cápsulas para melhorar certas características de processamento. Esses são três papéis identificados com lubrificantes:

[0011] 1. Papel de lubrificante verdadeiro: diminuir a fricção na interface entre uma superfície de pastilha e a parede matriz durante ejeção e reduzir o desgaste sobre perfurações e matrizes.

[0012] 2. Papel antiaderente: para prevenir fixação a faces de perfuração ou, no caso de encapsulação, para prevenir fixação a dosadores de máquina, pinos de apertar etc.

[0013] 3. Papel deslizante: para amplificar fluxo de produto ao reduzir a fricção entre partículas.

[0014] Há dois tipos principais de lubrificantes:

[0015] 1. Hidrofílico - geralmente lubrificantes pobres, sem propriedades deslizantes ou antiaderentes.

[0016] 2. Lipofílico - os lubrificantes mais utilizados atualmente são da categoria lipofílica. Lubrificantes lipofílicos são geralmente bons lubrificantes e geralmente eficientes em concentrações relativamente baixas. Muitos também têm propriedades antiaderentes e deslizantes. Por essas razões, lubrificantes lipofílicos são utilizados com frequência muito maior que compostos hidrofílicos. O lubrificante mais comum é estearato de magnésio.

[0017] Lubrificantes são misturados como sólidos em pós, granulados ou outras formulações farmacêuticas sólidas para administração oral ou enteral ou em pomadas.

8/26 [0018] Não pode ser encontrado nenhum documento que mencione as vantagens de lubrificantes como aditivos para formulações para terapia localizada de fármaco durante angioplastia transluminal percutânea (PTA) ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA) ou que forneçam qualquer orientação sobre como adicionar os lubrificantes pouco solúveis a formulações farmacêuticas adequadas para o revestimento de dispositivos médicos. Tolerância a após administração intravascular não foi considerada e não é feita nenhuma diferenciação entre lubrificantes que podem ser administrados de forma parenteral e aqueles para os quais o uso intravascular precisa ser excluído, por exemplo, porque eles não são excretados. De acordo com US 2005/0113687 [0036, aba 1+2], certas gorduras e óleos melhoram a aderência e a liberação de fármacos sobre a superfície de dispositivos médicos e aprimoram a transferência de fármacos ao tecido. Lipídios, óleos e ácidos graxos também são propostos em US 20080255509 [0102-0104] e lipídios e óleos foram propostos anteriormente em US 7.750.041. Lipídios são um componente importante de revestimento de fármaco de endopróteses, como descrito em US 2011/0274732 [0089] combinados com aditivos aromáticos. A propriedade lubrificante de revestimentos de gordura é mencionada [0041]. Apesar de balões para angioplastia serem considerados, a velocidade de liberação do fármaco a partir do revestimento é muito baixa para ser útil sobre um balão que é geralmente inflado por apenas um minuto. Ademais, US20100209473 descreve cateteres de balão revestidos com fármaco com uma matriz de óleo quimicamente endurecido ou gordura.

[0019]

EP 1.913.962 A1 descreve uma série de

9/26 composições farmacêuticas que contêm compostos de gencitabina como ingredientes ativos que, entre outras aplicações, também são utilizados para revestir dispositivos médicos expansíveis para uso intravascular. Opcionalmente, o composto de gencitabina é misturado com outros fármacos ou excipientes comumente conhecidos que incluem lubrificantes, estes últimos relacionados sem diferenciação de compostos adequados ou inadequados para uso vascular e sem apontar como um revestimento adequado pode ser alcançado ou qual dose ou composição quantitativa utilizar para a formulação. De forma similar, em US 2004/0213826, uma ampla faixa de excipientes farmacêuticos diferentes comumente conhecidos que incluem lubrificantes é indicada [0051] como potenciais veículos para inibidores de HDAC sobre vários dispositivos médicos, incluindo cateteres de balão de angioplastia. O mesmo se aplica à WO 2010/040064 [0087] para composições com miolimus como ingrediente ativo.

[0020] Apesar de lubrificantes serem mencionados em US 2010/179475, a composição do revestimento é distintamente diferente e não satisfaz o propósito acima mencionado, pois o lubrificante é colocado entre a superfície do balão e o revestimento que contém o fármaco [0270].

A PRESENTE INVENÇÃO [0021] O problema fundamental da presente invenção era fornecer um dispositivo médico revestido com fármaco com força de fricção reduzida da superfície de revestimento e aderência melhorada do fármaco sem efeito negativo sobre a liberação do fármaco no local alvo.

[0022] O problema foi resolvido por um dispositivo MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1.

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Realizações preferidas são descritas nas reivindicações dependentes.

[0023] Em outras palavras, o problema foi resolvido por um dispositivo médico que carrega pelo menos sobre uma porção de sua superfície pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico em razão de 0,1-500% em peso de pelo menos um lubrificante lipofílico em relação a 100% em peso do fármaco. Lubrificantes comuns preferidos são lipofílicos com coeficiente de partição de n-butanol e água > 10 ou são quase insolúveis em solventes orgânicos e aquosos (< 10 mg/ml, 20 °C) . O pelo menos um fármaco é um fármaco natural, semissintético ou sintético, preferencialmente um fármaco semissintético ou sintético e selecionado a partir de taxanos, talidomida, trióxido de arsênico, estatinas, corticoides e derivados lipofílicos de corticoides e fármacos Limus. Abaixo, o termo fármaco e a expressão fármaco ativo” são utilizados de forma intercambiável com relação à presente invenção. Em uma realização preferida, o lubrificante é menos lipofílico que o fármaco.

[0024] O pelo menos um lubrificante lipofílico é um sal de ácido monocarboxílico (comprimento de cadeia C6C₃₀) , preferencialmente com Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ ou amônio (NH₄ ⁺) , de maior preferência com Mg²⁺, Ca²⁺ ou Zn²⁺. O ácido monocarboxílico C6-C30 pode ser saturado ou pode ter uma ou mais ligações duplas (insaturadas). Sais de ácido monocarboxílico C6-C30 preferidos são estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitato de magnésio, palmitato de cálcio, palmitato de zinco, miristato de magnésio, miristato de cálcio, laurato de magnésio, laurato de cálcio, caprinato de magnésio, caprinato de

11/26 cálcio, caprilato de magnésio, caprilato de cálcio, oleato de magnésio, oleato de cálcio, palmitoleato de magnésio ou palmitoleato de cálcio. Opcionalmente, os sais são misturados com pelo menos um dentre ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido palmitoleico, álcool esteárico, álcool palmítico, álcool láurico, acetato de magnésio e/ou acetato de cálcio.

[0025] Durante o teste de uma grande variedade de métodos de revestimento, aditivos e combinações de fármacos, realizou-se uma surpreendente descoberta de que certos lubrificantes lipofílicos adicionados a fármacos menos ou até mais lipofílicas e mais ou menos solúveis em água, como inibidores da proliferação celular ou inibidores da neovascularização em razão em massa definida reduzem significativamente a força de fricção e aumentam a aderência do fármaco a uma série de membranas de balão do estado da técnica durante o manuseio e a caminho da lesão alvo, mesmo se a lesão alvo estiver localizada longe do local onde o dispositivo entra pela primeira vez um invólucro introdutório cheio de sangue, cateter guia ou vaso que contém rápido fluxo de sangue. Ademais, foram desenvolvidos métodos para permitir a dissolução e distribuição homogênea dos lubrificantes mais eficazes, mas menos solúveis, como estearato de magnésio, mantendo ao mesmo tempo as propriedades favoráveis do produto seco.

[0026] Alternativamente, os problemas ligados à solubilidade extremamente baixa dos sais mencionados acima em solventes aquosos e orgânicos foram superados pela seleção de sais de ácido graxo de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente aminas monovalentes. Exemplos

12/26 são etanolamina, aminopropanodiol, serinol, glucosamina, tris(tris(hidroximetil)aminometano), metilglucamina, ácido amino básico, combinados com os ácidos monocarboxílicos C₆-C30 acima mencionados. Esses compostos cumprem os requisitos em relação à estabilidade química, aderência ao dispositivo médico, impacto sobre a aderência e liberação de fármacos e biocompatibilidade. Prefere-se tris estearato. Outro composto preferido é estearato de lisina, de maior preferência é estearato de arginina.

[0027] Assim, o pelo menos um lubrificante lipofílico em uma quantidade de 0,1-500% em peso é utilizado como redutor de força de fricção e aprimorador de aderência para fármacos revestidos sobre um dispositivo médico durante esta etapa inicial de introdução do dispositivo médico na vasculatura. A sentença pelo menos um lubrificante lipofílico” inclui lubrificantes isolados, mas também misturas de diferentes lubrificantes. Outras substâncias ou compostos farmacêuticos podem ser adicionados para ajustar ainda mais as propriedades do produto para a demanda em relação à estabilidade ou outros requisitos farmacêuticos, tolerância etc.

[0028] Exemplos de fármacos ativos são inibidores da proliferação celular, como taxanos, preferencialmente paclitaxel, docetaxel e protaxel, de maior preferência paclitaxel ou trióxido de arsênico. Alternativamente, inibidores específicos da neovascularização, como talidomida, estatinas, como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina ou fármacos antiinflamatórios como corticoides ou, de maior preferência, derivados lipofílicos de corticoides, como diproprionato de

13/26 betametasona ou 21-palmitato de dexametasona e fármacos Limus, especialmente imunossupressores, como inibidores mTOR, como sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, tensirolimus, mais preferido sirolimus, são utilizados. Isto é, um grupo preferido de fármacos consiste de paclitaxel, trióxido de arsênico, derivados lipofílicos de corticoides e os fármacos Limus sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, tensirolimus com os subgrupos de maior preferência paclitaxel, trióxido de arsênico e fármacos Limus sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, tensirolimus, em que sirolimus é o de maior preferência dentre esses fármacos Limus. Vários fármacos podem ser aplicados ou combinados se diferentes ações farmacológicas forem necessárias ou a eficácia ou a tolerância precisarem ser melhoradas. Fármacos também podem ser preparações de fármaco. Assim, a sentença pelo menos um fármaco (ou preparação de fármaco)” significa que fármacos isolados, mas também misturas de diferentes fármacos, são incluídos. Fármacos preferidos são lipofílicos (coeficiente de partição entre n-butanol e água > 10) ou exibem solubilidade em água muito baixa (< 10 mg/ml, 20 °C). São fármacos preferidos aqueles que, em estado seco, são quimicamente estáveis durante armazenamento a longo prazo, por exemplo, paclitaxel e outros taxanos, estatinas, talidomida, corticoesteroides e derivados lipofílicos de corticoides. Preferidos entre estes são paclitaxel, protaxel e docetaxel, em que paclitaxel é o fármaco de maior preferência. Os fármacos são naturais, semissintéticos ou sintéticos. Fármacos preferidos são fármacos semissintéticos ou sintéticos. Fármacos precisam ser utilizados em uma faixa de dosagem que forneça o efeito desejado sem comprometer as

14/26 características técnicas do balão revestido, como flexibilidade. Uma faixa de dosagem preferida é de 1 a 10 pg/mm² de superfície de balão, de maior preferência até 6 pg/mm².

[0029] Lubrificantes lipofílicos são geralmente sólidos a temperaturas até 40 °C. São preferidos - como mencionado acima - sais de ácidos mocarboxílicos, como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitato de magnésio, palmitato de cálcio, palmitato de zinco, miristato de magnésio, miristato de cálcio, laurato de magnésio, laurato de cálcio, caprinato de magnésio, caprinato de cálcio, caprilato de magnésio, caprilato de cálcio, oleato de magnésio, oleato de cálcio, palmitoleato de magnésio ou palmitoleato de cálcio, de maior preferência estearato de magnésio, estearato de cálcio, palmitato de magnésio ou palmitato de cálcio. Caprilato de magnésio é particularmente preferido se solubilidade mais alta for necessária. A sentença pelo menos um lubrificante lipofílico” inclui lubrificantes isolados, mas também misturas de diferentes lubrificantes. Misturas opcionais com ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido palmitoleico, álcool esteárico, álcool palmítico, álcool láurico, acetato de magnésio e/ou acetato de cálcio também são incluídas.

[0030] Combinações desses lubrificantes com os fármacos mencionados acima exibiram força de fricção reduzida e aderência aprimorada, eles são bem toleradas e eficazes no local em que são depositadas, por exemplo, na parede arterial e no tecido adjacente.

[0031] A dose do lubrificante sobre a superfície

15/26 de um dispositivo médico pode ser definida em relação à farmacoterapia. Relações preferidas (peso/peso) são 0,1-500% de lubrificante em peso do fármaco. Por exemplo, se a densidade de dose do fármaco for de 2 pg/mm² da superfície do dispositivo, a quantidade de lubrificante é de 0,002-10,0 pg/mm2. Proporções maiores do lubrificante podem ser selecionadas se o fármaco for aplicado a uma dose abaixo de 2 pg/mm2 da superfície do dispositivo ou se a aderência do fármaco à superfície do dispositivo for melhorada ainda mais. A carga de lubrificante do dispositivo pode alcançar 10 pg/mm2. Uma carga mais alta é possível. Outras faixas preferidas para a relação entre lubrificante e fármaco em base peso/peso são 1-200%, de maior preferência 1-100%, de preferência ainda maior 2-75% e de preferência superior 2-50% em relação a 100% do fármaco. Especialmente a faixa de 2-50% em base peso/peso reduz a fricção entre o revestimento e, por exemplo, válvulas hemostáticas, invólucros introdutórios, ou cateteres guia e vasos sanguíneos tortuosos e aprimora significativamente a aderência do fármaco à superfície do dispositivo. Normalmente, quantidades menores melhoram a lubricidade e a aderência de forma correspondentemente menor, ou seja, quanto mais lubrificante, menor a força de fricção e melhor a aderência que mostra correlação na faixa preferida. A relação também pode ser definida em relação a mols: em uma realização preferida, o lubrificante está presente em 0,2% molar a 1000% molar com relação ao fármaco. Quantidades maiores do lubrificante podem ser úteis.

[0032] Se mais de um fármaco for utilizado, o peso total dos fármacos ou os mols totais dos fármacos servem de base de cálculo da quantidade de lubrificante. Se mais de

16/26 um lubrificante for utilizado, o peso total dos lubrificantes ou os mols totais dos lubrificantes servem de base de cálculo da quantidade dos fármacos.

[0033] Outros aditivos bem tolerados e aprovados e/ou excipientes podem ser aplicados para melhorar ainda mais as propriedades mecânicas ou farmacêuticas do revestimento. É uma vantagem especial das composições do presente a falta da necessidade do uso de polímeros para prevenir perda prematura do fármaco. Não obstante, pequenas quantidades de polímeros farmaceuticamente aceitáveis, como ácidos poliacrílicos, podem ser adicionadas, por exemplo, para melhorar a distribuição do fármaco sobre o balão ou aderência do revestimento seco durante o manuseio. Pequenas quantidades significam cerca de 1-20% (peso/peso) do(s) fármaco(s). Se polímeros forem utilizados, preferem-se substâncias com baixo a moderado peso molecular, ou seja, 2000 a 50000 D.

[0034] Normalmente, fármacos e misturas de fármacos com aditivos são revestidos sobre dispositivos médicos como formulações líquidas em solventes voláteis. A escolha de solvente é importante para a estrutura do revestimento em estado seco e aderência e liberação do fármaco a partir da superfície. Solventes orgânicos voláteis preferidos são acetona, tetrahidrofurano, ácido acético e vários alcoóis, como metanol, etanol e álcool isopropílico (isopropanol). Normalmente, 1 a 30% (volume/volume) de água são adicionados. O(s) fármaco(s) e o lubrificante podem ser aplicados ao mesmo tempo, dissolvidos no mesmo solvente ou mistura de solventes. Isto é, o(s) fármaco(s) e o lubrificante estão - finalmente - presentes dentro de uma e a mesma camada de revestimento, ou seja, dentro de uma única

17/26 camada de revestimento. Alternativamente, eles podem ser dissolvidos separadamente em solventes idênticos ou diferentes e aplicados sequencialmente. Preferencialmente, uma superfície lubrificante é alcançada nesta alternativa, em que o lubrificante é revestido sobre a superfície do dispositivo médico revestido por fármaco, isto é, o dispositivo médico é revestido primeiro com o fármaco e então com o lubrificante, ou seja, o fármaco está - finalmente presente em uma primeira camada de revestimento e o lubrificante está - finalmente - presente em uma segunda camada de revestimento (acima da primeira camada de revestimento).

[0035] Ao todo, o dispositivo MÉDICO, de acordo com a presente invenção carrega pelo menos sobre uma porção de sua superfície pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico em razão de 0,1-500% em peso do pelo menos um lubrificante lipofílico em relação a 100% em peso da fármaco, em que a pelo menos um fármaco é selecionado a partir de paclitaxel, trióxido de arsênico, derivados lipofílicos de corticoides e sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, tensirolimus e o pelo menos um lubrificante lipofílico é um sal de ácido monocarboxílico C6C30 e o pelo menos um fármaco e o pelo menos um lubrificante são aplicados ao mesmo tempo no mesmo solvente ou mistura de solventes ou o dispositivo revestido com fármaco é revestido com uma camada adicional do pelo menos um lubrificante.

[0036] Em uma realização preferida, o dispositivo médico foi revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, juntos ou cada um dissolvido separadamente em tetrahidrofurano ou uma mistura

18/26 de solventes que contêm mais de 25% (volume/volume) de tetrahidrofurano. Opcionalmente, o pelo menos um lubrificante lipofílico é dissolvido em um solvente ou mistura de solventes diferente selecionada a partir do grupo mencionado acima de solventes orgânicos preferidos e água, ou seja, de acetona, ácido acético, água e alcoóis. Outra realização preferida tem como base um dispositivo médico que foi revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, juntos ou dissolvidos separadamente em acetona ou uma mistura de solventes que contém mais de 25% (volume/volume) acetona. Opcionalmente, o pelo menos um lubrificante lipofílico é dissolvido em um solvente ou mistura de solvente diferente selecionada a partir do grupo mencionado acima de solventes orgânicos preferidos e água, ou seja, de tetrahidrofurano, ácido acético, água e alcoóis.

[0037] Ainda outra realização preferida é um dispositivo médico que foi revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, juntos ou cada um dissolvido separadamente em isopropanol ou uma mistura de solventes que contém mais de 25% (volume/volume) de isopropanol. Opcionalmente, o pelo menos um lubrificante lipofílico é dissolvido em um solvente diferente ou mistura de solventes selecionada a partir do grupo mencionado acima de solventes orgânicos preferidos e água, ou seja, de acetona, tetrahidrofurano, ácido acético, água e outros alcoóis.

[0038] Soluções de revestimento com lubrificantes podem conter 0,01-25% (volume/volume) de ácidos voláteis, por exemplo, ácido acético ou fórmico. Descobriu-se que a adição desses ácidos voláteis é particularmente útil se

19/26 estearato de magnésio, cálcio ou zinco ou palmitato de magnésio, cálcio ou zinco necessitar ser dissolvido nos solventes mencionados acima aplicados para revestimento de dispositivo. Outros ácidos e concentrações mais altas também são possíveis. Revestimento com partículas secas, como micro ou nanopartículas, cristais, cápsulas ou partículas suspensas em uma preparação líquida é possível, mas tem desvantagens distintas em relação com a homogeneidade da camada que contém fármaco. Revestimento com partículas pode ser facilitado por uma superfície áspera ou pegajosa do dispositivo médico.

[0039] Uma variedade de procedimentos de revestimento que fornecem camadas mais ou menos uniformes sobre dispositivos médicos é conhecida da literatura e descrita em pedidos de patente. Esses incluem imersão simples, pulverização e métodos de fornecimento de doses precisas e distribuições homogêneas (por exemplo, WO 2009/018816) em balões dobrados ou expandidos. Revestimento pode ser aplicado por etapas, como múltiplas camadas da mesma composição ou como camadas com diferentes composições, por exemplo, o fármaco primeiro e o lubrificante em segundo lugar ou na ordem oposta ou lubrificante primeiro, fármaco em segundo e então lubrificante de novo. Todos esses métodos podem ser aplicados a formulações de acordo com a presente invenção. Revestimento sequencial com, por exemplo, o fármaco primeiro e o lubrificante em segundo lugar dissolvido em um solvente no qual o fármaco é pouco solúvel por, por exemplo, pulverização resulta em camadas substancialmente separadas. Assim, uma realização preferida é um dispositivo médico que tenha sido revestido sequencialmente com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico de maneira

20/26 que o fármaco e o lubrificante não sejam homogeneamente misturados.

[0040] Ademais, dispositivos médicos revestidos podem ser secos sob diferentes condições, como temperatura, fluxo de ar, composição de gás e pressão em diferentes estágios do processo de produção. Eles podem ser armazenados em selos impermeáveis a vapor d'água, com um agente de absorção de água embalado separadamente dentro do selo.

[0041] Dispositivos médicos preferidos são cateteres de balão, por exemplo, cateteres para angioplastia ou angioplastia coronariana. Dispositivos médicos de maior preferência são cateteres de balão para uso curto, preferencialmente durante uma intervenção guiada por formação de imagem. Uso curto significa que o dispositivo não é implantado, mas removido do corpo no final do procedimento, normalmente dentro de menos de 10 minutos, mas nunca mais do que algumas horas, preferencialmente 5, após o final do procedimento. Os cateteres podem conter membranas de balão feitas de vários polímeros e copolímeros, por exemplo, poliamidas (nylon 12, pebax), poliésteres, polietilenos, poliuretanos, vários polivinilas, silicones, póli-isoprenos, ChronoPrene® e similares. Independentemente do tipo de material, propriedades de aderência e liberação de fármacos são melhoradas pela adição de lubrificantes lipofílicos.

[0042] O dispositivo médico carrega pelo menos um fármaco ou preparação de fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico sobre pelo menos uma porção de sua superfície que se pretende que entre em contato próximo com o tecido a ser tratado, por exemplo, um balão na extremidade distal de um eixo de cateter. Isso significa que pelo menos

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5%, preferencialmente mais de 50%, de maior preferência mais de 90% da superfície são revestidos. Preferencialmente, o revestimento está presente pelo menos sobre a superfície do dispositivo onde ele tem o diâmetro mais largo. Se menos de 100% da superfície do dispositivo estiverem revestidos, preferencialmente as partes que começam com o menor diâmetro de dispositivo são omitidas. Todavia, partes como apoios/alças ou eixos são omitidas por si só. Um balão como parte de um cateter de balão, que é um dispositivo médico preferido, tem uma parte cilíndrica central e duas extremidades cônicas opostas. Se menos de 100% da superfície do cateter de balão forem revestidos, é preferido que a parte cilíndrica seja revestida e que pelo menos partes das extremidades cônicas, ou sua totalidade, permaneçam não revestidas.

[0043] Outra realização é um dispositivo médico que carrega pelo menos sobre uma porção de sua superfície pelo menos um fármaco ou preparação de fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, além de pelo menos um excipiente, preferencialmente pelo menos um antioxidante, o qual pode ser ácido nordi-hidroguaiarético, resveratrol, hidróxi tolueno butilado, hidróxi anisol butilado, galato de propila, palmitato de ascorbila em razão de 0,1-500% em peso da pelo menos um fármaco em relação a 100% em peso do fármaco. Se antioxidantes forem adicionados, fármacos menos estáveis como vários imunossupressores como sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus e tensirolimus podem ser utilizados com menos preocupação com os efeitos do ambiente químico imediato sobre sua estabilidade a longo prazo.

[0044] Abaixo, a presente invenção é descrita

22/26 por meio de exemplos.

EXEMPLO 1 [0045] Balões de nylon-12, 7,0-80 mm ou 4,0-40 mm para angioplastia transluminal percutânea, foram revestidos em condição expandida apenas com paclitaxel ou com paclitaxel mais estearato de magnésio (duas concentrações) e dobrados em seguida, ou revestidos primeiro apenas com paclitaxel, dobrados e então com estearato de magnésio. A densidade da dose foi de 3 pg de paclitaxel por mm² de superfície de balão. Balões revestidos foram testados para determinar a perda de paclitaxel durante passagem através de uma válvula hemostática, Flexor Check-Flo Introducer 5.5 F Cook Inc., EUA, e em sangue agitado (37 °C) por um minuto. Quando misturado em concentração suficiente à solução de revestimento, o lubrificante lipofílico reduz a fricção e melhora a adesão de paclitaxel. Os resultados são exibidos na Tabela 1.

TABELA 1

Solução de	revestimento	Marca	Perda	no	Encaixe em	um
			caminho	tubo	de
			para	a	proteção
			lesão		estreito
			o, %	de	(2,16 mm	DI
			dose		para balão	de
					7,0-80 mm)
Sem	aditivo:	Controle	20,4	±	não
THF/acetona/H₂O/ácido		3,3
acético	333:333:308:25
(v/v)
Estearato	de magnésio 2% =	MgS-1	18,9	±	sim

23/26

0,02 mg/mg de paclitaxel; THF/acetona/H2O/ácido acético 333:333:308:25 (v/v)		2,2
Estearato de magnésio 10% = 0,1 mg/mg de paclitaxel; THF/acetona/H2O/ácido acético 333:333:308:25 (v/v)	MgS-5	14,9 ± 13,7	sim
1) Paclitaxel; THF/acetona/H2O 333:333:308:25 (v/v) 2) Estearato de magnésio 10% = 0,1 mg/mg de paclitaxel; etanol/H2O/ácido acético 750:225:25 (v/v)	MgS-5a	6.9 ± 4.9	sim

EXEMPLO 2 [0046] Cateteres de balão Maverick 2 (Boston

Scientifc Corp) PTCA, tamanho de balão de 3,5-20 mm, foram revestidos com paclitaxel (50 mg/ml), estearato de zinco (1 mg/ml) em tetra-hidrofura/acetona/água/ácido fórmico (487:244:266:43, v/v), 12 pl foram distribuídos homogeneamente sobre a superfície de cada balão dobrado. Os cateteres de balão foram secos à temperatura ambiente por 3 horas e tubos de proteção com diâmetro interno 1,05 mm foram montados sobre os balões.

EXEMPLO 3 [0047] Cateteres de balão Fire Star (Cordis Corp.) PTCA, hidrofílicos, tamanho de balão de 3,5-20 mm,

24/26 foram revestidos com paclitaxel (30 mg/ml), oleato de magnésio (10 mg/ml) em acetona/etanol/água (2+2+1, volume/volume): 2 vezes 15 pl foram distribuídos homogeneamente sobre a superfície de cada balão dobrado. Os cateteres de balão foram secos à temperatura ambiente por 3 horas e tubos de proteção com diâmetro interno de 1,10 mm foram montados sobre os balões.

EXEMPLO 4 [0048] Balões de nylon-12, cateteres de balão PTA, tamanho de balão de 5,0-20 mm, foram revestidos com paclitaxel (50 mg/ml), caprilato de magnésio (25 mg/ml em tetrahidrofurano/acetona/água (333:333:333, volume/volume): 20 pl foram distribuídos homogeneamente sobre a superfície de cada balão expandido. Os balões foram dobrados e tubos de proteção foram montados sobre os balões.

EXEMPLO 5 [0049] Cateteres de balão dobrado produzidos pela Creganna, EUA, 3,5-20 mm, revestidos com paclitaxel, 3,3 pg/mm² de superfície de balão, foram revestidos com uma camada adicional de vários lubrificantes em THF/água (2:1), etanol ou etanol/água (4:1 ou 1:1) em dose de 0,33 pg/mm2. Após secagem completa, os balões foram inseridos em tubos de PTFE apertados com diâmetro idêntico. Após 24 h, mediu-se a força máxima necessária para retirar os tubos. O experimento indica redução significativa de fricção entre revestimento e tubo. A fricção reduzida será uma vantagem distinta quando os balões revestidos forem introduzidos em um cateter guia e necessitarem atravessar segmentos de vasos altamente estenóticos. Os resultados são exibidos na Tabela 2.

TABELA 2

25/26

Lubrificante	Solvente (para lubrificante)	Força máxima (N)	n
Nenhum	n/a	0,75±0,47	8
Estearato de magnésio	THF/água (2:1)	0,28±0,20	8
Estearato de cálcio	THF/água (2:1)	0,36±0,09	4
Estearato de zinco	THF/água (2:1)	0,30±0,18	4
Palmitato de magnésio	THF/água (2:1)	0,24±0,11	4
Caprilato de magnésio	etanol	0,12±0,03	4
Oleato de magnésio	THF/água (2:1)	0,16±0,10	4
Acetato de magnésio (sem lubrificante)	THF/água (2:1)	0,60±0,34	4

EXEMPLO 6 [0050] Cateteres de balão dobrado produzidos pela Creganna, EUA, 3,5-20 mm, foram revestidos com uma solução homogênea de paclitaxel e caprilato de magnésio em THF/acetona/água para alcançar densidade de dose de 3,3 pg/mm² de superfície de balão e 0,66 pg/mm², respectivamente. Balões revestidos foram testados para determinar a perda de paclitaxel durante a passagem através de uma válvula hemostática e um cateter guia 6F Medtronic Launcher JL3.5. Balões foram mantidos em sangue agitado (37 °C) por um minuto. Os balões perderam 11,6 ± 0,5% do paclitaxel total. Balões revestidos idênticos foram inflados em artérias coronarianas de porcos; durante o procedimento, 85,9 ± 4,9% da dose foram liberados.

EXEMPLO 7 A-D [0051] A síntese de sais de ácido graxo com várias aminas foi realizada ao misturar as seguintes soluções: meglumina = N-metil-D-glucamina; Tris = tris(hidroximetil)aminometano; THF = tetrahidrofurano; et =

26/26 etanol; isopr = isopropanol.

	Ácido esteárico 4,00 g	Amina	Rend. o, %
	Solvente 1	Solvente 2		g	Solvente 1	Solvente 2
a	20 ml et	2 0 ml THF	Arginina	2,45	40 ml et	16 ml água	94,6
b	20 ml et	2 0 ml THF	Lisina	2,31	20 ml et	10 ml água	94,1
c	2 0 ml isopr	2 0 ml THF	Meglumina	2,74	10 ml isopr	-	97,9
d	2 0 ml isopr	80 ml THF	Tris	1,70	50 ml et	10 ml isopr	94,7

	Sal de ácido esteárico	Aparência	Fusão °C	Decomposição °C	Solubilidade à temperatura ambiente
a	Arginina	pó branco		150	et: 1 mg/ml
b	Lisina	p^ó esbranquiçado		150	água ou et: 0,3 mg/ml
c	Meglumina	pó branco	148		água: 1 mg/ml et: 5 mg/ml
d	Tris	cristais brancos	128		et: 10 mg/ml acetona: 0,5 mg/ml

1/4

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. DISPOSITIVO MÉDICO, que transporta em pelo menos uma porção de sua superfície, pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico em razão de 2 a 50% em peso do pelo menos um lubrificante lipofílico em relação a 100% em peso do fármaco, caracterizado por pelo menos um fármaco ser selecionado a partir de paclitaxel, trióxido de arsênico, derivados lipofílicos de corticoides e sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, tensirolimus e o pelo menos um lubrificante lipofílico ser um sal de ácido monocarboxílico C6-C30 e o pelo menos um fármaco e o pelo menos um lubrificante são aplicados ao mesmo tempo no mesmo solvente ou mistura de solventes ou o dispositivo revestido com fármaco é revestido com uma camada adicional do pelo menos um lubrificante, em que o sal de ácido monocarboxílico C6-C30 é um sal de magnésio, cálcio, zinco ou amônio.
2. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo sal de ácido monocarboxílico C6-C30 ser um sal de base orgânica monovalente.
3. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo sal de ácido monocarboxílico C6-C30 ser selecionado a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitato de magnésio, palmitato de cálcio, palmitato de zinco, miristato de magnésio, miristato de cálcio, laurato de magnésio, laurato de cálcio, caprinato de magnésio, caprinato de cálcio, caprilato de magnésio, caprilato de cálcio, oleato de magnésio, oleato de cálcio, palmitoleato de magnésio ou palmitoleato de cálcio.
4. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo sal de ácido

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2/4 monocarboxílico C6-C30 ser misturado com um ou mais componentes selecionados a partir de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido palmitoleico, álcool esteárico, álcool palmítico, álcool láurico, acetato de magnésio e acetato de cálcio.
5. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo dispositivo ser um cateter de balão de angioplastia para uso curto, preferencialmente durante uma intervenção guiada por formação de imagem.
6. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ao menos um fármaco ser mais lipofílico do que o pelo menos um lubrificante lipofílico.
7. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ao menos um fármaco ser sirolimus.
8. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo derivado lipofílico de um corticoide ser selecionado a partir de dipropionato de betametasona ou 21-palmitato de dexametasona.
9. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ao menos um fármaco ser natural, semissintético ou sintético, preferencialmente semissintético ou sintético.
10. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela carga de lubrificante lipofílico ser de até 10 pg/mm² de superfície de dispositivo revestida.
11. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma

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3/4 das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, dissolvidos juntos em tetrahidrofurano ou uma mistura de solventes que contém mais de 25% (volume/volume) de tetrahidrofurano ou dissolvidos separadamente, opcionalmente, com a seleção de um solvente ou sua mistura diferente para o pelo menos um lubrificante lipofílico a partir de acetona, ácido acético, água e álcoois.
12. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, dissolvidos juntos em acetona ou uma mistura de solventes que contém mais de 25% (volume/volume) de acetona ou dissolvidos separadamente, opcionalmente, com a seleção de um solvente ou sua mistura diferente para pelo menos um lubrificante lipofílico a partir de tetrahidrofurano, ácido acético, água e álcoois.
13. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, dissolvidos juntos em isopropanol ou uma mistura de solventes

que contém mais de 25% (volume/volume) de isopropanol ou dissolvidos separadamente, opcionalmente, com a seleção de um solvente ou sua mistura diferente para o pelo menos um

lubrificante lipofílico a partir de acetona, tetrahidrofurano, ácido acético, água e outros álcoois.
14. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante lipofílico, dissolvidos juntos em um solvente ou uma mistura de solventes,

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4/4 ou dissolvidos separadamente, opcionalmente, com a seleção de um solvente ou mistura diferente para a pelo menos um fármaco, em que o solvente ou a mistura de solvente contem adicionalmente mais de 0,01-25% (volume/volume) de ácido acético ou ácido fórmico.
15. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser revestido sequencialmente primeiro com pelo menos um fármaco e depois com pelo menos um lubrificante lipofílico de maneira que o fármaco e o lubrificante não sejam misturados homogeneamente.
16. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser revestido com pelo menos um fármaco e pelo menos um lubrificante mais pelo menos um excipiente adicional.
17. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo excipiente adicional ser um antioxidante.

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