CN116322814A - 具有立即可移除的、永久抑制增殖的、含有至少一种莫司物质的涂层的医疗器械及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

为了提供具有用于局部预防和治疗不希望的细胞增殖和血管收缩的涂层的医疗器械，本发明提出了包括在至少一部分表面上的涂层的医疗器械，所述涂层包括至少一种未包覆的结晶形式的莫司物质，其中至少一种未包覆的莫司物质直接施用于至少一种有机溶剂和水的溶剂混合物。通过减缓溶剂混合物的蒸发，可引起或增强莫司物质的晶体形成。此外，还提出了制备所述医疗器械的方法。

Description

具有立即可移除的、永久抑制增殖的、含有至少一种莫司物质 的涂层的医疗器械及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械，其包括在至少一部分表面上的涂层，该涂层包括至少一种未包覆的晶体形式的莫司(limus)物质，及其制备方法。
背景技术
不同组织的灌注不足是功能缺陷和疾病的主要原因，主要是在老年，并且通常也是死亡的原因。灌注不足通常由大血管管腔的收缩引起，其原因又可能是界定通道的组织的过度生长，如在损伤或甚至手术后的愈合过程中发生的。
不受控制的和不希望的细胞增殖是许多疾病的原因，包括与组织血液供应无关的那些疾病。已知细胞和组织的不期望的生长能够受到极端的辐射、组织损伤温度和药物的影响。来自非常不同的物质种类和具有不同作用机制的大量物质可用于抑制细胞增殖以对抗肿瘤。这些通常全身给药，即通过静脉内注射或输注，或口服。相反，用于防止身体通道收缩的药物的选择几乎完全限于2种物质种类：(a)大环内酯抗生素或莫司类物质(例如西罗莫司＝雷帕霉素)和(b)紫杉烷类的紫杉醇。这些药物最突出的作用是抑制细胞增殖。
两种物质或物质种类都是局部施用的，即它们在靶区域中以低的全身暴露达到高浓度。莫司类物质通常应用于冠状动脉支架，缓慢地从支架中释放并转移到直接相邻的组织。将紫杉醇施用于气囊导管的气囊，并当气囊在高压下瞬间膨胀时将其压入邻近的血管壁中。在冠状动脉和其它血管中，紫杉醇防止血管壁细胞快速增殖并快速收缩血管腔。紫杉醇也用于外周动脉的支架上。
紫杉醇在降低血管收缩方面的临床益处是公知的。紫杉醇在气囊导管上使用后的临床相关副作用已经令人担心和怀疑多年，但这是未知的并且至少尚未被重复证明。然而，已经产生了共识，即紫杉醇的局部应用引起毒性全身效应，并且如果可能的话，应该被西罗莫司或莫司衍生物之一取代。
这反映在表1中，该表已经被定期地显示并以各种修改形式公开了多年。
表1：
涂覆有活性成分西罗莫司的气囊，西罗莫司优于紫杉醇
Figure BDA0004161283150000011
Figure BDA0004161283150000021
由美国盖瑟斯堡马里兰州(MD)的CVPath研究所公司Aloke V.Finn在LINC 2020(Leipzig Interventional
Course,Leipzig,Germany,Jan 28-31,2020)上发表的(该表基于WesselyR,etal.JAm CollCardiol.2006)
然而，表1也使问题变得清楚：当如预期的那样局部施用它们时，莫司物质被组织缓慢吸收，并且不像紫杉醇那样长时间地保留在组织中。当通过在治疗部位仅短时间膨胀的气囊施用时，这必须被认为是效力不足的指示。开发涂覆有莫司物质的有效气囊导管的困难在于两个事实：
a)迄今为止，实际上所有关于经莫司涂覆的气囊导管抑制血管收缩的公开的动物测试研究都避免了与经紫杉醇涂覆的气囊导管的比较。一个原因可能是莫司物质抑制猪细胞增殖的程度比人小。
b)尽管目前商业上可获得涂覆有西罗莫司的气囊导管，但是已知没有研究将涂覆有莫司的气囊导管的血管收缩抑制与未涂覆的气囊导管的血管收缩抑制进行了比较。与使用西罗莫司涂覆的气囊导管的治疗和使用紫杉醇涂覆的气囊导管的治疗相比，少数患者的临床试验(Rosli MA,Abdul Kader MASK,WanAhmadWA,Ong TK,Liew HB,Al-Fazir OmarA-F,ZuhdiASM,NuruddinAA,Schnorr B,Scheller B.Treatment of coronary drug-elutingstent restenosis by a sirolimus-or paclitaxel-coated balloon JACC:CardiovascIntervent,2019:558-566)
DE 102013110294 A1公开了从极性和非极性有机溶剂中将混合尺寸的莫司晶体施加至医疗器械的气囊表面。
发明内容
本发明的目的是提供具有用于局部预防和治疗不希望的细胞增殖和血管收缩的涂层的医疗器械。所述医疗器械在人体中具有与紫杉醇涂覆的医疗器械类似的功效，并且提供表1中列出了“莫司”物质的优点。
该目的通过具有独立权利要求的特征的医疗器械和用于制备所述医疗器械的方法来实现。
本发明的有利实施方案的特征在于从属权利要求。
根据本发明，提供了一种医疗器械，其包括在至少一部分表面上的涂层，所述涂层包括至少一种未包覆的结晶形式的莫司物质，其中至少一种结晶的未包覆的莫司物质直接一起施加于溶液与水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂和水的混合物。
所述溶液不含任何非极性溶剂，因为它们是水不混溶的。
此外，根据本发明，提供了一种医疗器械，其包括在至少一部分表面上的涂层，所述涂层包括至少一种未包覆的晶体形式的莫司物质，其中晶体未包覆的莫司物质作为由水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂和水的混合物组成的悬浮液进行施用。
所述悬浮液也不包含非极性、与水不混溶的有机溶剂。
晶体的结晶度和溶液性质由结晶和涂覆条件决定。
在上述变化方案中，水和有机溶剂或所用的单独有机溶剂可以混合而不形成相。
本发明的医疗器械是新颖的，其特征在于制备涂层的方法。
优选地，减慢或限制作为溶液或悬浮液施加的至少一种莫司物质的干燥。
因此，莫司物质的晶体形成可通过减缓或限制溶剂混合物的蒸发来实现或增强。
所述莫司物质是大环内酯类活性成分。优选使用西罗莫司(Sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和生物莫司(biolimus)。
根据本发明的医疗器械可以插入患者体内，从而与身体的部分暂时或永久接触。
因此，优选将涂层施加到医疗器械的至少一部分表面上，由此在医疗器械被引入人体后通过与治疗部位的组织接触而产生效果。
医疗器械的优选实例是短期留置医疗器械，优选血管成形术气囊导管和临时支架，中期留置医疗器械，优选留置导管，或长期留置植入物，优选用于稳定血管或其它通道的管腔的支架。
医疗器械优选地以其表面可最大程度地接近涂层的状态进行涂覆，例如，支架处于完全膨胀状态，气囊导管的气囊处于膨胀形式。
在准备使用状态下折叠的气囊导管的气囊可以在涂覆之前膨胀，并且可以在涂覆之后折叠起来，但是也可以在松散或牢固折叠状态下涂覆。
或者，尽管不是优选的，医疗器械可以在它们被引入体内的状态下被涂覆，通常以压缩或紧密折叠的形式，可能已经在没有或也具有预安装支架的导引器导管或气囊中。
为了获得局部有效和局部和全身可耐受的用于涂层的活性成分的剂量，根据产品和应用，用于医疗器械的剂量在相对宽的范围内，即优选医疗器械表面的0.1-20μg/mm2。
含活性成分的涂层通常以溶液或悬浮液的形式以限定剂量施加到医疗器械上，例如通过微量给药单元，如微量注射器或泵，并均匀分布在表面上。
在所使用的溶剂包含高挥发性组分的情况下，在计量装置中与气相的接触应尽可能限制在出口。
本发明的医疗器械的共同特征是用有效剂量的药物对接触的组织进行涂覆，所述涂层尽可能完全地施加到作用部位，在该部位涂层快速且完全地从医疗器械释放。在作用部位释放的一部分物质形成了保证长期作用的储备。
所述涂层优选包含一种或多种选自以下组的抗氧化剂：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、普罗布考(probucol)、没食子酸丙酯、白藜芦醇。
至少一种有机溶剂优选选自以下组：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和/或丙酮。
此外，涂层可以包含另外的赋形剂和/或添加剂，其在涂层中的比例可以变化并且由预期的功能决定。
此外，优选在涂层上提供含有其它赋形剂和/或添加剂的其它层。
用于改善活性成分对组织的粘附或递送的赋形剂或抗氧化剂优选以莫司物质的>5wt％的比例存在。用于化学稳定莫司物质的抗氧化剂的用量为莫司物质的1wt％或更少。
根据优选的实施方案，赋形剂是脂肪酸盐或油性物质，例如维生素原B5(右泛醇)，在莫司物质的0.5-50wt％范围内。
根据本发明的用于从包括至少一种结晶莫司物质的悬浮液涂覆医疗器械的至少一部分表面的方法包括以下步骤：
将至少一种莫司物质溶解在至少一种有机溶剂中。向所述莫司溶液中添加至少一种可与水混溶的有机溶剂，直至混合物为莫司-过饱和的，其中所述莫司物质的溶解度降低。
该溶液或悬浮液不用于涂覆，仅用于生产莫司晶体。
引发所述至少一种莫司物质的结晶以获得含晶体的悬浮液。
结晶的引发或结晶可以通过在低温下储存和/或通过超声暴露制剂来实现。
优选地，在第一晶体形成之前或之后不久，将制剂冷却并在冰箱(约+4℃)或在冷冻机(约-20℃)中放置30分钟至几天。
优选地，从悬浮液中分离至少一种莫司物质的晶体，并将晶体重悬浮在水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂和水的混合物中，优选地，水的比例为30-50体积％。
用所述悬浮液涂覆医疗器械。悬浮液的液体不包含与水不混溶的有机溶剂。
将所述悬浮液涂在医疗器械的表面上并干燥，其中悬浮的晶体均匀分布，溶解的部分通过蒸发溶剂而结晶。
制备涂层悬浮液的一个优选的变化方案再次如下详细描述：
为了制备涂层悬浮液，在第一步中，真溶液，例如乙酸乙酯中的真溶液，可由任何(无定形或结晶)莫司物质或莫司物质混合物制备，溶液中莫司物质的浓度优选为10至300mg/ml，特别优选为约100mg/ml。
可以将抗氧化剂，优选BHT(＝丁基化羟基甲苯)以优选0.1至10mg/ml的浓度加入到溶液中。
在搅拌的同时，以1份莫司溶液对1至3份例如正己烷的比例，将溶解性非常差的莫司物质的有机溶剂(例如正己烷或正庚烷)缓慢加入到该溶液中，以引发莫司物质的结晶。
优选地，在第一晶体形成之前或之后不久，将溶液冷却并优选地在冰箱(约+4℃)或冷冻机(约-20℃)中放置30分钟至几天。
可以在冷却之前或在预冷却状态下，在冰冷却的同时，对溶液进行超声处理以引发结晶，并且之后破坏晶群(而不是晶体)。
将晶体离心分离或过滤，并可在室温下在空气或氮气流下缓慢干燥。可以使用湿的晶体。
在第二步中，将水加入到与水混溶的有机溶剂或有机溶剂的混合物中，每种有机溶剂与水混溶，至莫司物质在室温下的溶解度优选低于30mg/ml混合物，更优选低于10mg/ml，但总是低于50mg/ml的程度。
将第一步得到的晶体加入到溶剂混合物中，加入量优选为10-100mg/ml。
可替代地或者以支持方式，形成或改变晶体的过程可在医疗器械已被涂覆后进行。
本发明的从溶液涂覆医疗器材的至少一部分表面并产生至少一种结晶莫司物质的方法，优选地具有减慢干燥，包括以下步骤：
将至少一种莫司物质溶解在至少一种水混溶性有机溶剂和水中，水含量优选至少10％。所述至少一种有机溶剂不包含与水不混溶的有机溶剂。
将溶液施加到所述医疗器械的表面。优选随后干燥，优选减慢干燥。优选地，通过限制空气交换、通过低温和/或通过医疗器械环境中的气相的合适组成(例如，富集溶剂蒸气)来进行减慢的干燥。
特别优选的是通过用保护性覆盖物覆盖溶液/悬浮液来暂时限制溶液/悬浮液的蒸发，所述保护性覆盖物任选地在一端封闭并且由例如特氟隆、聚丙烯或类似合成材料制成。
根据所述方法的优选实施方案，在最后的步骤中，将至少一个添加剂/赋形剂的附加层施加到干燥的层上。
此外，溶液或悬浮液可包含优选0.01至5mg/ml浓度的抗氧化剂，再次优选BHT，及任何药学上可接受的添加剂，作为悬浮液的稳定剂，作为活性成分的化学稳定剂，作为莫司晶体至医疗器械表面的粘合剂，作为用于改善医疗活性物质从医疗器械转移至组织上或组织中的赋形剂。
这些物质是已知的。优选碘化X-射线造影剂、尿素、脂肪酸和脂肪酸盐、柠檬酸和柠檬酸酯、右泛醇和两亲物质，例如卵磷脂。
在涂层悬浮液中合适的赋形剂浓度是基于制剂中的莫司物质的0.1至30％(m/v)。
可替代地或者以支持方式，形成或改变晶体的过程可在医疗器械已被涂覆后进行。
一种已知的方法是“蒸汽退火”，其中将医疗器械表面上的干燥药物暴露于合适溶剂的蒸汽中较长时间。在溶剂蒸气的影响下，形成活性成分的所需物理形式。该过程是劳动密集型的和耗时的。因此，通过随后将涂覆的医疗器械引入到溶剂的气相中以转化为晶体(退火)而将无定形(干燥的)涂层转化为晶体涂层不在本发明的范围内。
根据本发明，如前所述(WO 2011/131258A1、WO 2011/131259A1、WO 2011/131678A1、WO 2014/173748A1、WO 2015/039969A1)中，含有溶解的活性成分组分的晶体的真溶液或悬浮液可用于涂层。为了促进活性成分的结晶或现有晶体的生长，可以减慢液体在医疗器械上的干燥。这可以例如通过以下方式实现：仅选择低挥发性溶剂；通过分批施加涂覆溶液，该溶液为稀释形式以便开始，如果需要，为高度浓缩形式以用于随后的涂覆道次，以便不再溶解在早期涂覆道次中形成的结晶物；通过避免空气流动；通过周围大气的特定组成；以及医疗器械或环境的特定温度。优选地，在施加莫司制剂后和涂覆后溶剂完全干燥前的短时间内，将医疗器械包装在具有有限透气性的材料中或仅具有对环境的小开口的容器中。一种非常简单和优选的方法是将保护性覆盖物放置在尚未完全干燥的新鲜涂覆的气囊上。如果气囊在膨胀的、非折叠状态下被涂覆，则气囊膜可以同时折叠以使气囊直径最小化。
本文所述的医疗器械和涂层的显著优点是：制备简单、成本低廉；实现了所述医疗器械每平方毫米表面积的相对高数量的活性成分，这是莫司活性所要求的；储存稳定性；通过新生内膜增殖抑制管腔收缩和狭窄的形成；关于所述参数的持久功效；以及良好的局部耐受性的可能性。
有利地，与现有技术相比，实现了与先前已知的莫司涂层相比更快且更完全的组织吸收、更长的组织保留，并且特别地，在动物测试中更强的功效。
作为延长组织滞留的结果，强烈和持续抑制过度的、不希望的新生内膜增殖的体外可测量的先决条件(见表1)是莫司物质在水性介质中的缓慢溶解(见实施例5)。
下面使用实施例更详细地解释本发明：
实施例1
(1)提供西罗莫司晶体
将200mg西罗莫司溶解在2ml乙酸乙酯中；向该溶液中，以0.5ml的份数加入2.5ml己烷并混合。得到澄清溶液，首先将其在冰箱中冷却至-20℃保持10分钟。通过30分钟的超声处理，同时用冰冷却，引发结晶。
将样品在-20℃下储存过夜，然后在-9℃下离心，并倾析出上清液。
在真空中干燥由西罗莫司晶体组成的沉淀物。
(2)涂层制剂
将50mg由此产生的干燥晶体置于1ml含有5mg/ml右泛醇和6.5mg/ml丁基化羟基甲苯的丙酮/水1:1(v/v)溶液中并混合。得到悬浮液。
(3)涂层
导管：PTCA，快速交换，克瑞格纳(Creganna)，气囊尺寸3.5×20mm，膨胀的，用悬浮液涂覆。
西罗莫司含量/气囊＝5.8±0.7μg/mm2＝1469±189μg
实施例2
(1)提供西罗莫司晶体
将500mg西罗莫司溶解在5ml乙酸乙酯中。向该溶液中，以2ml的份数加入6.25ml正己烷，并在每份后混合。溶液保持澄清。为了形成晶体，首先将溶液在-20℃下储存10分钟，并在冰冷却的同时超声处理30分钟，然后在-20℃下放置过夜，并在-9℃下离心，将上清液转移至另一容器中。
在真空中干燥西罗莫司晶体。
(2)涂层制剂
这些晶体用于制备用于涂覆医疗器械的以下制剂：
Figure BDA0004161283150000061
(3)涂层
对来自雷流医学公司(ReFlow medical Inc.)(圣克莱门特，美国)的临时性刺突支架系统(第2代)进行涂覆。
Figure BDA0004161283150000071
*)从输送导管输送后**)圆柱面、血管壁覆盖
图1显示了涂覆有RFlimus-Q-50-DP-5-BHT-0.5的刺突(支架)。
实施例3
将3种本发明的涂层与商业产品的样品进行比较(魔幻触觉(Magic Touch))。
表2：测试样品(SIR＝西罗莫司，BHT＝丁基化羟基甲苯，THF＝四氢呋喃)：
Figure BDA0004161283150000072
Figure BDA0004161283150000081
*)Cortese B,et al,Immediate and short-term performance of a novelsirolimus-coated balloon during complex percutaneous coronaryinterventions.Cardiovasc Revasc Med(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.carrev.2017.03.025
制备涂层溶液/悬浮液：
制备A2涂层的溶液
制备3.9ml四氢呋喃、8.0ml丙酮和90μl乙酸的溶剂混合物。在9.0ml混合物中，溶解6mg丁基化羟基甲苯(BHT)。将6mg硬脂酸镁溶解于3.6ml BHT溶液中。向该溶液中加入2.4ml水，超声处理10分钟。然后将40mg西罗莫司溶解在1ml BHT/硬脂酸镁溶液中。
制备C2和C3涂层的悬浮液
西罗莫司晶体如实施例2所描述的提供。
在15ml甲醇/水(70/30，v/v)中，溶解6mg BHT(0.4mg/ml)，并在其中悬浮40mgSIR/ml。
A2的涂覆：
折叠的气囊围绕纵轴连续旋转，将14μl溶液施加到气囊两次，其间的时间为约30分钟。
在涂覆后，立即在气囊上拉上宽的(内径1.3mm)保护性覆盖物。
16小时后，用窄的保护性覆盖物(内径1.1mm)代替宽的保护性覆盖物。
C2和C3的涂覆：
将内径约为1.2mm的保护性覆盖物推到未涂覆的、仍折叠的气囊之外，推到导管轴上。
在涂覆之前立即使气囊膨胀。
将悬浮液施加到围绕纵轴旋转的气囊上。
然后将气囊继续旋转1分钟以使涂层干燥。
然后使用真空使气囊放气，将保护性覆盖物拉回到涂覆的气囊上，气囊膜被再次折叠。
实施例4
A2涂层的变型
制备A2a、A2b、A2c、A2d、A2e涂层变型的溶液：
制备3.9ml四氢呋喃、8.0ml丙酮和90μl乙酸的溶剂混合物。在9.0ml混合物中，溶解6mg丁基化羟基甲苯(BHT)。将6mg硬脂酸镁溶解于3.6ml BHT溶液中。向该溶液中加入2.4ml水，超声处理10分钟。然后将40mg西罗莫司溶解在1ml BHT/硬脂酸镁溶液中。
制备A3b和A3e涂层变型的溶液
制备3.9ml四氢呋喃、8.0ml丙酮和90μl乙酸的溶剂混合物。在10.3ml混合物中，溶解6mg丁基化羟基甲苯(BHT)。将5.25mg硬脂酸镁溶解于3.6ml BHT溶液中。向该溶液中加入2.4ml水，超声处理10分钟。然后将40mg西罗莫司溶解在1ml BHT/硬脂酸镁溶液中。
涂覆方法的改进：
Figure BDA0004161283150000091
Figure BDA0004161283150000101
改进的分析结果列于表1中实施例5
实施例5
西罗莫司在水性介质中的溶解速率的差异
对于涂层制剂的组成，参见表4(A1、A2、B1和D1，第2-4栏；C1和C2的制剂含有根据实施例1第1段的晶体)。
涂覆：
在A1、B1、C1和D1组的气囊被充气和涂覆之前，将内径为1.05mm的保护性覆盖物从气囊轴的远端区域拉到近端区域。在连续旋转的同时，用表4中列出的制剂使所述气囊膨胀并涂覆。
在涂覆之后，将气囊放气，并将保护性覆盖物小心地向远侧拉动，其中气囊膜被折叠回到其原始状态(在充气和涂覆之前)，并且折叠的气囊被保护性覆盖物完全覆盖。
A2和C2组的涂层按实施例3所描述的进行。
结果
表4显示了:
(a)所有的涂层变体具有合适剂量(≥3μg/mm2，第6列)的涂覆，
(b)莫司晶体的涂层降低了活性成分的溶出速率(第7栏)，
(c)所有制备方法中活性成分向容器壁上或向容器壁中的转移是相似的(第8栏)，
(d)在晶体涂层的情况下，在治疗后4周在动脉组织中发现了高得多的药物浓度(第9列)，
(e)在A涂层的情况下，涂层后溶剂的缓慢干燥降低了活性成分在水性介质中的溶解速率(第6栏)。
表4：
西罗莫司(SIR)溶解试验，转移至/进入血管壁和留置时间长达4周，缩写参见表2
Figure BDA0004161283150000102
Figure BDA0004161283150000111
Figure BDA0004161283150000121
*)在12ml的5％(m/v)甲基-β-环糊精(M-β-CD)MβCD水溶液(5％m/v)中，测定在离心除去未溶解的组分后的涂层产品
**)对于动物测试方法，参见实施例4和CleverYP,Peters D,Calisse J,BettinkS,BergM-C,Sperling C,Stoever M,Cremers B,Kelsch B,Bohm M,Speck U,SchellerB.Novel Sirolimus-coated balloon catheter.In vivo evaluation in a porcinecoronary model.Circ Cardiovasc Interv.2016；9:e003543.DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.115.003543
实施例6
C2涂层的制备和测试
对于动物测试方法，参见实施例4和CleverYP,Peters D,Calisse J,Bettink S,Berg M-C,Sperling C,Stoever M,Cremers B,Kelsch B,Bohm M,Speck U,SchellerB.Novel Sirolimus-coated balloon catheter.In vivo evaluation in aporcinecoronary model.Circ Cardiovasc Interv.2016；9:e003543.
DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.115.003543
对于提供西罗莫司晶体，参见实施例2
关于涂覆溶液和结果，参见表5
结论
(a)具有来自可能的水性溶剂的晶体的缓慢溶解的涂层
(第5、6、8、9、10列)。
(b)确认结晶涂层的缓慢溶解(第7栏)。
表5西罗莫司(SIR)溶解测试，血管成形术之后转移到血管壁上/进入血管壁以及气囊上的SIR，缩写见表2
Figure BDA0004161283150000122
Figure BDA0004161283150000131
*)在12ml的5％(m/v)甲基-β-环糊精(M-β-CD)MβCD水溶液(5％m/v)中，测定在离心除去未溶解的组分后的涂层产品
实施例7
效果和相容性
根据实施例3(A2)和实施例4(C2)用西罗莫司涂覆的导管治疗20只幼年家猪的冠状动脉。为了增强由动脉过度扩张引起的新生内膜增殖，在灭菌前，所有的气囊都装有来自荷兰Fortimedix的CORO大型钴/铬支架。在治疗后立即测量略微过度膨胀的冠状血管段的腔直径，并且在4周后重复测量。4周中腔直径的减小被称为“晚期管腔丢失”(LLL)，并且表征了由新生内膜增殖引起的不希望的血管收缩。新生内膜增殖的期望抑制以及由此对治疗的动脉节段收缩的抑制部分地是由用未涂覆的气囊治疗的动脉和用西罗莫司涂覆的气囊治疗的动脉之间LLL的差异导致的。结果见表6。
表5：涂层溶液和体积/气囊，缩写见表2
Figure BDA0004161283150000132
表6：抑制猪血管成形术后冠状动脉腔新生内膜增生/收缩
根据表5的A2、C2气囊涂层，U＝未涂覆
Figure BDA0004161283150000133
Figure BDA0004161283150000141
*)p＜0.01vs未涂覆
这些动物在急性或4周观察期间没有显示任何临床上明显的不耐受性症状。ECG、血压、血管造影术和组织学证实了涂层的高水平的耐受性。

Claims (15)

1.一种医疗器械，其包括在至少一部分表面上的涂层，所述涂层包括至少一种未包覆的结晶形式的莫司物质，其中至少一种结晶的未包覆的莫司物质直接施用于含有水混溶性有机溶剂或水混溶性有机溶剂与水的混合物的溶液中。
2.一种医疗器械，其包括在至少一部分表面上的涂层，所述涂层包括至少一种未包覆的结晶形式的莫司物质，其中结晶的未包覆的莫司物质作为由水混溶性有机溶剂混合物或水混溶性有机溶剂与水的混合物组成的悬浮液进行施用。
3.根据权利要求1或2所述的医疗器械，其特征在于，减慢或限制作为溶液或悬浮液施用的至少一种莫司物质的干燥，优选通过在管子或管道上拉动。
4.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，所述涂层包括一种或多种选自以下组的抗氧化剂：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、普罗布考、没食子酸丙酯、白藜芦醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，至少一种水混溶性有机溶剂选自以下组：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸和/或丙酮。
6.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，所述涂层包括另外的赋形剂和/或添加剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，施加包含另外的赋形剂和/或添加剂的其它层。
8.根据权利要求6或7所述的医疗器械，其特征在于，所述赋形剂是比例为＞5wt％的莫司物质的抗氧化剂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的医疗器械，其特征在于，所述赋形剂是莫司物质的0.5至50wt％的脂肪酸盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，所述医疗器械是血管成形术气囊导管、留置导管或支架。
11.一种用至少一种结晶莫司物质涂覆医疗器械的至少一部分表面的方法，包括以下步骤：
a)将至少一种莫司物质溶解或悬浮于至少一种水混溶性有机溶剂和水中形成过饱和溶液或维持真溶解度，然后进行以下两者中的任一：
b1)将过饱和溶液或真溶液施加到医疗器械表面，并结晶，
或
b2)将悬浮液施加到气囊表面，
c)干燥。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，减慢根据c)的干燥。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，通过将所述医疗器械置于管子或管道中、通过限制空气交换、通过低温和/或通过所述医疗器械的环境中的气相组成来减慢干燥c)。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其特征在于，在最终步骤d)中，施加至少一个添加剂/赋形剂的附加层。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其特征在于，除了所述至少一种莫司物质，还施用了一种或多种抗氧化剂，所述抗氧化剂优选选自以下组：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、普罗布考、没食子酸丙酯和/或白藜芦醇。
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