JP6174038B2 - 薬剤被覆された医療機器およびその調整方法 - Google Patents

Description

本発明は、医療機器の表面に緩く付着する薬剤の、体内の部位、通常は病変血管壁、への送達に関する。最も多い用途は、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）または経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の際の局所薬物治療である。これらのインターベンションは、狭窄または閉塞している血管内、通常は動脈内の血流を回復させるために実施される。カテーテルは、主幹動脈内に導入される。カテーテルは、その先端に非常に小さな径で折りたたまれた状態の円筒状バルーンを有している。この状態で、バルーンを血管の狭窄または閉塞部位に進めるか、または通す。一旦狭い部位に位置付けると、低圧または高圧にてバルーンを膨らませて、血管の内腔を元の径に拡張する。同時に、薬剤は血管壁に送達され、損傷した血管壁の血栓の付着および／または過剰増殖による早晩の再狭窄を予防することができる。

医療機器は、機器の耐性、有効性もしくは生体内耐用年数を改善するため、または機器を薬剤の運搬体として使用するために、薬剤を含んでもよい。どちらの場合にも、用量密度（例えば、ｍｇ薬剤／ｍｇ機器、またはｍｇ薬剤／ｍｍ^２機器表面）、化学的な安定性、付着性、薬剤の早期喪失、放出速度および放出される総量が重要であり、多くの場合、これらは製剤の重要な特徴である。これらの特徴は、機器の製造時および使用時の要求が変わるほど、たとえ矛盾していたとしても、より重要となる。薬剤で被覆した血管形成術カテーテルは、その代表的な例である。薬剤コーティングは、製造の間（バルーンの折りたたみ、ステントのクリンプ、包装、顧客への出荷を含む）および最終的な使用の間（狭い止血弁、導入シースまたはガイドカテーテルを通過させ、および恐らく曲がりくねった狭い血管の種々の距離を通過させることを含む）、機械的なストレスに耐えるように強固に付着していなければならない。バルーンが膨らむと、薬剤を１分以内に可能な限り迅速かつ完全に放出しなければならない。

この問題は、Ｃｒｅｍｅｒｓらにより実証された（非特許文献１）。Ｃｒｅｍｅｒｓらは、ブタの冠状動脈において、拡張後のバルーンから１分間に５０％もの用量を回収したのに対し、処方は異なるが、同じ薬剤の同じ用量で被覆した他のカテーテルでは９５％を超えて放出された。ほぼ完璧な結果（すなわち、損失は用量のわずか１０％であり、動脈内拡張後のバルーン上の残留薬剤は約１０％のみであった）が、剛性のプロトタイプバルーンにより得られた（非特許文献２）。より柔軟な最新のバルーンカテーテルへ同一コーティング組成物を塗布すると、より多くの薬剤を早期に喪失するという問題を生じた。

もう１つの問題は、薬剤被覆のための医療機器、例えばバルーンカテーテルおよびステントの表面粗さが増加することに関する。通常、その表面は非常に滑らかであり、これは、ステントの場合、細心の研磨により成し遂げられる。カテーテルの場合、その表面に滑りやすく薄い親水性層を被覆して、曲がりくねって狭くなった血管部位およびガイドカテーテルの内側の摩擦を低下させる。

（先行技術：薬剤早期喪失の防止）
バルーンからの薬剤の早期喪失は、種々の方法により取り組まれている大きな問題である。これらのうちの幾つかは、例えば、保護チューブ、保護スリーブまたは保護エンベロープを使用する機械的な方法である。一例として、特許文献１、特許文献２および特許文献３では、バルーンが膨む前に引っ込む種々の保護シースが開示され、また特許文献４では、バルーン拡張時に破れるカバーが提案されている。特許文献５では、小さな空洞を有している構造にされたバルーン膜が開示され、特許文献６では、コーティングの付着を強化するために粗面化されたバルーン膜が用いられている。または、特許文献７のバルーンの薬剤含有層を保護するパウチおよび特許文献８の折りたたまれたバルーンの折り目の下に薬剤を選択的に配置する方法において、種々のアプローチが取られている。これらの方法は、有効ではあるが、製造の複雑性および費用を増大させたり、機器の操作をより困難としたり、または、機器の径を増大してしまう（機器は、狭窄している病変中を容易に通過するために、可能な限り小さく保たなければならない）という欠点を有している。幾つかの実施形態において、保護膜または孔の空いた膜は、組織への均一な薬剤送達を妨害し、または患者を危険にさらすことさえある。

他のアプローチとして、バルーン表面からの薬剤の放出を制御するために物理的または化学的な方法のいずれかを用いている。例えば、特許文献９には誘発剤に曝された後にのみ薬剤を放出するヒドロゲルが記載され、特許文献１０では熱による活性化を利用し、特許文献１１では親油性の「水和抑制剤」により水溶性薬剤の早期放出を防止している。特許文献１では、粘性のマトリックスが、薬剤の早期放出を防止している。しかしながら、粘性マトリックスは、狭窄血管部位を通過する間、シースにより保護しなければならない。いずれの方法でも、実際に試験されたことはなく、標的組織への迅速で信頼のおける完全な薬剤送達の要求を満たすことを証明していない。

ヒドロゲルは摩擦を低下させるが、他方で、これらは保護する必要がある。

このため、コーティングを、製造時、操作時および病変への経路での早期喪失から保護し、さらに、使用者によって決定される位置と時点での活性成分の即時および完全な放出を可能にする方法または製剤が依然として必要とされている。

さらに、被覆機器のコーティング域での潤滑性を改善する必要がある。この問題は、殆ど認識されておらず、満足のいくように取り組まれていない。医療機器のコーティングとしてヒドロゲルが提案されている（特許文献１２、特許文献１０、特許文献１３、特許文献１４）。ヒドロゲルは、薬剤用のマトリックスを提供するだけでなく、湿潤した状態で潤滑剤としても機能する。その欠点は、（潤滑性を示すために）十分な含水量を備えなければならないこと、または、潤滑剤に変わるために水媒体中で膨潤せねばならないことである。別の重要な欠点は、ヒドロゲルがその機能状態（すなわち湿潤状態）にある場合に、医療機器の表面への接着性を低下させることである。湿潤状態で提供される場合、薬剤の化学的な安定性および無菌を保持するのは難しい。

医療機器、例えば血管形成術バルーンからの薬剤の放出および付着並びにコーティング表面の摩擦力の両方を制御するための有利な方法は、機械的な保護またはコーティングとのさらなる物理的もしくは化学的な相互作用（例えば、薬剤の放出を誘発するために、折りたたまれたバルーンを拡張させるなどの、機器の通常の操作を除く）を必要としない適切な製剤とコーティングを選択することである。十分な用量、折り畳まれたバルーンの低い形状、低摩擦、使用前の完全な付着および作用部位での即時の放出といった互いに相反する目的のため、好適な組成物および塗装法を選択することは、困難な課題となっている。過剰な数の物質および物質クラスを列挙する特許文献１５が、先行技術の一例である。特許文献１６は、油、脂肪およびワックス、好ましくは不飽和脂肪酸を、バルーンカテーテル用の塗料配合物への添加剤として請求する。特許文献１１は、「水和抑制剤」の使用を開示し、これは、例えば特許文献１７に開示されるような「水和促進剤」または「分散および溶解促進剤」を必要とする好ましいクラスの非常に親油性である薬剤に対しては使用できない。親水性添加剤（「水和促進剤」とみなしてよい）は、特定のバルーン膜に対し非常によく作用する（非特許文献２）が、これらの賦形剤に混合される薬剤の、種々の最新のＰＴＡバルーンまたはＰＴＣＡバルーンへの付着は、非常に弱すぎるかまたは非常に強すぎるかのいずれかであり、薬剤大部分の早期喪失または標的部位での不完全な放出をまねく。先行技術のコーティングは、被覆されていない機器の表面よりも通常明らかに粗く、組成物の何れも潤滑性に関しテストされていない。また、乾燥および湿潤状態で低摩擦を保証する滑らかな表面をいかにして得るかに関しては、如何なるガイダンスも開示されていない。

（先行技術：潤滑剤）
一般的に、潤滑剤により、固体とダイ壁との間の摩擦が低下して、錠剤の形成および取り出しが、確実に起こり得る。タルクまたはシリカのような普通の鉱物や、例えば植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの脂肪は、医薬品において最も頻繁に使用される潤滑剤である。潤滑剤は、特定の加工特性を改善するために、錠剤およびカプセル製剤に少量添加される薬剤である。潤滑剤と識別される、以下のような３つの役割がある。
１．真の潤滑剤的な役割：突出し時に、錠剤表面とダイ壁との間の界面の摩擦を低減させ、かつ打ち抜き型上の摩耗を低下させる。
２．付着防止の役割：パンチ面への粘着を防止するかまたはカプセル化の場合は、機械の供与器（ｍａｃｈｉｎｅ ｄｏｓａｔｏｒｓ）、突き固め用ピン（ｔａｍｐｉｎｇ ｐｉｎ）等への粘着を防止する。
３．流動促進剤的な役割：粒子間の摩擦を低下させることによる生産フローの向上。

２つの主要なタイプの潤滑剤がある：
１．親水性−流動促進または付着防止特性を有さない、一般的に質の悪い潤滑剤
２．親油性−今日、最も広く使用されている潤滑剤は、親油性ジャンルのものである。親油性の潤滑剤は、一般的に良質な潤滑剤であり、通常、比較的低い濃度で効果がある。また、多数の親油性の潤滑剤が付着防止および流動促進特性の両方を具備している。これため、親油性の潤滑剤は、親水性化合物よりも頻繁に使用されている。最も一般的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムがある。

潤滑剤は、経口または腸内投与用の粉末もしくは顆粒、または他の固体医薬製剤もしくは軟膏に固体として混合されている。

経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）または経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）時の局所薬物治療用の製剤への添加剤としての潤滑剤の利点を示唆するもの、または医療機器のコーティングに好適な医薬製剤へ溶解しにくい潤滑剤を添加する方法について、何らかのガイダンスを与えるものは発見できていない。血管内投与後の耐性は考慮されず、かつ非経口で投与できる潤滑剤と、例えば排泄されない理由で血管内使用を除外すべき潤滑剤とは区別されていない。特許文献１８では、特定の油脂は、医療機器表面上の薬物の付着および放出を改善し、薬物の組織への送達を促進する（段落［００３６］、表１＋２］）。脂質、油および脂肪酸は、特許文献１９にて提案され（段落[０１０２]−[０１０４］）、脂質および油は特許文献２０でも提案されている。特許文献２１では、脂質は、ステントの薬剤コーティングの主要な成分であり、芳香族の添加物と併用され（段落［００８９］）、脂肪コーティングの潤滑性も記述されている（段落［００４１］）。血管形成術用のバルーンが検討されているが、コーティングからの薬剤の放出速度が遅く、通常１分程度で膨張可能なバルーンに対して有効とはならない。また、特許文献２２には、化学的な硬化油または脂肪のマトリックスを備える薬剤被覆バルーンカテーテルが記述されている。

特許文献２３には、他の出願の中で、血管内に用いられる拡張型医療機器を被覆するのにも使用される活性成分として、ゲムシタビン化合物を含有している種々の医薬組成物が開示されている。任意選択的に、ゲムシタビン化合物は、他の薬剤または広く知られている賦形剤（潤滑剤を含む）と混合されており、この賦形剤は、血管への使用に適切または不適切な化合物であるか区別せずに列挙され、かつどのようにして好適なコーティングが得られるかまたは製剤のためにどれだけの用量または分量の組成物を使用するかを指摘せずに列挙されている。同様に、特許文献２４では、広範囲の、種々の公知の医薬品の賦形剤（潤滑剤を含む）が、血管形成術バルーンカテーテルを含む種々の医療機器へのＨＤＡＣ阻害剤の潜在的なキャリアとして挙げられている（段落［００５１］）。活性成分としてマイオリマスを有している組成物に関する特許文献２５でも、同様である（段落［００８７］）。

潤滑剤は、特許文献２６に記述されているが、コーティングの組成は明らかに異なり、また潤滑剤が、バルーン表面と薬剤を含有しているコーティングの間に置かれているので、前記目的は達成されない（段落［０２７０］）。

米国特許第５３７０６１４号明細書 米国特許第６３０６１６６号明細書 米国特許第６６１６６５０号明細書 米国特許第６４１９６９２号明細書 米国特許第５８９３８４０号明細書 国際公開第９４／２３７８７号 米国特許第７１０８６８４号明細書 国際公開第２００９／０６６３３０号 米国特許第５３０４１２１号明細書 米国特許第５１９９９５１号明細書 米国特許第７４４５７９２号明細書 国際公開第９５／０３０８３号 米国特許公開第２００９／０２４６２５２号明細書 米国特許第６５２４３４７号明細書 米国特許公開第２００８／０１１８５４４号明細書 欧州特許公開第２３８６３２２号明細書 国際公開第２００４／０２８５８２号 米国特許公開第２００５／０１１３６８７号明細書 米国特許公開第２００８／０２５５５０９号明細書 米国特許第７７５００４１号明細書 米国特許公開第２０１１／０２７４７３２号明細書 米国特許公開第２０１０／０２０９４７３号明細書 欧州特許公開第１９１３９６２号明細書 米国特許公開第２００４／０２１３８２６号明細書 国際公開第２０１０／０４００６４号 米国特許公開第２０１０／１７９４７５号明細書

Ｃｒｅｍｅｒｓ Ｂ，Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ Ｍ，Ｍａｈｎｋｏｐｆ Ｄ，Ｂｏｅｈｍ Ｍ，Ｓｃｈｅｌｌｅｒ Ｂ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ ｂａｌｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ｍｏｄｅｌ．Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００９；９８：３２５〜３３０ Ｓｃｈｅｌｌｅｒ Ｂ，Ｓｐｅｃｋ Ｕ，Ａｂｒａｍｊｕｋ Ｃ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ Ｕ，Ｂｏｅｈｍ Ｍ，Ｎｉｃｋｅｎｉｇ Ｇ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｂａｌｌｏｏｎ ｃｏａｔｉｎｇ−ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４；１１０：８１０〜８１４

本発明の根拠をなす課題は、標的部位での薬剤の放出にマイナスの影響を与えることなく、コーティング表面の摩擦力を低減させ、かつ、薬剤の付着を改善した薬剤被覆された医療機器を提供することである。

この課題は、請求項１に記載の医療機器により解決され、好ましい実施形態は従属請求項に記載されている。

言い換えると、前記課題は、医療機器であって、少なくとも１つの薬剤と少なくとも１つの親油性の潤滑剤とを、薬剤１００重量％に対して少なくとも１つの潤滑剤０．１〜５００重量％の割合で少なくともその表面の一部に担持した前記医療機器により、解決する。好ましい一般的潤滑剤は、ｎ−ブタノールと水との分配係数が１０より大の親油性であるか、または大抵の有機溶媒および水性溶媒の両方に殆ど不溶である（＜１０ｍｇ／ｍｌ、２０℃）。少なくとも１つの薬剤は、天然、半合成または合成、好ましくは半合成または合成薬剤であり、タキサン、サリドマイド、亜ヒ酸、スタチン、コルチコイドおよびコルチコイド類の親油性誘導体並びにリムス薬（Ｌｉｍｕｓ ｄｒｕｇｓ）から選択される。なお、本発明に関する場合、「薬剤」および「活性薬剤」という用語は、交換可能に使用されている。１つの好ましい実施形態では、潤滑剤は薬剤よりも親油性が低い。

少なくとも１つの親油性の潤滑剤は、モノカルボン酸塩（鎖長Ｃ_６−Ｃ_３０）であり、好ましくはＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋またはアンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）であり、さらに好ましくはＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋またはＺｎ^２＋との塩である。Ｃ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸（Ｃ_６−Ｃ_３０−ｍｏｎｏｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔｓ）は、飽和であってよいかまたは二重結合を１つ以上有して良い（不飽和）。Ｃ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ミリスチン酸カルシウム、ラウリン酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、カプリン酸マグネシウム、カプリン酸カルシウム、カプリル酸マグネシウム、カプリル酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、パルミトレイン酸マグネシウムまたはパルミトレイン酸カルシウムである。任意選択的に、この塩は、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ステアリンアルコール、パルミチンアルコール、ラウリンアルコール、酢酸マグネシウムおよび／または酢酸カルシウムの少なくとも１つと混合している。

多種多様の塗装方法、添加剤および複合薬を試験する間、特定の親油性の潤滑剤を、親油性がより低いかまたはより高くすらあり、多少水溶性の薬剤、例えば細胞増殖の阻害剤または新血管形成の阻害剤に対して、規定の質量比で添加する。この場合、血液を満たした導入シース、ガイドカテーテルまたは血液が迅速に流れる血管へこの機器を進めるその最初の部位から、標的病変が遠く離れて位置する場合であっても、操作時および標的病変への経路において、この潤滑剤が、種々の最先端バルーン膜に対するこの薬剤の付着を著しく増加させ、かつ摩擦力を著しく低下させるという予期しない発見がなされた。さらに前記方法を発展させ、乾燥製品の好ましい性質を保持しながら、例えばステアリン酸マグネシウム等の、最も効果的であるものの、溶けにくい潤滑剤の溶解および均一な分布を可能とする。

他方で、前記塩の水性および有機溶媒双方への極めて低い溶解度に関する問題は、薬学的に許容される有機塩基、好ましくは一価アミンの脂肪酸塩を選択することにより解決する。一例として、前記Ｃ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸と結合された、エタノールアミン、アミノプロパンジオール、セリノール、グルコサミン、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、メチルグルカミン、塩基性アミノ酸等が挙げられる。これらの化合物は、化学的な安定性、医療機器への付着、薬剤の付着および放出に及ぼす影響並びに生体適合性に関する要件を満たす。好ましくはトリスステアレートであり、別の好ましい化合物はステアリン酸リジン、より好ましくはステアリン酸アルギニンである。

したがって、少なくとも１つの親油性の潤滑剤を、０．１〜５００重量％の量で使用して、医療機器を血管系に導入するこの最初のステップの際に、摩擦力を低減させて、医療機器上に被覆した薬剤の付着を改善する。「少なくとも１つの親油性の潤滑剤」という表現は、単独の潤滑剤だけでなく、種々の潤滑剤の混合物も含む。他の物質または医薬品を添加して、安定性または他の医薬的な要件および耐容性などの点における要求に合わせて、製品の特性をさらに調整することができる。

活性薬剤の一例としては、タキサン類、好ましくはパクリタキセル、ドセタキセルおよびプロタキセル、さらに好ましくはパクリタキセルまたは亜ヒ酸のような、細胞増殖の阻害剤が挙げられる。または、サリドマイド、（アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチンのような）スタチン類などの新血管形成の特定の阻害剤または（コルチコイド類、またはなお一層好ましくは、ベタメタゾンジプロプリオネートもしくはデキサメタゾン−２１−パルミテートなどのコルチコイド類の親油性誘導体のような）抗炎症剤およびリムス薬、特に、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムス、最も好ましくはシロリムス）のような免疫抑制剤、が使用される。すなわち、薬剤の好ましい群は、パクリタキセル、亜ヒ酸、コルチコイド類の親油性誘導体およびリムス薬、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムスからなる。さらに好ましい亜群は、パクリタキセル、亜ヒ酸およびリムス薬、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムスを有している。これらのリムス薬うち、シロリムスが最も好ましい。異なる薬理作用が必要とされるか、または効力もしくは耐容性が改善されるべき場合には、種々の薬剤を使用しても、または併用してもよい。薬剤は、薬物製剤であってもよい。したがって、「少なくとも１つの薬剤（または薬物製剤）」という表現は、単独の薬剤だけでなく、種々の薬剤の混合物も含まれることを意味している。薬剤は、好ましくは親油性（ｎ−ブタノールと水との間の分配係数が１０を超える）または非常に低い水溶性（２０℃で１０ｍｇ／ｍｌ未満）を有する薬剤である。長期的に保存する際、乾燥状態において化学的に安定であるこれらの薬剤、例えば、パクリタキセルおよび他のタキサン類、スタチン類、サリドマイド、コルチコステロイド類およびコルチコイド類の親油性の誘導体が好ましい。これらのうち、好ましい薬剤は、パクリタキセル、プロタキセルおよびドセタキセルであり、最も好ましい薬剤は、パクリタキセルである。薬剤は、天然、半合成または合成薬剤であり、好ましくは、半合成または合成薬剤である。薬剤は、被覆したバルーンの可撓性等の特徴を損なわず、所望の効果を提供する用量の範囲内で使用しなければならない。好ましい用量の範囲は、１〜１０μｇ／ｍｍ^２バルーン表面であり、最も好ましくは〜６μｇ／ｍｍ^２バルーン表面である。

親油性の潤滑剤は、通常、４０℃まで固体状のものである。前述したように、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ミリスチン酸カルシウム、ラウリン酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、カプリン酸マグネシウム、カプリン酸カルシウム、カプリル酸マグネシウム、カプリル酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、パルミトレイン酸マグネシウムおよびパルミトレイン酸カルシウムのようなモノカルボン酸の塩が好ましく、最も好ましいのは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウムまたはパルミチン酸カルシウムである。より高い溶解性を求める場合、カプリル酸マグネシウムが特に好ましい。「少なくとも１つの親油性の潤滑剤」という表現には、単独の潤滑剤だけでなく、種々な潤滑剤の混合物も含まれている。また、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ステアリンアルコール、パルミチンアルコール、ラウリンアルコール、酢酸マグネシウムおよび／または酢酸カルシウムとの任意の混合物も含まれている。

これらの潤滑剤と前記薬剤との組み合わせにより、摩擦力の低減および付着の改善することができる。これらは、沈着した部位で、例えば動脈壁および隣接組織中にて、耐容性が良好であり、かつ、効果的である。

医療機器表面上の潤滑剤の用量は、治療薬剤により規定することができる。好ましい関係（重量／重量）では、薬剤重量の０．１〜５００％が潤滑剤である。例えば、薬剤の用量密度が２μｇ／ｍｍ^２機器表面である場合、潤滑剤の量は０．００２〜１０．０μｇ／ｍｍ^２である。薬剤が２μｇ／ｍｍ^２機器表面を下回る用量で塗布されるか、または薬剤の機器表面への付着がさらに改善される場合、より高い割合の潤滑剤を選択することができる。機器の潤滑剤の装填量（ｌｏａｄ）は、１０μｇ／ｍｍ^２に達し得る。より高い装填量が可能である。薬剤と潤滑剤との関係について、重量／重量に基づく他の範囲は、薬剤１００％に対し、好ましくは１〜２００％であり、より好ましくは１〜１００％であり、さらに好ましくは２〜７５％であり、最も好ましくは２〜５０％である。特に、重量／重量に基づく２〜５０％の範囲では、コーティングと、例えば止血弁、導入シースまたはガイドカテーテルおよび曲がりくねった血管との間の摩擦は減少し、機器の表面への薬剤の付着は著しく増強されることとなる。通常、より少ない量では、潤滑性および付着性の改善はそれに対応して低い。すなわち、好ましい範囲内で、潤滑剤が多いほど摩擦力は低減され、付着性は向上するという相関関係を示す。この関係は、モルに関して規定されてもよい。好ましくは、潤滑剤は、薬剤に対し０．２モル％〜１０００モル％存在し、より多量の潤滑剤が効果的である。

複数の薬剤を使用する場合、薬剤の総重量または総モル数を、潤滑剤量の計算のベースとして使用する。複数の潤滑剤を使用する場合、潤滑剤の総重量または総モル数を、薬剤量の計算のベースとして使用する。

コーティングの機械的または薬学的な性質をさらに改善するために、耐容性が良好で、認可されている添加剤および／または賦形剤を使用することができる。薬剤の早期喪失を防ぐために、ポリマーの使用を必要としないことが、本発明の組成物の有利な点である。にもかかわらず、少量の医薬的に許容可能なポリマー、例えばポリアクリル酸を、例えばバルーン上の薬剤の分布を改善するため、または、操作の間の乾燥コーティングの付着を改善するために添加してよい。ここで、少量とは、薬剤の約１〜２０％（ｗ／ｗ）を意味している。ポリマーを使用する場合は、低から中程度の分子量、すなわち２０００〜５００００Ｄの物質が好ましい。

通常、薬剤および薬剤混合物と添加剤とを、揮発性の溶媒中の液体製剤として、医療機器の上に塗布する。溶媒を選択することは、乾燥状態でのコーティングの構造、薬剤の表面への付着および表面からの放出にとって、重要である。揮発性の有機溶媒としては、好ましくは、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸および、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール（イソプロパノール）等の種々のアルコール類である。通常、１〜３０％（容積／容積）の水を添加する。薬剤または薬剤および潤滑剤は、同じ溶媒または溶媒混合物中に溶解してもよく、同時に塗布してよい。最終的に、薬剤および潤滑剤は、１つの同一のコーティング層中、すなわち単一のコーティング層内に存在することとなる。また、これらを、同一または異なる溶媒に別々に溶解し、順次塗布してもよい。薬剤被覆のための医療機器の表面に潤滑剤を被覆する場合、滑らかな表面が得られるため好ましい。医療機器は、最初に薬剤で被覆され、次いで潤滑剤で被覆される。すなわち、最終的に、薬剤は最初のコーティング層中に存在し、潤滑剤は第二のコーティング層（第一のコーティング層の上）中に存在することとなる。

本発明による医療機器は、少なくとも１つの薬剤と、該薬剤１００重量％に対して０．１〜５００重量％の割合の少なくとも１つの親油性の潤滑剤とを、少なくともその表面の一部に担持する医療機器であって、前記少なくとも１つの薬剤が、パクリタキセル、亜ヒ酸、コルチコイド類の親油性誘導体およびシロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムスから選択され、前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤がＣ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩であり、少なくとも１つの薬剤および少なくとも１つの潤滑剤が同一の溶媒または溶媒混合物中にて同時に塗布されているか、または、前記薬剤により被覆した機器が少なくとも１つの潤滑剤の別の層によりさらに被覆されている。

好ましい実施形態では、医療機器は、テトラヒドロフランまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるテトラヒドロフランを含む溶媒混合物中に両方一緒またはそれぞれ別々に溶解され、少なくとも１つの薬剤および少なくとも１つの親油性の潤滑剤で被覆されている。また、少なくとも１つの親油性の潤滑剤は、任意選択的に、好ましい有機溶媒および水からなる群、すなわちアセトン、酢酸、水およびアルコール類からなる群より選択された、異なる溶媒または溶媒混合物中に溶解されている。別の好ましい実施形態では、医療機器は、アセトンまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶媒混合物中に両方一緒またはそれぞれ別々に溶解され、少なくとも１つの薬剤および少なくとも１つの親油性の潤滑剤により被覆されている。また、少なくとも１つの親油性の潤滑剤は、任意選択的に、好ましい有機溶媒および水からなる群、すなわちテトラヒドロフラン、酢酸、水およびアルコール類からなる群より選択された、異なる溶媒または溶媒混合物中に溶解されている。

さらにもう１つの好ましい実施形態では、医療機器は、イソプロパノールまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒混合物中に両方一緒またはそれぞれ別々に溶解され、少なくとも１つの薬剤および少なくとも１つの親油性の潤滑剤で被覆されている。少なくとも１つの親油性の潤滑剤は、任意選択的に、好ましい有機溶媒および水からなる群、すなわちアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、水および他のアルコール類からなる群より選択された、異なる溶媒または溶媒混合物中に溶解されている。

潤滑剤を含むコーティング溶液は、０．０１〜２５％（ｖ／ｖ）の揮発性の酸、例えば酢酸またはギ酸を含有することができる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはパルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウムもしくはパルミチン酸亜鉛が、機器のコーティングに使用される前記溶媒に溶解可能ならば、これらの揮発性の酸を添加することが特に有益である。他の酸の含有およびより高い濃度も可能である。マイクロもしくはナノ粒子のような乾燥粒子、結晶、カプセルまたは液体製剤中に懸濁された粒子を用いるコーティングも可能である。しかしながら、薬剤含有層の均一性の観点より好ましくない。粒子を用いるコーティングは、医療機器表面を粗くするか、または粘着性にすることにより、改善することができる。

医療機器の上にほぼ均一な層をもたらす種々の塗装手順は、文献から公知であり、特許出願にて開示されている。これらには、単純な浸漬、噴霧および折り畳まれたまたは拡張されたバルーン上へ正確な用量および均一な分布を提供する方法（例えば、国際公開第２００９／０１８８１６号）がある。コーティングは、段階的に、例えば、最初に薬剤、次に潤滑剤、またはこの逆の順番で、または最初に潤滑剤、次に薬剤、その後再度潤滑剤の順序で、同じ組成の複数の層または異なる組成の層として施してもよい。これら全ての方法は、本発明の製剤に適用することができる。例えば、最初に薬剤、次いで薬剤が溶解しにくい溶媒中に溶解させた潤滑剤の、例えば噴霧による順次の塗布により、実質的に別の層を生じる。したがって、好ましい実施形態は、薬剤と潤滑剤が均一に混ざらないように、少なくとも１つの薬剤および少なくとも１つの親油性の潤滑剤で逐次被覆した医療機器である。

さらに、被覆した医療機器は、製造過程の異なる段階にて、例えば温度、気流、ガス組成および圧力のような種々の条件下に乾燥させることができる。これらは、別途に包装された水吸収剤とともに、湿気に対して気密な密閉した容器中に保存することができる。

医療機器は、例えば、血管形成術または冠動脈形成術用のカテーテルであり、好ましくはバルーンカテーテルである。最も好ましい医療機器は、短時間の使用、好ましくは画像誘導インターベンションの間のバルーンカテーテルである。ここで、短時間の使用とは、機器が移植されず、処置の終わりに体内から取り外されることを意味している。通常は、処置終了後に、数時間、好ましくは５時間以上となることはなく、１０分未満のうちに取り外される。カテーテルは、種々のポリマー類およびコポリマー類、例えばポリアミド類（ナイロン１２、ｐｅｂａｘ）、ポリエステル類、ポリエチレン類、ポリウレタン類、種々のポリビニル類、シリコーン類、ポリイソプレン類、Ｃｈｒｏｎｏ Ｐｒｅｎｅ（商標名）等から作製されるバルーン膜を含むことができる。薬剤の付着特性および放出特性は、材料の種類に関係なく、親油性の潤滑剤の添加により改善される。

医療機器は、例えばカテーテルシャフトの先端のバルーンのように、治療すべき組織と密接に接触することを目的として、その表面の少なくとも一部上に、少なくとも１つの薬剤または薬物製剤および少なくとも１つの親油性の潤滑剤を担持している。これは、少なくとも５％、好ましくは５０％を超え、最も好ましくは９０％を超える表面が被覆されていることを意味している。好ましくは、コーティングは、最も広い直径を有している機器の表面上に少なくとも存在している。機器表面の１００％を被覆しない場合は、機器の最も短い直径部分を省くことが好ましい。しかしながら、持ち手／ハンドルまたはシャフトのような部分は、本来省略されている。好ましい医療機器であるバルーンカテーテルの一部としてのバルーンは、中央の円筒部分と２つの向かい合う円錐形の末端とを有している。バルーンカテーテルの表面を１００％被覆しない場合、円筒部分は被覆され、円錐形の末端の少なくとも一部または全部が被覆されずに残存していることが好ましい。

別の実施形態は、少なくともその表面の一部に、少なくとも１つの薬剤または薬物製剤と、少なくとも１つの親油性の潤滑剤と、少なくとも１つの賦形剤（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ ｐｌｕｓ ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、好ましくは少なくとも１つの抗酸化剤とを、薬剤１００重量％に対してその０．１〜５００重量％の割合で担持する医療機器である。前記抗酸化剤は、ノルジヒドログアイアレチン酸、レスベラトロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルであってよい。抗酸化剤を添加する場合、例えば、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスのような種々の免疫抑制剤などのあまり安定しない薬剤の長期的な安定性に、周辺の化学環境が及ぼす影響について、懸念なく使用することができる。

以下に、本発明を、実施例によって説明する。
（例１）

経皮経管的血管形成術用のナイロン−１２バルーン（７．０〜８０ｍｍまたは４．０〜４０ｍｍ）を、拡張した状態で、パクリタキセルのみまたはステアリン酸マグネシウムと組み合わせて（２種類の濃度）被覆し、その後折り畳むか、または、最初にパクリタキセルのみで被覆して折り畳み、その後、ステアリン酸マグネシウムで被覆した。用量密度は、バルーン表面１ｍｍ^２当たりパクリタキセル３μｇとした。被覆したバルーンを、止血弁、Ｆｌｅｘｏｒ Ｃｈｅｃｋ−Ｆｌｏ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ５．５Ｆ（Ｃｏｏｋ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）、および撹拌された血液（３７℃）中を１分間通過させる間のパクリタキセルの損失について試験した。親油性の潤滑剤は、十分な濃度でコーティング溶液と混合すると、摩擦を低減させるとともに、パクリタキセルの付着が改善した。結果を表１に示す。

（例２）

Ｍａｖｅｒｉｃ ２（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｃ Ｃｏｒｐ）ＰＴＣＡバルーンカテーテル（バルーンサイズ：３．５〜２０ｍｍ）を、テトラヒドロフラン／アセトン／水／ギ酸（４８７：２４４：２２６：４３、ｖ／ｖ）中のパクリタキセル（５０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸亜鉛（１ｍｇ／ｍｌ）で被覆した。それぞれ折り畳まれたバルーンの表面に１２μｌにて均一に分布した。バルーンカテーテルを、室温で３時間乾燥し、バルーンに内径１．０５ｍｍの保護チューブを取り付けた。
（例３）

Ｆｉｒｅ Ｓｔａｒ（Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐ）ＰＴＣＡバルーンカテーテル（親水性、バルーンサイズ：３．５〜２０ｍｍ）を、アセトン／エタノール／水（２＋２＋１、ｖ／ｖ）中のパクリタキセル（３０ｍｇ／ｍｌ）、オレイン酸マグネシウム（１０ｍｇ／ｍｌ）で被覆した。それぞれ折り畳まれたバルーンの表面に１５μｌ×２にて均一に分布した。バルーンカテーテルを、室温で３時間乾燥し、バルーンに内径１．１０ｍｍの保護チューブを取り付けた。
（例４）

ナイロン−１２バルーン、ＰＴＡバルーンカテーテル（バルーンサイズ：５．０〜２０ｍｍ）、を、テトラヒドロフラン／アセトン／水（３３３：３３３：３３３、ｖ／ｖ）中のパクリタキセル（５０ｍｇ／ｍｌ）、カプリル酸マグネシウム（２５ｍｇ／ｍｌ）で被覆した。それぞれ拡張されたバルーンの表面に２０μｌにて均一に分布した。バルーンを折り畳み、バルーンに保護チューブを取り付けた。
（例５）

バルーン表面に１ｍｍ^２当たりパクリタキセル３．３μｇにより被覆したＣｒｅｇａｎｎａ，ＵＳＡ製造の折り畳まれたバルーンカテーテル（３．５〜２０ｍｍ）を、ＴＨＦ／水（２：１）またはエタノールまたはエタノール／水（４：１または１：１）中の種々の潤滑剤の別の層で被覆した（用量０．３３μｇ／ｍｍ^２）。完全に乾燥後、バルーンを同一直径のぴったりしたＰＴＦＥ−チューブ内に挿入した。２４時間後、チューブを引き抜くのに必要な最大力を測定した。この実験は、コーティングとチューブとの間の摩擦が著しく低減したことを示した。低減した摩擦は、被覆バルーンがガイドカテーテル内に導入され、極めて狭窄な血管部位を通過せねばならない場合、明らかに利点となる。結果を表２に示す。

（例６）

Ｃｒｅｇａｎｎａ，ＵＳＡ製造の折り畳まれたバルーンカテーテル（３．５〜２０ｍｍ）を、ＴＨＦ／アセトン／水中のパクリタキセルおよびカプリル酸マグネシウムの均一な溶液で被覆し、バルーン表面１ｍｍ^２当たりの用量である用量密度３．３μｇ／ｍｍ^２および０．６６μｇ／ｍｍ^２がそれぞれ得られた。被覆したバルーンを、止血弁および６Ｆ Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｌａｕｎｃｈｅｒ ＪＬ ３．５ガイドカテーテルを通過させる間の、パクリタキセルの損失について試験した。バルーンは撹拌された血液（３７℃）中で１分間保持した。バルーンは、総パクリタキセルの１１．６±０．５％を失った。同一の被覆バルーンを豚の冠状動脈内で膨らませた。処置の間に、用量の８５．９±４．９％が放出された。
（例７ａ〜例７ｄ）

種々のアミンを用いる脂肪酸塩の合成を、以下の溶液：メグルミン＝Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｅｔｈ＝エタノール；ｉｓｏｐｒ＝イソプロパノールを混合することにより、実施した。

Claims (16)

1. 医療機器であって、前記医療機器の少なくとも表面の一部が、少なくとも１つの薬剤と、前記薬剤１００重量％に対して０．１〜５００重量％の割合の少なくとも１つの親油性の潤滑剤とを担持し、
   前記少なくとも１つの薬剤が、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、およびテムシロリムスから選択され、
   前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤がＣ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩であり、更にこのＣ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩がマグネシウム、カルシウム、亜鉛若しくはアンモニウム塩、または一価の有機塩基の塩であり、
   前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの潤滑剤が単一の同じコーティング層中に存在しているか、または、前記少なくとも１つの薬剤により被覆した前記医療機器が前記少なくとも１つの潤滑剤の別の層によりさらに被覆されている医療機器。
2. 前記Ｃ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ミリスチン酸カルシウム、ラウリン酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、カプリン酸マグネシウム、カプリン酸カルシウム、カプリル酸マグネシウム、カプリル酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、パルミトレイン酸マグネシウムまたはパルミトレイン酸カルシウムから選択される請求項１に記載の医療機器。
3. 前記Ｃ_６−Ｃ_３０のモノカルボン酸塩が、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ステアリンアルコール、パルミチンアルコール、ラウリンアルコール、酢酸マグネシウムおよび酢酸カルシウムから選択される１つ以上の成分と混合されている請求項１または２に記載の医療機器。
4. 前記機器が、短時間の使用、好ましくは画像誘導インターベンションの間の使用のための血管形成術用のバルーンカテーテルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療機器。
5. 前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤が、少なくとも１つの薬剤１００重量％に対して、０．１〜５００重量％の割合で含有されている請求項１〜４のいずれか一項に記載の医療機器。
6. 前記少なくとも１つの薬剤が、前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤よりも親油性を有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療機器。
7. 前記少なくとも１つの薬剤がシロリムスである請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療機器。
8. 前記少なくとも１つの薬剤が、天然、半合成または合成のものである請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療機器。
9. 親油性の潤滑剤の装填量が、被覆される機器表面の１ｍｍ^２当たり１０μｇまでである請求項１〜８のいずれか一項に記載の医療機器。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器を、調製する方法であって、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤で医療機器を被覆することを含み、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤が、テトラヒドロフランもしくは２５％（ｖ／ｖ）を超えるテトラヒドロフランを含む溶媒混合物中に両方一緒に溶解している、または
    前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤のために、任意選択的に、アセトン、酢酸、水およびアルコール類から選択された異なる溶媒または溶媒混合物にそれぞれ別々に溶解している調製方法。
11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器を、調製する方法であって、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤で医療機器を被覆することを含み、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤が、アセトンもしくは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶媒混合物中に両方一緒に溶解している、または
    前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤のために、任意選択的に、テトラヒドロフラン、酢酸、水およびアルコール類から選択された異なる溶媒または溶媒混合物にそれぞれ別々に溶解している調製方法。
12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器を、調製する方法であって、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤で医療機器を被覆することを含み、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤が、イソプロパノールもしくは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒混合物中に両方一緒に溶解している、または
    前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤のために、任意選択的に、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、水および他のアルコール類から選択された異なる溶媒または溶媒混合物にそれぞれ別々に溶解している調製方法。
13. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器を、調製する方法であって、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤で医療機器を被覆することを含み、
    前記少なくとも１つの薬剤および前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤が、溶媒または溶媒混合物中に両方一緒に溶解している、または、任意選択的に前記少なくとも１つの薬剤のために異なる溶媒に溶解しており、
    前記溶媒または溶媒混合物が、０．０１〜２５％（ｖ／ｖ）を超える酢酸またはギ酸をさらに含有している調製方法。
14. 前記薬剤および潤滑剤が均一に混ざらないように、最初に前記少なくとも１つの薬剤で被覆され、その後前記少なくとも１つの親油性の潤滑剤で順次被覆した請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器。
15. 前記少なくとも１つの薬剤と、前記少なくとも１つの潤滑剤と、前記少なくとも１つの追加の賦形剤とにより被覆した請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器。
16. 前記追加の賦形剤が抗酸化剤である請求項１５に記載の医療機器。