CN108211094B - 药物涂层球囊 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物涂层球囊，包括球囊本体及至少部分覆盖于所述球囊本体表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物及载体，所述载体包括成核剂。本发明的药物涂层球囊中，通过亲水性成核剂干预亲脂性活性药物的结晶过程，使得球囊本体表面具有松散、均匀的药物涂层，且药物涂层中的活性药物晶体具有较大的粒径及较大的表面积。由此，本发明提供的药物涂层球囊在到达人体内部的病变部位并受压膨胀时，松散均匀的药物涂层与血管壁表面的亲脂位点充分接触，活性药物能快速自可扩张球囊表面转移至人体组织；之后，转移至人体组织的活性药物晶体能被血管组织快速吸收；同时，粒径较大的活性药物晶体能发挥长期药效并抑制远期再狭窄。
Description
技术领域
本发明涉及介入式医疗器械。具体地，涉及药物涂层球囊。
背景技术
经皮腔内血管成形术广泛用于治疗动脉粥样硬化引起的动脉血管狭窄及闭塞，具有手术风险低，恢复快等优势。然而，在经皮腔内血管成形术治疗病变血管后，原病变部位可能发生血管再狭窄。
药物涂层球囊可以降低血管再狭窄的发生几率。药物涂层球囊的原理是：在球囊导管的可扩张球囊表面施加活性药物，再利用经皮介入技术将载有活性药物的可扩张球囊输送至人体内部的病变部位，通过外部设备(如，球囊扩张泵)充压使球囊扩张，活性药物自可扩张球囊表面释放并发挥瞬时药效。
在粘附于血管壁后，以晶体形式存在的活性药物更易被血管组织吸收发挥药效。现有技术的药物涂层球囊具有以下缺点：(1)活性药物晶体的粒径及表面积通常较小，当这类粒径较小的活性药物晶体粘附于血管壁之后，由于初始药量较低，无法发挥长期药效并抑制远期再狭窄。(2)粒径及表面积较小的活性药物晶体之间容易发生团聚，导致药物涂层结块，影响药物涂层的松散性及均匀性，降低药物涂层中的药物晶体与血管壁组织的亲脂位点接触的几率。
发明内容
基于此，有必要提供一种药物涂层球囊，其具有粒径较大的活性药物晶体，能牢固地粘附于血管壁之上并发挥长期药效、抑制远期再狭窄。并且，活性药物晶体之间不发生团聚，有效地避免药物涂层结块。由此，当药物涂层球囊到达人体内部的病变部位并受压膨胀时，松散、均匀的药物涂层与血管壁表面的亲脂位点充分接触，大量活性药物晶体快速自可扩张球囊表面转移至人体组织，且由于活性药物晶体的粒径较大，初始药量较高，有利于活性药物晶体在人体内发挥长期药效，抑制远期再狭窄。
本发明提供一种药物涂层球囊，包括球囊本体及至少部分覆盖于所述球囊本体表面的药物涂层。所述药物涂层包括活性药物及载体。所述载体包括成核剂。本发明中，所述成核剂对所述活性药物的结晶过程具有促进的作用。在所述活性药物的结晶过程中，所述活性药物以所述成核剂为晶核，缓慢聚集结晶并逐渐长大，形成粒径较大的活性药物晶体。同时，所述成核剂还具有间隔多个活性药物晶体、增加活性药物晶体之间的距离的作用。由此，粒径较大的活性药物晶体在球囊本体表面形成松散、均匀的药物涂层，有效地提高药物涂层中的活性药物晶体与人体组织的亲脂位点接触的几率。
在其中一个实施例中，所述活性药物为亲脂性物质，所述成核剂为亲水性物质。
在其中一个实施例中，所述成核剂选自芳香基磷酸酯盐类、羧酸金属盐类或者山梨醇苄叉衍生物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述成核剂为苯甲酸钠或者硬脂酸镁。
在其中一个实施例中，所述活性药物的质量与所述成核剂的质量之比范围为0.5至15。当活性药物的质量与所述成核剂的质量之比在此范围之内，形成的活性药物晶体的粒径尺寸较大，数量适中。
在其中一个实施例中，所述活性药物包括细胞增殖抑制剂。
在其中一个实施例中，所述细胞增殖抑制剂选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素或者雷帕霉素衍生物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述药物涂层中，所述活性药物的存在形式为晶体，所述晶体的粒径范围为30微米至60微米。由于活性药物晶体具有较大粒径，其粘附于血管壁之后，初始药量较高，且利于发挥长期药效。
在其中一个实施例中，所述活性药物在所述球囊本体表面的含量范围为0.5μg/mm2至20μg/mm2。
本发明与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
本发明提供的药物涂层球囊中，通过亲水性成核剂干预亲脂性活性药物的结晶过程。首先，在活性药物的结晶过程中，随着溶剂挥发，活性药物分子以成核剂分子作为晶核，缓慢聚集于成核剂分子周围形成晶体并逐渐长大，形成粒径较大的药物晶体。其次，成核剂还具有间隔多个药物晶体、增加药物晶体之间的距离的作用。因此，药物晶体之间不易团聚，最终在球囊本体表面形成松散、均匀的药物涂层。由此，本发明提供的药物涂层球囊在到达人体内部的病变部位并受压膨胀时，松散、均匀的药物涂层与血管壁表面的亲脂位点充分接触，大量药物晶体快速自可扩张球囊表面转移至人体组织；之后，转移至人体组织的药物晶体能牢固地粘附于血管壁之上，粒径较大的药物晶体的初始药量及总药量均较高，可以发挥长期药效、抑制远期再狭窄。
附图及附图说明
图1为实施例一提供的药物涂层球囊的药物涂层的扫描电镜(简称SEM)照片；
图2为对比例一的药物涂层球囊的药物涂层的SEM照片；
图3为对比例二的药物涂层球囊的药物涂层的SEM照片；
图4a及图4b为实施例一至实施例五提供的药物涂层球囊及对比例一及对比例二的药物涂层球囊的药物释放曲线，其中，图4a为药物涂层球囊在1小时至180天之间的药物释放曲线，图4b为图4a中，28天至180天的药物释放曲线；
图5为采用实施例一提供的药物涂层球囊对新西兰兔腹主动脉行球囊扩张术28天后，新西兰兔的左侧肾脏组织的病理切片H&E染色图；
图6为采用对比例一的药物涂层球囊对新西兰兔腹主动脉行球囊扩张术28天后，新西兰兔的左侧肾脏组织的病理切片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例一
将9mg紫杉醇作为活性药物，18mg硬脂酸镁作为成核剂，溶于16mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。将PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径4mm，长40mm)的球囊(未充盈)在万级洁净环境中折翼为三折后，在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复滴涂至折翼后的球囊的表面上。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到本实施例提供的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为3.0μg/mm2。
实施例二
将42mg紫杉醇作为活性药物，7mg磷酸钠作为成核剂，溶于10mL甲醇和5mL水的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。将PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径6mm，长80mm)的球囊(未充盈)在万级洁净环境中折翼为三折后，在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复滴涂至折翼后的球囊的表面上。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到本实施例提供的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为2.8μg/mm2。
实施例三
将18mg雷帕霉素作为活性药物，12mg硬脂酸镁作为成核剂，溶于9mL丙酮和3mL水的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复滴涂于PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径7mm，长120mm)的球囊(未充盈)表面。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到本实施例提供的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为3.2μg/mm2。
实施例四
将36mg雷帕霉素作为活性药物，8mg山梨酸钠作为成核剂，溶于15mL异丙醇和5mL二甲基亚砜的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复刷涂于PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径5mm，长60mm)的球囊(未充盈)表面。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到本实施例提供的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为3.15μg/mm2。
实施例五
将45mg紫杉醇作为活性药物，3mg苯甲酸钠作为成核剂，溶于11mL丙酮和5mL二氧六环的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。将PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径6mm，长60mm)的球囊在万级洁净环境中折翼为三折后，在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复滴涂至折翼后的球囊的表面上。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到本实施例提供的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为2.85μg/mm2。
对比例一
将5mg紫杉醇作为活性药物，10mg碘普罗胺作为载体，溶于16mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复刷涂于PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径4mm，长40mm)的球囊(未充盈)表面。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到对比例一的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为3.10μg/mm2。
对比例二
将20mg紫杉醇作为活性药物，1mg硬脂酸镁作为成核剂，溶于16mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，得到药物涂层溶液。在百级洁净环境下，将药物涂层溶液重复刷涂于PTA球囊导管(球囊本体尺寸为：直径4mm，长40mm)的球囊(未充盈)表面。干燥，环氧乙烷灭菌并包装，得到对比例二的药物涂层球囊，其可扩张球囊表面的载药密度为2.95μg/mm2。
药物涂层球囊的活性药物结晶尺寸及形态观察
通过扫描电镜，分别观察实施例一提供的药物涂层球囊、对比例一及对比例二的药物涂层球囊的球囊本体表面的药物涂层。
请参见图1，通过放大1000倍的SEM观察，实施例一提供的药物涂层球囊中，球囊本体表面的药物涂层中的紫杉醇晶体的粒径范围为30微米至60微米，紫杉醇晶体的形态匀称，药物涂层松散且均匀。
请参见图2，通过放大1000倍的SEM观察，对比例一的药物涂层球囊中，球囊本体表面的药物涂层中的紫杉醇晶体的粒径范围为几微米至十几微米，明显小于实施例一的紫杉醇晶体，且有部分药物晶体团聚堆积，药物涂层不均匀。而实施例一提供的药物涂层球囊中，通过向药物涂层中加入硬脂酸镁作为成核剂，在紫杉醇的结晶过程中，紫杉醇分子以硬脂酸镁为晶核进行规则有序的结晶，故紫杉醇晶体的粒径较大，形态匀称，且紫杉醇晶体之间的尺寸差异较小。同时，硬脂酸镁分子增加了紫杉醇晶体之间的距离，防止紫杉醇晶体团聚，使得药物涂层更加松散、均匀。
请参见图3，通过放大1000倍的SEM观察，对比例二的药物涂层球囊中，球囊本体表面的药物涂层中的紫杉醇晶体的粒径范围为几微米至二十微米，明显小于实施例一的紫杉醇晶体。对比例二的药物涂层球囊中，由于活性药物的质量与成核剂的质量之比较大，在紫杉醇的结晶过程中，大量紫杉醇分子无法以成核剂为晶核进行规则有序的结晶，故紫杉醇晶体的粒径较小，形态不匀称，且紫杉醇晶体之间的尺寸差异较大。并且，由于没有足够的成核剂分子间隔紫杉醇晶体，故，紫杉醇晶体团聚，导致药物涂层结块。
药物涂层球囊的体外模拟微粒脱落测试
通过体外模拟测试，分别检测实施例一、实施例三及实施例五提供的药物涂层球囊，以及对比例一和对比例二的药物涂层球囊在输送过程中的微粒脱落情况。
测试方法如下：以温度为37℃、流量为250mL/min的纯化水模拟血流，适宜尺寸规格的硅胶管模拟血管，模拟手术过程。分别输送药物涂层球囊至靶位点。扩张药物涂层球囊使其挤压硅胶管。球囊表面的药物涂层被纯化水洗脱，微粒脱落并随纯化水被冲刷至硅胶管远端。收集整个模拟输送过程中的纯化水。采用微粒测试仪和荧光显微镜进行测试分析。通过统计纯化水中的微粒大小和和数量分布评估药物涂层球囊的微粒脱落水平，结果如表1所示。
表1药物涂层球囊的微粒测试结果
由表2可知：与对比例一相比，实施例一、实施例三及实施例五提供的药物涂层球囊在模拟血管中经过输送及扩张过程后，各尺寸范围脱落的微粒数量更少，脱落微粒的最大粒径尺寸更小，即微粒脱落水平优于对比例一及对比例二。
实施例一、实施例三及实施例五提供的药物涂层球囊在检测过程中脱落的大于100μm级别的微粒数量明显少于对比例一和对比例二的药物涂层球囊在检测过程中脱落的大于100μm级别的微粒数量，且实施例一、实施例三及实施例五提供的药物涂层球囊在检测过程中脱落的微粒的最大粒径尺寸也小于对比例一和对比例二的药物涂层球囊在检测过程中脱落的微粒的最大粒径尺寸。对比例一和对比例二的药物涂层球囊在检测过程中脱落的微粒的最大粒径尺寸均达到600μm以上，说明药物涂层中的活性药物发生团聚结块，导致微粒脱落数量多，尺寸大，极易堵塞下游血管，并在靶血管处形成血栓，降低药物涂层球囊的安全性。
由此说明，实施例一、实施例三及实施例五提供的药物涂层球囊中，通过添加成核剂，不仅可以干预活性药物的结晶过程，并且可以间隔相邻的药物结晶，防止药物晶体之间的团聚结块，降低药物涂层球囊在使用过程中脱落的微粒尺寸及数量。
药物涂层球囊的活性药物释放试验
分别使用实施例一至实施例五提供的药物涂层球囊和对比例一及对比例二的药物涂层球囊对健康小型猪进行球囊扩张术。球囊扩张术的位置位于髂外动脉血管，球囊扩张术的扩张率为1:(1.1～1.2)。并分别在1小时、24小时、3天、7天、28天、90天及180天时随访。随访时，先游离出球囊扩张术时药物涂层球囊周围2cm处的靶血管，用含有肝素的0.1mol/L的PBS溶液(每1000mLPBS溶液中含有25000单位肝素)慢速冲洗靶血管3次，用高效液相色谱(简称HPLC)测量靶血管中的紫杉醇含量。
HPLC检测条件为：美国安捷伦公司Agilent 1200型液相色谱系统。色谱柱：美国安捷伦ZOBAX SB-C18柱(4.6×250毫米，5μm)。柱温：30℃。流动相：甲醇：乙腈：水＝230:360:410。流速：1.0mL/min。进样量：10μL。紫外检测器。检测波长：227nm。
以7个随访时间点作为横坐标，每个随访时间点测得的靶血管的药物含量作为纵坐标，分别绘制实施例一至实施例五的药物涂层球囊扩张的靶血管、和对比例一及对比例二的药物涂层球囊扩张的靶血管中的药物释放曲线，如图4a及图4b所示。
请参阅图4a及图4b，结果表明：在球囊扩张术28天后，实施例一至实施例五提供的药物涂层球囊扩张的靶血管中的紫杉醇含量明显高于对比例一及对比例二的药物涂层球囊扩张的靶血管中的紫杉醇含量。说明实施例一至实施例五提供的药物涂层球囊中，活性药物自球囊本体表面释放后，能发挥长期药效，抑制远期血管再狭窄。
药物涂层球囊的安全性试验
分别使用实施例一提供的药物涂层球囊和对比例一的药物涂层球囊对健康新西兰兔腹主动脉进行球囊扩张术。球囊扩张术的位置位于腹主动脉近心端的血管段(即，两侧肾动脉以上的血管段)，球囊扩张术的扩张率为1:(1.1～1.2)。在球囊扩张术的同时，使用另一个裸球囊堵住腹主动脉远心端的血管段(即，两侧肾动脉以下的血管段)，由此，药物涂层球囊在球囊扩张术时脱落的全部微粒均通过两侧肾动脉分别流入新西兰兔的两侧肾脏。球囊扩张术28天后，取出新西兰兔的两侧肾脏。将每个肾脏的分支血管用细线结扎，灌注福尔马林后结扎固定，用石蜡切片设备(RM2235型石蜡切片机，德国Leica公司)制备多个石蜡包埋组织切片，并对石蜡包埋组织切片进行H&E染色。利用光学显微镜(DM2500型显微测量系统，德国Leica公司)观察染色后的组织切片，观察肾脏内部的动脉血管是否出现血栓、闭塞，以及肾脏的肌肉组织是否出现坏死等并发症。
请参见图5，采用实施例一提供的药物涂层球囊进行球囊扩张术后，新西兰兔的左侧肾脏内部的动脉血管未出现血栓、闭塞，肾脏的肌肉组织未发生肌肉坏死等并发症。请参见图6，采用对比例一的药物涂层球囊进行球囊扩张术后，在新西兰兔的左侧肾脏内部的动脉血管中出现局部梗塞，并且周围的肌肉组织出现细胞坏死现象。以上结果表明，实施例一提供的药物涂层球囊在球囊扩张术的过程中，脱落的微粒尺寸更小，数量更少，不会导致血管闭塞、组织坏死等并发症。
综上，本发明提供的药物涂层球囊中，由于向药物涂层组合物中添加了成核剂，成核剂干预活性药物的结晶过程，使得活性药物形成尺寸较大的晶体颗粒。具有较大尺寸粒径的药物晶体颗粒的初始药量及总药量较高，可以长期发挥药效，抑制血管远期再狭窄。并且，成核剂在活性药物的结晶过程中增加活性药物晶体之间的距离，避免活性药物晶体团聚及药物涂层结块，提高药物涂层的松散性及均匀性，增加活性药物晶体与血管壁的亲脂位点接触的几率。
本发明提供的药物涂层球囊可以用于将活性药物输送到人体内的血管或管腔的靶位点，治疗血管或管腔内的狭窄、防止内膜或上皮增生。所述血管包括冠状动脉血管、外周动脉血管或脑动脉血管。所述管腔包括食道、气道、肠道、胆道、宫颈、泌尿道或前列腺。所述外周动脉血管包括腿部动脉，进一步地，包括髂动脉、髂外动脉、股动脉或腘动脉。
需要说明的是，尽管在实施例一至实施例五中，仅以PTA球囊导管对本发明的具体实施方式作了示意性说明，本发明提供的技术方案也可以用于其它介入式载药医疗器械或植入式载药医疗器械。例如支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、缝合线或螺栓。所述支架包括血管支架、气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或胆道支架。所述骨科植入物包括固定螺钉、固定铆钉或骨板。只要将活性药物与成核剂混合并溶解于溶剂中，得到药物涂层组合物，再将所述药物涂层组合物与所述介入式载药医疗器械或植入式载药医疗器械表面接触或填充在其内部的孔洞、缝隙之中，之后去除溶剂，活性药物以成核剂为晶核逐渐结晶，成长为粒径较大的活性药物晶体，最终在载药器械的表面或者内部的孔洞、缝隙之中形成均匀、松散的药物涂层，即可达到本发明的目的。
以上结合附图对本发明的实施方式进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。
Claims (5)
1.一种药物涂层球囊，包括球囊本体及至少部分覆盖于所述球囊本体表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物及载体，其特征在于，所述载体由成核剂组成，所述成核剂为亲水性物质，所述活性药物为亲脂性物质，所述活性药物在所述药物涂层中的存在形式为晶体,所述晶体的粒径范围为30微米至60微米；
所述活性药物的质量与所述成核剂的质量之比范围为0.5至15；
所述活性药物在所述球囊本体表面的含量范围为0.5μg/mm2至20μg/mm2。
2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述成核剂选自芳香基磷酸酯盐类、羧酸金属盐类或者山梨醇苄叉衍生物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述成核剂为苯甲酸钠或者硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述活性药物包括细胞增殖抑制剂。
5.根据权利要求4所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述细胞增殖抑制剂选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素或者雷帕霉素衍生物中的至少一种。
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