CN203915574U - 含沙利度胺层的血管内复合涂层支架 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供了一种含沙利度胺层的血管内复合涂层支架，包括支架涂层和本体，复合涂层包覆于支架本体表面上，复合涂层包括：包覆于支架本体上的至少一层沙利度胺层和包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。本实用新型提供的血管内复合涂层支架的涂层中插设至少一层沙利度胺层，使得该支架能抑制表型转化后平滑肌细胞的过度增殖及损伤血管炎症反应，从而防治支架植入术后再狭窄的发生。

Description

含沙利度胺层的血管内复合涂层支架

技术领域

本实用新型涉及心血管医疗领域，特别地，涉及一种含沙利度胺层的血管内复合涂层支架。

背景技术

1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉。冠状动脉支架是一种由硬质金属或合金材料制成的血管内支撑器，它具有良好的可塑性和几何稳定性，可在闭合状态下经导管送至病变部位，经气囊扩张等方法展开后能起到支撑血管的作用。但由于支架无法避免组织增生，再加之金属本身的血栓源性。在支架植入后仍有10％～30％几率发生血管再狭窄(ISR)。再狭窄一旦发生，治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更加复杂而困难。因此，ISR已经成为制约经皮穿刺冠状动脉成形术发展的主要因素。其中药物涂层支架是目前预防再狭窄方法中最受关注的有效方法之一。

PCI术后血管内再狭窄是一个复杂、多因素的病理生理过程，其中包括球囊和支架损伤血管后，使血管内膜及中层平滑肌细胞在炎症因子、血小板因子和生长因子的作用下发生迁移和增殖，同时大量的细胞外基质在血管内膜及损伤部位堆积，导致新生内膜增生而引起支架内再狭窄。其中炎症反应是引起支架内再狭窄一个重要原因，主要表现为PCI术后炎症细胞聚集和浸润以及炎症因子的合成与释放。炎症反应在血管再狭窄形成中的作用已经被人们逐渐认识，调整炎症因子水平对血管再狭窄的发生有重要的意义，因此人们对抗VSMC的增殖与迁移、抗炎药物支架进行了深人的研究，取得了较好的效果。目前应用较多的西罗莫司及紫杉醇等药物涂层支架抗再狭窄的机制被证实也与抑制炎症反应有关。

药物涂层支架是将药物直接或者通过适当的载体涂布于支架表面，使支架成为一个局部药物释放系统。当其置入血管内病变部位后，药物能自载药基体通过扩散或者随着载药基体的降解而溶解至病患处组织和血液中，从而有效地释放至血管壁组织周围，发挥生物学效应，降低支架内再狭窄率。目前，公知的药物洗脱支架主要是紫衫醇药物洗脱支架和雷帕霉素药物洗脱支架，其涂层药物都是非选择性细胞毒性药物，现有涂层药物在抑制内膜损伤后平滑肌细胞过度增殖的同时，也会导致持续的内皮损伤和内皮化不全问题。其中多聚物涂层DES研究最为广泛，但现阶段的多聚物涂层药物支架仍存在许多缺陷，当聚合物降解后支架基体裸露会引发一系列晚期炎症反应；同时聚合物涂层可能会粘附在血管壁引发局部的过敏反应、毒性反应和潜在的血栓风险。因此涂层药物支架的发展急需开发新一代的涂层药物和材料进一步提升支架植入术的疗效并降低支架内再狭窄发生和血栓形成的风险。

沙利度胺(Thalidomide)又名酞咪呱咤酮、酞酞亚胺基戊二酞胺,商品名反应停,分子结构为两个酞亚胺环，分子量为258.233。沙利度胺最先是作为镇静剂被用于治疗妊娠期妇女的呕吐，但因导致严重的胎儿畸形而退出市场。后来研究发现沙利度胺具有免疫调节作用、抑制血管生成作用、抗炎作用而被重新应用于临床治疗免疫性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等。Thd对多种炎性因子的表达具有抑制作用，如TNFα、ILs、COX-2、TGF-β等。沙利度胺的抗炎机制被认为主要与其抑制I-κB磷酸化过程有关。最近也有报道，它能够抑制高脂饮食兔动脉粥样硬化病变形成，并可抑制大鼠颈动脉球囊损伤后新生内膜的增生。刘录山，17(1)，中国动脉硬化杂志，4-8(2009)；孙守刚，36(6)，国际心血管病杂志，393-396(2009)；Santana AC，42(2)，Transplant Proc.，585-588(2010)。也有学者发现沙利度胺能通过降低移植动脉的TNFα及PCNA蛋白的表达，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，从而减轻移植动脉纤维化进程以及内膜增生。徐自强，6(2)，中华移植杂志(电子版)，125-129(2012)。

国内外的研究表明沙利度胺作为炎症拮抗剂，主要用于肿瘤和免疫性疾病等治疗领域，用于抑制肿瘤细胞的增殖和组织的炎症反应。近来有研究发现沙利度胺可抑制平滑肌细胞增殖和新生内膜增生，现有技术中未对沙利度胺抑制支架植入术再狭窄以及含沙利度胺复合涂层支架的情况进行过研究和应用。

实用新型内容

本实用新型目的在于提供一种含沙利度胺层的血管内药物涂层支架，以提供一种既抑制平滑肌细胞增殖又拮抗炎症反应的药物涂层支架。

为实现上述目的，根据本实用新型提供了一种血管内涂层支架，包括支架本体和涂层，涂层包覆于支架本体表面上，涂层包括：包覆于支架本体上的至少一层沙利度胺层和包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。

进一步地，高分子多聚物层为至少一层明胶层、壳聚糖层或肝素层。

进一步地，高分子多聚物层为肝素层。

进一步地，涂层还包括包覆于支架本体表面与沙利度胺层之间的高分子聚合物底层，聚合物底层为至少一层壳聚糖层或肝素层。

进一步地，涂层还包括包覆于任意多层沙利度胺层之间的插设层，插设层包括壳聚糖层或肝素层。

进一步地，插设层包括交替插入两两沙利度胺层之间的壳聚糖层和肝素层涂层。

进一步地，沙利度胺的层数为14～16层。

进一步地，沙利度胺层的层数为15层。

进一步地，支架本体可为不锈钢支架、钛合金支架或钛支架。

本实用新型具有以下有益效果：

本实用新型提供的血管内涂层支架的涂层中插设至少一层沙利度胺层，使得该支架能抑制血管内平滑肌细胞增殖及抑制血管损伤后炎症反应，从而拮抗支架内再狭窄的发生和促进损伤后的血管修复。同时包覆于沙利度胺层上的高分子多聚物层能对该药物起到缓释的作用，延长支架在人体内的释放药物的作用时间。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本实用新型还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本实用新型作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本实用新型的进一步理解，本实用新型的示意性实施例及其说明用于解释本实用新型，并不构成对本实用新型的不当限定。在附图中：

图1是本实用新型优选实施例涂层支架立体图；

图2是本实用新型优选实施例A点放大横剖面示意图；

图3是本实用新型优选实施例A点放大横剖面示意图；以及

图4是本实用新型优选实施例3的A点放大横剖面示意图。

图例说明：

1、支架本体；2、沙利度胺层；3、肝素层；4、壳聚糖层；20、第一沙利度胺层；21、第二沙利度胺层。

具体实施方式

以下结合附图对本实用新型的实施例进行详细说明，但是本实用新型可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本实用新型提供一种血管内涂层支架，该涂层支架包括至少一层的沙利度胺层(酞咪呱咤酮)。沙利度胺可以但不限于按常规化学合成法制得。如CN02146050.7中提供的方法即可制备得到。支架涂层药物包括沙利度胺，但不限于沙利度胺，还包括沙利度胺衍生物或类似物等。本发明的沙利度胺可单独或与其他治疗剂组合使用，如类固醇(包括，但不限于，地塞米松、氢化可的松、醋酸可的松、强的松、甲基强的松龙、倍他米松、去炎松、倍氯米松、氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)等。本实用新型提供的涂层可以采用常规方法包覆于涂层支架本体上，比如可以采用涂层自组装、浸入干燥法、多层组装法等。

本实用新型提供的涂层支架的立体结构如图1所示。该涂层支架包括支架本体1和包覆于该支架本体1表面上的涂层。涂层包括至少一层沙利度胺层2和高分子多聚物层。血管内涂层支架表面包覆沙利度胺层3后，能选择性抑制平滑肌细胞增生的同时还能促进受损血管内皮细胞上皮化，避免术后再狭窄的发生。高分子多聚物层可以为常用的支架表层高分子多聚物层，优选为壳聚糖层4、明胶层或肝素层3。更优选为肝素层3。肝素层3可以为肝素钠(或钙)层或低分子肝素钠(或钙)层。多个具体的物质在支架表面形成单一涂层后，高分子多聚物层可由多层单一涂层组成。优选的涂层由壳聚糖层4、肝素层3、沙利度胺层2依次叠置组成。更优选的，涂层以由壳聚糖层4、肝素层3、沙利度胺层2依次叠置组成的层作为第一结构单元，重复多次第一结构单元得到涂层支架。采用该结构的血管内支架能使支架涂层中的药物在进入血管后缓释，延长治疗时间，促进术后血管恢复。高分子多聚物层优选为肝素层3，以肝素层3作为高分子多聚物层时，所得涂层支架表面更光滑，便于内皮细胞的攀附，有利于支架涂层中药物进入细胞发挥效果。

具体可为，由图1中A点横剖面放大得到图2，如图2所示，该血管内涂层支架包括：支架本体1、沙利度胺层2和肝素层3。涂层支架本体1表面包覆沙利度胺层2。沙利度胺层2外表面上包覆肝素层3。优选此时整体涂层厚度为10～20μm，优选为16μm。

优选的，本实用新型提供的血管内支架包括：支架本体1以及重复至少一次的第一结构单元。第一结构单元包括依次叠置的聚合物底层、沙利度胺层2和高分子多聚物层。其中聚合物底层为至少一层壳聚糖层4或肝素层3。当聚合物底层为多层壳聚糖层4或肝素层3时，可以由多层壳聚糖层4或肝素层3交叉叠置得到。该聚合物底层能发挥聚集、缓释沙利度胺层2中药物的作用，促进支架疗效的发挥。

图3为本实用新型的实施例1。如图3所示。该涂层支架上的涂层包括依次叠置的壳聚糖层4、肝素层3和沙利度胺层2。壳聚糖层4包覆于支架本体1表面上，壳聚糖层4的外表面上包覆肝素层3，的外表面上包覆沙利度胺层2。增加每层的厚度，获得具有疗效的涂层支架。该结构的血管内支架可通过每次浸泡后称量支架重量确定所包覆药物质量。使得支架上的上药量便于精确控制。

优选的，本实用新型提供的血管内支架包括：支架本体1和第二结构单元。第二结构单元包括至少两层沙利度胺层2和插设于任意两层沙利度胺层2之间的插设层。插设层包括壳聚糖层4、肝素层3或壳聚糖层4和肝素层3依序交叉插入两层沙利度胺层2之间。增加插设层一方面能保护每层沙利度胺层2防止运输过程中出现损耗。同时还能起到缓释药物的作用。

具体实施例为血管内涂层支架包括支架本体1和涂层。涂层由多个第三结构单元组成。第三结构单元是由依次叠置的壳聚糖层4、肝素层3和沙利度胺层2组成。

优选本实用新型提供的血管内支架包括14～16层沙利度胺层2，此时涂层载体中药物的浓度和释放的时间曲线正好符合术后再狭窄治疗的要求。能保证在药物释放完全之前，持续发挥抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。最优选的为15层，此时支架释放药物效果最优。

具有插设层的血管内支架实施例如图4所示，涂层支架包括支架本体1和第二结构单元。第二结构单元为依序叠置的肝素层3、第一沙利度胺层20、壳聚糖层4、第二沙利度胺层21，重复该单元14次，得到血管内支架。

以下举例说明沙利度胺物和涂层支架的制备方法，当本实用新型提供的涂层支架不限于此。

实施例1，举例说明多层组装法制作复层血管内涂层支架制备方法。

取国产铂-铱合金支架浸泡在60℃、20％NaOH溶液中浸泡24小时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。

沙利度胺乙醇溶液制备方法：将沙利度胺加入乙醇中配成浓度为10％，配制成作为沙利度胺乙醇溶液。

取肝素钠溶解于双蒸水中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阴离子溶液。将壳聚糖溶解于体积分数1％的醋酸溶液中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阳离子溶液。

将浸泡过氢氧化钠溶液的合金裸支架分别依次浸泡在壳聚糖溶液，肝素溶液，和沙利度胺溶液中，浸泡时间分别为15，15，1分钟，每次浸泡结束后均对包覆涂层的支架进行干燥；以此作为一个单元，重复多次该单元，重复进行15次该单元。最后一个单元仅泡在壳聚糖溶液和肝素溶液，最后将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物(最外)层，得到含沙利度胺的复合涂层的支架。

实施例2，举例说明多层组装法制作复层血管内涂层支架制备方法。

取国产铂-铱合金支架浸泡在60℃、20％NaOH溶液中浸泡24小时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。

沙利度胺乙醇溶液制备方法：将沙利度胺加入乙醇中配成浓度为10％，配制成作为沙利度胺乙醇溶液。

取肝素钠溶解于双蒸水中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阴离子溶液。将壳聚糖溶解于体积分数1％的醋酸溶液中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阳离子溶液。

将浸泡过氢氧化钠溶液的合金裸支架分别依次浸泡在壳聚糖溶液，沙利度胺乙醇溶液，肝素溶液，和沙利度胺溶液中，浸泡时间分别为15，1，15，1分钟，每次浸泡结束后均对包覆涂层的支架进行干燥；以此作为一个单元，重复多次该单元，重复进行15次该单元。最后将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物(最外)层，得到含沙利度胺的复合涂层的支架。

实施例3，举例说明含多聚赖氨酸的多层组装法制作复层血管内涂层支架制备方法。

取国产铂-铱合金支架浸泡在60℃、20％NaOH溶液中浸泡24小时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。取多聚赖氨酸溶解于PBS(磷酸盐缓冲液)中，得到pH＝7.2、质量浓度2.5g/L的聚阳离子溶液。将上述经NaOH表面处理后的合金裸支架浸泡在多聚赖氨酸溶液中30分钟，取出备用。

沙利度胺乙醇溶液制备方法：将沙利度胺加入乙醇中配成浓度为10％，配制成作为沙利度胺乙醇溶液。

取肝素钠溶解于双蒸水中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阴离子溶液。将壳聚糖溶解于体积分数1％的醋酸溶液中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阳离子溶液。

将浸泡过氢氧化钠溶液和多聚赖氨酸的合金裸支架分别依次浸泡在肝素溶液，沙利度胺乙醇溶液，壳聚糖溶液和沙利度胺溶液中，浸泡时间分别为15，1，15，1分钟，每次浸泡结束后均对包覆涂层的支架进行干燥；以此作为一个单元，重复多次该单元，重复进行15次该单元。最后将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物(最外)层，得到含沙利度胺的复合涂层的支架。

实施例4，再举例说明含2种以上药物的多层组装法制作复层血管内涂层支架制备方法。

取壳聚糖溶解于体积分数1％的醋酸溶液中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阳离子溶液。将肝素钠溶解于双蒸水中，制备成pH＝4，质量浓度5g/L的聚阴离子溶液。沙利度胺乙醇溶液制备方法：取沙利度胺加入乙醇中配成浓度为10％，配制成作为沙利度胺乙醇溶液。取地塞米松加入无水乙醇配成乙醇过饱和溶液(浓度为0.5-6mg/mL)。

将浸泡过氢氧化钠溶液和多聚赖氨酸的合金裸支架分别依次浸泡在肝素溶液，沙利度胺乙醇溶液，壳聚糖溶液和地塞米松乙醇溶液中，浸泡时间分别为15，1，15，1分钟，每次浸泡结束后均对包覆涂层的支架进行干燥；以此作为一个单元，重复多次该单元，共进行15次该单元。最后将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物(最外)层。最后将所得支架置于紫外线下经过照射1小时后激发支架涂层产生自由基反应，使涂层发生分子内或分子间交联。制得含沙利度胺和地塞米松2种药物的复合涂层合金支架。

实施例5，另举例说明浸入干燥法制作双层涂层血管内涂层支架制备方法。

取国产铂-铱合金支架浸泡在60℃、20％NaOH溶液中浸泡24小时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。

沙利度胺溶液制备方法：①将沙利度胺和PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)按质量份1份：11份的比例称量；②先将上述PLGA中的1.3重量份PLGA加入70重量份的丙酮中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀。加入1重量份沙利度胺和剩余的PLGA，混合溶解后配制得到沙利度胺层溶液。

将清洗过的支架浸入浓度10％的沙利度胺乙醇溶液中1分钟后，干燥涂层。

将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物(最外)层，得到含沙利度胺的涂层的支架。

以上所述仅为本实用新型的优选实施例而已，并不用于限制本实用新型，对于本领域的技术人员来说，本实用新型可以有各种更改和变化。凡在本实用新型的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含沙利度胺层的血管内涂层支架，包括支架本体和涂层，所述涂层包覆于所述支架本体表面上，其特征在于，所述涂层包括：包覆于所述支架本体上的至少一层沙利度胺层和包覆于所述涂层最外层的高分子多聚物层。

2.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物层为至少一层壳聚糖层、明胶层或肝素层。

3.根据权利要求2所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物层为肝素层。

4.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂层还包括包覆于所述支架本体表面与所述沙利度胺层之间的聚合物底层，所述聚合物底层为至少一层壳聚糖层或肝素层。

5.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂层还包括包覆于任意多层所述沙利度胺层之间的插设层，所述插设层包括壳聚糖层或肝素层。

6.根据权利要求5所述的支架，其特征在于，所述插设层包括交替插入两两沙利度胺层之间的壳聚糖层和肝素层涂层。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的支架，其特征在于，所述涂层中所述沙利度胺的层数为14～16层。

8.根据权利要求7所述的支架，其特征在于，所述沙利度胺层层数为15层。

9.根据权利要求8所述的支架，其特征在于，所述支架本体为不锈钢支架、钛合金支架或钛支架。