CN101279112A

CN101279112A - 一种表面涂覆有plga共混物药物洗脱性涂层的血管支架

Info

Publication number: CN101279112A
Application number: CNA2008100645097A
Authority: CN
Inventors: 李莉; 孙宏涛; 王勇; 郑玉峰
Original assignee: Harbin Engineering University
Current assignee: Harbin Engineering University
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2008-05-15
Publication date: 2008-10-08

Abstract

本发明提供的是一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架。它包括金属裸支架，在金属裸支架表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层，所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层的共混物是由分子量为10000～20000、L型或DL型的PLGA与分子量在4000～800000的PEG或PEO通过物理共混的方式获得的共混物，两共混组元比例为PEG或PEO∶PLGA＝1～40％。本发明可以制备出一种表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架，以实现药物均匀缓慢的释放效果，同时保证药物涂层与金属支架间良好的结合性能。

Description

一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架

(一)技术领域

本发明涉及的是一种医用材料，具体地说是一种医用血管支架，属于医疗器械的技术领域。

(二)背景技术

1977年Gruntzig进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的20多年中，以PTCA为基础的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术迅速发展，成为冠心病血管重建的重要手段，其疗效已经循证医学大规模临床试验所证实。在PCI发展历程中面临的最主要问题是再狭窄。PTCA后再狭窄发生率高达30％～50％，研究表明，再狭窄的机制主要为：①血管弹性回缩；②血管负性重塑；③血栓形成并机化；④平滑肌细胞过度增生，细胞外基质聚集。血管内超声(IVUS)研究表明，球囊扩张术后再狭窄主要由于血管大小的缩小.而血管壁面积的变化很小。在6个月随访中73％的晚期管腔丧失是由于外弹力膜缩小所致。支架植入术有效地制止了血管弹性回缩及负性重塑，使再狭窄发生率降低至20％～30％左右。但支架置入后仍有平滑肌细胞增生，且由于不锈钢异物的存在，其平滑肌细胞增生的程度较单纯球囊扩张更为明显。近年携带释放抑制平滑肌细胞增生药物的药物洗脱支架(DES)的临床应用，使再狭窄率进一步显著降低。

然而在明显降低了再狭窄发生率的同时，也带来了一些新的尚需解决的问题，其中尤为突出的是晚期血栓的形成与正常内皮化的延迟。究其原因，目前学者们认为这与当前药物洗脱性支架表面载药聚合物多为不可降解型，载药涂层长期存在于人体内有关。携带药物的聚合物载体永久存留于血管内，可能会引起晚期血栓和再狭窄等相关病症的产生，同时不利于血管正常的内皮化过程等。

现今针对血管支架表面药物洗脱性涂层，国内外已有相关报道，例如国内现有的专利文献已公开的申请号为200510045668.9和200710021454.7，分别采用聚丙交酯等聚合物和聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物为药物载体制备的药物洗脱性涂层。但针对聚乳酸羟基乙酸或聚丙交酯乙交酯(PLGA)共混物为药物载体的可降解型的药物洗脱性涂层，目前还未发现相关报道。

聚丙交酯PLA自身较差的力学性能，主要体现在较低的塑性，这样在支架预装与介入撑开过程中，容易引起药物洗脱性涂层的开裂，从而造成药物洗脱性支架功能的丧失，这极大地限制了该聚合物在连续型药物洗脱性涂层制备上的应用。针对这一缺点，可以尝试通过物理共混的方式来改善聚合物的塑性。本发明通过在集体聚合物PLGA中添加聚环氧乙烯(PEG)或聚乙二醇(PEO)，可以获得共混相容性良好、弹塑性明显增强的PLGA共混薄膜。

聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的结构中同时含有刚性的聚砜链段和柔性的聚氧化乙烯链段。聚氧化乙烯是一种水溶性聚合物，具有极好的生物相容性。聚氧化乙烯与疏水性聚砜组成嵌段共聚物同时具有亲水部分和疏水部分，因此具有两亲性。本发明选择PLGA共混物为药物载体，与聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物相比该类聚酯类聚合物在体内经过3-6个月最终被降解为二氧化碳和水，并被人所代谢和排出体外。这一设计特点，使涂覆有该涂层的支架在保持了降低再狭窄发生的同时，又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成和血管瘤的发生，保证了支架术后远期临床的安全性和有效性。在支架的外表面涂携带抗增生药物的聚合物载体，在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时，在面向血管腔侧则携带较少药物，起到了促进内皮的愈合的作用。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种可以实现药物均匀缓慢的释放，同时可以保证药物涂层与金属支架间良好的结合性能的一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架。

本发明的目的是这样实现的：

它包括金属裸支架，在金属裸支架表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层，所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层的共混物是由分子量为10000～20000、L型或DL型的PLGA与分子量在4000～800000的聚环氧乙烯(PEG)或聚乙二醇(PEO)通过物理共混的方式获得的共混物，两共混组元比例为PEG或PEO∶PLGA＝1～40％(重量比，w/w)。

本发明还可以包括：

1、所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层中所含的药物是具有抗再狭窄功能的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或大黄素中的一种或几种的复合。

2、所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层是单一涂层结构，即药物涂层由一层构成，药物被均匀地包埋于载药聚合物PLGA共混物中，涂层总厚度为1～100微米。

3、所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层是复合涂层结构，即药物涂层由多层涂层构成，每层涂层所含的成分不同，每层涂层厚度为1～50微米，涂层总厚度为1～100微米。

其中每层涂层所含的成分不同具体表现为：

1)各层涂层中载药聚合物PLGA共混物中共混组元PEG或PEO的含量不同。

2)各层涂层中搭载或不搭载药物，每层搭载一种或几种的相同或不同药物。

3)各层涂层中搭载相同药物，但各层中的药物浓度不同。

支架表面的PLGA共混物药物洗脱性涂层是利用超声雾化喷涂的方法制备的。

本发明采用PLGA共混物作为药物载体，其在体内经过3-6个月最终被降解为二氧化碳和水，并被人所代谢和排出体外。避免了由于当前药物洗脱性支架的载药涂层长期存在于人体内，可能会引起晚期血栓和再狭窄等相关病症的产生，不利于血管正常的内皮化过程等问题。在本发明中是以被美国FDA所批准的生物可降解型聚合物PLGA为出发点，通过添加一定比例的PEG或PEO，获得特定PLGA共混物，以提高PLGA本身的塑性，并通过共混相的添加来调节PLGA的药物释放行为，从而得到适合的药物载体材料，最终利用超声波雾化喷涂技术在金属血管支架表面实现可降解型PLGA共混物药物洗脱性涂层的制备。

从图中2中可以看出，支架涂层表面平整光滑，无明显缺陷出现，药物涂层均匀地分布在金属裸支架表面。

从图3中可以看出，药物涂层支架表面均未出现裂纹，同时也未出现涂层剥落现象，支架表面药物涂层完好。结果表明，这种药物涂层支架在球囊扩张试验过程中，支架表面药物涂层能够承受住相应的拉压变形，药物涂层具有良好的柔韧性与界面结合强度。

通常抗狭窄类药物为了达到抑制平滑肌细胞增生或迁移等现象的产生，要求该药物的释放周期应保证在3周以上。从图4中可以看出，药物在32天是还在释放，由此可见，以上药物涂层支架均满足要求。

(四)附图说明

图1-a至图1-d为表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架结构示意图；

图2为表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架的SEM照片，其中图2-b是图2-a的局部放大图；

图3为表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架球囊膨胀后的SEM照片，其中图3-b是图3-a的局部放大图；

图4为表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架的药物释放动力学曲线。

(五)具体实施方式

下面结合附图举例对本发明做更详细地描述：

具体实施方式一：首先按PEG或PEO∶PLGA＝1至40％的比例将两共混组元溶于有机溶剂中，配制成均匀的聚合物溶液。再按药物∶聚合物载药材料＝5％至40％的比例将药物添加于聚合物溶液中，加入一定体积的有机溶剂，配成一定浓度的均匀涂层溶液。最后利用超声雾化喷涂的方法制备成单层药物涂层，具体涂层结构如图1-a所示，其中1为PLGA共混物，2为药物。

具体实施方式二：按方式一中所述比例配制共混物药物溶液和聚合物溶液。依次将共混物药物溶液和聚合物溶液用超声雾化喷涂的方法喷涂于血管支架表面制成双层药物涂层，具体涂层结构如图1-b所示，其中1为聚合物载药材料，2为药物，3为无药聚合物涂层。

具体实施方式三：按方式一中所述比例配制几种搭载相同(或不同)药物不同药物浓度的共混物药物溶液。按药物浓度由高到低的次序将共混物药物溶液用超声雾化喷涂的方法喷涂于血管支架表面制成多层药物涂层，具体涂层结构如图1-c所示。

具体实施方式四：按方式一中所述比例配制聚合物溶液。将药物溶入有机溶剂中制成药物溶液。按聚合物溶液——药物溶液——聚合物溶液的循环顺序用超声雾化喷涂的方法喷涂于血管支架表面制成多层药物涂层(每层药物层厚度为1～20微米)，具体涂层结构如图1-d所示。

Claims

1、一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架，它包括金属裸支架，其特征是：在金属裸支架表面涂敷有PLGA共混物药物洗脱性涂层，所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层的共混物是由分子量为10000～20000、L型或DL型的PLGA与分子量在4000～800000的PEG或PEO通过物理共混的方式获得的共混物，两共混组元重量比例为PEG或PEO∶PLGA＝1～40％。

2、根据权利要求1所述的一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架，其特征是：所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层中所含的药物是具有抗再狭窄功能的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或大黄素中的一种或几种的复合。

3、根据权利要求1或2所述的一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架，其特征是：所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层是单一涂层结构，即药物涂层由一层构成，药物被均匀地包埋于载药聚合物PLGA共混物中，涂层总厚度为1～100微米。

4、根据权利要求1或2所述的一种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架，其特征是：所述的PLGA共混物药物洗脱性涂层是复合涂层结构，即药物涂层由多层涂层构成，每层涂层所含的成分不同，每层涂层厚度为1～50微米，涂层总厚度为1～100微米。