CN111298272A

CN111298272A - 一种药物涂层球囊，其制备方法以及药物涂层球囊扩张导管

Info

Publication number: CN111298272A
Application number: CN202010166205.2A
Authority: CN
Inventors: 胡清; 黄俭; 汪令生; 王志高; 胡堃
Original assignee: Kossel Medtech Suzhou Co ltd
Current assignee: Kossel Medtech Suzhou Co ltd
Priority date: 2020-03-11
Filing date: 2020-03-11
Publication date: 2020-06-19

Abstract

本发明公开了一种药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层，所述药物涂层是由药物喷涂溶液喷涂至球囊表面形成的；所述药物喷涂溶液是由药物、脂溶性赋形剂和亲水性赋形剂溶于溶剂中得到的。本发明还公开了所述药物涂层球囊的制备方法以及一种药物涂层球囊扩张导管。本发明的药物涂层球囊，药物涂层牢固度较高、药物颗粒度小，在药物球囊穿越和扩张过程中会大大减少药物损失，且组织吸收率高，提高药物利用率。

Description

一种药物涂层球囊，其制备方法以及药物涂层球囊扩张导管

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种药物涂层球囊，该药物涂层球囊的制备方法，以及包括该药物涂层球囊的球囊扩张导管。

背景技术

近年来，随着神经影像学、导管技术和材料、计算机等科学的迅速发展，血管内介入技术在治疗血管病方面日臻成熟，以其微创、安全、有效等特点受到医生与患者的肯定，目前已成为血管病的重要治疗方法之一。

球囊血管成形术是一种通过物理扩张动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄的区域来治疗血管疾病的已建立的方法。典型地，采用可在循环系统内前进到病变区域的导管进行血管成形术。导管具有位于远端的被充液以使狭窄区域膨胀和扩张的球囊。在很多情况下，诸如在冠状动脉中，也在球囊外部之上扩张支架。在球囊的泄压和移除之后，支架保留在原处以保持扩张的管腔的通畅。

药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。但长期的临床试验结果表明，药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内晚期血栓的风险，术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。在随后的新器械和治疗技术的研究中，药物洗脱球囊(以下简称“DCB”、“DEB”或“药物球囊”)成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段，由于其独特优势而得到了广泛应用。

药物球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变部位被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。

药物涂层球囊一方面药物能有效抑制平滑肌细胞过度增生从而降低再狭窄发生率，另一方面无需置入支架，从而减少了血管内膜的炎症反应、降低了支架内血栓形成风险、缩短了双联抗血小板时间、减少了出血风险。另外，在冠状动脉疾病的临床研究中，药物球囊在治疗支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变时显示出更好的有效性和安全性，并且还适用于高出血风险患者、正在口服抗凝药物或近期进行外科手术的患者。

药物球囊涂层的关键难点在于如何实现药物涂层与球囊表面的结合以及药物向血管组织释放转载之间的平衡。有研究表明，药物球囊中有70％以上的药物都损失在球囊输送过程中。除了药物在输送过程中的损失，球囊在短期的扩张(60秒内)中药物并不能完全释放，手术结束后仍然会有约5％～10％的药物留在球囊表面。药物涂层与球囊表面之间的稳定结合可以实现药物涂层在球囊导管输送过程中的较少的损失，减少对下游血管的影响；同时，药物向血管组织的快速释放可以实现更多比例的药物转载吸附到靶血管，达到有效抑制平滑肌细胞过度增生的目的，目前已上市产品涂层结构和专利涂层技术均难以实现兼顾这两项关键性能，因此，有必要研究开发出新型的复合涂层来实现输送损失和快速释放的平衡。另外现有技术都是依靠药物自身的组织吸收特性和结晶度去控制药物释放，和药物支架相比，药物球囊的药物释放的周期较短，这正是导致药物球囊在抑制再狭窄方面的不足的原因之一。如何将药物尽可能多的涂覆到球囊的外表面以及球囊外表面的载药物在通过导管将球囊送入病变部位的过程中如何保持药物不被血管中的血液冲洗损失，成为该技术的难题，亟需较好的解决方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种药物涂层球囊，该药物涂层球囊的药物涂层牢固度较高、药物颗粒度小，在药物球囊穿越和扩张过程中会大大减少药物损失，且组织吸收率高，提高药物利用率。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

第一方面，本发明提供了一种药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层，所述药物涂层是由药物喷涂溶液喷涂至球囊表面形成的；所述药物喷涂溶液是由药物、脂溶性赋形剂和亲水性赋形剂溶于溶剂中得到的。

进一步地，所述药物与赋形剂的质量比为1：(0.01～10)，所述脂溶性赋形剂与亲水性赋形剂的质量比为1：(0.2～10)，所述药物喷涂溶液中药物的浓度为1mg/ml～50mg/ml。

进一步地，所述药物包括以下组分中的任意一种或几种的混合：大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物、紫杉醇、紫杉醇的结构衍生物、抗血凝药、抑制性RNA、抑制性DNA、他汀类药物、中药川芎嗪、类固醇、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、补体抑制剂。

进一步地，所述脂溶性赋形剂选自脂溶性的酸、脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种。

进一步地，所述脂溶性的酸选自硬脂酸或月桂酸十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸；

所述脂溶性的醇选自植物固醇、高级脂肪醇、十六醇或十八醇和胆固醇；

所述脂溶性的酯选自羊毛脂、卵磷脂、羟苯甲酯、羟苯乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯和硬脂酸甘油酯；

所述脂溶性的聚合物选自卡波姆、乙基纤维素和PEG-脂质。

进一步地，所述亲水性赋形剂包括以下组分中的任意一种或多种的混合：

碘普罗胺、尿素、虫胶、聚山梨醇、碘海醇、碘佛醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、维生素。

进一步地，所述溶剂包括以下组分中的任意一种或多种的混合：

乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、甲基乙烯基酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、正庚烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、水。

第二方面，本发明还提供了一种药物涂层球囊的制备方法，用于制备如第一方面所述的药物涂层球囊，包括以下步骤：

S1.将药物、脂溶性赋形剂、亲水性赋形剂溶于溶剂中，混合溶解充分后，得到药物喷涂溶液；

S2.将所述药物喷涂溶液喷涂至球囊表面；

S3.对喷涂完成的球囊进行热处理，去除溶剂，并使药物充分结晶。

进一步地，步骤S2中，使用超声喷涂设备，采用多层喷涂技术，将所述药物喷涂溶液一层一层喷涂到球囊表面。

进一步地，步骤S2中，超声喷涂功率为0.2～3W，注射泵输送药物溶液的流量为0.01～1.0ml/min，喷涂温度为20～55℃，喷涂气压为0.01～0.5MPa，喷涂的高度为5～100mm。

第三方面，本发明还提供了一种药物涂层球囊扩张导管，所述药物涂层球囊扩张导管中包括如第一方面所述的药物涂层球囊。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1.本发明中，配制的均匀混合药物溶液，非悬浮药物溶液，直接采用超声喷涂技术将药物溶液喷涂到球囊表面，能够获得均匀的药物涂层。超声喷涂可以使得药物颗粒小，避免大的粒子在血管中引起微栓风险。小尺寸颗粒穿透能力强，可扩散至动脉壁中，持续释放到组织中发挥药效，抑制远期再狭窄。

2.本发明中，控制喷涂量，采用多次喷涂技术，将药物溶液一层一层喷涂到球囊表面，单次喷涂的药物涂层很薄，溶剂可快速挥发，药物快速结晶，形成药物晶粒尺寸比一次性喷涂小很多。多次喷涂直到药量达到要求，药物涂层一层层叠加，药物分子之间的间隙小，分子间作用力大，能够获得排列紧密、牢固性高的药物涂层，可保证药物球囊在使用输送过程中药物损失少。

3.本发明采用的赋形剂有脂溶性的赋形剂，脂溶性赋形剂可以在药物表面形成包裹膜，包裹后药物颗粒更容易被血管吸收，克服药物转载至血管壁后，在被血管组织吸收前被血液冲刷损失的缺点，从而提高药物转载吸收率。

4.本发明中使用亲水性赋形剂，亲水性赋形剂易溶于水，在血管中可快速溶于血液中，使得涂层变成多孔性结构，药物涂层转载时，多孔结构有更大的表面积，可拥有更高的转载效率，提高药物的生物利用度。

5.本发明中脂溶性的赋形剂会使得涂层表面具有一定的疏水性，可以保护涂层在输送过程中的完整性，减少了输送过程中的药物损失。

6.本发明中脂溶性赋形剂包裹药物，包裹的药物被组织吸收后，由于药物具有一定晶体尺寸，且有脂溶性物质包裹，使得药物释放变缓，延长药物作用时间，降低血管再狭窄率。

附图说明

图1是本发明一实施例中的药物涂层球囊扩张导管的结构示意图；

图2是超声喷涂工艺的示意图；

其中：1-球囊，2-显影标记环，3-推送杆，4-导管座，5-药物涂层，6-超声喷头，7-雾化的药物溶液。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

如背景技术所述，现有技术获得的药物球囊的药物晶体尺寸较大，结晶松散，晶体和载体之间结合不牢固，导致药物涂层的牢固度不高，在药物球囊穿越和扩张过程中药物会有较大损失，药物输送至病变位置时组织吸收少，药物利用率较低，而且较大的晶体尺寸可能导致药物涂层在手术过程中产生药物颗粒，这些药物颗粒随着血液循环进入微循环系统或者毛细血管，容易造成血栓堵塞的缺陷。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种药物涂层球囊扩张导管，其典型结构如附图1所示，该药物涂层球囊扩张导管由球囊1、推送杆3、导管座4组成，球囊1部分含显影标记环2，球囊1表面涂覆药物涂层5。本发明定义球囊1和药物涂层5整体为药物涂层球囊。其中，药物涂层5是由药物喷涂溶液喷涂至球囊1表面形成的；药物喷涂溶液是由药物、脂溶性赋形剂和亲水性赋形剂溶于溶剂中得到的。

本发明中，采用药物、脂溶性赋形剂、亲水性赋形剂混合，药物抑制内膜增生，脂溶性赋形剂可包裹药物，可避免输送过程中药物损失，达到病变位置后，球囊扩张时，脂溶性包裹的药物更容易被血管吸收，提高药物利用率。亲水性赋形剂亲水，药物及脂溶性赋形剂亲脂，两者不融合，溶液超声喷涂至球囊表面时，亲水相与亲脂相间隔，形成类似“岛状”结构。此种结构使得药物被隔离成小的颗粒，使得药物结晶颗粒小，小的药物颗粒更易被血管组织吸收。药物球囊使用时，亲水物质快速溶于血液中，涂层形成多孔型，增加了药物的表面积，可与血管更加充分接触，提高药物转载吸收率。另外，脂溶性赋形剂包裹药物，包裹的药物被组织吸收后，由于药物具有一定晶体尺寸，且有脂溶性物质包裹，使得药物释放变缓，延长药物作用时间，降低血管再狭窄率。

本发明中，所述药物与赋形剂的质量比优选为1：(0.01～10)，所述脂溶性赋形剂与亲水性赋形剂的质量比优选为1：(0.2～10)，所述药物喷涂溶液中药物的浓度优选为1mg/ml～50mg/ml。

本发明中，优选地采用超声喷涂技术将药物喷涂溶液喷涂至球囊表面，更优选地采用多层喷涂技术将药物溶液一层一层喷涂到球囊表面。图2示出了超声喷涂工艺的示意图，在喷涂的过程中，球囊转动，药物喷头溶液经过超声雾化后涂覆到球囊表面。使用超声多层喷涂技术，将药物溶液一层一层喷涂到球囊表面，单次喷涂的药物涂层很薄，溶剂可快速挥发，药物快速结晶，形成药物晶粒尺寸比一次性喷涂小很多。多次喷涂直到药量达到要求，药物涂层一层层叠加，药物分子之间的间隙小，分子间作用力大，能够获得排列紧密、牢固性高的药物涂层，可保证药物球囊在使用输送过程中药物损失少。

作为上述药物，可包括以下组分中的任意一种或几种的混合：大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物、紫杉醇、紫杉醇的结构衍生物、抗血凝药、抑制性RNA、抑制性DNA、他汀类药物、中药川芎嗪、类固醇、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、补体抑制剂。

作为上述脂溶性赋形剂，可选自脂溶性的酸、脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种。

作为上述脂溶性的酸，可选自硬脂酸或月桂酸十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸。

作为上述脂溶性的醇，可选自植物固醇、高级脂肪醇、十六醇或十八醇和胆固醇。

作为上述脂溶性的酯，可选自羊毛脂、卵磷脂、羟苯甲酯、羟苯乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯和硬脂酸甘油酯；

所述脂溶性的聚合物选自卡波姆、乙基纤维素和PEG-脂质。

作为上述亲水性赋形剂，可包括以下组分中的任意一种或多种的混合：碘普罗胺、尿素、虫胶、聚山梨醇、碘海醇、碘佛醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、维生素。

作为上述溶剂，可包括以下组分中的任意一种或多种的混合：乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、甲基乙烯基酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、正庚烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、水。

另外，本发明还提供了一种用于制备上述药物涂层球囊的方法，包括以下步骤：

S2.将所述药物喷涂溶液喷涂至球囊表面；

进一步地，步骤S1中，优选地使用超声波溶解至药物溶液无色透明；溶解过程中温度优选控制在20～55℃，充分溶解后过滤药物溶液。

进一步地，步骤S2中，优选地使用超声喷涂设备，采用多层喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面。其中超声喷涂的工艺参数优选为：超声喷涂功率0.2～3W，注射泵输送药物溶液的流量0.01～1.0ml/min，喷涂温度20～55℃，喷涂气压0.01～0.5MPa，喷涂的高度5～100mm。

进一步地，步骤S3中，优选地将喷涂完成的球囊放置于干燥箱内进行干燥去除溶剂，并使药品充分结晶，形成稳定紧密的晶体结构。

实施例1

一种药物涂层球囊的生产方法，包括以下步骤：

1)将紫杉醇、碘普罗胺、卵磷脂溶于丙酮和水中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。丙酮与水的体积比为9:1，碘普罗胺与卵磷脂的质量比为5:1，紫杉醇与赋形剂的质量比为5:2，药物浓度为12.5mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.0W，注射泵输送药物溶液的流量为0.1ml/min，喷涂温度30℃，喷涂气压0.05MPa，喷涂高度50mm；喷涂20层。

3)将喷涂完成的球囊置于真空干燥箱内，恒温处理5小时，其中温度为40℃。

实施例2

一种药物涂层球囊的生产方法，包括以下步骤：

1)将紫杉醇、碘普罗胺、乙酰柠檬酸三丁酯溶于甲醇中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。碘普罗胺与乙酰柠檬酸三丁酯的质量比为8:1，紫杉醇与赋形剂的质量比为5:1，药物浓度为20mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.8W，注射泵输送药物溶液的流量为0.2ml/min，喷涂温度30℃，喷涂气压0.04MPa，喷涂高度30mm；喷涂15层。

3)将喷涂完成的球囊至置真空干燥箱内，恒温处理3小时，其中温度为40℃。

实施例3

一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将紫杉醇、碘海醇、乙基纤维素溶于甲醇中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。碘海醇与乙基纤维素的质量比为2:1，紫杉醇与赋形剂的质量比为3:1，药物浓度为15mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.5W，注射泵输送药物溶液的流量为0.2ml/min，喷涂温度40℃，喷涂气压0.04MPa，喷涂高度50mm；喷涂15层。

3)将喷涂完成的球囊置于真空干燥箱内，恒温处理3小时，其中温度为40℃。

实施例4

一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将紫杉醇、聚乙二醇、硬脂酸溶于乙醇、丙酮中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。聚乙二醇与硬脂酸的质量比为8:1，紫杉醇与赋形剂的质量比为15:1，药物浓度为25mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为2.0W，注射泵输送药物溶液的流量为0.25ml/min，喷涂温度30℃，喷涂气压0.05MPa，喷涂高度40mm；喷涂15层。

3)将喷涂完成的球囊至于真空干燥箱内，恒温处理3小时，其中温度为40℃。

实施例5

一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将雷帕霉素、碘普罗胺、乙基纤维素溶于甲醇中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。碘普罗胺与乙基纤维素的质量比为4:1，紫杉醇与赋形剂的质量比为10:1，药物浓度为10mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.0W，注射泵输送药物溶液的流量为0.1ml/min，喷涂温度45℃，喷涂气压0.03MPa，喷涂高度40mm；喷涂18层。

3)将喷涂完成的球囊置于真空干燥箱内，恒温处理3.5小时，其中温度为45℃。

对照例1

一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将紫杉醇、碘普罗胺溶于乙醇中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。紫杉醇与碘普罗胺的质量比为5:1，药物浓度为30mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.5W，注射泵输送药物溶液的流量为0.2ml/min，喷涂温度40℃，喷涂气压0.05MPa，喷涂高度40mm，喷涂10层。

3)将喷涂完成的球囊置于真空干燥箱内，恒温处理2.5小时，其中温度为40℃。

对照例2

一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将紫杉醇、碘普罗胺溶于乙醇中，超声波溶解至无色透明，过滤得到喷涂溶液。紫杉醇与碘普罗胺的质量比为3:1，药物浓度为50mg/ml。

2)在裸球囊的表面喷涂药物溶液，其中超声功率为1.5W，注射泵输送药物溶液的流量为0.3ml/min，喷涂温度40℃，喷涂气压0.03MPa，喷涂高度40mm，喷涂2层。

将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对照例1、对照例2制备的药物涂层球囊样品(直径3mm，长度20mm，Pebax材质球囊)各分a、b、c组，a组药物涂层球囊直接测试药物含量m1，b组通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体使用过程，采用1:1人体管路模型，用指引导管作为输送路径，管路模型末端接猪冠脉血管，利用蠕动泵控制水流速度。b组药物涂层球囊通过导引导丝，输送至猪冠脉血管位置，然后从管路末端剪下球囊部分并干燥，放入玻璃容器内加入定量乙腈，超声波震荡后，使用高效液相色谱仪测试得到药物涂层球囊上药物含量m2。c组药物球囊通过导引导丝到达猪冠脉位置，然后扩张球囊，保持10atm压力60s，撤出药物球囊。剪下猪冠脉血管组织，干燥后使用乙腈浸泡，并超声波震荡15min后，测试浸提液药物含量，得到药物球囊转载至血管组织中药量m3。c组测试时，收集管路末端流出的液体，使用微粒检测设备测试液体中的微粒数。

液相色谱法测量紫杉醇含量的方法：色谱条件参考《中国药典》2015版紫杉醇含量测定的方法。

选用仪器：液相色谱仪Waters2695；色谱柱：岛津，C18，4.6x250，5μm

仪器工作参数：

检测波长：227nm，柱温：40℃，进样量：10μL，流速：1.2ml/min，

流动相：甲醇：水：乙腈＝23：41：36。

液相色谱法测量雷帕霉素含量的方法：

仪器工作参数：

检测波长：278nm，柱温：40℃，进样量：20μL，流速：1.2ml/min，

流动相：乙腈：水：甲醇＝45：19：36。

按上述参数设定，待仪器稳定后，对样品溶液进样上机测试。球囊输送损失率为[(m1-m2)/m1]，组织吸收率为(m3/m2)，测试结果见表1。

表1

	输送损失率/％	组织吸收率/％
			实施例1	3.8	17.5
实施例2	8.7	23.6
			实施例3	7.9	22.8
实施例4	5.4	19.2
			实施例5	9.2	24.3
对照例1	15.1	8.8
			对照例2	18.2	10.7

微粒测试结果如表2。

表2

	10～25um	25～50um	50～100um	＞100um
					实施例1	66578	2590	235	0
实施例2	56089	2304	252	0
					实施例3	58724	1986	204	0
实施例4	68134	1769	189	0
					实施例5	71256	2531	287	0
对照例1	98764	4509	406	58
					对照例2	89756	4786	396	69

从表1数据可以显示，实施例的输送损失率明显优于对照例，实施例的组织吸收率也明显高于对照例。从表2数据可以显示，实施例均未形成大于100um的微粒，且其他尺寸的微粒数量也明显低于对照例。脂溶性赋形剂使用，同时使用多层喷涂技术，可以增加涂层的牢固性，使得输送过程的药物损失少，降低涂层微粒产生，改善了输送过程中药物球囊脱落的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良问题。亲水赋形剂的使用可以使涂层到达病变位置时，涂层形成多孔结构，促进组织吸收。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims

1.一种药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层，所述药物涂层是由药物喷涂溶液喷涂至球囊表面形成的；其特征在于，所述药物喷涂溶液是由药物、脂溶性赋形剂和亲水性赋形剂溶于溶剂中得到的。

2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述药物与赋形剂的质量比为1：(0.01～10)，所述脂溶性赋形剂与亲水性赋形剂的质量比为1：(0.2～10)，所述药物喷涂溶液中药物的浓度为1mg/ml～50mg/ml。

3.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述药物包括以下组分中的任意一种或几种的混合：

大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物、紫杉醇、紫杉醇的结构衍生物、抗血凝药、抑制性RNA、抑制性DNA、他汀类药物、中药川芎嗪、类固醇、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、补体抑制剂。

4.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述脂溶性赋形剂选自脂溶性的酸、脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述脂溶性的酸选自硬脂酸或月桂酸十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸；

所述脂溶性的聚合物选自卡波姆、乙基纤维素和PEG-脂质。

6.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述亲水性赋形剂包括以下组分中的任意一种或多种的混合：

7.根据权利要求1所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述溶剂包括以下组分中的任意一种或多种的混合：

8.一种药物涂层球囊的制备方法，用于制备权利要求1-7任一项所述的药物涂层球囊，其特征在于，包括以下步骤：

S2.将所述药物喷涂溶液喷涂至球囊表面；

9.根据权利要求8所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，步骤S2中，使用超声喷涂设备，采用多层喷涂技术，将所述药物喷涂溶液一层一层喷涂到球囊表面。

10.根据权利要求8所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，步骤S2中，超声喷涂功率为0.2～3W，注射泵输送药物溶液的流量为0.01～1.0ml/min，喷涂温度为20～55℃，喷涂气压为0.01～0.5MPa，喷涂的高度为5～100mm。

11.一种药物涂层球囊扩张导管，其特征在于，所述药物涂层球囊扩张导管中包括权利要求1-7任一项所述的药物涂层球囊。