CN114073813A - 一种改进的药物涂覆医疗球囊导管 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1‑丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。本发明通过采用特定亲水单体以等离子沉积方式沉积形成的亲水层，亲水层与后续涂覆的药物涂层之间具有较高结合力，减少球囊导管输送过程中的药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂。

Description

一种改进的药物涂覆医疗球囊导管
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种改进的药物涂覆医疗球囊导管。
背景技术
血管疾病是指一种影响动脉或静脉的疾病，可分类为动脉疾病、静脉疾病及动静脉通路失功。静脉疾病主要包括静脉曲张及深静脉血栓形成。大多数动脉疾病是因动脉收窄、阻塞或老化引起，脂肪沉积(斑块)堆积在动脉壁上并减少血流。当血脂含量高时，胆固醇及其他物质易于沉积在动脉壁上并形成斑块。斑块积聚可导致动脉狭窄，且可能会严重干扰血流并产生病变。动脉粥样硬化的治疗方法主要包括改变生活方式、药物、传统开腹手术及微创介入手术。改变生活方式及药物可有助于控制如糖尿病、高血压、高血脂及高胆固醇等，仅靠该方法往往不足以治疗该等疾病。部分严重动脉粥样硬化病人，必须进行开放式手术，如进行内膜剥脱(医生会做一个微创切口以暴露受损的动脉，然后清除所有阻碍血流的物质)及搭桥手术(医生从身体的其他部位截取一段健康血管，并将之连接冠状动脉狭窄的近端和远端，使血液绕过狭窄部位而到达远端)。微创介入手术为治疗动脉粥样硬化提供替代方法，且由于其通常引起的并发症较少，可更快痊愈，且相对于开放式手术相对便宜，故逐渐成为患者及医生的首选。
经皮腔内血管成形术(PTA)为经皮介入治疗，以开放阻塞的外周动脉，使血液循环畅通无阻。于PTA治疗中，医生会将球囊型导管插入患者腹股沟或手臂的动脉中，然后将球囊充气膨胀至一适度压力(大约5个大气压)，扩展和拉伸狭窄血管的内膜和中膜，使狭窄或闭塞的血管扩张或再通的一种介入治疗方法。借助X光，医生可以确保血管已开放。当血液于动脉自由流动时，将取出球囊导管。不同类型的支架均可放置在外周动脉内，包括裸金属支架(BMS)、涂药支架(DES)及生物可吸收支架(BRS)，以保持血管开放并降低再狭窄及弹性回缩风险。
传统PTA治疗中，医生以PTA球囊治疗血管狭窄或阻塞。PTA球囊的主要缺点是短期再狭窄的几率很高。尽管支架植入术的长期通畅率较PTA球囊高，但患者亦受到常见并发症的困扰，如血栓形成、支架断裂，以及因新生内膜增生引起的支架内再狭窄(ISR)。药物涂覆球囊治疗为一种创新的治疗方法，使用涂覆抗增殖药物的血管成形术球囊。与PTA球囊相比，涂在球囊上的药物可有效抑制新生内膜增生，从而减少晚期管腔丢失及再狭窄。与支架植入术相比，药物涂覆球囊治疗可显著降低血栓形成的风险，避免支架断裂及支架内再狭窄，更重要的是，在人体中体现「介入无植入」的价值主张。
理想的药物涂覆球囊具有以下三个特点：①球囊到达目标病变前将药物固定在球囊表面，药物不容易被血流冲洗；②球囊到达目标病变时，短时间内迅速将药物由球囊表面转移至血管内膜；③涂层基质在球囊膨胀时不会开裂，不会分层脱落；④转移至目标病变中的药物能够持续释放，长期维持抑制内膜增生的疗效。
目前常用的药物涂覆球囊为半顺应性球囊，半顺应性球囊容易产生“狗骨头”现象，边缘部分可能存在过渡扩张，导致药物吸收在在两端边缘高，病变部位药物吸收不均匀。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，该球囊导管的亲水层与球囊本体具有较高的结合力，减少球囊输送过程中的药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂。
本发明提供了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；
和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；
所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。
优选地，所述亲水层的厚度为2～100nm。
优选地，所述亲水层以等离子沉积方式形成；
所述等离子沉积时气体的压力为0.025～1.0torr，气体的流动速率为5～100cm3 (STP)/min；
所述等离子沉积时的射频功率为5～100W，沉积时间为10秒～20min。
优选地，还包括设置在所述亲水层上的药物层；
所述药物层由药物溶液涂覆制得；所述药物溶液包括脂溶性药物、赋形剂、增韧剂和有机溶剂；
所述脂溶性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西罗莫司和西罗莫司衍生物中的一种或多种；
所述赋形剂选自碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇、尿素、聚乙二醇和脂质体中的一种或多种；
所述增韧剂选自聚乙二醇、吐温、司盘、胆固醇和柠檬酸乙酰基三己酯中的一种或多种；
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种。
优选地，所述脂溶性药物在药物溶液中的浓度为1～50mg/ml；
所述脂溶性药物和赋形剂的质量比为1:0.5～3；
所述增韧剂占赋形剂质量的5～20％。
优选地，所述药物溶液中还包括水；
所述水和有机溶剂的体积比为1:4～100。
优选地，所述药物层中脂溶性药物的剂量为0.5～3.5μg/mm2；
球囊导管本体的中间部位的载药剂量为均匀剂量，球囊导管本体的两端的载药剂量向两端呈递减趋势。
优选地，所述药物层采用高频超声喷涂方式形成；
所述高频超声时超声喷头频率为100～200KHz；
超声喷头的超声发生器功率为0.2～5.0W。
本发明提供了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。本发明通过采用特定亲水单体以等离子沉积方式沉积形成的亲水层，使得亲水层与后续涂覆的药物涂层之间具有较高结合力，减少球囊导管输送过程中的药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂。
附图说明
图1为本发明中药物涂覆医疗球囊导管的结构示意图；
图2为本发明的球囊导管的喷涂过程示意图；
图3为本发明中牢固度测试所用的冠状动脉通路模型图；
图4为普通空白球囊的扫描电子显微镜图；
图5为本发明实施例1所得球囊的扫描电子显微镜图；
图6为本发明实施例7制备的药物涂覆医疗球囊导管的光学显微镜图。
具体实施方式
本发明提供了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；
和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；
所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。
本发明采用等离子沉积的方式对球囊导管本体进行处理，采用特定种类单体在表面形成亲水层，亲水层与药物涂层之间具有较高的结合力，能够减少球囊输送过程中的药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂。
参见图1，图1为本发明提供的改进的药物涂覆医疗球囊导管的结构示意图；
本发明提供的改性的药物涂覆医疗球囊导管包括球囊导管本体；所述球囊导管本体为本领域技术人员熟知的球囊导管即可。球囊直径2mm～4mm，球囊长度20mm～120mm。
本发明提供的改性的药物涂覆医疗球囊导管包括以等离子沉积方式沉积在所述球囊导管本体上的亲水层。等离子体沉积是指用等离子体激活反应气体，促进在基体表面或近表面空间进行化学反应，生成固态膜的技术。所述亲水层的厚度优选为2～100nm。在本发明中，所述等离子体沉积时气体的压力为0.025～1.0Torr，Torr：一般指托，托是压强单位，符号Torr，1Torr即1mmHg；气体的流动速率为5～100cm3 (STP)/min，STP：是物理学与化学的理想状态之一，表示温度为0℃、压强为101.325千帕时的状况；所述等离子沉积时的射频功率为5～100W，沉积时间为10秒～20min。
在本发明中，所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。上述涂层易与赋形剂及脂溶性药物中的羟基形成氢键，增加涂层牢固度，减少输送过程中药物的损失；另外，球囊导管到达靶病变部位扩张，在外力挤压作用下，药物也容易脱离球囊表面，与细胞膜表面的亲脂性物质结合。
本发明提供的改性的药物涂覆医疗球囊导管优选还包括设置在所述亲水层上的药物层；所述药物层由药物溶液涂覆制得；所述药物溶液包括脂溶性药物、赋形剂、增韧剂和有机溶剂；所述脂溶性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西罗莫司和西罗莫司衍生物中的一种或多种；所述赋形剂选自碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇、尿素、聚乙二醇和脂质体中的一种或多种；所述增韧剂选自聚乙二醇、吐温、司盘、胆固醇和柠檬酸乙酰基三己酯中的一种或多种；所述赋形剂能够提高药物层的曲挠性，减少球囊扩张时涂层变形引起的涂层脱落。所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种。
在本发明中，所述脂溶性药物在药物溶液中的浓度为1～50mg/ml；所述脂溶性药物和赋形剂的质量比为1:0.5～3；所述增韧剂占赋形剂质量的5～20％。在本发明中，所述药物溶液中还包括水，所述水和有机溶剂的体积比优选为1:4～100；所述水的添加能够增加药物涂层的牢固度。
本发明采用非均匀涂层技术，球囊导管本体的中间部分为均匀的高浓度药物区域，球囊导管本体的两端的载药剂量向两端呈递减趋势。所述药物层中脂溶性药物的剂量为0.5～3.5μg/mm2；球囊导管本体的中间部分为均匀涂层，药物含量为1.5～3.5μg/mm2；球囊导管本体的两端的载药剂量为0.5～3μg/mm2。申请人通过试验发现，扩张时，球囊导管本体中间对应血管粥样硬化区域，该区域相对较难吸收药物，所以需要相对较高的药物浓度。球囊的边缘区域病变较轻，不需要高浓度的药物；另外边缘区域主要是正常的血管内皮细胞，内皮细胞相对粥样硬化区域更容易吸收药物；这种非均匀药物涂层更符合病变部位的生理结构，避免球囊两端部位的过度药物吸收。
本发明中所述药物层采用高频超声喷涂方式形成；示意图，见图2；所述高频超声时超声探头频率为100～200KHz；本发明采用高频超声的喷涂方式，将大部分药物粒径由目前25μm降低至12μm左右(正常红细胞9μm左右)，减少了下游血管栓塞风险；小粒径的药物也有利于靶血管吸收，提高药物利用率。
本发明中所述改进的药物涂覆医疗球囊导管优选按照以下方法制得：
将反应器密封后抽真空至0.01torr时，开启氩气，至压力达到0.1torr，打开射频发生器，反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器；干氩气吹入反应室，达到大气压力，将球囊导管本体引入反应器中，再次被抽空至0.01torr；
将亲水气体单体引入到反应器中，待压力达到0.1Torr时，再次启动射频发生器，启动时间为5min，结束后回填干氩气，使反应室达到大气压力，得到等离子体沉积的球囊导管中间体；
在所述球囊导管中间体的表面超声喷涂药物溶液，得到改进的药物涂覆医疗球囊导管。
本发明通过采用逐步减少两端喷涂区域的方式来控制药物层中药物剂量。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种改进的药物涂覆医疗球囊导管进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将烯丙醇气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为30W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例2
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将烯丙醇气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为10W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例3
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将烯丙醇气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为100W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例4
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将烯丙醇气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为30W)，启动时间为10分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例5
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将丙炔醇气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为30W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例6
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3 (STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子沉积：以10cm3 (STP)/min的流速将烯丙基胺气体引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为30W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体沉积的球囊，将等离子体沉积后的球囊焊接至推送杆。
实施例7
称取紫杉醇0.01g，碘海醇0.03g，0.003g聚乙二醇，溶解于10ml丙酮、0.4ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为120KHZ，超声功率1.0W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例8
称取紫杉醇0.01g，碘海醇0.03g，0.003g司盘80，溶解于10ml丙酮、0.4ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为120KHZ，超声功率1.0W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例3制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例9
称取紫杉醇0.01g，碘海醇0.01g，0.001g司盘80，溶解于10ml丙酮、0.4ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为180KHZ，超声功率1.0W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例10
称取紫杉醇0.5g，碘海醇0.5g，0.05g司盘80，溶解于10ml丙酮、0.4ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率1.0W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例11
称取紫杉醇0.1g，碘海醇0.1g，0.01g胆固醇，溶解于10ml丙酮、0.4ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为120KHZ，超声功率0.9W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例12
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，0.01g司盘80，溶解于10ml丙酮、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率0.7W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例13
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，0.01g司盘80，溶解于10ml乙醇、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率0.7W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例14
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，0.01g司盘80，溶解于10ml四氢呋喃、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率0.9W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例1制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
实施例15
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，0.01g司盘80，溶解于10ml乙醇、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率0.9W，然后通过超声喷涂的方式喷涂实施例6制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
对比例1
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，溶解于10ml丙酮、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为75KHZ，超声功率0.9W，然后通过超声喷涂的方式喷涂未经等离子沉积的普通球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
对比例2
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，溶解于10ml四氢呋喃、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为50KHZ，超声功率0.9W，然后通过超声喷涂的方式喷涂未经等离子沉积的普通球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
对比例3
清洁反应器：将反应器密封后开始抽真空，待压力达到0.01torr时，开启氩气，以10cm3(STP)/min的流量引入反应器，使压力达到0.1torr；打开射频发生器，功率为200W。当反应器壁被蚀刻干净后，关闭射频发生器。将干氩气吹入反应室，使其达到大气压力，并将球囊引入反应器。反应器再次被抽空至0.01torr。
等离子处理：以10cm3(STP)/min的流速将氧气引入到反应器中，待反应器压力达到0.1torr时，再次启动射频发生器(功率设定为30W)，启动时间为5分钟。结束后通过回填干氩气使反应室达到大气压力，然后取出等离子体处理的球囊，将等离子体处理后的球囊焊接至推送杆。
称取紫杉醇0.1g，碘普罗胺0.1g，溶解于10ml乙醇、1.0ml注射用水的混合溶剂中，超声1分钟使药物均匀溶解于溶剂中，超声探头频率为100KHZ，超声功率0.7W，然后超声喷涂的方式喷涂对比例3制备的球囊，采用逐步减少两端喷涂区域的方式喷涂。
等离子沉积对爆破压的影响
按YY0285.4-2017附录A给出的方法进行试验，试验设备Confluent公司的HPT-1000，水浴温度设定为37℃，先升压至4atm，然后以1atm的增量对球囊进行增压，保压5秒，直至球囊爆破，记录爆破时的压力。对等离子沉积前、沉积后2天、5天、7天分别进行测试：
表1等离子沉积对球囊薄膜压的影响
Figure BDA0003351946860000101
Figure BDA0003351946860000111
等离子沉积只是对材料的微观表面进行处理，并没有影响球囊基体的爆破压等关键物理性能指标。
体外模拟测试
用猪冠脉血管模拟冠状动脉系统的靶血管进行体外模拟测试。
分别将实施例8-14和对比例1制备的药物洗脱球囊导管插入模拟靶血管中，对球囊液充至约12atm，过渡伸展率(即:球囊直径与血管直径的比例)约为1.10～1.20。药物在30～60秒的液充时间内被输送到靶组织中，然后将球囊导管放气并从体外模拟测试系统中取出，收集靶血管组织。通过组织提取和HPLC，分析分子靶组织中的药物含量以及球囊上保留的残余药量，HPLC测试条件为:日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱:AgelaVenusilXBP C8(2.1×50mm,5μm)，流动相：甲醇/水/乙腈＝23/41/36(体积比)，检测波长：227nm，柱温：40℃，流速：1.0ml/min。
HPLC测定结果如表2所示：
表2体外模拟测试结果
Figure BDA0003351946860000112
表2结果表明：通过提高超声探头频率的方式可以提高药物的吸收率，超声频率升高时，喷涂的药物粒径也会相应减小，后面的药物粒径数据也印证了此推测；组织药物的吸收率也与药物/赋形剂的比值有关，不同的药物/赋形剂比值也会影响组织的药物吸收率。
组织药物吸收均匀度测试
分别将实施例8和对比例1制备的药物洗脱球囊导管进行兔动物试验。动物麻醉后，静脉注射肝素，将导丝从颈动脉通路推进到目标髂外动脉。将药物涂覆球囊导管置于髂外动脉远端约8厘米处，以8bar的压力充液维持60秒，过渡伸展率(即:球囊直径与血管直径的比例)约为1.10～1.20。然后球囊泄压，回撤。约40分钟后，动物被处死(N＝3)。取处理后的血管，分成3段(前、中、后)，置于小瓶中，并在药物含量分析前保持冷冻。HPLC测试条件为:日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱:Agela Venusil XBP C8(2.1×50mm,5μm)，流动相：甲醇/水/乙腈＝23/41/36(体积比)，检测波长：227nm，柱温：40℃，流速：1.0ml/min。
HPLC测定结果如表3所示:
表3：组织药物吸收均匀度测试结果
Figure BDA0003351946860000121
体外涂层牢固度测试
将冠状动脉通路模型置于水槽中，向水槽中注入PH值7.4的PBS缓冲液，使水没过冠状动脉通路模型，并使通路模型中充满水，加热水槽至37℃，恒温平衡2小时。然后将药物涂覆球囊穿过冠状动脉通路模型，取穿过后的药物涂覆球囊，将涂药部分剪下，按照上述检测方法，测量残余药物含量。
表4体外涂层牢固度测试结果
Figure BDA0003351946860000122
Figure BDA0003351946860000131
表4结果表明：经等离子沉积处理的球囊可提高亲水涂层与球囊的结合力。等离子沉积提高了球囊表面的亲水性，有利于亲水性赋形剂在球囊表面的润湿铺展；另外经等离子沉积后的表面变的粗糙，相对粗糙的表面更有利于结合力的生成，粗糙表面孔隙密布的表面相比平面拥有更大的外表面积；药物溶液可以在粗糙的亲水表面快速润湿，避免在涂层和球囊表面形成空气膜，涂层与球囊表面之间产生更大的接触面积，从而获得结合力。另外，等离子处理后球囊表面增加了亲水基团(羟基、羰基等)的数量，这些基团可与赋形剂或药物中的羟基形成氢键，进一步增加了涂层牢固度。
表5不同时间体外涂层牢固度测试结果
实施例13(球囊残余百分比) 对比例3(球囊残余百分比)
当天测试 77.6％ 74.6％
5天后测试 77.2％ 73.8％
10天后测试 77.5％ 69.4％
15天后测试 77.0％ 68.8％
等离子体处理后的材料在保存过程中，表面引入的极性基团数量较少，体积也较小，为了保持表面能最低，这些极性基团呈现从材料表面向内部翻转、重排的趋势，同时，材料表面原有的大分子链在等离子体作用下发生断裂后也进行重排，这就导致了改性后的材料在贮存过程中亲水性下降，表面极性基团含量下降等时效性现象。等离子处理的时效性一般很短，只能维持几天。表5中可以看出，15天后经等离子沉积处理的球囊涂层牢固度基本上没有减少，而经等离子处理的球囊涂层牢固度明显下降，接近未处理时的状态。
体外微粒测试
沿导丝推送球囊导管到硅胶管部位，迅速充盈球囊至名义压力，卸压后回撤球囊，并持续冲刷鞘管，收集模拟使用过程中产生的微粒悬浮液。设置自定义：
通道5μm、15μm、25μm、500μm，将待测悬浮液置于取样口测试。量取均匀的100mL待测悬浮液，使用GWF-7JA微粒分析仪测试不溶性微粒。
表6球囊导管的体外微粒测试结果
Figure BDA0003351946860000141
由以上实施例可知，本发明提供了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。本发明通过采用特定亲水单体以等离子沉积方式沉积形成的亲水层，亲水层与后续涂覆的药物涂层之间具有较高结合力，减少球囊导管输送过程中的药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂。另外采用高频超声的喷涂方式，将大部分药物粒径由目前25μm降低至12μm左右(正常红细胞9μm左右)，减少了下游血管栓塞风险；小粒径的药物也有利于靶血管吸收，提高药物利用率；另外采用非均匀涂层技术，球囊两端药物含量逐步降低，这种非均匀药物涂层更符合病变部位的生理结构，避免球囊导管的两端部位的过度药物吸收。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；
和以等离子沉积方式沉积在所述球囊导管本体上的亲水层；
所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，所述单体选自1-丙醇、烯丙醇、丙炔醇、丙胺、烯丙基胺、二烯丙基胺和炔丙胺中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的球囊导管，其特征在于，所述亲水层的厚度为2～100nm。
3.根据权利要求1所述的球囊导管，其特征在于，所述等离子沉积时气体的压力为0.025～1.0torr，气体的流动速率为5～100cm3 (STP)/min；
所述等离子沉积时的射频功率为5～100W，沉积时间为10秒～20min。
4.根据权利要求1所述的球囊导管，其特征在于，还包括设置在所述亲水层上的药物层；
所述药物层由药物溶液涂覆制得；所述药物溶液包括脂溶性药物、赋形剂、增韧剂和有机溶剂；
所述脂溶性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西罗莫司和西罗莫司衍生物中的一种或多种；
所述赋形剂选自碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇、尿素、聚乙二醇和脂质体中的一种或多种；
所述增韧剂选自聚乙二醇、吐温、司盘、胆固醇和柠檬酸乙酰基三己酯中的一种或多种；
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的球囊导管，其特征在于，所述药物溶液中还包括水；
所述水和有机溶剂的体积比为1:4～100。
6.根据权利要求4所述的球囊导管，其特征在于，所述脂溶性药物在药物溶液中的浓度为1～50mg/ml；
所述脂溶性药物和赋形剂的质量比为1:0.5～3；
所述增韧剂占赋形剂质量的5～20％。
7.根据权利要求4所述的球囊导管，其特征在于，所述药物层中脂溶性药物的剂量为0.5～3.5μg/mm2；
球囊导管本体的中间部位的载药剂量为均匀剂量，球囊导管本体的两端的载药剂量向两端呈递减趋势。
8.根据权利要求4所述的球囊导管，其特征在于，所述药物层采用高频超声喷涂方式形成；
所述高频超声时超声喷头频率为100～200KHz；
超声喷头的超声发生器功率为0.2～5.0W。
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