CN106237395B - 一种药物涂层球囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物涂层球囊及其制备方法。该药物涂层球囊，涂层的原料包括：药物5～9重量份，赋形剂1～5重量份，溶剂1～15重量份；所述药物选自紫杉烷类和大环内酯类中的至少一种；所述赋形剂选自碘普罗胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯和聚乙二醇中的至少一种；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯中的至少一种。本发明通过优化涂层的原料组成、各原料之间的配比及涂层的制备方法中的工艺参数，不仅使涂层在到达靶位点前不易脱落，而且使涂层在到达靶位点时可以快速释放药物，还可以促进靶组织对涂层中的药物的吸收，提高靶组织中药物的维持时间，还可以降低介入治疗后血管的再狭窄率。

Description

一种药物涂层球囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种药物涂层球囊及其制备方法。
背景技术
经皮冠状动脉介入治疗已经成为冠心病治疗的主要手段。近10年来，我国冠心病经皮冠状动脉介入治疗例数保持15％～20％的年均增长率。目前，药物涂层球囊作为一种新的介入治疗技术在欧洲逐渐广泛应用于冠状动脉及外周介入领域，在国内也有多个药物涂层球囊产品已经或即将投入临床使用。
药物涂层球囊通过局部向冠状动脉血管壁释放抗增殖药物，从而达到抑制血管内膜增生的效果。与药物洗脱支架相比，药物涂层球囊无聚合物基质，又无金属网格残留，从而减少内膜炎症反应，大大降低了血栓形成的风险，并可缩短双联抗血小板治疗的时间，介入治疗术后仅需1～3个月双联抗血小板治疗；同时，药物涂层球囊介入治疗避免了异物置入，为患者保留了必要时的后续治疗机会。迄今，全球已上市的药物涂层球囊产品有十余种，均使用以紫杉醇为基础的药物涂层。
中国专利文献CN103736154A公开了：一种药物涂层球囊导管，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层；所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述载体包括有机酸盐和多元醇，所述药物涂层中的活性药物与载体的质量比为0.2～100，所述有机酸盐与多元醇的质量比为(0.2～5)：1。该药物涂层球囊导管，药物涂层中的有机酸盐和多元醇共同发挥作用，防止在球囊导管被置入到靶位点前药物过早释放，促进药物从球囊表面快速释放并被靶组织吸收，既能减少输送过程中药物损失又具有较好药物转载效果。然而，该药物涂层球囊导管，药物涂层的原料组成复杂、成本较高，从而限制了其应用。
因此，研究一种原料组成简单、成本较低、既能使涂层在到靶位点前减少脱落、又能使涂层在到达靶位点时快速释放药物的药物涂层球囊具有重要意义。
发明内容
为此，本发明提供一种药物球囊的涂层溶液，进而提供其制备方法与用途；进一步地，本发明还提供一种药物球囊的涂层及其制备方法；更进一步地，本发明还提供一种药物涂层球囊。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种药物球囊的涂层溶液，其原料包括：
药物5～9重量份，赋形剂1～5重量份，溶剂1～15重量份；
所述药物选自紫杉烷类和大环内酯类中的至少一种；
所述赋形剂选自碘普罗胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯和聚乙二醇中的至少一种；
所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯中的至少一种。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，其原料包括：药物7～9重量份，赋形剂1～3重量份，溶剂3～12重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，
所述药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、比奥莫司、他克莫司中的至少一种。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，其原料包括：
药物8重量份，赋形剂2重量份，溶剂5重量份；或者
药物8.5重量份，赋形剂1.5重量份，溶剂10重量份；或者
药物9重量份，赋形剂1重量份，溶剂3重量份；或者
药物7重量份，赋形剂3重量份，溶剂12重量份；或者
药物7.5重量份，赋形剂2.5重量份，溶剂8重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，其原料包括：紫杉醇5～9重量份，碘普罗胺1～5重量份，乙醇1～15重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，其原料包括：紫杉醇7～9重量份，碘普罗胺1～3重量份，乙醇3～12重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液，其原料包括：
紫杉醇8重量份，碘普罗胺2重量份，乙醇5重量份；或者
紫杉醇8.5重量份，碘普罗胺1.5重量份，乙醇10重量份；或者
紫杉醇9重量份，碘普罗胺1重量份，乙醇3重量份；或者
紫杉醇7重量份，碘普罗胺3重量份，乙醇12重量份；或者
紫杉醇7.5重量份，碘普罗胺2.5重量份，乙醇8重量份。
本发明还提供一种上述药物球囊的涂层溶液的制备方法，包括以下步骤：取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至10～60℃，恒温搅拌10～50min。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液的制备方法，包括以下步骤：取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至20～40℃，恒温搅拌20～40min。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层溶液的制备方法，包括以下步骤：取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至30℃，恒温搅拌30min。
本发明还提供上述药物球囊的涂层溶液或者上述制备方法制备得到的药物球囊的涂层溶液在制备药物球囊的涂层中的应用。
本发明还提供一种药物球囊的涂层，其原料包括：药物5～9重量份，赋形剂1～5重量份，溶剂1～15重量份；
所述药物选自紫杉烷类和大环内酯类中的至少一种；
所述赋形剂选自碘普罗胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯和聚乙二醇中的至少一种；
所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯中的至少一种。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层，其原料包括：药物7～9重量份，赋形剂1～3重量份，溶剂3～12重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，
所述药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、比奥莫司、他克莫司中的至少一种。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，其原料包括：
药物8重量份，赋形剂2重量份，溶剂5重量份；或者
药物8.5重量份，赋形剂1.5重量份，溶剂10重量份；或者
药物9重量份，赋形剂1重量份，溶剂3重量份；或者
药物7重量份，赋形剂3重量份，溶剂12重量份；或者
药物7.5重量份，赋形剂2.5重量份，溶剂8重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，其原料包括：紫杉醇5～9重量份，碘普罗胺1～5重量份，乙醇1～15重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，其原料包括：紫杉醇7～9重量份，碘普罗胺1～3重量份，乙醇3～12重量份。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，其原料包括：
紫杉醇8重量份，碘普罗胺2重量份，乙醇5重量份；或者
紫杉醇8.5重量份，碘普罗胺1.5重量份，乙醇10重量份；或者
紫杉醇9重量份，碘普罗胺1重量份，乙醇3重量份；或者
紫杉醇7重量份，碘普罗胺3重量份，乙醇12重量份；或者
紫杉醇7.5重量份，碘普罗胺2.5重量份，乙醇8重量份。
本发明还提供一种上述药物球囊的涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至10～60℃，恒温搅拌10～50min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为1～10atm，然后在10～90℃条件下将所述药物球囊折叠成至少2翼，折叠至少10s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为5～50W，所述药物球囊进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至20～40℃，恒温搅拌20～40min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为1～4atm，然后在30～70℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼～6翼，折叠10-300s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为10～30W，所述药物球囊以匀速进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至30℃，恒温搅拌30min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为2atm，然后在45℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼，折叠120s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为20W，所述药物球囊以匀速进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，所述轴向运动为直线轴向运动和/或圆周轴向运动。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，所述药物球囊以1-15mm/秒进行直线轴向运动和/或以1-15转/秒进行圆周轴向运动。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，所述药物球囊以2-10mm/秒进行直线轴向运动和/或以1-10转/秒进行圆周轴向运动。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层的制备方法，所述药物球囊以2mm/秒进行直线轴向运动和/或以3转/秒进行圆周轴向运动。
本发明还提供一种上述制备方法制备得到的药物球囊的涂层，所述药物球囊的涂层的厚度为2～30μm。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层，所述药物球囊的涂层的厚度为8～20μm。
优选地，本发明上述药物球囊的涂层，所述药物球囊的涂层中，所述药物的含量为1～15μg/mm2。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，所述药物的含量为2～9μg/mm2。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，所述药物球囊的涂层中，所述药物的粒径为1nm～100μm。
进一步优选地，本发明上述药物球囊的涂层，所述药物球囊的涂层中，所述药物的粒径为1～100nm和/或1～100μm。
本发明还提供上述药物球囊的涂层或上述药物球囊的涂层的制备方法制备得到的药物球囊的涂层在制备药物涂层球囊中的应用。
本发明还提供一种药物涂层球囊，包括：
药物球囊和上述药物球囊的涂层；或者
药物球囊和上述上述药物球囊的涂层的制备方法制备得到的药物球囊的涂层。
与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有以下优点：
(1)本发明的药物涂层球囊，通过优化涂层的原料组成、各原料之间的配比及涂层的制备方法中的工艺参数，不仅使制备得到的涂层在到达靶位点前不易脱落，而且使制备得到的涂层在到达靶位点时可以快速释放药物，还可以促进靶组织对涂层中的药物的吸收，提高靶组织中药物的维持时间，还可以降低介入治疗后血管的再狭窄率；
(2)本发明的药物涂层球囊，通过优化涂层的原料组成，不仅使得涂层的原料组成简单，成本较低，而且涂层的生物相容性较好，安全性较高；
(3)本发明的药物球囊的涂层的制备方法，操作简便，有利于其工业化生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1(a)、1(b)、1(c)、1(d)分别为实验例1和2中所用的血管模型的底板的俯视图、右视图、主视图和整体结构示意图；
图2(a)、2(b)、2(c)、2(d)分别为实验例1和2中所用的血管模型的盖板的俯视图、右视图、主视图和整体结构示意图；
图3为实验例3中实施例1制备的药物涂层球囊的药物涂层的扫描电镜实验的实验结果；
图4为实验例4中血管中药物的维持时间实验的实验结果；
图5(a)、5(b)分别为实验例5中实验组和对照组的血管的近端管腔的放大图；
图6(a)、6(b)分别为实验例5中实验组和对照组的血管的远端管腔的放大图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇8g，碘普罗胺2g，乙醇5g；
该药物球囊的涂层的制备方法为：
(1)取选定重量的紫杉醇、碘普罗胺和乙醇，混合均匀，加热至30℃，恒温搅拌30min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为2atm，然后在45℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼，折叠120s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为20W，药物球囊以2mm/秒进行直线轴向运动、同时以3转/秒进行圆周轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为15μm；涂层中，药物的含量为4μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例2
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇8.5g，碘普罗胺1.5g，乙醇10g；
该药物球囊的涂层的制备方法为：
(1)取选定重量的紫杉醇、碘普罗胺和乙醇，混合均匀，加热至20℃，恒温搅拌40min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为1atm，然后在70℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼，折叠300s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为10W，药物球囊以4mm/秒进行直线轴向运动、同时以6转/秒进行圆周轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为10μm；涂层中，药物的含量为5μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例3
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇9g，碘普罗胺1g，乙醇3g；
该药物球囊的涂层的制备方法为：
(1)取选定重量的紫杉醇、碘普罗胺和乙醇，混合均匀，加热至40℃，恒温搅拌20min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为4atm，然后在30℃条件下将所述药物球囊折叠成6翼，折叠10s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为30W，药物球囊以1mm/秒进行直线轴向运动、同时以10转/秒进行圆周轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为20μm；涂层中，药物的含量为9μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例4
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇7g，碘普罗胺3g，乙醇12g；
该药物球囊的涂层的制备方法为：
(1)取选定重量的紫杉醇、碘普罗胺和乙醇，混合均匀，加热至35℃，恒温搅拌28min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为3atm，然后在50℃条件下将所述药物球囊折叠成5翼，折叠150s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为25W，药物球囊以10m/秒进行直线轴向运动、同时以1转/秒进行圆周轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为8μm；涂层中，药物的含量为2μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例5
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇7.5g，碘普罗胺2.5g，乙醇8g；
该药物球囊的涂层的制备方法为：
(1)取选定重量的紫杉醇、碘普罗胺和乙醇，混合均匀，加热至25℃，恒温搅拌35min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为3atm，然后在40℃条件下将所述药物球囊折叠成4翼，折叠240s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为15W，所述药物球囊以8mm/秒进行直线轴向运动、同时以8转/秒进行圆周轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为8μm；涂层中，药物的含量为2μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例6
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇8.5g，碘普罗胺1.5g，乙醇10g；
该药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物球囊的涂层的制备方法相同。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为12μm；涂层中，药物的含量为4μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例7
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇5g，碘普罗胺5g，乙醇1g；
该药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物球囊的涂层的制备方法相同。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为14μm；涂层中，药物的含量为4μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
实施例8
本实施例的药物涂层球囊，包括药物球囊和药物球囊的涂层；
该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇9g，碘普罗胺1g，乙醇15g；
该药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物球囊的涂层的制备方法相同。
本实施例药物球囊的涂层的厚度为13μm；涂层中，药物的含量为4μg/mm2，药物的粒径为1～100nm和1～100μm。
对比例1
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：将碘普罗胺2g替换为吐温20 2g，其余原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：将碘普罗胺2g替换为吐温20 2g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例2
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：将碘普罗胺2g替换为聚乙二醇2g，其余原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：将碘普罗胺2g替换为聚乙二醇2g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例3
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：将乙醇5g替换为甲醇5g，其余原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：将乙醇5g替换为甲醇5g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例4
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：将乙醇5g替换为丙酮5g，其余原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：将乙醇5g替换为丙酮5g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例5
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇9g，碘普罗胺1g，乙醇10g；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：紫杉醇9g，碘普罗胺1g，乙醇10g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例6
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的区别仅在于：该药物球囊的涂层的原料为：紫杉醇5g，碘普罗胺5g，乙醇10g；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：紫杉醇5g，碘普罗胺5g，乙醇10g，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例7
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：调节所述涂层机的超声装置的功率为10W，药物球囊以1mm/秒进行直线轴向运动、同时以1转/秒进行圆周轴向运动，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
对比例8
本对比例的药物涂层球囊与实施例1的药物涂层球囊的原料组成和配比均与实施例1相同；
本对比例的药物球囊的涂层的制备方法与实施例1的药物涂层球囊的制备方法的区别仅在于：调节所述涂层机的超声装置的功率为30W，药物球囊以5mm/秒进行直线轴向运动、同时以5转/秒进行圆周轴向运动，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例1相同。
实验例1脱落率实验
1、实验目的
研究本发明药物涂层球囊的涂层的脱落率。
2、实验方法
2.1药物脱落血管模型的准备
选择如图1(a)、1(b)、1(c)、1(d)和图2(a)、2(b)、2(c)、2(d)所示的符合《ASTMF2394–07(2013)安装在输送系统上的球囊扩张血管支架稳当性测量指南》标准中的血管模型，置于37℃水浴中，保持1h，将该模型的出口端用橡皮塞堵住，在入口端插入导引导管，在导引导管中插入到导引导丝，在模拟血管管路和导引导管中注入模拟血液，但不要让模拟液体流出。
2.2药物涂层球囊的模拟使用
将导引导丝插入到球囊导管的导丝腔，沿导引导丝分别推送实施例1-6、对比例1-8制备的药物涂层球囊导管，模拟手术应用，将球囊推送至目标位置，但不要扩张球囊，固定药物球囊导管，并保持90s。
2.3剩余的药物量的计算
撤回药物涂层球囊，将该药物球囊上剩余的药物洗脱，测定洗脱液的体积V1，使用HPLC测定洗脱液中药物浓度c1，计算球囊上剩余的药物的量：m1＝V1·c1。
2.4脱落率的计算
按照如下公式计算脱落率：脱落率＝m1/药物标称含量·100％。
3、实验结果
具体实验结果如表1所示。
表1各实施例脱落率的实验结果
由表1可知，与对比例1-8制备的药物涂层球囊相比，实施例1～6制备的药物球囊的涂层的脱落率较低。
4、实验结论
本发明制备的药物涂层球囊的药物球囊与涂层之间的粘结力较大，涂层较牢固，涂层的脱落率较低。
实验例2释放率实验
1、实验目的
研究本发明药物涂层球囊的涂层中药物的释放率。
2、实验方法
2.1药物释放血管模型的准备
择如图1(a)、1(b)、1(c)、1(d)和图2(a)、2(b)、2(c)、2(d)所示的符合《ASTMF2394–07(2013)安装在输送系统上的球囊扩张血管支架稳当性测量指南》标准中的血管模型，置于37℃水浴中，保持1h，选择模拟血管如猪冠脉血管，置于该血管模型的出口端，将该模型的出口端用橡皮塞堵住，在入口端插入导引导管，在导引导管中插入到导引导丝，在模拟血管管路和导引导管中注入模拟血液，但不要让模拟液体流出。
2.2药物涂层球囊的模拟使用
将导引导丝插入到球囊导管的导丝腔，沿导引导丝分别推送实施例1-6、对比例1-8制备药物涂层球囊导管，模拟手术应用，将球囊推送至目标位置，即猪冠脉血管，使用液体扩张球囊，使球囊内部液压达到标称压力，球囊扩张过渡伸展率(即：球囊直径与血管直径的比例)约为1.10～1.20，以使球囊和猪冠脉血管保持贴壁，扩张保持45-60s，收缩并撤回药物涂层球囊，在测试时，可以根据需要进行不超过3次的扩张和回缩，应记录扩张次数。
2.3剩余的药物量的计算将该药物球囊上剩余的药物洗脱；
测定洗脱液的体积V2，使用HPLC测定洗脱液中药物浓度c2，计算球囊上剩余的药物的量：m2＝V2·c2。
2.4脱落率的计算
按照如下公式计算脱落率：脱落率＝m2/药物标称量·100％。
3、实验结果
具体实验结果如表2所示。
表2各实施例释放率的实验结果
由表2可知，扩张30s时和扩张60s时，与对比例1-8制备的药物涂层球囊相比，实施例1～6制备的药物球囊的涂层中药物的释放率均较高。
4、实验结论
本发明制备的药物涂层球囊的涂层中药物的释放率较高。
实验例3扫描电镜实验
1、实验目的
研究本发明药物涂层球囊的药物涂层进行形貌分析。
2、实验方法
将实施例1制备的药物涂层球囊的药物涂层进行扫描电镜实验。
3、实验结果
实验结果如图3所示。由图3可知，实施例1制备得到的药物涂层球囊的药物涂层中，有的药物的粒径为1～100nm，有的药物的粒径为1～100μm，即：既具有纳米药物颗粒，也具有微米药物颗粒。通过分析，纳米药物颗粒由于其具有极大的表面积，使得药物可以快速释放至血管壁；微米药物颗粒，由于其具有相对低的表面积，可以延缓药物的溶解，从而避免药物涂层在血管内输送的过程中发生脱落、而且可以提高药物在组织的滞留时间。
4、实验结论
本发明实施例1制备得到的药物涂层球囊的药物涂层中，既具有纳米药物颗粒，也具有微米药物颗粒，不仅使得药物可以快速释放至血管壁，而且可以避免药物涂层在血管内输送的过程中发生脱落，还可以提高药物在组织的滞留时间。
实验例4血管中药物的维持时间实验
1、实验目的
研究使用本发明药物涂层球囊介入治疗后血管中药物的维持时间。
2、实验方法
(1)血管中药物浓度的测量采用动物实验的方法，进行动物实验应符合GLP；
(2)选取普通健康白猪，月龄5-6月，性别不限，体重40-45kg范围；每天分两次给实验动物适量的饲料，动物可以经自动供水系统自由饮水；饲料和饮水需符合实验动物等级要求；
(3)实验动物术前一天给予一次阿司匹林325mg，给药方法为口服；
(4)进行介入手术：准备球囊导管，抽空空气至负压，然后让其吸入生理盐水，经0.014英寸导引导丝至目标部位，确定位置后，扩张球囊，确保球囊充分贴壁，保压30s并测量球囊直径。扩张结束后，给球囊泄压，将球囊导管从体内撤出；
(5)手术后，按照1h，4h，12h和24h的时间点，在麻醉状态下，静推饱和氯化钾对实验动物进行安乐死，取组织样品，测量药物浓度；
(6)每个时间点测量后，绘制药物浓度和时间图。
3、实验结果
具体实验结果如图4所示。由图4可知，实施例1制备得到的药物涂层球囊，在介入手术24小时后，血管中的药物浓度仍能保持较高的水平，提高了药物在组织中的滞留时间。
4、实验结论
使用本发明的药物涂层球囊介入治疗后，在介入手术24小时后，血管中的药物浓度仍能保持较高的水平，血管中药物的维持时间可达24小时。
实验例5血管再狭窄率和血管指标实验
1、实验目的
研究使用本发明药物涂层球囊介入治疗后血管的再狭窄率和血管指标。
2、实验方法
实验组使用实施例1制备的药物涂层球囊，对照组使用市售Medtronic药物涂层球囊导管。
具体实验方法如下：
(1)在实验组和对照组进行药物球囊介入手术前，对靶病变血管进行血管造影，记录靶病变血管的影像并测量血管直径，记录参考直径；
(2)在实验组和对照组进行药物球囊介入手术完成后，对靶病变血管进行血管造影，记录靶病变血管的影像并测量血管直径，记录血管的最小直径，即为介入后MLD；
(3)记录介入手术时的充压压力，根据球囊的顺应性卡，查出球囊的外径；球囊动脉比＝充压时球囊外径/介入后MLD；
(4)手术28天后，对靶病变进行血管造影，记录28天后靶病变血管的影像并测量血管直径，记录血管的最小直径，即为随访MLD；
(5)晚期管腔丢失＝介入后MLD-随访MLD；
(6)记录需要进行血运重建的介入手术数量，再狭窄率＝需要进行血运重建的介入手术数量/总介入手术数量。
3、实验结果
实验结果如图5(a)、5(b)、6(a)、6(b)和表3、4所示。
由图5(a)、5(b)、图6(a)和6(b)可知，与对照组相比，实验组的血管的远、近端管腔的直径更大。
表3介入治疗0天后血管指标的实验结果
项目 实验组 对照组 p值
参考直径(mm) 2.31±0.11 2.35±0.31 0.17
球囊动脉比 1.32±0.06 1.29±0.10 0.15
介入后MLD(mm) 3.43±0.18 3.47±0.54 0.95
表4介入治疗28天后血管指标的实验结果
注：表3和表4中，除p值外，其余数值均为均值±标准差；MLD表示的为最小管腔直径；*p<0.05表示与对照组相比有显著差异
由表3和表4可知，介入治疗28天后，实验组的晚期管腔丢失较小，再狭窄率较低；而且与对照组相比，有显著性差异。
4、实验结论
使用实施例1制备得到的药物涂层球囊介入治疗后血管的狭窄率较低。
由实验例1-5可知，本发明的药物涂层球囊，通过优化涂层的原料组成、各原料之间的配比及涂层的制备方法中的工艺参数，不仅使制备得到的涂层在到达靶位点前不易脱落，而且使制备得到的涂层在到达靶位点时可以快速释放药物，还可以促进靶组织对涂层中的药物的吸收，提高靶组织中药物的维持时间，还可以降低介入治疗后血管的再狭窄率。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (12)

1.一种药物球囊的涂层，其特征在于，其原料包括：
药物8重量份，赋形剂2重量份，溶剂5重量份；或者
药物8.5重量份，赋形剂1.5重量份，溶剂10重量份；或者
药物9重量份，赋形剂1重量份，溶剂3重量份；或者
药物7重量份，赋形剂3重量份，溶剂12重量份；或者
药物7.5重量份，赋形剂2.5重量份，溶剂8重量份；
所述药物选自紫杉烷类和大环内酯类中的至少一种；
所述赋形剂为碘普罗胺；
所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯中的至少一种；
所述药物球囊的涂层的制备方法包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至10～60℃，恒温搅拌10～50min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为1～10atm，然后在10～90℃条件下将所述药物球囊折叠成至少2翼，折叠至少10s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为5～50W，所述药物球囊进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
2.根据权利要求1所述的药物球囊的涂层，其特征在于，
所述药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、比奥莫司、他克莫司中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的药物球囊的涂层，其特征在于，其原料包括：
紫杉醇8重量份，碘普罗胺2重量份，乙醇5重量份；或者
紫杉醇8.5重量份，碘普罗胺1.5重量份，乙醇10重量份；或者
紫杉醇9重量份，碘普罗胺1重量份，乙醇3重量份；或者
紫杉醇7重量份，碘普罗胺3重量份，乙醇12重量份；或者
紫杉醇7.5重量份，碘普罗胺2.5重量份，乙醇8重量份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述药物球囊的涂层的制备方法包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至20～40℃，恒温搅拌20～40min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为1～4atm，然后在30～70℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼～6翼，折叠10-300s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为10～30W，所述药物球囊以匀速进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
5.根据权利要求4所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述药物球囊的涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)取选定重量份的药物、赋形剂和溶剂，混合均匀，加热至30℃，恒温搅拌30min，得涂层溶液，备用；
(2)将药物球囊充气至内部压力为2atm，然后在45℃条件下将所述药物球囊折叠成3翼，折叠120s；
(3)将所述涂层溶液注入至涂层机内，调节所述涂层机的超声装置的功率为20W，所述药物球囊以匀速进行轴向运动，将雾化后的涂层溶液喷涂在所述药物球囊的表面，即得所述药物球囊的涂层。
6.根据权利要求4所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述轴向运动为直线轴向运动和/或圆周轴向运动。
7.根据权利要求4所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述药物球囊以1-15mm/秒进行直线轴向运动和/或以1-15转/秒进行圆周轴向运动。
8.根据权利要求4所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述药物球囊以2mm/秒进行直线轴向运动和/或以3转/秒进行圆周轴向运动。
9.根据权利要求4所述的药物球囊的涂层，其特征在于，
所述药物球囊的涂层的厚度为2～30μm；
所述药物球囊的涂层中，所述药物的含量为1～15μg/mm2，所述药物的粒径为1nm～100μm。
10.根据权利要求9所述的药物球囊的涂层，其特征在于，所述药物球囊的涂层中，所述药物的粒径为1～100nm或1～100μm。
11.权利要求1-10任一项所述的药物球囊的涂层在制备药物涂层球囊中的应用。
12.一种药物涂层球囊，包括：药物球囊和权利要求1-5任一项所述的药物球囊的涂层。
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