CN108744233A - 一种药物球囊扩张导管及其工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物球囊扩张导管及其工艺，球囊扩张导管包括药物球囊、外腔管、内腔管、接头；药物球囊的表面涂覆有药物涂层；药物涂层中的释放药物为雷帕霉素衍生物BA9，释放药物的载体为聚环氧乙烷。药物球囊扩张导管的制作工艺，分为组装导管和药物涂层两大步骤。本发明中药物球囊具有组织吸收时间短、药物吸收效率高、药物球囊释放速率高的优点，并且组织安全性高，与现有的紫杉醇药物球囊相比，将具有更广阔的应用前景。

Description

一种药物球囊扩张导管及其工艺

技术领域

本发明涉及一种球囊导管及工艺，尤其涉及一种药物球囊扩张导管及其工艺，属于医疗器械技术领域。

背景技术

治疗冠心病的主要手段是植入药物洗脱冠状动脉支架(DES)，病人在植入DES后需要长期口服抗血栓药物并影响后续的外科治疗，而且，DES可能存在晚期支架内血栓的问题。因此，“介入无植入”作为一种新的介入治疗理念，正被越来越多的临床医生和患者所接受，而药物球囊(DCB)就是该介入治疗理念下的一种新型产品。

药物球囊作为一种新型的血管内药物释放技术，是将抗增生的药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变血管并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，球囊表面所携带的药物快速转移至血管壁并保留较长的一段时间，从而抑制血管内膜增生，而治疗成功后通过回缩球囊使球囊导管撤出体外。

目前，市场上的冠状动脉药物球囊主要是以德国贝朗为代表的紫杉醇释放冠状动脉球囊导管Sequence Please为代表。然而，紫杉醇其本身是通过作用于细胞致使其凋亡或死亡来实现抑制平滑肌细胞增生的目的，即紫杉醇是具有一定细胞毒性的。而另一类药物，雷帕霉素的衍生物Biolimus A9(BA9)，是通过一种细胞抑制机制，既作用于细胞致使其停止生长从而达到抗增生的目的。鉴于BA9的安全性总体上要优于紫杉醇，开发一种以BA9为涂层的药物球囊扩张导管将具有广泛的应用前景。

发明内容

为了解决上述技术所存在的不足之处，本发明提供了一种药物球囊扩张导管及其工艺。

为了解决以上技术问题，本发明采用的技术方案是：一种药物球囊扩张导管，包括药物球囊、外腔管、内腔管、接头；药物球囊的表面涂覆有药物涂层；药物涂层中的释放药物为雷帕霉素衍生物BA9，释放药物的载体为聚环氧乙烷；所述雷帕霉素衍生物BA9的分子式为：

药物球囊的后端与外腔管相连接，外腔管与药物球囊内插置有内腔管；内腔管的一端与导管尖端相连接，另一端从外腔管的后端伸出并向一侧倾斜；导管尖端固定设置于药物球囊的前端；

外腔管的后端设置有过渡导管，过渡导管的前端为倾斜并且凹陷的曲面，曲面的凹陷程度与内腔管的外壁或外腔管的内壁的形状相匹配；

过渡导管的后端设置有海波管，海波管内插置有动力支撑杆；动力支撑杆从海波管的前端伸出并向前延伸至过渡导管内；

海波管与动力支撑杆的后端通过导管加强件与接头固定相接；

药物球囊内部的内腔管上设置有两处不透射线标记，两处标记之间具有30-40mm的间隔；不透射线标记通过环锻工艺组装在内腔管上。

一种药物球囊扩张导管的制作工艺，其整体步骤为：

A、组装导管：

a、通过模具成型工艺定制球囊；

b、采用热粘接工艺将外腔管组装在球囊的后端；控制工艺参数；

c、将内腔管组装到已粘接好球囊的外腔管内，并将内腔管的后端向外腔管的一侧拉伸；

d、采用环锻机主轴由电机带动夹具旋转，轴向进给的方式将不透射线标记挤压到内腔管上；控制工艺参数；

e、采用热粘接工艺将裁切好的导管尖端与内腔管组装在一起，并同时将球囊的前端粘接固定；控制工艺参数；

f、将过渡导管从外腔管下端插入，使其位于内腔管的另一侧；在内腔管内插入D型导丝，确保内腔管在外腔管内的部分继续保持通畅；对内腔管、外腔管以及过渡导管三根管的结合部位进行粘接，使得结合部位的外腔管内壁、内腔管外壁和过渡导管外壁无缝的相互粘贴在一起，此时，过渡导管与外腔管相通；粘接完成后拔出D型导丝；

g、将外腔管后端多余的内腔管切除，形成导引导丝出口；

h、采用热粘接工艺将海波管组装在过渡导管的后端，并在海波管内组装动力支撑杆；然后将动力支撑杆、海波管的另一端用压力点胶机将乐泰胶水加压顺滴到接头内并紫外固化；

B、药物涂层：

a、将雷帕霉素衍生物BA9和水混合后，交替进行振荡与超声，配制成BA9浓度为3-6mg/ml的悬浊液；

b、取15-25mg的聚环氧乙烷，一次性加入到1ml的悬浊液中，交替进行振荡与超声，配制成BA9与聚环氧乙烷的混悬药液；

c、取球囊扩张导管并清洗球囊；待球囊干燥后用1-2atm的压力将球囊撑开；

d、采用球囊折叠机对球囊进行折叠，使球囊保持在三折翼瓣，具有三个“V”形空间；

e、转动球囊导管，依次使每个“V”形朝向正上方；同时，采用平头微量进样器吸取固定体积的步骤b中配制的混悬药液，依次注射进球囊的三个“V”形空间中；

f、待药物涂层干燥之后，将球囊进行缠绕，套上黑色保护套管；

g、将球囊扩张导管装入hoop管，并将hoop管装入透析纸袋，进行灭菌；

h、将透析纸袋连同干燥剂、吸氧剂装入铝箔袋，并套上包装盒。

本发明中药物球囊具有组织吸收时间短、药物吸收效率高、药物球囊释放速率高的优点，并且组织安全性高，与现有的紫杉醇药物球囊相比，将具有更广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明的整体结构示意图。

图2为图1的部分放大结构示意图。

图3为球囊折叠前的结构示意图。

图4为球囊折叠后的结构示意图。

图5为球囊折叠后三折翼瓣的剖面结构展示图。

图6为BA9脂溶性试验的结果展示图。

图中：1、导管尖端；2、药物球囊；3、不透射线标记；4、外腔管；5、动力支撑杆；6、内腔管；7、导引导丝出口；8、过渡导管；9、海波管；10、导管加强件；11、接头。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1、图2所示的一种药物球囊扩张导管，包括药物球囊2、外腔管4、内腔管6、接头11；药物球囊2的表面涂覆有药物涂层；药物涂层中的释放药物为雷帕霉素衍生物BA9，释放药物的载体为聚环氧乙烷；

BA9的简称为Biolimus A9，为公司自主研发的抗增生药物，其英文名称为Umirolimus，中文名称为优美莫司，化学分子式为：

由于通常上药物颗粒越小，其晚期管腔丢失也越快，因此，通过药物颗粒筛选技术，只保留10-30微米的BA9颗粒，以确保吸收效率。因为10-30微米的BA9颗粒可以在组织表面长时间停留，从而能被更有效的吸收。

药物球囊2的后端与外腔管4相连接，外腔管4与药物球囊2内插置有内腔管6；内腔管6的一端与导管尖端1相连接，另一端从外腔管4的后端伸出并向一侧倾斜；导管尖端1固定设置于药物球囊2的前端；

外腔管4的后端设置有过渡导管8，过渡导管8的前端为倾斜并且凹陷的曲面，曲面的凹陷程度与内腔管6的外壁或外腔管4的内壁的形状相匹配；

过渡导管8的后端设置有海波管9；在介入手术过程中，通常必须施加巨大的力量，以引导导管穿过动脉，有时，病变部位阻塞严重，致使导管在动脉内难以行进，甚至会使海波管扭结，因此，在海波管9内设置其加强支撑作用的动力支撑杆5，可有效提高手术的操作精度以及效率；动力支撑杆5从海波管9的前端伸出并向前延伸至过渡导管8内；

海波管9与动力支撑杆5的后端通过导管加强件10与接头11固定相接；

药物球囊2内部的内腔管6上设置有两处不透射线标记3，两处标记之间具有30-40mm的间隔；不透射线标记3通过环锻工艺组装在内腔管6上。

一种药物球囊扩张导管的制作工艺，其整体步骤为：

A、组装导管：

a、通过模具成型工艺定制球囊；在球囊管预成型后，通过加热，加压，拉伸等工艺，在特定形状的模具中形成固定形状的有一定爆破压力和疲劳性能的半顺应性球囊。球囊的爆破和疲劳性能会影响输送系统的爆破和疲劳，一般外径3.0mm及以下规格的球囊爆破压力在16atm，外径3.5-4.0mm规模的球囊爆破压力在14atm左右；

b、采用热粘接工艺将外腔管4组装在球囊的后端；优选地，温度控制为180-185℃，加热时间为8秒，压力为0.7PSI；

c、将内腔管6组装到已粘接好球囊的外腔管4内，并将内腔管6的后端向外腔管4的一侧拉伸；

d、采用环锻机主轴由电机带动夹具旋转，轴向进给的方式将不透射线标记3挤压到内腔管6上；环锻工艺参数参考：环锻压力10-15PSI，环锻频率8-10HZ；

e、采用热粘接工艺将裁切好的导管尖端1与内腔管6组装在一起，并同时将球囊的前端粘接固定；优选地，温度控制为250-260℃，加热时间为5-10秒，压力为0.8PSI；

f、将过渡导管8从外腔管4下端插入，使其位于内腔管6的另一侧；在内腔管6内插入D型导丝，确保内腔管6在外腔管4内的部分继续保持通畅；对内腔管6、外腔管4以及过渡导管8三根管的结合部位进行粘接，使得结合部位的外腔管4内壁、内腔管6外壁和过渡导管8外壁无缝的相互粘贴在一起；优选地，温度控制为300-310℃，加热时间为10秒，压力为1.0PSI；此时，过渡导管8与外腔管4相通，用于吹起球囊；粘接完成后拔出D型导丝；

g、将外腔管4后端多余的内腔管6切除，形成导引导丝出口7，便于插入导引导丝；

h、采用热粘接工艺将海波管9组装在过渡导管8的后端，焊接机温度设置在255±5℃，并在海波管9内组装动力支撑杆5；然后将动力支撑杆5、海波管9的另一端用压力点胶机将乐泰胶水加压顺滴到接头11内并紫外固化；

B、药物涂层：

a、将雷帕霉素衍生物BA9和水混合后，交替进行振荡与超声使其混合均匀，配制成BA9浓度为3-6mg/ml的悬浊液；

b、取15-25mg的聚环氧乙烷，一次性加入到1ml的悬浊液中，交替进行振荡与超声使其混合均匀，配制成BA9与聚环氧乙烷的混悬药液；

c、取球囊扩张导管并清洗球囊；待球囊干燥后用1-2atm的压力将球囊撑开；

d、采用球囊折叠机对球囊进行折叠，使球囊保持在三折翼瓣，具有三个“V”形空间；折叠前后的球囊结构分别如图3、图4所示；三折翼瓣的剖面结构如图5所示；

e、转动球囊导管，依次使每个“V”形朝向正上方；同时，采用平头微量进样器吸取固定体积的步骤b中配制的混悬药液，依次注射进球囊的三个“V”形空间中；吸取的药液体积可通过球囊的表面积和药液浓度进行计算，每一折吸取的药液体积(ul)＝BA9浓度(ug/mm²)*球囊表面积(mm²)/药液浓度(mg/ml)/3；

f、待药物涂层干燥之后，将球囊进行缠绕，套上黑色保护套管；

g、将球囊扩张导管装入hoop管，并将hoop管装入透析纸袋，进行灭菌；

h、将透析纸袋连同干燥剂、吸氧剂装入铝箔袋，并套上包装盒。

下面通过实现数据对BA9作为药物球囊扩张导管的药物涂层的可行性进行分析：

一、性能对比：

紫杉醇是通过作用于细胞使其凋亡或死亡来实现抑制平滑肌细胞增生的目的，即紫杉醇是有一定细胞毒性的。而另一类药物，雷帕霉素衍生物BA9，是通过一种细胞抑制机制，作用于细胞致使其停止生长，从而达到抗增生的目的，因此BA9的安全性总体上要优于紫杉醇。从表1可看出，BA9相对于紫杉醇，在作用机制、安全性、抗再狭窄以及医生评价等方面都显著优于传统的抗增生药物紫杉醇，具有良好的应用前景。

表1

二、脂溶性试验：

如图6所示，BA9相对于雷帕霉素及其它衍生物(依维莫司、佐他莫司)，具有优于同类药物十倍的脂溶性，可以被血管组织迅速吸收，从而最大限度地减少暴露并进入血液循环中的药物，增加患者安全性。通俗来讲，雷帕霉素类衍生物具有相对于紫杉醇较长的组织吸收时间，而BA9极高的脂溶性克服了其它雷帕霉素衍生物的这一缺陷，因此，可作为药物球囊的理想涂层。

三、动脉支架试验：

将涂有BA9的BioFreedom支架与涂有紫杉醇的Taxus支架做临床分析(BioFreedom、Taxus均为现有的心脏支架)，结果如表2所示，BA9涂层具有较低的支架内晚期管腔丢失，与紫杉醇涂层相比，具有显著性差异(单位mm)。

表2

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优势：

1、组织吸收时间短：

BA9具有极高的脂溶性，可以被血管组织迅速吸收；

2、安全性高：

BA9的抗增生原理是细胞抑制，而非细胞毒性。

3、药物吸收效率好：

a、虽然小颗粒的药物溶解性好、吸收快，但是晚期管腔丢失也很快，本发明通过药物颗粒筛选技术，只保留10-30微米的BA9颗粒，以确保吸收效率。因为10-30微米的BA9颗粒可以在组织表面长时间停留，从而能被更有效的吸收。

b、BA9药物球囊采用聚环氧乙烷作为药物载体，亲水的聚环氧乙烷能有效的确保亲脂的BA9药物在病变目标位置释放，同时，聚环氧乙烷遇水会有一定程度的肿胀，从而增加BA9与血管壁的接触，提高药物吸收效率。

4、BA9剂量控制精确并且无有机溶剂残留：

a、采用独特的微型注射涂层方法，能精确的控制BA9剂量，从而确保产品的安全有效。

b、涂层时避免使用有机溶剂，因此无有机溶剂的残留。

5、BA9药物球囊释放速率高：

体外实验结果表明，BA9药物球囊在经过1min输送和撑压后能够达到80-90％的释放率，从而确保球囊上的BA9能更有效的释放并迅速被组织吸收。

综上所述，BA9药物球囊具有紫杉醇药物球囊所不具备的优越性，将具有广泛的应用前景。

上述实施方式并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的技术方案范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也均属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种药物球囊扩张导管，其特征在于：包括药物球囊(2)、外腔管(4)、内腔管(6)、接头(11)；所述药物球囊(2)的表面涂覆有药物涂层；所述药物涂层中的释放药物为雷帕霉素衍生物BA9，释放药物的载体为聚环氧乙烷；所述雷帕霉素衍生物BA9的分子式为：

所述药物球囊(2)的后端与外腔管(4)相连接，外腔管(4)与药物球囊(2)内插置有内腔管(6)；所述内腔管(6)的一端与导管尖端(1)相连接，另一端从外腔管(4)的后端伸出并向一侧倾斜；所述导管尖端(1)固定设置于药物球囊(2)的前端；

所述外腔管(4)的后端设置有过渡导管(8)，过渡导管(8)的前端为倾斜并且凹陷的曲面，曲面的凹陷程度与内腔管(6)的外壁或外腔管(4)的内壁的形状相匹配；

所述过渡导管(8)的后端设置有海波管(9)，海波管(9)内插置有动力支撑杆(5)；所述动力支撑杆(5)从海波管(9)的前端伸出并向前延伸至过渡导管(8)内；

所述海波管(9)与动力支撑杆(5)的后端通过导管加强件(10)与接头(11)固定相接；

所述药物球囊(2)内部的内腔管(6)上设置有两处不透射线标记(3)，两处标记之间具有30-40mm的间隔；所述不透射线标记(3)通过环锻工艺组装在内腔管(6)上。

2.一种如权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制作工艺，其特征在于：所述工艺的整体步骤为：

A、组装导管：

a、通过模具成型工艺定制球囊；

b、采用热粘接工艺将外腔管(4)组装在球囊的后端；控制工艺参数；

c、将内腔管(6)组装到已粘接好球囊的外腔管(4)内，并将内腔管(6)的后端向外腔管(4)的一侧拉伸；

d、采用环锻机主轴由电机带动夹具旋转，轴向进给的方式将不透射线标记(3)挤压到内腔管(6)上；控制工艺参数；

e、采用热粘接工艺将裁切好的导管尖端(1)与内腔管(6)组装在一起，并同时将球囊的前端粘接固定；控制工艺参数；

f、将过渡导管(8)从外腔管(4)下端插入，使其位于内腔管(6)的另一侧；在内腔管(6)内插入D型导丝，确保内腔管(6)在外腔管(4)内的部分继续保持通畅；对内腔管(6)、外腔管(4)以及过渡导管(8)三根管的结合部位进行粘接，使得结合部位的外腔管(4)内壁、内腔管(6)外壁和过渡导管(8)外壁无缝的相互粘贴在一起，此时，过渡导管(8)与外腔管(4)相通；粘接完成后拔出D型导丝；

g、将外腔管(4)后端多余的内腔管(6)切除，形成导引导丝出口(7)；

h、采用热粘接工艺将海波管(9)组装在过渡导管(8)的后端，并在海波管(9)内组装动力支撑杆(5)；然后将动力支撑杆(5)、海波管(9)的另一端用压力点胶机将乐泰胶水加压顺滴到接头(11)内并紫外固化；

B、药物涂层：

a、将雷帕霉素衍生物BA9和水混合后，交替进行振荡与超声，配制成BA9浓度为3-6mg/ml的悬浊液；

b、取15-25mg的聚环氧乙烷，一次性加入到1ml的悬浊液中，交替进行振荡与超声，配制成BA9与聚环氧乙烷的混悬药液；

c、取球囊扩张导管并清洗球囊；待球囊干燥后用1-2atm的压力将球囊撑开；

d、采用球囊折叠机对球囊进行折叠，使球囊保持在三折翼瓣，具有三个“V”形空间；

e、转动球囊导管，依次使每个“V”形朝向正上方；同时，采用平头微量进样器吸取固定体积的步骤b中配制的混悬药液，依次注射进球囊的三个“V”形空间中；

f、待药物涂层干燥之后，将球囊进行缠绕，套上黑色保护套管；

g、将球囊扩张导管装入hoop管，并将hoop管装入透析纸袋，进行灭菌；

h、将透析纸袋连同干燥剂、吸氧剂装入铝箔袋，并套上包装盒。