CN116099108A - 一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法，包括通过生物材料包裹药物制成微球；将微球与粘附剂和分散剂混合；使用针涂法将所得的溶液涂到药物洗脱球囊导管的球囊表面。本发明解决了药物组织吸收能力差，在组织中保留时间短等问题。

Description

一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物器材制备领域，具体地说，涉及一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法。
背景技术
治疗血管狭窄的主要手段是植入药物洗脱支架，病人在植入支架后需要长期口服抗血栓药物并影响后续的外科治疗，而且存在晚期支架内血栓的问题。因此，“介入无植入”作为一种新的介入医疗理念，正被越来越多的临床医生和患者所接受，而药物洗脱球囊(DCB)就是该介入治疗理念下的一种新型产品。
药物洗脱球囊作为一种新型的血管内药物释放技术，是将抗增生的药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变血管并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，球囊表面所携带的药物快速转移至血管壁并保留一段时间，从而抑制血管内膜增生。人类临床研究已证实病变处血管再狭窄通常在球囊血管成形术之后1到3个月发生，并且再狭窄在约3个月时到达最高点，这就要求球囊上的药物能够渗透进血管壁中，并且有效药物浓度保持足够长的时间，以最小化再狭窄。
目前，市场上的药物球囊主要以紫杉醇作为抗增殖药物，其中以德国贝朗的紫杉醇释放球囊导管Sequence Please为代表。由于雷帕霉素脂溶性差，不能快速的渗透进血管壁中，且在组织中保留时间较短，治疗效果不佳，所以很难应用于药物球囊，目前国内还没有雷帕霉素药物球囊上市。在国外，医疗设备公司Concept Medical的Magic Touch球囊导管采用雷帕霉素纳米晶作为抗增生药物用于药物球囊，但组织浓度保留时间短，不到1个月。M.A.医学联合公司采用雷帕霉素微球作为抗增生药物用于药物球囊，其技术路线采用了可循环脂质体技术，这种技术在抗肿瘤药物上已被广泛应用，但是生产过程中采用庚烷喷涂，存在涂层均匀性差，药物稳定性低等缺点。所以目前市场上的药物球囊主要以紫杉醇为主，然而，紫杉醇其本身是通过作用于细胞致使其凋亡或死亡来实现抑制平滑肌细胞增生的目的，即紫杉醇是具有一定细胞毒性的。而雷帕霉素及其衍生物，是通过一种细胞抑制机制，即作用于细胞致使其停止生长而达到抗增生的目的。鉴于雷帕霉素的安全性总体上要优于紫杉醇，临床上雷帕霉素的安全性已经得到证实，其在药物支架上已广泛应用，因此开发一种以雷帕霉素为涂层药物的药物球囊扩张导管将具有广泛的应用场景。
为此，本领域的技术人员致力于开发一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法，解决了药物组织吸收能力差，在组织中保留时间短等问题。
根据本发明的一方面，提供了一种药物涂层，包括药物微球、粘附剂和分散剂，所述药物微球通过生物材料包裹药物制成。
其特征在于：所述生物材料为消旋聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物。
其特征在于：所述药物为脂溶性药物。
其特征在于：所述药物为大环内酯类免疫抑制剂、雷帕霉素、优美莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或多种的混合。
其特征在于：所述粘附剂为磷脂和/或胆固醇。
其特征在于：所述粘附剂为1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)、1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DMPC)、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇中的一种或多种的混合。
其特征在于：所述分散剂为PEG化脂质体和/或聚环氧乙烷。
其特征在于：所述分散剂为1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)、1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(DMG-PEG2000)、聚环氧乙烷中的一种或多种的混合。
其特征在于：所述粘附剂和分散剂的质量比例为1:1～10:1。
其特征在于：所述药物微球和粘附剂的质量比例为1:0.5～1:5。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物洗脱球囊导管，包括球囊：所述球囊上设有上述药物涂层。
根据本发明的另一方面，还提供了上述的药物洗脱球囊导管的制备方法：包括以下步骤：
步骤1，通过所述生物材料包裹所述药物制成所述药物微球；
步骤2，将所述粘附剂和所述分散剂加水混合；
步骤3，将步骤1所得的所述药物微球与步骤2所得的溶液混合；
步骤4，使用针涂法将步骤3所得的溶液涂到所述药物洗脱球囊导管的球囊表面。
所述步骤1和步骤2的先后顺序不受限定。
优选的：所述生物材料为消旋聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物；所述药物为大环内酯类免疫抑制剂、雷帕霉素、优美莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或多种的混合；所述粘附剂为1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)、1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DMPC)、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇中的一种或多种的混合；所述分散剂为1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)、1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(DMG-PEG2000)、聚环氧乙烷中的一种或多种的混合；所述粘附剂和分散剂的质量比例为1:1～10:1；所述药物微球和所述步骤2的粘附剂的质量比例为1:0.5～1:5。
本发明的技术方案，用可降解的生物材料包裹抗增生药物，制作成微球形态，然后用赋形剂把微球涂覆在球囊表面；赋形剂中含有粘附剂和分散剂，当球囊在血管病变位置撑开时，粘附剂可以把微球粘附在血管壁上，分散剂是为了把微球充分分散，增加涂层润滑性能，促进药物吸收，解决了药物组织吸收能力差，在组织中保留时间短等问题。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显。
图1是本发明实施例的球囊导管结构示意图；
图2是本发明实施例的球囊卷绕的结构示意图；
图3是本发明实施例的包裹药物的微球结构示意图；
图4是本发明实施例1制备的微球的扫描电镜图；
图5是本发明实施例2制备的球囊药物涂层的扫描电镜图；
图6是本发明实施例的球囊植入前股浅动脉造影图；
图7是本发明实施例的球囊植入中股浅动脉造影图；
图8是本发明实施例的球囊植入后股浅动脉造影图。
具体实施方式
现在将参考附图更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的实施方式。相反，提供这些实施方式使得本发明将全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。在图中相同的附图标记表示相同或类似的结构，因而将省略对它们的重复描述。
在本发明的实施例中，提供了一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其的制备方法。
如图1中所示，即为一种典型的药物洗脱球囊导管，包括设有药物涂层球囊。通过将球囊植入到血管内，从而将球囊上的药物涂层转移到血管壁上。
本发明实施例的药物洗脱球囊导管球囊上的药物涂层中包括药物微球、粘附剂和分散剂。药物微球通过生物材料包裹药物制成。
在本发明的实施例中，上述的药物洗脱球囊导管的制备方法：包括以下步骤：
步骤1，通过生物材料包裹药物制成微球；
生物材料是用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，又称生物医用材料。优选通过可降解的生物材料包裹抗增生药物，制作成微球形态。
可降解的生物材料优选为消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，PLGA)。并优选PDLLA的粘度范围为0.15～0.75dl/g，PLGA的粘度范围为0.15～0.75dl/g。
另外，影响微球中包埋的药物为脂溶性药物，为大环内酯类免疫抑制剂、雷帕霉素、优美莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或他们中的两种或多种混合。
并优选微球的直径范围为1～10μm。
步骤2，将粘附剂和分散剂加水混合；优选将粘附剂、分散剂置于玻璃小瓶中，加水，磁力搅拌3～6h混合。
优选粘附剂为磷脂、并优选为甘油磷脂和/或胆固醇。进一步优选为1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine，DOPC)、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine，DEPC)、1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine，DSPC)、胆固醇(Cholesterol)中的一种或他们中的两种或多种混合。
本发明实施例的磷脂粘附剂具有两亲性质，当与水接触时吸水而膨胀，粘附性较好，可以把药物粘附在血管壁上，不易被血流冲刷掉；同时，由于细胞膜的主要成分是磷脂，选择磷脂作为粘附剂具有生物相容性好的优点，磷脂可使药物穿过内皮细胞质膜的内部疏水核心区，促进药物被血管壁吸收。
优选分散剂为PEG化脂质体、即PEG-脂质体衍生物(磷脂质偶联到PEG)和/或聚环氧乙烷。
并优选分散剂为1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)、1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000，DMG-PEG2000)、聚环氧乙烷中的一种或他们中的两种或多种混合。
本发明实施例的PEG化脂质体水溶性较好，可以防止药物聚集，当在血管中扩张球囊后，能把涂层均匀的分散，不易造成血栓。同时，PEG化脂质体能降低单核巨噬细胞系统的识别和摄取，并能通过增强渗透滞留效应将脂质体被动蓄积于组织中。同时，聚环氧乙烷水溶性较好，吸水后溶胀，并且具有润滑性，可以防止药物聚集，同时能降低药物在输送过程中的损失。
此外，优选粘附剂和分散剂的质量比例为1:1～10:1。
步骤1和步骤2的先后顺序不受限定。
步骤3，将步骤1所得的微球与步骤2所得的溶液混合，超声分散；
并优选微球和步骤2中粘附剂的质量比例为1:0.5～1:5。
步骤4，使用针涂法将步骤3所得的溶液涂到药物洗脱球囊导管的球囊表面。
针涂法，即采用球囊折叠机对球囊进行折叠，使球囊保持在三折或五折翼瓣，即球囊外周的横截面具有三个或五个“V”形空间。球囊直径≤6.0mm折成3翼，球囊直径＞6.0mm折成5翼。如图2中所示，为卷绕的球囊的结构示意图。
转动球囊导管，依次使每个“V”形朝向正上方；同时，采用平头微量进样器吸取固定体积的药液，依次注射进球囊的三个“V”形空间中。
然后，将球囊干燥，卷绕、热固，即得本发明实施例的设有药物涂层的药物洗脱球囊导管。
本发明实施例的药物涂层、设置有药物涂层的药物洗脱球囊导管及其制备方法，解决了药物组织吸收能力差，在组织中保留时间短等问题。
下面以具体的实施例描述本发明：
实施例1
制备如图3中所示的包裹药物的微球：
一、原料
1.PLGA(75％DL-丙交酯/25％乙交酯，粘度0.2dl/g)；
2.雷帕霉素；
3.二氯甲烷；
4.聚乙烯醇(PVA)溶液：称取20g聚乙烯醇(分子量1.3～2.3万Da，醇解度98％)于1L烧杯中，加入400mL水，95℃水浴搅拌30min溶解，冷却到室温，转移到1L容量瓶中，加水定容，4℃冰箱保存。
二、制备方法
1.称取500.0mg PLGA和237.5mg雷帕霉素于8mL二氯甲烷中，震荡溶解。
2.量取160mL PVA溶液于1000mL塑料烧杯中，置于冰水浴中(水浴温度全程控制在4℃)，开启搅拌机(1400rpm)。量取40mLPVA溶液于50mL塑料离心管中，均质(均质速度18000rpm/min)，均质的过程中把聚合物溶液在3min时间内滴加到离心管中，继续均质5min。均质完成后，把离心管中的微乳液立即倒入1000mL烧杯中，搅拌2h。
3.搅拌完成后，把溶液转移到两个100mL离心管中，6000rpm离心10min，弃去上清液，加入纯化水震荡清洗微核，离心，重复5次。
4.把微球放入真空干燥箱内，常温干燥48h，制备如图4中所示的微球载药量以重量计30.2％雷帕霉素。
实施例2
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine,DEPC)；1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：聚环氧乙烷；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取22.5mg DEPC、22.5mg DPPC和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和45mg聚环氧乙烷，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC与DPPC、胆固醇和聚环氧乙烷的质量比为1:1:2:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼。
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，如图5中所示，球囊单位外表面积雷帕霉素的载药量为2.0μg/mm2。
实施例3
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine，DOPC)；1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：聚环氧乙烷；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取22.5mg DOPC、22.5mg DPPC和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和45mg聚环氧乙烷，磁力搅拌4h，得到溶液1。DOPC与DPPC、胆固醇和聚环氧乙烷的质量比为1:1:2:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例4
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine，DOPC)；1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取22.5mg DOPC、22.5mg DPPC和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水，磁力搅拌4h，得到溶液1。DOPC与DPPC和胆固醇聚的质量比为1:1:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例5
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine,DEPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000，DMG-PEG2000)；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取45mg DEPC、45mg DMG-PEG2000和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC、DMG-PEG2000、胆固醇的质量比为1:1:1；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例6
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine,DEPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：聚环氧乙烷；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取45mg DEPC、45mg聚环氧乙烷和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC与聚环氧乙烷和胆固醇聚的质量比为1:1:1；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例7
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine，DOPC)；1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：聚环氧乙烷；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取22.5mg DOPC、22.5mg DMPC和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和90mg聚环氧乙烷，磁力搅拌4h，得到溶液1。DOPC、DMPC、胆固醇和聚环氧乙烷的质量比为1:1:2:4；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例8
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：；1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine,DEPC)；1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：聚环氧乙烷；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取22.5mg DEPC、22.5mg DMPC和45mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和9mg聚环氧乙烷，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC、DMPC、胆固醇和聚环氧乙烷的质量比为5:5:10:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例9
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取7.5mg DEPC、7.5mg DPPC和15mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和3mgDSPE-mPEG2000，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC与DPPC、胆固醇和DSPE-mPEG2000的质量比为5:5:10:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL。粘附剂和微球的质量比为1:0.5；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
实施例10
一、原料
1.微球：实施例1制得的雷帕霉素微球；
2.粘合剂：1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)；胆固醇(Cholesterol)；
3.分散剂：1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)；
4.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取75mg DEPC、75mg DPPC和150mg胆固醇于玻璃小瓶中，加入5mL水和30mgDSPE-mPEG1000，磁力搅拌4h，得到溶液1。DEPC与DPPC、胆固醇和DSPE-mPEG1000的质量比为5:5:10:2；
2.称取60mg PLGA微球于溶液1中，超声分散微球，得到涂层溶液，微球的浓度为12.0mg/mL。粘附剂和微球的质量比为1:5；
3.用折叠机将球囊折成3翼；
4.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
5.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2。
对比例1
一、原料
1.雷帕霉素原料药(晶体型，粒径30～120μm)；
2.赋形剂：聚环氧乙烷(分子量100万)
3.水，注射用水。
二、制备方法
1.称取100mg雷帕霉素原料药，加入100mL水，采用PSI-40(Y型)高压微射流均质机进行均质，15000rpm离心30min，弃去上清液，转移下层雷帕霉素晶体，常温真空干燥48h，得到粒径2～5μm的雷帕霉素小晶体；
2.称取40mg雷帕霉素晶体于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖，涡旋超声，直至雷帕霉素晶体完全分散；
3.称取160mg分子量为100万的聚环氧乙烷于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖，涡旋，然后磁力搅拌，直至PEO完全溶解。
4.合并第2步和第3步的溶液，涡旋混匀，超声分散，直至雷帕霉素晶体完全分散。
5.用折叠机将球囊折成3翼；
6.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
7.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积的雷帕霉素载药量为2.0μg/mm2.
对照试验
一、材料
上述实施例2～6和对比例1制得的药物涂层球囊导管折叠卷绕后套上保护套管，经环氧乙烷灭菌后进行动物实验。选择裸球囊作为对照，评价药物涂层的安全性。评价1h、1d、7d、28d时间点的药物转移/传递特性和药物在体内的靶组织摄取。
二、实验对象和器材
1.实验动物
实验动物：实验用白猪；性别：雌雄不限；体重35～40kg。
实验动物总数量：12例。
2.实验地点
上海鸣科医疗科技有限公司
3.药物球囊
型号规格：DCB-4040、DCB-5040
三、实验方法
1.手术过程
12头猪，每头猪植入2个药物球囊，一共20个药物球囊和4个对照组药物球囊。每头猪的植入位置包括：
(1)左后腿股浅动脉
(2)左后腿股深动脉
(3)右后腿股浅动脉
(4)右后腿股深动脉
依照过扩比为1.20～1.30选择合适的球囊，球囊扩张120秒，然后回撤。
2.动物处理
每个时间点术前和术后进行血常规和生化检测，球囊植入后，给与双抗药物治疗，直至实验终点。在每个时间点进行组织取材，取材部位：球囊植入部位的血管，取材长度大于植入血管部位前后各0.5cm。如图6-8中所示，分别为球囊植入前、植入中、植入后股浅动脉的造影图。
四、组织检测
在每个时间点取材后，血管立即放入干冰中储存，送到第三方检测结构进行分析。
1.检测地点
上海润诺生物科技有限公司
2.仪器设备
仪器：三重四级杆质谱仪(LC/MS/MS)，型号：AB Sciex QTRAP 5500色谱柱：Kinetex 2.6μC18 100A(50mm×3.00mm)
流动相：流动相A：5mM乙酸铵(含0.05％甲酸)；流动相B：乙腈(含0.05％甲酸)；
3.检测结果
药物吸收结果见表1。
表1：药物组织吸收结果
Figure BDA0003345089270000151
Figure BDA0003345089270000161
由表1中可知，植入后1h时间点主要考察涂层粘附在血管壁上的性能(抗血流冲刷能力)，对比例1组织药物浓度为38.1μg/g，本技术方案实施例2的组织药物浓度为502.9μg/g；
植入1d时间点主要考察药物吸收效果，对比例1组织药物浓度为5.4μg/g，本技术方案实施例2的组织药物浓度为244.0μg/g；
在球囊植入7d后，对比例1组织药物浓度为0.061μg/g，本技术方案实施例2的组织药物浓度为56.1μg/g；
在球囊植入28d后，对比例1组织药物未检出，本技术方案实施例2的组织药物浓度为35.1μg/g。
实验中实施例4组织药物浓度低是因为没有加分散剂，微球聚集、涂层不均匀；实施例5组织药物浓度低是因为DMG-PEG2000水溶性太强，涂层粘附性能并不突出；实施例6组织药物浓度低是因为只用了粘附剂DEPC和胆固醇，涂层粘附力不突出。但与对比例1相比，可以延长雷帕霉素的释放时间，使雷帕霉素在组织中的保留时间延长。
同时，可以看出本发明实施例技术方案的药物涂层血管粘附性好，抗血流冲刷能力强，随着PLGA微球的逐渐降解，雷帕霉素缓慢释放，在组织中保留的时间较长，在28d时，组织药物浓度仍然高达35.1μg/g。
综上，本发明的实施例的一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法，采用“油酰基卵磷脂+棕榈酰基卵磷脂+胆固醇+聚环氧乙烷+雷帕霉素微球”，涂层粘附在血管壁上的能力较优；用不同种类的磷脂和亲水性化合物，优化它们的最佳配比，得到抗血流冲刷，粘附性能好的药物涂层；该涂层可以把微球牢固的粘附在血管壁上，不被血流冲刷掉，且能促进微球进入血管壁中；雷帕霉素和PLGA以掺杂的形式形成微球，雷帕霉素均匀的分布于PLGA微球内部，随着PLGA不断降解，雷帕霉素缓慢释放，药物释放时间延长；亲水性化合物选择聚环氧乙烷，聚环氧乙烷可以增加涂层的润滑性，且聚环氧乙烷遇水溶胀，具有较强的粘附性能，解决了现有技术中的雷帕霉素不能快速渗透进血管壁中的问题，而且将雷帕霉素包埋于可降解材料内，制作成微球，可以延长雷帕霉素的释放时间，使雷帕霉素在组织中的保留时间延长。对于外周血管，由于狭窄长度长，内皮愈合慢，需要药物在组织中保留较长时间，本发明实施例的技术方案可使雷帕霉素在组织中保留较长时间，具有广泛的应用价值。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种药物涂层，其特征在于：包括药物微球、粘附剂和分散剂，所述药物微球通过生物材料包裹药物制成。
2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述生物材料为消旋聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物。
3.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述药物为脂溶性药物。
4.根据权利要求3所述的药物涂层，其特征在于：所述药物为大环内酯类免疫抑制剂、雷帕霉素、优美莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或多种的混合。
5.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述粘附剂为磷脂和/或胆固醇。
6.根据权利要求5所述的药物涂层，其特征在于：所述粘附剂为1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)、1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DMPC)、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇中的一种或多种的混合。
7.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述分散剂为PEG化脂质体和/或聚环氧乙烷。
8.根据权利要求7所述的药物涂层，其特征在于：所述分散剂为1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)、1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(DMG-PEG2000)、聚环氧乙烷中的一种或多种的混合。
9.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述粘附剂和分散剂的质量比例为1:1～10:1。
10.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于：所述药物微球和粘附剂的质量比例为1:0.5～1:5。
11.一种药物洗脱球囊导管，包括球囊，其特征在于：所述球囊上设有如权利要求1至10中任意一项所述的药物涂层。
12.一种根据权利要求11所述的药物洗脱球囊导管的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，通过所述生物材料包裹所述药物制成所述药物微球；
步骤2，将所述粘附剂和所述分散剂加水混合；
步骤3，将步骤1所得的所述药物微球与步骤2所得的溶液混合；
步骤4，使用针涂法将步骤3所得的溶液涂到所述药物洗脱球囊导管的球囊表面。
13.根据权利要求12所述的药物洗脱球囊导管的制备方法，其特征在于：所述生物材料为消旋聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物；所述药物为大环内酯类免疫抑制剂、雷帕霉素、优美莫司、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司中的一种或多种的混合；所述粘附剂为1,2-二油酰基-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二芥酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)、1,2-二肉豆蔻酰-SN-甘油-3-磷酰胆碱(DMPC)、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇中的一种或多种的混合；所述分散剂为1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-mPEG2000)、1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-1000(DSPE-mPEG1000)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(DMG-PEG2000)、聚环氧乙烷中的一种或多种的混合；所述粘附剂和分散剂的质量比例为1:1～10:1；所述药物微球和所述步骤2的粘附剂的质量比例为1:0.5～1:5。
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