CN116102576A - 一种优美莫司晶体的制造方法及其应用 - Google Patents

一种优美莫司晶体的制造方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种优美莫司晶体的制造方法及其应用，包括在优美莫司原料药中加入优美莫司的良溶剂、不良溶剂；超声、搅拌；离心、干燥，并设置于药物洗脱球囊上。本发明晶体粒径小、应用范围广。

Description

一种优美莫司晶体的制造方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体地说，涉及一种优美莫司晶体的制造方法及其应用。
背景技术
治疗血管狭窄的主要手段是植入药物洗脱支架，病人在植入支架后需要长期口服抗血栓药物并影响后续的外科治疗，而且存在晚期支架内血栓的问题。因此，“介入无植入”作为一种新的介入医疗理念，正被越来越多的临床医生和患者所接受，而药物洗脱球囊(DCB)就是该介入治疗理念下的一种新型产品。
药物洗脱球囊作为一种新型的血管内药物释放技术，是将抗增生的药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变血管并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，球囊表面所携带的药物快速转移至血管壁并保留一段时间，从而抑制血管内膜增生。无定型状态的药物由于颗粒小，其晚期管腔丢失较快，现代研究表明晶体型药物更容易附着于血管壁上，“嵌入”到血管壁里形成“药物库”，达到持续释放药物的目的。因此，药物洗脱球囊所携带的药物主要以晶体型药物为主。
目前最常用的抗增生药物为紫杉醇和雷帕霉素及其衍生物。雷帕霉素为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G0期。紫杉醇作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2-M期，抑制血管平滑肌细胞增殖。二者虽然均通过抑制平滑肌细胞过度增生而预防血栓形成，但仍然有其各自的缺点，雷帕霉素存在脂溶性低、药物组织吸收较慢、保留时间短、稳定性差等问题；紫杉醇则是细胞毒性的作用机制，以及在安全性和抗再狭窄上效果不佳。
专利US7220755B2公开了一种Biolimus A9(简称优美莫司；40-烷氧基烷基雷帕霉素，中文名称：优美莫司)，是对雷帕霉素的羟基侧链做了修饰，将40位的羟基基团被乙氧基乙基基团烷基化得到一种雷帕霉素衍生物。
专利US9434744B2公开了优美莫司的合成生产工艺，所制作的优美莫司晶体大小在20μm左右，简称大晶体优美莫司。目前，优美莫司在国内已成功应用于药物洗脱球囊“优美莫司释放冠状动脉球囊导管”上，所采用的大晶体优美莫司，存在吸收能力不足、粒径不均一等问题。相对于大晶体，纳米晶或小晶体(1～2μm)具有更好的吸收效果，并且应用范围更广，但目前优美莫司小晶体的制作方法还未见报道。
为此，本领域的技术人员致力于开发一种小晶体优美莫司的制造方法及其应用。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种优美莫司晶体的制造方法及其应用，晶体粒径小、应用范围广。
本发明的一方面，提供了一种优美莫司晶体的制作方法，包括以下步骤：
步骤1，在优美莫司原料药中加入优美莫司的良溶剂；
步骤2，将优美莫司的不良溶剂加入步骤1的溶液中；
步骤3，将步骤2所得的溶液，混合均匀；
步骤4，将步骤3所得的溶液离心、干燥。
步骤1中的良溶剂为异丙醇、异丁醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的：所述步骤1中的良溶剂为乙酸乙酯。
优选的：所述步骤1中优美莫司原料药在良溶剂中的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
优选的：所述步骤2中的不良溶剂为环己烷、四氯化碳、正己烷、庚烷中的一种或多种。
优选的：所述不良溶剂与良溶剂的体积比为8～15。
优选的：所述步骤3中混合均匀包括将所得的溶液先置于冰水浴中超声后再进行磁力搅拌；所述超声、搅拌的次数≥2。
优选的：所述步骤4中离心、干燥包括先将步骤3所得的溶液离心，再倒掉上清液，真空干燥下层晶体。
优选的：所述优美莫司晶体的粒径为1μm～3μm。
本发明的另一方面，提供了上述的优美莫司晶体的制造方法的应用：将制备的优美莫司晶体设置于药物洗脱球囊上。
本发明的技术方案，制作出了小晶体优美莫司，并把小晶体优美莫司作为抗增生药物首次用于药物洗脱球囊上。由于晶体粒径小，比表面积大，因此小晶体优美莫司和血管壁的结合能力更强，抗血流冲刷能力强，小晶体优美莫司容易被血管内膜内吞进入血管中层，组织吸收效果好。同时由于晶体粒径小，降低了栓塞的风险，扩大了小晶体优美莫司的应用范围。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显。
图1是实施例1所制作的小晶体优美莫司的扫描电镜图；
图2是对比例1所制作的大晶体优美莫司的扫描电镜图。
具体实施方式
现在将参考附图更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的实施方式。相反，提供这些实施方式使得本发明将全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。在图中相同的附图标记表示相同或类似的结构，因而将省略对它们的重复描述。
在本发明的实施例中，提供了一种制备优美莫司晶体的具体工艺，以制备得到小晶体优美莫司，包括以下步骤：
步骤1，将无定型优美莫司原料药置于离心管中，加入优美莫司的良溶剂溶解；
现有工艺生产出的优美莫司原料药即为无定型。优美莫司原料药的制作工艺可参照专利US9434744B2。
良溶剂是对高分子溶质具有较强溶解能力，与高分子溶质的相互作用参数χ小于0.5的溶剂。
本发明对比了异丙醇、异丁醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯作为良溶剂制作优美莫司小晶体的工艺，其中，良溶剂优选为乙酸乙酯的效果优于其他溶剂。
并优选乙酸乙酯的体积和优美莫司原料药的质量之比为2mL/g～20mL/g。
优美莫司原料药在良溶剂中的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
步骤2，将优美莫司的不良溶剂加入步骤1所得的溶液中，涡旋混匀；
不良溶剂是对高分子溶质具有较弱溶解能力，与高分子溶质的相互作用参数χ接近或大于0.5的溶剂。
本发明对比了正己烷、庚烷、环己烷、四氯化碳作为不良溶剂制作优美莫司小晶体的工艺，其中，不良溶剂优选为庚烷和/或正己烷，其效果优于其他溶剂。
并优选优美莫司的不良溶剂和步骤1中乙酸乙酯的体积比为8～15。
步骤3.1，将步骤2所得的溶液置于冰水浴中超声一段时间；
优选超声时间为30min～2h。
步骤3.2，把步骤3.1所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌一段时间；
优选磁力搅拌时间为1h～3h。
步骤3.3，把转子从步骤3.2所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声一段时间；
优选再次超声时间为10min～1h。
步骤3.4，把步骤3.3所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌一段时间；
优选再次磁力搅拌时间为5h～24h。
本发明通过研究试验多次，发现通过两次冰水浴超声和磁力搅拌可以做出小晶体。
步骤4，把转子从步骤3.4所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h后得到最终产物。
本发明的实施例用优美莫司的良溶剂溶解优美莫司，再加入优美莫司的不良溶剂使其过饱和，从而析出优美莫司晶体。根据晶体二次成核原理设计出“冰水浴超声-磁力搅拌-冰水浴超声-磁力搅拌”制作工艺，最终制作出小晶体优美莫司。
下面以具体的实施例描述本发明：
实施例1
1.称取200mg无定型优美莫司原料药于50mL离心管中，加入1mL乙酸乙酯溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入12mL庚烷，涡旋混匀；
3.将步骤(2)所得的溶液置于冰水浴中超声1h；
4.把步骤(3)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌1h；
5.把转子从步骤(4)所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声30min；
6.把步骤(5)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌16h；
7.把转子从步骤(6)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h。所得到的晶体粒径范围1～3μm，平均粒径1.92μm，为小晶体优美莫司。
实施例2
1.称取500mg无定型优美莫司原料药于100mL离心管中，加入4mL乙酸乙酯溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入60mL正己烷，涡旋混匀；
3.将步骤(2)所得的溶液置于冰水浴中超声1h；
4.把步骤(3)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌2h；
5.把转子从步骤(4)所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声30min；
6.把步骤(5)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌12h；
7.把转子从步骤(6)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h。所得到的晶体粒径范围1～3μm，平均粒径2.11μm，为小晶体优美莫司。
实施例3
1.称取1000mg无定型优美莫司原料药于50mL离心管中，加入5mL乙酸乙酯溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入55mL庚烷，涡旋混匀；
3.将步骤(2)所得的溶液置于冰水浴中超声1.5h；
4.把步骤(3)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌2h；
5.把转子从步骤(4)所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声10min；
6.把步骤(5)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌16h；
7.把转子从步骤(6)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h。所得到的晶体粒径范围1～3μm，平均粒径1.83μm，为小晶体优美莫司。
实施例4
1.称取200mg无定型优美莫司原料药于50mL离心管中，加入1mL乙酸乙酯溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入12mL庚烷，涡旋混匀；
3.将步骤(2)所得的溶液置于冰水浴中超声30min；
4.把步骤(3)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌3h；
5.把转子从步骤(4)所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声1h；
6.把步骤(5)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌5h；
7.把转子从步骤(6)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h。
所得到的晶体粒径范围1～3μm，平均粒径1.71μm，为小晶体优美莫司。
实施例5
1.称取400mg无定型优美莫司原料药于50mL离心管中，加入1mL乙酸乙酯溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入12mL庚烷，涡旋混匀；-
3.将步骤(2)所得的溶液置于冰水浴中超声2h；
4.把步骤(3)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌3h；
5.把转子从步骤(4)所得的溶液中取出，将溶液放入冰水浴中再次超声1h；
6.把步骤(5)所得的溶液从冰水浴中取出，加入转子，磁力搅拌24h；
7.把转子从步骤(6)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h。
所得到的晶体粒径范围1.5～3μm，平均粒径2.24μm，为小晶体优美莫司。
实施例6
通过实施例1制备的小晶体优美莫司制备载药的球囊导管：
一、原料
1.药物：如图1中所示，实施例1制得的小晶体优美莫司，平均粒径1.92μm；
2.赋形剂：聚环氧乙烷(PEO)，分子量100万；
3.水，注射用水。
4.球囊导管：快速交换球囊导管(匹配0.014”导丝)，导管有效长度为140cm，球囊直径2.0～4.0mm，球囊长度10.0～40mm。
二、制备方法
5.称取100mg优美莫司晶体于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖。涡旋10s，然后超声3min，重复操作3次，直至优美莫司全部分散；
6.称取400mgPEO于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖，涡旋，然后磁力搅拌，直至PEO全部溶解；
7.合并第一步和第二步的溶液，涡旋混匀，超声分散，直至优美莫司晶体完全分散，无肉眼可见优美莫司晶体。
8.球囊经等离子体处理后，用折叠机将球囊折成3翼；
9.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
10.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积优美莫司的载药量为3.0μg/mm2。
对照试验
对比例1
制备优美莫司大晶体：
一、原料
1.药物：无定型优美莫司原料药；
2.溶剂：异丙醇，正己烷；
二、制备方法
1.称取200mg无定形优美莫司原料药于50mL离心管中，加入4mL异丙醇溶解；
2.向步骤(1)中的溶液中加入32mL正己烷，涡旋混匀；
3.向步骤(2)中的溶液加入转子，磁力搅拌16h；
4.把转子从步骤(3)所得的溶液中取出，将溶液在6000rpm下离心10min，倒掉上清液，把下层优美莫司晶体放入真空干燥箱，室温干燥24h，晶体粒径10～30μm，平均粒径17.6μm，为大晶体优美莫司。
通过上述步骤所得的大晶体用于制备的载药球囊导管：
一、原料
1.药物：如图2中所示，制得的大晶体优美莫司，平均粒径17.6μm；
2.赋形剂：聚环氧乙烷(PEO)，分子量100万；
3.水，注射用水。
4.球囊导管：快速交换球囊导管(匹配0.014”导丝)，导管有效长度为140cm，球囊直径2.0～4.0mm，球囊长度10.0～40mm。
二、制备方法
5.称取100mg优美莫司大晶体于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖。涡旋10s，然后超声3min，重复操作3次，直至优美莫司全部分散；
6.称取400mgPEO于10mL玻璃小瓶内，加入10mL水，盖上瓶盖，涡旋，然后磁力搅拌，直至PEO全部溶解；
7.合并第一步和第二步的溶液，涡旋混匀，超声分散，直至优美莫司晶体完全分散，无肉眼可见优美莫司晶体。
8.球囊经等离子体处理后，用折叠机将球囊折成3翼；
9.采用针涂的方式将涂层药液涂到折叠后的球囊V形槽内；
10.室温下，涂层干燥16小时后得到药物涂层球囊导管，球囊单位外表面积优美莫司的载药量为3.0μg/mm2。
对比实验：
一、材料
上述实施例6和对比例1制得的药物洗脱球囊导管折叠卷绕后套上保护套管，经环氧乙烷灭菌后进行动物实验。评价1h、1d、7d、28d时间点的药物转移/传递特性和药物在体内的靶组织摄取。
二、实验对象
1.实验动物
实验动物：实验用白猪；性别：雌雄不限；体重35～40kg。
实验动物总数量：4例。
2.药物球囊
型号规格：DCB-2530、DCB-3030、DCB-4030
三、实验方法
1.手术过程
4头猪，每头猪植入2个药物球囊，一共8个药物球囊。每头猪的植入位置为：
(1)左回旋支(LCX)
(2)右冠状动脉(RCA)
依照过扩比为1.10～1.20选择合适的球囊，球囊扩张60秒，然后回撤。
2.动物处理
每个时间点术前和术后进行血常规和生化检测，球囊植入后，给予双抗药物治疗，直至实验终点。在每个时间点进行组织取材，取材部位：球囊植入部位的血管，取材长度大于植入血管部位前后各0.3cm。
四、组织检测
在每个时间点取材后，血管立即放入干冰中储存，送到第三方检测结构进行分析。
1.仪器设备
仪器：三重四级杆质谱仪(LC/MS/MS)，型号：AB Sciex QTRAP 5500
色谱柱：Kinetex 2.6μC18 100A(50mm×3.00mm)
流动相：流动相A：5mM乙酸铵(含0.05％甲酸)；流动相B：乙腈(含0.05％甲酸)；
2.检测结果
药物吸收结果见表1。
表1：药物组织吸收结果
Figure BDA0003345770280000101
由上表可以看出，植入后1h时间点主要考察药物粘附在血管壁上的性能(抗血流冲刷能力)，对比例1组织药物浓度为96.30μg/g，本发明技术方案实施例6制得的小晶体优美莫司的组织药物浓度为43.81μg/g；
植入1d时间点主要考察药物吸收效果，对比例1组织药物浓度为32.90μg/g，本发明技术方案实施例6制得的小晶体优美莫司的组织药物浓度为53.52μg/g；
在球囊植入7d后，对比例1组织药物浓度为7.62μg/g，本发明技术方案实施例6制得的小晶体优美莫司组织药物浓度为18.33μg/g；
在球囊植入28d后，对比例1组织药物浓度为0.071μg/g，本发明技术方案实施例6的制得的小晶体优美莫司的组织药物浓度为1.31μg/g。
可以看出本发明技术方案的小晶体优美莫司血管粘附性好，抗血流冲刷能力强，小晶体优美莫司容易被血管内膜内吞进入血管中层，因此优美莫司在组织中保留的时间较长，在28d时，组织药物浓度仍然高达1.31μg/g。
综上，本发明的实施例的一种优美莫司晶体的制造方法及其应用，采用“冰水浴超声-磁力搅拌-冰水浴超声-磁力搅拌”的方法，以及优美莫司的良溶剂和不良溶剂，制作出小晶体优美莫司，并把小晶体优美莫司用于药物球囊上，组织吸收效果显著优于大晶体优美莫司。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，在优美莫司原料药中加入优美莫司的良溶剂；
步骤2，将优美莫司的不良溶剂加入步骤1的溶液中；
步骤3，将步骤2所得的溶液混合均匀；
步骤4，将步骤3所得的溶液离心、干燥。
2.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述步骤1中的良溶剂为异丙醇、异丁醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于，所述步骤1中的良溶剂为乙酸乙酯，所述乙酸乙酯的体积与所述优美莫司原料药的质量之比为2mL/g～20mL/g。
4.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述步骤1中优美莫司原料药在良溶剂中的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
5.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述步骤2中的不良溶剂为环己烷、四氯化碳、正己烷、庚烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述不良溶剂与良溶剂的体积比为8～15。
7.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述步骤3中混合均匀包括将所得的溶液先置于冰水浴中超声后再进行磁力搅拌；所述超声、搅拌的次数≥2。
8.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述步骤4中离心、干燥包括先将步骤3所得的溶液离心，再倒掉上清液，真空干燥下层晶体。
9.根据权利要求1所述的优美莫司晶体的制造方法，其特征在于：所述优美莫司晶体的粒径为1μm～3μm。
10.根据权利要求1-9任一项所述的优美莫司晶体的制造方法的应用，其特征在于：将制备的优美莫司晶体设置于药物洗脱球囊上。
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