CN116570775A - 一种药物涂层、血管支架及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血管支架领域，具体而言，涉及一种药物涂层、血管支架及其制备方法和应用。所述的药物涂层，主要由按重量份数计的如下组分制成：作用药物0.5～3份、高分子聚合物载体1～5份、脂质体0.1～0.5份、分散剂0.05～0.1份和溶剂90～110份。该药物涂层的药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好。
Description
技术领域
本发明涉及血管支架领域，具体而言，涉及一种药物涂层、血管支架及其制备方法和应用。
背景技术
现有的血管支架，将雷帕霉素、聚乳酸和丙酮3种物质，按一定比例混合溶解均匀，配制药液。在适宜的环境下，经喷涂机采用合适的参数，喷涂在支架上，形成雷帕霉素药物洗脱支架。
药物支架进入病变位置后，药物转移率较低，释放不稳定，不得不加大药量的给用，存在有支架内血栓和再狭窄的风险。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种药物涂层，该药物涂层的药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好。
本发明的第二目的在于提供所述的药物涂层的制备方法的制备方法，该方法简单，容易操作，制得的药物涂层具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
本发明的第三目的在于提供一种血管支架，该血管支架有效避免了的内皮毒性作用，降低支架内血栓和再狭窄的风险，同时该血管支架具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
本发明的第四目的在于提供一种血管支架的制备方法，所述的血管支架的制备方法，方法简单易操作，无需复杂的工艺和设备，制备得到的血管支架的性能优异，质量良好。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种药物涂层，主要由按重量份数计的如下组分制成：
作用药物0.5～3份、高分子聚合物载体1～5份、脂质体0.1～0.5份、分散剂0.05～0.1份和溶剂90～110份。
优选地，药物涂层主要由按重量份数计的如下组分制成：
作用药物1～2份、高分子聚合物载体2～4份、脂质体0.2～0.4份、分散剂0.06～0.08份和溶剂95～105份。
优选地，所述药物涂层的厚度为6～8μm。
优选地，所述作用药物包括雷帕霉素、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、紫杉醇、泰素、安素泰、地塞米松、泼尼松或氢化可的松中的至少一种。
优选地，所述高分子聚合物载体包括聚乳酸、卵磷脂或PEG中的至少一种。
优选地，所述脂质体包括盐酸阿霉素、米伐木肽或维替泊芬中的至少一种。
优选地，所述分散剂包括聚乙烯、聚丙烯酸钠盐或聚乙烯醇中的至少一种。
所述的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将混合均匀的各组分黏附于基体表面。
一种血管支架，包括支架本体以及涂覆在所述支架本体外表面的所述的药物涂层。
所述的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
将药物涂层的各组分混匀后涂覆在支架本体的外表面上。
优选地，所述涂覆具体包括：
将所述药物涂层的各组分混匀后喷涂在所述支架本体的外表面上。
优选地，所述喷涂的环境湿度为50％RH～70％RH。
优选地，所述喷涂的进气压力为1～3atm。
所述的血管支架在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物或医疗器械中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的药物涂层，添加了一定量的作用药物、高分子聚合物载体、脂质体和分散剂，各组分间协同配合，该药物涂层的药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好。
(2)本发明提供的药物涂层的制备方法，制备方法简单，容易操作，制得的药物涂层具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
(3)本发明提供的血管支架，在支架本体的外表面涂覆有药物涂层，有效避免了的内皮毒性作用，降低支架内血栓和再狭窄的风险，同时该血管支架具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
(4)本发明提供的血管支架的制备方法，将药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，方法简单易操作，无需复杂的工艺和设备，制备得到的血管支架的性能优异，质量良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的血管支架表面涂层微结构图；
图2为本发明对比例3的血管支架表面涂层微结构图；
图3为本发明对比例4的血管支架表面涂层微结构图。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种药物涂层，主要由的如下组分制成：
作用药物0.5～3份、高分子聚合物载体1～5份、脂质体0.1～0.5份、分散剂0.05～0.1份和溶剂90～110份。
在一些具体的实施方式中，按重量份数计，所述作用药物例如可以为，但不限于0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份或3份。
在一些具体的实施方式中，按重量份数计，所述高分子聚合物载体例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份或5份。
在一些具体的实施方式中，按重量份数计，所述脂质体例如可以为，但不限于0.1～0.5份。
在一些具体的实施方式中，按重量份数计，所述分散剂例如可以为，但不限于0.05份、0.06份、0.07份、0.08份、0.09份或0.1份。
在一些具体的实施方式中，按重量份数计，所述溶剂例如可以为，但不限于90份、95份、100份、105份或110份。
所述的药物涂层，添加了一定量的作用药物、高分子聚合物载体、脂质体和分散剂，各组分间协同配合，该药物涂层的药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好。
优选地，药物涂层主要由按重量份数计的如下组分制成：
作用药物1～2份、高分子聚合物载体2～4份、脂质体0.2～0.4份、分散剂0.06～0.08份和溶剂95～105份。
药物涂层中添加适当的脂质体，双亲性脂质体的膜与生物膜融合，脂质体所包含的药物成分被释放而进入细胞内，或者整个脂质体被细胞吞噬，药物成分在细胞内被吸收。通过特定的靶向送药，准确的将药物递送至病变部位，从而减少全身副作用，提高最大耐受剂量和改善治疗效果。脂质体保护包载活性成分不被生理环境降解、延长药物半衰期、控制药物分子释放、良好的生物相容性和安全性等特点。
药物涂层中添加适当的分散剂，分散稳定作用主要是靠空间位阻产生熵斥力来实现的。对于非极性的质点，以克服质点间的范德华力而稳定分散于介质中。随着药物载体的逐步降解，药物在机体内的释放逐步加快，药物释放量增强，增加了内血栓和再狭窄的风险，适当的分散剂通过静电斥力和长的高分子链形成水化膜位阻层作用，提高颗粒表面与介质间亲和性，有效地防止颗粒的絮凝团聚，使颗粒在介质中达到易浸润又保持分散状态的物质，或能产生空间位阻在颗粒表面形成完整覆盖层从而防止颗粒间团聚，达到药物均匀缓释的目的。
优选地，所述药物涂层的厚度为6～8μm。
在一些具体的实施方式中，所述药物涂层的厚度例如可以为，但不限于6μm、7μm或8μm。
优选地，所述作用药物包括雷帕霉素、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、紫杉醇、泰素、安素泰、地塞米松、泼尼松或氢化可的松中的至少一种。
优选地，所述高分子聚合物载体包括聚乳酸、卵磷脂或PEG中的至少一种。
优选地，所述脂质体包括盐酸阿霉素、米伐木肽或维替泊芬中的至少一种。
优选地，所述分散剂包括聚乙烯、聚丙烯酸钠盐或聚乙烯醇中的至少一种。
优选地，所述溶剂包括甲醇、丙酮或乙腈中的至少一种。
所述的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将混合均匀的各组分黏附于基体表面。
所述的药物涂层的制备方法，制备方法简单，容易操作，制得的药物涂层具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
优选地，所述混合均匀具体包括：将所述作用药物、所述高分子聚合物载体、所述脂质体、所述分散剂和所述溶剂的混合体系进行加热搅拌、超声脱气和密封避光保存。
优选地，所述加热搅拌的温度为20～70℃。
在一些具体的实施方式中，所述加热搅拌的温度例如可以为，但不限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃。
优选地，所述超声脱气的频率为25～130kHz。
在一些具体的实施方式中，所述超声脱气的频率例如可以为，但不限于25kHz、35kHz、45kHz、55kHz、65kHz、75kHz、85kHz、95kHz、105kHz、115kHz、125kHz或130kHz。
优选地，所述超声脱气的时间为5～10min。
在一些具体的实施方式中，所述超声脱气的时间例如可以为，但不限于5min、6min、7min、8min、9min或10min。
优选地，所述密封避光保存的时间为1～2h。
在一些具体的实施方式中，所述密封避光保存的时间例如可以为，但不限于1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h或2h。
一种血管支架，包括支架本体以及涂覆在所述支架本体外表面的所述的药物涂层。
所述的血管支架，在支架本体的外表面涂覆有药物涂层，有效避免了的内皮毒性作用，降低支架内血栓和再狭窄的风险，同时该血管支架具有药物半衰期长，药物能够均匀的缓释，药物转移率高，生物相容性和安全性良好的性能。
所述的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
将药物涂层的各组分混匀后涂覆在支架本体的外表面上。
将药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，方法简单易操作，无需复杂的工艺和设备，制备得到的血管支架的性能优异，质量良好。
普通药物支架的喷涂工艺为内外测喷涂工艺，即在支架的外侧和内测均有药物涂层。外侧的作用药物完成治疗效果，但内测的药物则缺乏有效的机理效应，无法有效的被送至病变部位，造成支架内皮化，并损伤血管内皮功能。本发明提供的血管支架的制备方法，仅在支架本体的外表面喷涂作用药物，内表面无药物涂层，有效避免了内侧药物释放后所致的内皮毒性作用，间接降低了内血栓和再狭窄的风险。
优选地，所述涂覆具体包括：
将所述药物涂层的各组分混匀后喷涂在所述支架本体的外表面上。
优选地，所述喷涂的环境湿度为50％RH～70％RH。
在一些具体的实施方式中，所述喷涂的环境湿度例如可以为，但不限于50％RH、55％RH、60％RH、65％RH或70％RH。
优选地，所述喷涂的进气压力为1～3atm。
在一些具体的实施方式中，所述喷涂的进气压力例如可以为，但不限于1atm、1.5atm、2atm、2.5atm或3atm。
所述的血管支架在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物或医疗器械中的应用。
下面将结合具体的实施例和对比例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例1
本实施例提供的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
雷帕霉素0.7份、聚乳酸1.2、米伐木肽0.1份、聚乙烯醇0.05份和丙酮100份。
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将各组分的混合体系在65℃下加热搅拌，溶解均匀，超声脱气，密封避光保存一定时间。超声频率：70kHz，超声时间：10min，保存时间：2h。
实施例2
本实施例提供的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
紫杉醇3份、卵磷脂5份、盐酸阿霉素0.5份、聚乙烯0.1份和甲醇110份。
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将各组分的混合体系在20℃下加热搅拌，溶解均匀，超声脱气，密封避光保存一定时间。超声频率：130KHZ，超声时间：5min，保存时间：1h。
实施例3
本实施例提供的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
地塞米松1份、PEG 2份、维替泊芬0.2份、聚丙烯酸钠盐0.06份和丙酮90份。
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将各组分的混合体系在70℃下加热搅拌，溶解均匀，超声脱气，密封避光保存一定时间。超声频率：25KHZ，超声时间：6min，保存时间：1.5h。
实施例4
本实施例提供的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
依维莫司2份、卵磷脂或PEG 4份、米伐木肽0.4份、分散聚乙烯醇0.08份和乙腈110份。
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将各组分的混合体系在40℃下加热搅拌，溶解均匀，超声脱气，密封避光保存一定时间。超声频率：40KHZ，超声时间：7min，保存时间：1.6h。
实施例5
本实施例提供的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
雷帕霉素1.5份、聚乳酸3份、盐酸阿霉素0.3份、聚乙烯醇0.07份和甲醇100份。
本实施例提供的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：
将各组分的混合体系在50℃下加热搅拌，溶解均匀，超声脱气，密封避光保存一定时间。超声频率：55kHz，超声时间：9min，保存时间：2h。
实施例6
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度70％RH、进气压力2atm环境中，将整根支架包裹在配比支架内直径的芯轴上，经过喷射力的作用，将实施例1提供的药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，缓慢旋转撤去整根芯轴，将支架至于插盘上，45℃下烘干1h，完成喷涂。
表1实施例6提供的血管支架的性能测试
实施例7
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度50％RH、进气压力1atm环境中，将整根支架包裹在配比支架内直径的芯轴上，经过喷射力的作用，将实施例2提供的药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，缓慢旋转撤去整根芯轴，将支架至于插盘上，37℃下烘干2h，完成喷涂。
表2实施例7提供的血管支架的性能测试
实施例8
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度60％RH、进气压力3atm环境中，将整根支架包裹在配比支架内直径的芯轴上，经过喷射力的作用，将实施例3提供的药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，缓慢旋转撤去整根芯轴，将支架至于插盘上，40℃下烘干1.5h，完成喷涂。
表3实施例8提供的血管支架的性能测试
实施例9
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度55％RH、进气压力2atm环境中，将整根支架包裹在配比支架内直径的芯轴上，经过喷射力的作用，将实施例4提供的药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，缓慢旋转撤去整根芯轴，将支架至于插盘上，45℃下烘干1h，完成喷涂。
表4实施例9提供的血管支架的性能测试
实施例10
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度65％RH、进气压力2atm环境中，将整根支架包裹在配比支架内直径的芯轴上，经过喷射力的作用，将实施例5提供的药物涂层喷涂在支架本体的外表面上，缓慢旋转撤去整根芯轴，将支架至于插盘上，45℃下烘干1h，完成喷涂。
表5实施例10提供的血管支架的性能测试
对比例1
本对比例的药物涂层，与实施例5的区别仅在于未添加盐酸阿霉素。
采用实施例10的血管支架的制备方法和本对比例的药物涂层制备血管支架。
表6对比例1提供的血管支架的性能测试
对比例2
本对比例的药物涂层，与实施例5的区别仅在于未添加聚乙烯醇。
采用实施例10的血管支架的制备方法和本对比例的药物涂层制备血管支架。
表7对比例2提供的血管支架的性能测试
对比例3
本对比例的药物涂层，按重量份数计，包括如下组分：
雷帕霉素0.4份、聚乳酸6份、盐酸阿霉素0.01份、聚乙烯醇0.3份和甲醇100份。
本对比例的药物涂层制备方法同实施例5，血管支架的制备方法同实施例10。
表8对比例3提供的血管支架的性能测试
对比例4
本实施例提供的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
使用喷涂机，在湿度65％RH、进气压力1.5atm环境中，将支架两端分别搭在喷涂机两侧的横轴上，经过喷射力的作用，将实施例5提供的药物涂层喷涂在整个支架的内、外表面上，完成支架的药物喷涂后，将支架至于插盘上，室温下放置12h，完成喷涂。
表9对比例4提供的血管支架的性能测试
分析表1至表9的数据可以得出以下结论：
本发明提供的血管支架的制备方法，制备的血管支架药物可以均匀释放，且药物涂层不易脱落，植入动物体内后没有发生不良反应及并发症，植入动物体内30d后取出，用扫描电子显微镜(SEM)观察实施例1血管支架表面涂层微结构，结果见图1，血管支架表面均光滑、平整、无脱落，几何形状完整。植入动物体内100天后取出，血管支架表面被内皮细胞包覆，涂层材料完全降解，经病理学手段检测，无血栓形成，无炎症反应。
按照对比例1-对比例3要求制备的血管支架药物不能稳定释放且药物涂层易脱落并且植入动物体内后发生了炎症反应，植入动物体内30d后取出，用扫描电子显微镜(SEM)观察对比例3血管支架表面涂层微结构，结果见图2，血管支架表面不完整，有脱落。植入动物体内100天后取出，血管支架表面不能被内皮细胞包覆，经病理学手段检测，有血栓形成，有炎症反应。
对比例4制备的血管支架植入动物体内后没有发生不良反应及并发症，植入动物体内30d后取出，用扫描电子显微镜(SEM)观察对比例4血管支架表面涂层微结构，结果见图3血管支架表面均光滑、平整、无脱落，几何形状完整。植入动物体内100天后取出，血管支架表面不能被内皮细胞完全包覆，涂层材料完全降解，经病理学手段检测，有血栓形成，有炎症反应。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
Claims (10)
1.一种药物涂层，其特征在于，主要由按重量份数计的如下组分制成：
作用药物0.5～3份、高分子聚合物载体1～5份、脂质体0.1～0.5份、分散剂0.05～0.1份和溶剂90～110份。
2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，主要由按重量份数计的如下组分制成：
作用药物1～2份、高分子聚合物载体2～4份、脂质体0.2～0.4份、分散剂0.06～0.08份和溶剂95～105份。
3.根据权利要求1或2所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层的厚度为6～8μm。
4.根据权利要求1或2所述的药物涂层，其特征在于，所述作用药物包括雷帕霉素、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、紫杉醇、泰素、安素泰、地塞米松、泼尼松或氢化可的松中的至少一种；
优选地，所述高分子聚合物载体包括聚乳酸、卵磷脂或PEG中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的药物涂层，其特征在于，所述脂质体包括盐酸阿霉素、米伐木肽或维替泊芬中的至少一种；
优选地，所述分散剂包括聚乙烯、聚丙烯酸钠盐或聚乙烯醇中的至少一种。
6.如权利要求1～5任一项所述的药物涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将混合均匀的各组分黏附于基体表面。
7.一种血管支架，其特征在于，包括支架本体以及涂覆在所述支架本体外表面的权利要求1～5任一项所述的药物涂层。
8.如权利要求7所述的血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物涂层的各组分混匀后涂覆在支架本体的外表面上。
9.根据权利要求8所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述涂覆具体包括：
将所述药物涂层的各组分混匀后喷涂在所述支架本体的外表面上；
优选地，所述喷涂的环境湿度为50％RH～70％RH；
优选地，所述喷涂的进气压力为1～3atm。
10.如权利要求7所述的血管支架或权利要求8或9所述的血管支架的制备方法制备得到的血管支架在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物或医疗器械中的应用。
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