CN110251738B - 药物球囊的制备方法及药物球囊 - Google Patents

药物球囊的制备方法及药物球囊 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液，药物与脂溶性赋形剂的质量比为100:(5～60)，溶剂与药物的质量比为100:(5～25)；用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊；将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜，取出，得到药物球囊。该方法操作简单，得到的药物球囊能够提高药物利用率、减少输送损失。本发明还涉及一种药物球囊。

Description

药物球囊的制备方法及药物球囊
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种药物球囊的制备方法和药物球囊。
背景技术
近年来，药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。但长期的临床试验结果表明，药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内晚期血栓的风险，术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。在随后的新器械和治疗技术的研究中，药物洗脱球囊(以下简称“DCB”或“药物球囊”)成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段，由于其独特优势而得到了广泛应用。
DCB的作用机理是将抗细胞增殖药物均匀涂覆在球囊表面，将其运送到血管病变部位后，通过球囊的短时间扩张撕裂并挤压血管，使得药物快速释放并粘附在血管壁后撤离球囊，药物的短期暴露就能达到较长时间治疗效果的目的。DCB的独特构造避免了由金属构架和多聚物载体造成的副反应。DCB的优点在于将药物均匀涂布于球囊表面，在其扩张过程中将药物均匀释放在血管壁，避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒副作用。
但DEB在治疗冠状动脉及外周血管疾病的过程中，DEB在输送到病灶处的过程中，由于血液的冲刷DEB的药物涂层会有微粒脱落并分散到血液中，使药物的利用率降低，同时分散在血液中的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良影响。微粒和输送过程中药物的损失已成为DCB目前安全性评估主要指标之一。因此如何减少输送损失或消除微粒是药物洗脱球囊工作者亟待解决的问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种提高药物利用率、减少输送损失的药物球囊的制备方法。
一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：
将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液，其中，在所述喷涂液中，所述药物与所述脂溶性赋形剂的质量比为100:(20～40)，所述溶剂与所述药物的质量比为100:(5～25)；
在裸球囊的表面用所述喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊；
将所述喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使所述药物在所述裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，所述脂溶性赋形剂在所述药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜，取出，得到所述药物球囊。
进一步地，所述脂溶性赋形剂选自脂溶性的酸、脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种，所述脂溶性的酸选自硬脂酸或月桂酸；所述脂溶性的醇选自植物固醇、高级脂肪醇、十六醇或十八醇；所述脂溶性的酯选自羊毛脂、卵磷脂、羟苯甲酯、羟苯乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯或硬脂酸甘油酯；所述脂溶性的聚合物选自卡波姆或乙基纤维素。
进一步地，所述溶剂选自乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种；或者所述溶剂为乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液。
进一步地，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂功率为1～3W。
进一步地，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂流量为0.01～0.8ml/min。
进一步地，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂高度为5～50mm。
进一步地，所述喷涂采用喷涂机，所述喷涂机的喷涂气压为0.009～0.2MPa。
进一步地，所述恒温恒湿环境中的温度为20～55℃，所述恒温恒湿环境中的相对湿度为40～80％。
进一步地，所述处理的时间为1～24h。
一种采用上述任一所述的药物球囊的制备方法所制备的药物球囊，包括球囊结构，其特征在于，所述球囊结构包括裸球囊、药物结晶涂层和脂溶性保护膜，所述药物结晶涂层位于所述裸球囊与所述脂溶性保护膜之间。
上述药物球囊的制备方法通过选择脂溶性赋形剂，以及活性药物、脂溶性赋形剂和溶剂之间的配比，并且采用恒温恒湿环境，使药物在球囊表面形成均匀牢固的结晶型药物涂层，不易脱落，脂溶性赋形剂在结晶型药物涂层表面形成一层脂溶性保护膜。其中，脂溶性保护膜在血液中不易溶解，避免药物球囊在体内输送过程中药物被冲脱，减少了药物损失；同时脂溶性保护膜使药物球囊到达病灶处时药物涂层无脱落，更加均匀，这样药物球囊在其扩张过程中药物将更加均匀释放在血管壁上，避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒副作用；并且脂溶性保护膜与亲脂性的血管壁相似相容，更利于药物涂层向血管壁的转移，提高药物利用率，解决了输送过程中药物球囊脱落的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良问题。此外，该药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。
附图说明
图1为实施例1所得药物球囊表面的SEM照片(500倍)。
图2为实施例2所得药物球囊表面的SEM照片(500倍)。
图3为实施例3所得药物球囊表面的SEM照片(500倍)。
图4为对照例1所得药物球囊表面的SEM照片(500倍)。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本实施例提供一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S101：将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液，其中，在喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂的质量比为100:(20～40)，溶剂与药物的质量比为100:(5～25)；
步骤S102：在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊；
步骤S103：将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜，取出，得到药物球囊。
在一实施例中，该制备方法还包括步骤S104：将药物球囊分瓣卷取并套上保护套。该步骤S104用来保护裸球囊的表面涂层，该涂层包括药物结晶涂层和脂溶性保护膜，在进入体内使用之前，会将保护套取下。
具体地，在步骤S101中，常温下，药物与溶剂、脂溶性赋形剂与溶剂分别制得溶液后，再将两溶液混合得到喷涂液。在本实施例中，采用的是脂溶性赋形剂，该脂溶性赋形剂在药物球囊上形成一层脂溶性保护膜，脂溶性保护膜在血液中不易溶解，避免药物球囊在体内输送过程中药物被冲脱，造成药物损失；同时脂溶性保护膜使药物球囊到达病灶处时药物结晶涂层无脱落，药物结晶涂层更加均匀，这样药物球囊在其扩张过程中药物结晶涂层中的药物将更加均匀释放在血管壁上，避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒副作用；并且脂溶性保护膜与亲脂性的血管壁相似相容，更利于药物结晶涂层向血管壁的转移，提高药物利用率，解决了输送过程中从药物球囊上脱落的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良问题。
其中，脂溶性赋形剂选自脂溶性的酸、脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种。在一实施例中，脂溶性的酸选自硬脂酸或月桂酸；脂溶性的醇选自植物固醇、高级脂肪醇、十六醇或十八醇；脂溶性的酯选自羊毛脂、卵磷脂、羟苯甲酯、羟苯乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯或硬脂酸甘油酯；脂溶性的聚合物选自卡波姆或乙基纤维素。
在一实施例中，药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、地塞米松、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、华法林钠、维生素K拮抗剂、阿司匹林、前列腺素、丹酚酸、硝酸脂类药物、赖氨匹林、潘生丁、氨苄青霉素、头孢霉素、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、头孢西丁、萘啶酸、吡哌酸、柔红霉素、阿霉素、卡铂、大环内酯类中的至少一种。
在一实施例中，溶剂选自乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种。
在又一实施例中，该溶剂为乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液。在溶剂中加入水可以调节涂层溶剂的挥发速度，从而控制涂层的干燥速度。
其中，药物与脂溶性赋形剂的质量比为100:(20～40)，溶剂与药物的质量比为100:(5～25)，可以得知，在本实施例中，当采用喷涂机将喷涂液对裸球囊的表面进行喷涂时，药物、脂溶性赋形剂和溶剂组成的喷涂液为稀溶液，稀溶液不容易堵塞喷涂机，从而使喷出的涂层更均匀。
进一步地，在一实施例中，溶剂与药物的质量比为100:(10～15)。
在步骤S102中，当采用喷涂机(例如：北京东方金荣超声电器有限公司，型号：UC510)将喷涂液对裸球囊的表面进行喷涂时，喷涂机喷涂的条件包括：喷涂功率、喷涂流量、喷涂高度和喷涂气压。其中，喷涂功率是雾化喷头内喷涂液的功率；喷涂流量是向喷头内输入喷涂液的流量；喷涂高度是喷头的喷嘴到球囊表面的最短距离；喷涂气压是将喷头内雾化后的喷涂液喷出的单位面积的压力。喷涂功率、喷涂流量、喷涂高度以及喷涂气压是喷涂的四个关键指标，喷涂功率越高，喷头内喷涂液越容易雾化；喷涂流量越低，喷涂液雾化所需功率越低；喷涂高度越低，雾化后的喷涂液到达裸球囊表面的距离越短，喷涂液损失越小；喷涂气压越高，雾化后的喷涂液(喷涂气雾)到达裸球囊的速度越大。
其中，喷涂功率为1～3W；喷涂流量为0.01～0.8ml/min；喷涂高度为5～50mm；喷涂气压为0.009～0.2MPa。进一步地，喷涂功率为1.8～2.5W；喷涂流量为0.25～0.45ml/min；喷涂高度为20～30mm；喷涂气压为0.05～0.1MPa。通过综合调整这四个指标后，能够得到更好的喷涂气雾，从而控制药物结晶涂层中药物的结晶形态和溶剂的挥发速度以及药物结晶涂层表面的脂溶性保护膜的形成，同时使喷涂液更多的均匀地附着到裸球囊表面形成均匀的涂层，减少喷涂过程中喷涂液的损失。
在步骤S103中，将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，温度和湿度对裸球囊上的湿的涂层中药物结晶的形态大小、保护膜的完整度以及溶剂的挥发影响很大：温度太高，湿度太低，溶剂挥发过快，保护膜不易形成，同时药物结晶颗粒多且小；温度太低，湿度太高，溶剂挥发慢，保护膜不均匀，药物结晶颗粒大，涂层不均匀。在一实施例中，温度为20～55℃，相对湿度为40～80％，能得到药物结晶颗粒大小适中，保护膜均匀的涂层。在一实施例中，温度为35℃，相对湿度为50～55％。
其中，在一实施例中，处理的时间为1～24h。处理时间太短，溶剂还没有挥发完成，使得分瓣卷取时困难，容易破坏涂层；处理时间过长，涂层容易发脆，分瓣卷取时涂层易破碎后脱落。该涂层包括药物结晶涂层和脂溶性保护膜。
在步骤S104中，在一实施例中，分瓣数为2～6瓣，分瓣卷取温度为40～70℃。温度过低球囊的塑料不能软化，则分瓣困难，温度过高塑料完全软化，分瓣时球囊塑料变形，同时温度过高可能对涂层中的药物和赋形剂有影响。
相比于先分瓣折翼后喷涂的方案，本实施例中采用的是先球囊充气直接喷涂，然后分瓣折翼，能够使涂层均匀分布于球囊上。
本实施例通过各组分之间的配方和喷涂的工艺(喷涂功率、喷涂流量、喷涂高度和喷涂高度)，在球囊表面得到表面成膜内部结晶的涂层。药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。
本实施例还提供一种药物球囊，包括球囊结构，该球囊结构包括裸球囊、药物结晶涂层和脂溶性保护膜，药物结晶涂层位于该裸球囊与该脂溶性保护膜之间。进一步地，该药物球囊还包括包覆于球囊结构的保护套。
实施例1
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为紫杉醇，脂溶性赋形剂为高级脂肪醇和羊毛脂的混合物(质量比为2：1)，溶剂为水和乙醇的混合液(质量比为1:9)，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为5:1，溶剂与药物的质量比为100:15。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为1.8W，喷涂流量为0.25ml/min，喷涂高度为25mm，喷涂气压为0.05MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为35℃，相对湿度为55％，处理时间为12h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为55℃。
参看图1，为采用本实施例的制备方法所制备的药物球囊涂层的扫描电镜图。由图1可以看出，药物球囊涂层包括药物结晶涂层1(呈棒状)和脂溶性保护膜2(呈膜状)，其中药物结晶涂层1均匀分布在球囊表面，脂溶性保护膜2均匀覆盖在药物结晶涂层1的表面。
实施例2
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为紫杉醇，脂溶性赋形剂为乙基纤维素和硬脂酸的混合物(质量比为3：1)，溶剂为乙醇和丙酮的混合液(质量比为5：2)，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为100:30，溶剂与药物的质量比为100:10。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为1.8W，喷涂流量为0.25ml/min，喷涂高度为30mm，喷涂气压为0.05MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为35℃，相对湿度为50％，处理时间为12h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为60℃。
参看图2，为采用本实施例的制备方法所制备的药物球囊涂层的扫描电镜图。由图2可以看出，药物球囊涂层包括药物结晶涂层3和脂溶性保护膜4，其中药物结晶涂层3均匀分布在球囊表面，脂溶性保护膜4均匀覆盖在药物结晶涂层3的表面。
实施例3
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为紫杉醇，脂溶性赋形剂为月桂酸和羊毛脂的混合物(质量比为1：1)，溶剂为水和乙醇的混合液(质量比为1：5)，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为5:1，溶剂与药物的质量比为100:10。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为2.0W，喷涂流量为0.20ml/min，喷涂高度为30mm，喷涂气压为0.05MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为35℃，相对湿度为55％，处理时间为12h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为55℃。
参看图3，为采用本实施例的制备方法所制备的药物球囊涂层的扫描电镜图。由图3可以看出，药物球囊涂层包括药物结晶涂层5和脂溶性保护膜6，其中药物结晶涂层5均匀分布在球囊表面，脂溶性保护膜6均匀覆盖在药物结晶涂层5的表面。
实施例4
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为雷帕霉素，脂溶性赋形剂为羟苯甲酯，溶剂为乙酸乙酯，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为100:40，溶剂与药物的质量比为100:25。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为1.0W，喷涂流量为0.01ml/min，喷涂高度为5mm，喷涂气压为0.1MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为20℃，相对湿度为80％，处理时间为1h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为40℃。
实施例5
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为雷帕霉素，脂溶性赋形剂为十六醇，溶剂为乙醇，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为100:40，溶剂与药物的质量比为100:5。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为3.0W，喷涂流量为0.80ml/min，喷涂高度为50mm，喷涂气压为0.009MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为55℃，相对湿度为40％，处理时间为24h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为70℃。
实施例6
一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，药物为雷帕霉素，脂溶性赋形剂为十八醇和卡波姆的混合物(质量比例为3：1)，溶剂为乙醇，在该喷涂液中，药物与脂溶性赋形剂质量之比为100:30，溶剂与药物的质量比为100:5。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为2.5W，喷涂流量为0.45ml/min，喷涂高度为20mm，喷涂气压为0.2MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，使药物在裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，脂溶性赋形剂在药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜。其中，温度为40℃，相对湿度为60％，处理时间为24h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
对照例1
在本对照例中，选取紫杉醇作为活性药物，选择的赋形剂为水溶性苯甲酸钠，溶剂为无水乙醇，其他工艺条件与实施例1相同。
具体地，一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、水溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，在该喷涂液中，药物与水溶性赋形剂质量之比为5:1，溶剂与药物的质量比为100:15。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为1.8W，喷涂流量为0.25ml/min，喷涂高度为25mm，喷涂气压为0.05MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理。其中，温度为35℃，相对湿度为55％，处理时间为12h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为55℃。
参看图4，为采用本实施例的制备方法所制备的药物球囊涂层的扫描电镜图。由图4可以看出，药物球囊涂层只包括药物结晶涂层7，没有保护膜。
对照例2
在本对照例中，选取雷帕霉素作为活性药物，选择的赋形剂为水溶性聚乙二醇800，溶剂为乙酸乙酯，其他工艺条件与实施例4相同。
具体地，一种药物球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤S101:将药物、水溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液。其中，在该喷涂液中，药物与水溶性赋形剂质量之比为100:40，溶剂与药物的质量比为100:25。
步骤S102:在裸球囊的表面用喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊。其中，喷涂功率为1.0W，喷涂流量为0.01ml/min，喷涂高度为5mm，喷涂气压为0.1MPa。
步骤S103:将喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理，其中，温度为20℃，相对湿度为80％，处理时间为1h。取出经处理后的球囊，得到药物球囊。
步骤S104：分瓣卷取并套上保护套。其中，分瓣数为3瓣，分瓣卷取温度为40℃。
实施例1、实施例2、实施例3和对照例1所制备的药物球囊样品的药物转载、涂层微粒测试对比：
将实施例1、实施例2、实施例3和对照例1制备的药物球囊样品(直径3mm，长40mm，材质为尼龙和PEBAX7033(嵌段聚醚酰胺弹性体)混合物的球囊)通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体的使用过程，结合实际情况，采用1:1人体管路模型，用指引导管作为输送路径，管路末端连接猪冠脉血管，控制水流速度，输送药物球囊到达末端猪冠脉血管位置后扩张，并保持压力2min后泄压，撤出药物球囊，并剪下药物球囊扩张部位血管组织，用滤纸蘸干表面水分后将血管组织装入离心管冷冻干燥24h后称量血管组织质量(m1，单位：克)，并将血管组织剪碎于离心管内，然后向离心管中加入甲醇(v1，单位：毫升)，最后在1000rpm条件下离心15min，取上清液1ml利用日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪测量其中药量(c1，单位：微克/毫升)，则药物球囊扩张部位血管组织中的药量m＝c1×v1×κ(κ为拟合因子，κ为1.05)(单位：微克)。
其中，液相色谱法测量紫杉醇含量的方法：
选用仪器：液相色谱仪岛津LC-20A；
色谱柱：Angilent货号880975-902，C 18，4.6*2.5μm
仪器工作参数：
检测波长：227nm，柱温：30℃，进样量：10μL，流速：0.8ml/min，
流动相：甲醇：水：乙腈＝23:46:31，等梯度洗脱。
按上述参数设定，待仪器稳定后，对样品溶液进样上机测试。测试结果见表1。
表1药物球囊的药物转载测试结果
Figure BDA0002006279910000121
Figure BDA0002006279910000131
其中，
Figure BDA0002006279910000132
模拟使用过程的流动液体为纯化水，收集整个模拟使用过程中的纯化水，采用微粒测试仪进行测试，通过统计纯化水中的微粒大小和数目的分布来评估样品的微粒水平。微粒测试结果见表2。
表2药物球囊的微粒测试结果
Figure BDA0002006279910000133
表1和2中实施例1、实施例2、实施例3和对照例1的药物球囊在模拟使用过程中，对不同工艺的药物球囊转载做了测试，并对不同大小微粒尺寸区间的微粒数目进行了统计。其中实施例1、实施例2、实施例3均为脂溶性赋形剂，而对照例1为水溶性赋形剂。实施例1、实施例2和实施例3的转载数据明显优于对照例1，微粒数据显示，实施例1、实施例2和实施例3均未形成大于100μm的微粒，小于100μm的微粒也远少于对照例1。这说明实施例1、实施例2、实施例3在人体模拟使用输送过程中涂层不易脱落，减少了药物损失，增加了药物向血管组织的转载率；同时使用后脱落在血流中的涂层微粒少，改善了输送过程中药物球囊脱落的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良问题。
实施例4、实施例5、实施例6和对照例2所制备的药物球囊样品的药物转载、涂层微粒测试对比：
该测试条件参照实施例1、实施例2、实施例3和对照例1所制备的药物球囊样品的药物转载、涂层微粒测试条件。测试结果见表3和表4。
表3药物球囊的药物转载测试结果
Figure BDA0002006279910000141
表4药物球囊的微粒测试结果
Figure BDA0002006279910000142
Figure BDA0002006279910000151
表3和4中实施例4、实施例5、实施例6和对照例2的药物球囊在模拟使用过程中，对不同工艺的药物球囊转载做了测试，并对不同大小微粒尺寸区间的微粒数目进行了统计。其中实施例4、实施例5、实施例6均为脂溶性赋形剂，而对照例2为水溶性赋形剂。从表3和4可以看出实施例4、实施例5和实施例6与对照例2相比，转载率更高，微粒更少。这说明施例4、实施例5、实施例6在人体模拟使用输送过程中涂层不易脱落，减少了药物损失，增加了药物向血管组织的转载率；同时使用后脱落在血流中的涂层微粒少，改善了输送过程中药物球囊脱落的药物微粒随着血液的流动可能对正常血管产生毒性反应以及远端毛细血管的栓塞等不良问题。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物、脂溶性赋形剂分别溶于溶剂中，混合，得到喷涂液，其中，在所述喷涂液中，所述药物与所述脂溶性赋形剂的质量比为100:(20～40)，所述溶剂与所述药物的质量比为100:(5～25)；
在裸球囊的表面用所述喷涂液进行喷涂，得到喷涂后的球囊；
将所述喷涂后的球囊置于恒温恒湿环境中处理1～24h，使所述药物在所述裸球囊的表面结晶形成药物结晶涂层，所述脂溶性赋形剂在所述药物结晶涂层表面形成脂溶性保护膜，取出，得到所述药物球囊；所述恒温恒湿环境中的温度为20～55℃，所述恒温恒湿环境中的相对湿度为40～80％。
2.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述脂溶性赋形剂选自脂溶性的醇、脂溶性的酯以及脂溶性的聚合物中的至少一种；所述脂溶性的醇选自植物固醇、高级脂肪醇、十六醇或十八醇；所述脂溶性的酯选自羊毛脂、卵磷脂、羟苯甲酯、羟苯乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯或硬脂酸甘油酯；所述脂溶性的聚合物选自卡波姆或乙基纤维素。
3.如权利要求2所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述脂溶性赋形剂还包括脂溶性的酸，所述脂溶性的酸选自硬脂酸或月桂酸。
4.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种；或者所述溶剂为乙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氯化碳、丁酮、苯、正庚烷、甲醇、甲苯、二甲苯、环己酮、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液。
5.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂功率为1～3W。
6.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂流量为0.01～0.8ml/min。
7.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在所述裸球囊的表面采用喷涂机进行喷涂，所述喷涂机的喷涂高度为5～50mm。
8.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述喷涂采用喷涂机，所述喷涂机的喷涂气压为0.009～0.2MPa。
9.一种采用如权利要求1～8中任一所述的药物球囊的制备方法所制备的药物球囊，包括球囊结构，其特征在于，所述球囊结构包括裸球囊、药物结晶涂层和脂溶性保护膜，所述药物结晶涂层位于所述裸球囊与所述脂溶性保护膜之间。
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