CN114832214A - 一种药物球囊导管及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物球囊导管及其制备方法和用途，所述药物球囊导管包括球囊导管以及所述球囊导管的外表面依次包覆的药物涂层和磷脂赋形剂层。本发明通过磷脂赋形剂层有效平衡了药物涂层、球囊导管和血管壁之间的粘结力，不仅能够减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率，还可以提升药物在病变部位的释放率以及血管对药物的即刻吸收率；此外，本发明药物涂层中的药物结晶体尺寸更加均匀，药物球囊导管的稳定性更高。

Description

一种药物球囊导管及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种药物球囊导管及其制备方法和用途。
背景技术
药球囊导管是一种带药物释放球囊系统的快速交换PTCA球囊导管，其是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术的基础上发展起来的。药物球囊导管是在球囊表面涂覆一层药物，在到达靶病变部位后，球囊表面的药物涂层从球囊表面洗脱并释放至病变部位血管。目前，在球囊表面涂覆药物涂层的方法包括超声雾化法、真空喷涂法或低压横向超声法等。
药物球囊导管在使用过程中主要起到药物输送和药物释放两方面的作用，其中，药物球囊导管在向血管病变部位的输送过程中，血流冲洗和血管壁摩擦会造成药物损失，并且当球囊撑开时，药物涂层松动，从而更容易随着血流循环损失；而当药物球囊导管到达病变部位时，药物球囊导管在短期时间内扩张中药物并不能完全释放，同时药物涂层和血管壁的粘结性较差，从而导致血管组织吸收差，药物利用率较低。此外，药物涂层中药物结晶体的尺寸控制困难，均匀性较差，导致药物球囊导管的稳定性较差。
CN112535793A公开了一种药物涂层球囊导管的制备方法与应用，所述制备方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，依次采用超声雾化喷涂和熏蒸晶化处理的方法进行处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到药物涂层球囊导管，达到提高药物利用率和释放率的目的，但是其药物涂层与血管壁的接触只依赖药物作用，粘性较差，血管的即刻吸收率并不高；并且熏蒸净化处理得到的药物晶体均匀性差。
CN106178138A公开了一种药物球囊，包括球囊本体和保护膜；其中，所述保护膜上开有一条或多条密闭缝隙；所述保护膜缠绕于所述球囊本体外，且所述保护膜两端分别固接于所述球囊本体两端。该药物球囊通过在球囊本体表面缠绕一层带有密闭缝隙的保护膜保护药物不被血流冲刷，在球囊本体充盈时，保护膜的密闭缝隙打开，药物暴露在血管壁上，从而提高药物利用率；然而由于球囊扩张时，药物涂层的大部分面积仍然是封闭在保护膜内，无法直接与血管壁接触，过小的接触面积同样对不利于药物的释放。
CN106620887A公开了一种药物球囊的生产方法，所述生产方法包括配制药物溶液，随后采用多次喷涂技术，将所述药物溶液一层一层喷涂到球囊表面，并对药物涂层进行76℃下的溶剂蒸汽处理。多层喷涂虽然有利于控制药物溶液的过饱和度及其溶剂挥发速度，但是却会降低药物涂层整体的牢固度；而加温下的溶剂蒸汽处理，球囊表面药物非晶化后重新结晶析出，会完全破坏原药物涂层与球囊囊体的结合力，从而使得药物涂层的牢固度更差。
因此，在保证药物结晶体均匀性，提高药物球囊导管的稳定性的基础上，如何同时实现减小药物球囊导管药物损失，提高药物在病变部位的释放率以及血管对药物的即刻吸收率至关重要。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种药物球囊导管及其制备方法和用途，通过在药物涂层的外表面设置磷脂赋形剂层有效平衡了药物涂层、球囊导管和血管壁之间的粘结力，不仅能够减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率，还可以提升药物在病变部位的释放率以及血管对药物的即刻吸收率；此外，本发明药物涂层中的药物结晶体尺寸更加均匀，药物球囊导管的稳定性更高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种药物球囊导管，所述药物球囊导管包括球囊导管以及所述球囊导管的外表面依次包覆的药物涂层和磷脂赋形剂层。
本发明在药物涂层的外表面涂覆有磷脂赋形剂层，磷脂赋型剂层可以对药物涂层形成一定的保护作用，有效减少了血流冲洗和血管壁摩擦造成的药物损失，并且磷脂赋形剂层与球囊导管表面之间具有良好的粘结力，避免了球囊撑开导致药物涂层松动，更容易随着血流循环损失的问题，从而达到了减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率的效果；同时，磷脂赋形剂层还可以提高药物涂层与血管壁之间连接力，避免了药物涂层和血管壁的粘结性较差，有效促进了药物在病变部位的释放和血管组织即刻吸收。
本发明提供的药物球囊导管通过在药物涂层的外表面设置磷脂赋形剂层，有效平衡了药物涂层、球囊导管和血管壁之间的粘结力，不仅能够减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率，还可以提升药物在病变部位的释放率以及血管对药物的即刻吸收率；此外，本发明药物涂层中的药物结晶体尺寸更加均匀，药物球囊导管的稳定性更高。
作为本发明一种优选的技术方案，所述磷脂赋形剂层的厚度为0.01～1μm，例如可以是0.01μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；优选为0.2～0.8μm。
本发明限定了磷脂赋形剂层的厚度为0.01～1μm，当厚度小于0.01μm时，会导致药物涂层在血管中的损失率高，这是由于磷脂赋形剂层太薄，未能对药物涂层起到保护效果；当厚度大于1μm时，会导致药物在血管中的释放率低，这是由于磷脂赋形剂层太厚，药物涂层牢固度太高，难以从球囊上脱落下来被血管吸收。
作为本发明一种优选的技术方案，所述药物涂层中的药物结晶体为棒状结构。
优选地，所述药物结晶体的粒长为20～70μm，例如可以是20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm或70μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述药物结晶体的粒径为1～20μm，例如可以是1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明药物涂层中药物结晶体的尺寸均匀性更高，药物球囊导管的稳定性也更好。
优选地，所述药物球囊导管的载药量为3～5μg/mm2，例如可以是3μg/mm2、3.2μg/mm2、3.4μg/mm2、3.6μg/mm2、3.8μg/mm2、4μg/mm2、4.2μg/mm2、4.4μg/mm2、4.6μg/mm2、4.8μg/mm2或5μg/mm2，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
第二方面，本发明提供方法了一种第一方面所述的药物球囊导管的制备方法，所述制备方法包括：
在球囊导管的外表面涂覆药物涂层溶液后，进行低温结晶在所述球囊导管的外表面形成药物涂层，得到前驱体材料，随后在所述前驱体材料的外表面涂覆磷脂赋形剂层得到所述药物球囊导管。
本发明通过低温结晶形成药物涂层，与在药物涂层的表面涂覆磷脂赋形剂层之间的相互作用，能够在保证药物结晶体均匀性，提高药物球囊导管的稳定性的基础上，同时实现减小药物球囊导管药物损失，提升药物利用率，以及提高药物在病变部位的释放率和血管对药物的即刻吸收率的效果。
本发明采用低温结晶法对球囊导管外表面涂覆的药物涂层溶液进行结晶，能够更好地控制药物晶体的尺寸，缩小药物晶体的尺寸范围，提高药物结晶体的均匀性，从而提升药物球囊导管的批次稳定性。
作为本发明一种优选的技术方案，所述球囊导管进行充气处理后，在所述球囊导管的外表面涂覆所述药物涂层溶液。
本发明中球囊导管进行充气处理后形成立体球囊导管。
优选地，所述药物涂层溶液的配制过程包括：
将活性药物和载体溶于第一有机溶剂中得到所述药物涂层溶液。
优选地，所述药物涂层溶液中活性药物的浓度为5～50mg/mL，例如可以是5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述药物涂层溶液中载体的浓度为0.05～5mg/mL，例如可以是0.05mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL或5mg/mL，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述活性药物和载体在超声条件下溶解于第一有机溶剂。
优选地，所述活性药物包括西罗莫司、紫杉醇、左他莫司、肝素、依维莫司、他维莫司或雷帕霉素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述载体为油溶性抗氧化剂载体。
本发明中采用油溶性抗氧化剂载体和活性药物进行复配形成药物涂层溶液，使活性药物在油溶性抗氧化剂载体的运输下能够较好地释放，保证药物在输送过程中损失少，球囊扩张转载时快速转载释放。
优选地，所述载体包括二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
作为本发明一种优选的技术方案，采用超声雾化喷涂的方法将所述药物涂层溶液涂覆于所述球囊导管的外表面。
优选地，所述超声雾化喷涂的功率为0.8～1.2W，例如可以是0.8W、0.9W、1W、1.1W或1.2W，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的引流气流量为0.6～1.2psi，例如可以是0.6psi、0.8psi、1.0psi或1.2psi，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的温度为20～30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的湿度为30～50％，例如可以是30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％或50％，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的流速为0.01～1mL/min，例如可以是0.01mL/min、0.03mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min或1mL/min，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的过程中，所述球囊导管的进给速度为0.1～5cm/s，例如可以是0.1cm/s、1cm/s、1.5cm/s、2cm/s、2.5cm/s、3cm/s、3.5cm/s、4cm/s、4.5cm/s或5cm/s，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的过程中，所述球囊导管的旋转速度为20～400REV/min，例如可以是20REV/min、50REV/min、100REV/min、150REV/min、200REV/min、250REV/min、300REV/min、350REV/min或400REV/min，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述超声雾化喷涂的重复次数为1～30圈，例如可以是1圈、5圈、10圈、15圈、20圈、25圈或30圈，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，相邻所述超声雾化喷涂之间还进行干燥处理。
优选地，所述干燥处理的时间为10～90s，例如可以是10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s或90s，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中通过超声雾化喷涂的工艺参数和重复进行超声雾化喷涂的圈数来调控药物涂层的厚度以及药物负载量。本发明将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至球囊导管的表面。
作为本发明一种优选的技术方案，所述低温结晶在恒温箱中进行。
优选地，所述恒温箱的温度为0～10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明限定了低温结晶的温度为0～10℃，当温度低于0℃时，会影响活性药物的性能，当温度高于10℃，不利于药物结晶体析出，导致药物结晶体析出量很少且不均匀，甚至无法析出药物结晶体。
优选地，所述低温结晶的过程中，所述恒温箱的温度偏差为-1～1℃，例如可以是-1℃、-0.8℃、-0.6℃、-0.4℃、-0.2℃、0.1℃、0.2℃、0.4℃、0.6℃、0.8℃或1℃，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明限定了低温结晶过程中的温度偏差为-1～1℃，从而保证药物结晶的生长环境更为一致，相比于熏蒸结晶等方式，本发明在恒温箱中进行低温结晶更加稳定可控，有利于调控药物结晶体的尺寸，进一步提高药物结晶体的均匀性。因此，低温结晶的温度偏差过大或过小都不利于提高药物结晶体的均匀性。
优选地，所述低温结晶的时间为0～48h，且不为0，例如可以是1h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h或48h，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述药物涂层中的药物结晶体为棒状结构。
优选地，所述药物结晶体的粒长为20～70μm，例如可以是20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm或70μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述药物结晶体的粒径为1～20μm，例如可以是1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明一种优选的技术方案，所述前驱体材料的外表面涂覆所述磷脂赋形剂层的过程包括：
将磷脂溶于第二有机溶剂中得到磷脂赋形剂溶液，随后将所述磷脂赋形剂溶液涂覆至所述前驱体材料的外表面，干燥后在所述前驱体材料的外表面形成所述磷脂赋形剂层。
优选地，所述磷脂赋形剂溶液的浓度为1～10mg/mL，例如可以是1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL或10mg/mL，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明限定了磷脂赋形剂溶液的浓度为1～10mg/mL，当浓度低于1mg/mL时，会导致药物涂层在血管中的损失率高，这是由于磷脂赋形剂层太薄，未能对药物涂层起到保护效果；当浓度高于10mg/mL时，会导致药物在血管中的释放率低，这是由于磷脂赋形剂层太厚，药物涂层牢固度太高，难以从球囊上脱落下来被血管吸收。
优选地，所述磷脂包括DSPE-PEG、卵磷脂、大豆卵磷脂、胆固醇、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述磷脂赋形剂层的厚度为0.01～1μm，例如可以是0.01μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1μm，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；进一步优选为0.2～0.8μm。
优选地，采用超声雾化喷涂的方法将所述磷脂赋形剂溶液涂覆于所述前驱体材料的外表面。
本发明中超声雾化喷涂磷脂赋形剂溶液的工艺参数工艺条件包括：功率为0.8～1.2W，引流气流量为0.6～1.2psi，温度为20～30℃，湿度为30～50％，流速为0.011mL/min，前驱体材料的进给速度为0.1～5cm/s，前驱体材料的旋转速度为20～400REV/min。
此外，磷脂赋形剂溶液可重复进行超声雾化喷涂，相邻超声雾化喷涂之间也需要进行干燥；通过超声雾化的工艺参数和重复进行超声雾化喷涂的圈数来调控磷脂赋形剂层的厚度。
优选地，在所述前驱体材料的外表面形成所述磷脂赋形剂层后，进行折翼处理得到所述药物球囊导管；
优选地，所述药物球囊导管的载药量为3～5μg/mm2，例如可以是3μg/mm2、3.2μg/mm2、3.4μg/mm2、3.6μg/mm2、3.8μg/mm2、4μg/mm2、4.2μg/mm2、4.4μg/mm2、4.6μg/mm2、4.8μg/mm2或5μg/mm2，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明一种优选的技术方案，所述制备方法包括：
(1)对球囊导管进行充气处理后，在超声条件下，将活性药物和载体溶解于第一有机溶剂中得到药物涂层溶液，其中药物涂层溶液中活性药物的浓度为5～50mg/mL，载体的浓度为0.05～5mg/mL；
(2)采用超声雾化喷涂的方法将步骤(1)得到的药物涂层溶液涂覆于球囊导管的外表面，随后在温度为0～10℃，温度偏差为-1～1℃的恒温箱中进行低温结晶，在球囊导管的外表面形成药物涂层，得到前驱体材料；
(3)将磷脂溶于第二有机溶剂中得到浓度为1～10mg/mL的磷脂赋形剂溶液，随后采用超声雾化喷涂的方法将磷脂赋形剂溶液涂覆至步骤(2)得到的前驱体材料的外表面，之后依次进行干燥和折翼处理得到所述药物球囊导管；
其中，步骤(2)中超声雾化喷涂的工艺条件包括：功率为0.8～1.2W，引流气流量为0.6～1.2psi，温度为20～30℃，湿度为30～50％，流速为0.011mL/min，球囊导管的进给速度为0.1～5cm/s，球囊导管的旋转速度为20～400REV/min，超声雾化喷涂的重复次数为1～30圈，相邻所述超声雾化喷涂之间进行干燥处理的时间为10～90s。
本发明中在前驱体材料的外表面形成所述磷脂赋形剂层后，采用0.001英寸厚度医用PTFE膜进行缠绕保护，随后采用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管。
第三方面，本发明提供了一种第一方面所述的药物球囊导管的用途，所述药物球囊导管用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的药物球囊导管通过在药物涂层的外表面设置磷脂赋形剂层有效平衡了药物涂层、球囊导管和血管壁之间的粘结力，不仅能够减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率，还可以提升药物在病变部位的释放率以及血管对药物的即刻吸收率；此外，本发明药物涂层中的药物结晶体尺寸更加均匀，药物球囊导管的稳定性更高。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的药物球囊导管的扫描电子显微镜图。
图2为本发明实施例1-3提供的药物球囊导管的结构示意图。
其中，1-球囊导管；2-药物涂层；3-磷脂赋形剂层。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种药物球囊导管的制备方法，所述制备方法包括：
(1)对球囊导管1进行充气处理后，在超声条件下，将雷帕霉素和二丁基羟基甲苯溶于异丙醇中得到药物涂层溶液，其中药物涂层溶液中雷帕霉素的浓度为25mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL；
(2)采用超声雾化喷涂的方法将步骤(1)得到的药物涂层溶液涂覆于球囊导管1的外表面，干燥后再进行重复喷涂，其中，超声雾化喷涂的工艺参数包括：雾化功率为0.9W，引流的气流量为1.0psi，喷涂的温度为24℃，喷涂的湿度为45％，喷涂的流速为0.05mL/min，球囊导管1的进给速度为3cm/s，球囊导管1的旋转速度为150REV/min，喷涂的圈数为25圈，干燥的时间为60s；
(3)将药物涂层溶液涂覆于球囊导管1外表面后，在温度为2℃的恒温箱中静置24h进行低温结晶，在球囊导管1的外表面形成药物涂层2，得到前驱体材料；
(4)将浓度为15mg/ml的卵磷脂溶液、浓度为3mg/ml的胆固醇溶液、浓度为6mg/ml的DSPE-PEG溶液和乙酸乙酯混合得到浓度为5mg/mL的磷脂赋形剂溶液，，随后采用超声雾化喷涂的方法将磷脂赋形剂溶液涂覆至步骤(3)得到的前驱体材料的外表面，之后依次进行干燥和折翼处理得到所述药物球囊导管，如图1所示。
如图2所示，本实施例得到的药物球囊导管包括球囊导管1以及球囊导管1外表面依次包覆的药物涂层2和磷脂赋形剂层3，其中，磷脂赋形剂层3的厚度为0.5μm，药物涂层2中药物结晶体的粒长为25μm，粒径为5μm，以及药物球囊导管的载药量为4μg/mm2。
实施例2
本实施例提供了一种药物球囊导管的制备方法，所述制备方法包括：
(1)对球囊导管1进行充气处理后，在超声条件下，将雷帕霉素和二丁基羟基甲苯溶于异丙醇中得到药物涂层溶液，其中药物涂层溶液中雷帕霉素的浓度为50mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为5mg/mL；
(2)采用超声雾化喷涂的方法将步骤(1)得到的药物涂层溶液涂覆于球囊导管1的外表面，干燥后再进行重复喷涂，其中，超声雾化喷涂的工艺参数包括：雾化功率为0.8W，引流的气流量为0.6psi，喷涂的温度为30℃，喷涂的湿度为50％，喷涂的流速为0.01mL/min，球囊导管1的进给速度为0.1cm/s，球囊导管1的旋转速度为20REV/min，喷涂的圈数为1圈，干燥的时间为10s；
(3)将药物涂层溶液涂覆于球囊导管1外表面后，在温度为0℃的恒温箱中静置48h进行低温结晶，在球囊导管1的外表面形成药物涂层2，得到前驱体材料；
(4)将浓度为15mg/ml的卵磷脂溶液、浓度为3mg/ml的胆固醇溶液、浓度为6mg/ml的DSPE-PEG溶液和乙酸乙酯混合得到浓度为1mg/mL的磷脂赋形剂溶液，随后采用超声雾化喷涂的方法将磷脂赋形剂溶液涂覆至步骤(3)得到的前驱体材料的外表面，之后依次进行干燥和折翼处理得到所述药物球囊导管。
如图2所示，本实施例得到的药物球囊导管包括球囊导管1以及球囊导管1外表面依次包覆的药物涂层2和磷脂赋形剂层3，其中，磷脂赋形剂层3的厚度为1μm，药物涂层2中药物结晶体的粒长为20μm，粒径为1μm，以及药物球囊导管的载药量为5μg/mm2。
实施例3
本实施例提供了一种药物球囊导管的制备方法，所述制备方法包括：
(1)对球囊导管1进行充气处理后，在超声条件下，将雷帕霉素和二丁基羟基甲苯溶于异丙醇中得到药物涂层溶液，其中药物涂层溶液中雷帕霉素的浓度为5mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为0.05mg/mL；
(2)采用超声雾化喷涂的方法将步骤(1)得到的药物涂层溶液涂覆于球囊导管1的外表面，干燥后再进行重复喷涂，其中，超声雾化喷涂的工艺参数包括：雾化功率为1.2W，引流的气流量为1.2psi，喷涂的温度为20℃，喷涂的湿度为30％，喷涂的流速为1mL/min，球囊导管1的进给速度为5cm/s，球囊导管1的旋转速度为400REV/min，喷涂的圈数为30圈，干燥的时间为90s；
(3)将药物涂层溶液涂覆于球囊导管1外表面后，在温度为10℃的恒温箱中静置5h进行低温结晶，在球囊导管1的外表面形成药物涂层2，得到前驱体材料；
(4)将将浓度为15mg/ml的卵磷脂溶液、浓度为3mg/ml的胆固醇溶液、浓度为6mg/ml的DSPE-PEG溶液和乙酸乙酯混合得到浓度为10mg/mL的磷脂赋形剂溶液，随后采用超声雾化喷涂的方法将磷脂赋形剂溶液涂覆至步骤(3)得到的前驱体材料的外表面，之后依次进行干燥和折翼处理得到所述药物球囊导管。
如图2所示，本实施例得到的药物球囊导管包括球囊导管1以及球囊导管1外表面依次包覆的药物涂层2和磷脂赋形剂层3，其中，磷脂赋形剂层3的厚度为0.01μm，药物涂层2中药物结晶体的粒长为70μm，粒径为20μm，以及药物球囊导管的载药量为3μg/mm2。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(3)中低温结晶的温度为5℃；并且本实施例得到的药物球囊导管中磷脂赋形剂层3的厚度为0.2μm，药物涂层2中药物结晶体的粒长为55μm，粒径为16μm，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(3)中低温结晶的温度为8℃；并且本实施例得到的药物球囊导管中磷脂赋形剂层3的厚度为0.8μm，药物涂层2中药物结晶体的粒长为32μm，粒径为10μm，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(3)中低温结晶的温度为-5℃，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(3)中低温结晶的温度为15℃，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，磷脂赋形剂层3的厚度为0.005μm，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，磷脂赋形剂层3的厚度为1.5μm，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，省去步骤(4)，即得到的药物球囊导管包括球囊导管1以及球囊导管1外表面包覆的药物涂层2，其余工艺参数和操作条件与实施例1相同。
对实施例1-9和对比例1所提供的药物球囊导管的性能进行性能测试，性能测试的方法和条件如下：
(1)药物损失率：将药物球囊导管经过体外模型输送至体外猪血管内，随后取出，测试球囊上的药物残留量A；药物损失率＝(原始药量-残留药量A)/原始药量×100％。
(2)药物释放率：将药物球囊导管经过体外模型输送至体外猪血管内，扩张至完全与血管贴合，保压2min，取出，测试球囊上的药物残留量B；药物释放率＝(原始药量-残留药量B)/原始药量×100％
(3)药物吸收率：药物吸收率＝药物释放率-药物损失率。
对实施例1-9和对比例1所提供的药物球囊导管的性能进行性能测试的结果见表1。
表1
Figure BDA0003614705370000161
Figure BDA0003614705370000171
由表1的数据可得：
(1)实施例1-5所提供的药物球囊导管能够有效平衡输送过程中的药物损失率、病变部位药物释放率以及药物吸收率，说明了本发明提供的药物球囊导管1可以有效平衡药物涂层2、球囊导管1和血管壁之间的粘结力，从而不仅能够减小输送过程中的药物损失，提升药物利用率，还可以提升药物在病变部位的释放率以及血管对药物的吸收率。
此外，由实施例1-5的数据分析可得：药物结晶体的尺寸越小，则药物涂层2牢固度越好，药物损失率越低，但同时药物释放率和药物吸收率也会有所降低；药物结晶体的尺寸越大，则药物涂层2释放率越高，药物吸收率也升高，但药物损失率也有所升高。
(2)实施例6中药物球囊导管的药物损失率、药物释放率和药物吸收率均低于实施例1，实施例7中药物球囊导管的药物损失率和药物释放率高于实施例1，药物吸收率低于实施例1，这是由于实施例6中低温结晶的温度过低，实施例7中低温结晶的温度过高；由此说明了，低温结晶的温度过低或过高均不利于药物球囊导管达到平衡输送过程中的药物损失率、病变部位药物释放率以及药物吸收率的效果。
(3)实施例8中药物球囊导管的药物损失率高于实施例1，药物释放率和药物吸收率均低于实施例1，实施例9中药物球囊导管的药物损失率、药物释放率和药物吸收率均低于实施例1，这是由于实施例8中磷脂赋型剂层的厚度过小，实施例9中磷脂赋形剂层3的厚度过大；说明了磷脂赋型剂层的厚度越厚，则药物涂层2越牢固，药物损失率越低，同时也大幅度降低了药物释放率，导致药物吸收率明显降低，磷脂赋型剂层的厚度越小，则药物损失率显著增大，药物吸收率也大幅度降低。
(4)对比例1中药物球囊导管的药物损失率、药物释放率和药物吸收率均低于实施例1，这是由于对比例1省去了磷脂赋形剂层3，说明了本申请提供的药物球囊导管通过在药物涂层2的外表面设置磷脂赋形剂层3有效平衡了药物涂层2、球囊导管1和血管壁之间的粘结力，能够有效降低药物的损失率，提高药物在血管内的吸收含量，使药物更多的作用于细胞，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种药物球囊导管，其特征在于，所述药物球囊导管包括球囊导管以及所述球囊导管的外表面依次包覆的药物涂层和磷脂赋形剂层。
2.根据权利要求1所述的药物球囊导管，其特征在于，所述磷脂赋形剂层的厚度为0.01～1μm，优选为0.2～0.8μm。
3.根据权利要求1或2所述的药物球囊导管，其特征在于，所述药物涂层中的药物结晶体为棒状结构；
优选地，所述药物结晶体的粒长为20～70μm；
优选地，所述药物结晶体的粒径为1～20μm；
优选地，所述药物球囊导管的载药量为3～5μg/mm2。
4.一种权利要求1-3任一项所述的药物球囊导管的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在球囊导管的外表面涂覆药物涂层溶液后，进行低温结晶在所述球囊导管的外表面形成药物涂层，得到前驱体材料，随后在所述前驱体材料的外表面涂覆磷脂赋形剂层得到所述药物球囊导管。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述球囊导管进行充气处理后，在所述球囊导管的外表面涂覆所述药物涂层溶液；
优选地，所述药物涂层溶液的配制过程包括：
将活性药物和载体溶于第一有机溶剂中得到所述药物涂层溶液；
优选地，所述药物涂层溶液中活性药物的浓度为5～50mg/mL；
优选地，所述药物涂层溶液中载体的浓度为0.05～5mg/mL；
优选地，所述活性药物和载体在超声条件下溶解于第一有机溶剂；
优选地，所述活性药物包括西罗莫司、紫杉醇、左他莫司、肝素、依维莫司、他维莫司或雷帕霉素中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述载体为油溶性抗氧化剂载体；
优选地，所述载体包括二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，采用超声雾化喷涂的方法将所述药物涂层溶液涂覆于所述球囊导管的外表面；
优选地，所述超声雾化喷涂的功率为0.8～1.2W；
优选地，所述超声雾化喷涂的引流气流量为0.6～1.2psi；
优选地，所述超声雾化喷涂的温度为20～30℃；
优选地，所述超声雾化喷涂的湿度为30～50％；
优选地，所述超声雾化喷涂的流速为0.01～1mL/min；
优选地，所述超声雾化喷涂的过程中，所述球囊导管的进给速度为0.1～5cm/s；
优选地，所述超声雾化喷涂的过程中，所述球囊导管的旋转速度为20～400REV/min；
优选地，所述超声雾化喷涂的重复次数为1～30圈；
优选地，相邻所述超声雾化喷涂之间还进行干燥处理；
优选地，所述干燥处理的时间为10～90s。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述低温结晶在恒温箱中进行；
优选地，所述恒温箱的温度为0～10℃；
优选地，所述低温结晶的过程中，所述恒温箱的温度偏差为-1～1℃；
优选地，所述低温结晶的时间为0～48h，且不为0；
优选地，所述药物涂层中的药物结晶体为棒状结构；
优选地，所述药物结晶体的粒长为20～70μm；
优选地，所述药物结晶体的粒径为1～20μm。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述前驱体材料的外表面涂覆所述磷脂赋形剂层的过程包括：
将磷脂溶于第二有机溶剂中得到磷脂赋形剂溶液，随后将所述磷脂赋形剂溶液涂覆至所述前驱体材料的外表面，干燥后在所述前驱体材料的外表面形成所述磷脂赋形剂层；
优选地，所述磷脂赋形剂溶液的浓度为1～10mg/mL；
优选地，所述磷脂包括DSPE-PEG、卵磷脂、大豆卵磷脂、胆固醇、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述磷脂赋形剂层的厚度为0.01～1μm，进一步优选为0.2～0.8μm；
优选地，采用超声雾化喷涂的方法将所述磷脂赋形剂溶液涂覆于所述前驱体材料的外表面；
优选地，在所述前驱体材料的外表面形成所述磷脂赋形剂层后，进行折翼处理得到所述药物球囊导管；
优选地，所述药物球囊导管的载药量为3～5μg/mm2。
9.根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)对球囊导管进行充气处理后，在超声条件下，将活性药物和载体溶解于第一有机溶剂中得到药物涂层溶液，其中药物涂层溶液中活性药物的浓度为5～50mg/mL，载体的浓度为0.05～5mg/mL；
(2)采用超声雾化喷涂的方法将步骤(1)得到的药物涂层溶液涂覆于球囊导管的外表面，随后在温度为0～10℃，温度偏差为-1～1℃的恒温箱中进行低温结晶，在球囊导管的外表面形成药物涂层，得到前驱体材料；
(3)将磷脂溶于第二有机溶剂中得到浓度为1～10mg/mL的磷脂赋形剂溶液，随后采用超声雾化喷涂的方法将磷脂赋形剂溶液涂覆至步骤(2)得到的前驱体材料的外表面，之后依次进行干燥和折翼处理得到所述药物球囊导管；
其中，步骤(2)中超声雾化喷涂的工艺条件包括：功率为0.8～1.2W，引流气流量为0.6～1.2psi，温度为20～30℃，湿度为30～50％，流速为0.01～1mL/min，球囊导管的进给速度为0.1～5cm/s，球囊导管的旋转速度为20～400REV/min，超声雾化喷涂的重复次数为1～30圈，相邻所述超声雾化喷涂之间进行干燥处理的时间为10～90s。
10.一种权利要求1-3任一项所述的药物球囊导管的用途，其特征在于，所述药物球囊导管用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械。
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