CN110292701B - 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物洗脱球囊导管及其制备方法,所述药物由不同粒径大小的药物颗粒组成,药物颗粒表面由磷脂包裹;药物涂层由两部分组分,贴近球囊的涂层由磷脂包裹药物及亲水性赋形剂组成,最外层涂层由疏水性或两亲性赋形剂组成,外侧的涂层减少了球囊穿过血管到靶病变时的阻力,减少了输送过程中的药物损失,贴近球囊的涂层促进药物从球囊表面快速释放并被靶血管吸收,扩散至外膜的药物可以持续释放至周围组织抑制远期再狭窄。该药物洗脱球囊导管在介入疗法中具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域,具体涉及血管成形术用的一种药物洗脱球囊导管及其制备方法。
背景技术
自1977年Gruntzig首次临床应用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以来,血管内再狭窄一直是治疗争论的主要焦点。药物洗脱支架的应用有效的解决了这一问题,使靶血管再狭窄率降至3%以下。然而,药物洗脱支架引起的支架内再狭窄极难处理,如果再次置入药物洗脱支架,发生二次再狭窄的几率高达43%,并且药物洗脱支架治疗的患者需要服用更长时间的双重抗血小板药,预防支架内血栓;另外,对于小血管、分叉血管及原位病变等的治疗效果并不理想。近年来,随着我国冠心病发病率增高,医疗技术水平日益提高,接受心脏介入治疗的患者越来越多。根据国家卫计委冠心病介入治疗质控中心和国家心血管病中心统计数据,我国PCI手术数量已由2013年的45.45万例增至2018年的91.53万例。另外与发达国家和地区相比,我国人均PCI手术数量依旧落后,表明未来中国PCI器械市场潜力巨大。随着PCI手术数量逐年递增,发生支架内再狭窄的患者的数量也在同步增加。
目前针对再狭窄而采用的方法包括:单纯球囊的再次扩张、走向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等,现有的裸球囊和药物支架都存在一定的局限性,裸球囊的再狭窄率偏高,而药物支架对于小血管和分叉血管的治疗效果也不佳,二者均未能显示其理想的有效性或安全性。
药物洗脱球囊(简称DEB)的出现为解决再狭窄带来了新的希望。药物涂层球囊导管是在球囊导管的球囊表面涂覆一层药物,目前可以用于治疗支架内再狭窄和小血管病变。球囊表面的药物涂层在到达靶病变部位后,由球囊表面洗脱、释放至病变部位血管。
药物洗脱球囊的药物利用率主要受两个方面的影响:药物的输送和药物的释放。有研究表明,药物球囊中有70%以上的药物都损失在球囊输送过程中。除了药物在输送过程中的损失,球囊在短期的扩张(60秒内)中药物并不能完全释放,手术结束后仍然会有约5%~10%的药物留在球囊表面。
中国专利申请CN201610808118.6揭示了一种在药物涂层外增加带有若干密封缝隙的保护膜来避免药物输送过程中流失,并在球囊扩张时使保护膜的密封缝隙打开,药物暴露在血管壁上,从而使药物从缝隙中释放以提高药物利用率的方案。但是由于球囊扩张时,药物涂层的大部分面积仍然是封闭在保护膜内,从而被隔离无法直接与血管壁接触,过小的接触面积同样对药物的释放造成不利影响。
中国专利申请CN201110176942.1介绍了一种静电自组装制备药物球囊的方法,通过自组装方法对不同材质的球囊进行药物涂层覆盖。静电自组装由于循环次数较多,药物量的多少可通过层层叠加,但由于三次后表面电荷逐渐减少,外层组装的药物量及结合力呈下降趋势。
中国专利申请CN201711399181.X介绍了一种具有纳米级和/或微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的药物球囊,采用疏水性的具有一定粘度的涂层,从而增加药物涂层与球囊及涂层颗粒之间的结合力,减少药物在输送过程中的损失。但疏水性涂层与球囊表面的粘结力较大,在球囊与靶病变组织接触过程中,药物不容易转载到组织上。
药物球囊的关键技术点在于如何实现药物涂层与球囊表面之间的粘结平衡及增加短时间内的组织吸收。如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力较小,则药物在球囊折叠过程中易脱落,或在置入病变处的输送过程中损失,或在与靶组织接触之前的膨胀过程中破裂脱落并被高速流动的血液冲走。如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力较大,则在球囊与靶病变组织接触过程中,药物不容易转载到组织上。因此,药物制剂首先要牢固附着在球囊导管表面直至到达靶位点,又要在随后快速释放并被组织吸收。
发明内容
针对上述现有技术的不足,需要开发用于药物球囊的针对性涂层,可以在临床过程中将活性药物大部分输送到靶病变区域,球囊导管应当在靶病变部位快速释放活性药物,活性药物快速地渗入靶组织。本发明的目的在于提供具有快速药物释放涂层的球囊导管,用于将活性药物输送至靶病变部位,药物在非常短的时期内释放并快速渗透进入患病部位处的组织,从而提高药物在靶病变组织中的吸收,吸收后的药物按粒径大小分布于不同的血管壁结构中,大粒径药物优先分布于内膜中;小粒径的药物优先分布于外膜中,它们作为微型药物储库,持续释放到组织中发挥药效,抑制远期再狭窄。
为了达到上述目的,本发明提供了一种药物洗脱球囊导管及其制备方法,包括以下步骤:
(1)将药物或药物与可降解高分子溶解于有机溶剂中,将上述溶液滴加到含有乳化剂的水溶液中,利用不同的成球方法,制备出不同粒径范围的药物微球悬浊液,然后离心去掉大粒径药物,取上清液,既得到药物微球悬浊液;
(2)将上述药物悬浊液分散到含有磷脂和赋形剂I的水溶液中;
(3)使用超声喷涂或浸渍涂层法将含有不同粒径药物、磷脂及赋形剂I的溶液涂到球囊表面,使用超声喷涂法将赋形剂II溶液喷涂到球囊表面,将球囊真空干燥,既得到含有不同粒径药物的药物洗脱球囊导管。
步骤(1)中所述药物为脂溶性药物,为大环内酷类免疫抑制剂、大环内酷类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物、紫杉醇、紫杉醇的结构衍生物中的任意一种或它们中的两种或多种混合,药物浓度为1mg/ml-500mg/ml;
步骤(1)中所述可降解高分子为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)中的任意一种或它们中的两种或多种混合,特性粘数范围为0.1-2.0 dl/g,可降解高分子溶液浓度范围为1mg/ml-500mg/ml;
步骤(1)中所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或它们中的两种或多种混合;
步骤(1)中所述乳化剂为聚乙烯醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的任意一种或它们中的两种或多种混合,乳化剂浓度范围为0.5%-10%(质量分数);
步骤(1)中所述成球方法包括超声乳化、高速匀质、膜乳化、胶束等,药物微球粒径15nm-7μm;
步骤(2)中所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中的任意一种或它们中的两种或多种混合,混合后的磷脂浓度范围为0.2%-3.0%(质量分数);
步骤(2)中所述赋形剂I为亲水性赋形剂。亲水性赋形剂为碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇、尿素、聚乙二醇中的任意一种或它们中的两种或多种混合;混合后赋形剂的浓度范围为0.01%—10%(质量分数);
步骤(3)中所述赋形剂II为疏水性赋形剂或两亲性赋形剂。疏水性赋形剂为丁酰柠檬酸三正己酯、虫胶中的任意一种或两种混合;两亲性赋形剂为葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇中的任意一种或它们中的两种或多种混合,赋形剂的浓度范围为0.01%—10%(质量分数),溶解疏水性赋形剂的溶剂为乙醚、正己烷、石油醚、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的任意一种或它们中的两种或多种混合;
步骤(3)中所述药物洗脱球囊导管的药物浓度为2μg/mm2-10μg/mm2。
本发明与现有技术相比,至少具有以下优点和有益效果:
(1)本发明的药物洗脱球囊导管中的药物颗粒由不同粒径大小的药物颗粒组成,小尺寸纳米颗粒(<300nm)穿透能力强,可扩散至动脉壁外膜中,它们作为微型药物储库,持续释放到组织中发挥药效,抑制远期再狭窄;大尺寸药物颗粒扩散至内膜和中膜中,抑制内膜增生;
(2)本发明的药物洗脱球囊导管中的药物颗粒由磷脂包裹,在药物外面形成类似于细胞膜的磷脂双分子层,磷脂层可使药物穿过内皮细胞质膜的内部疏水核心区,促进药物被血管壁吸收,克服了药物在被血管组织吸收前就被高速流动的血流冲刷损失的缺点;
(3)本发明的药物洗脱球囊导管中的涂层分为两层,贴近球囊部分由亲水性赋形剂、由磷脂包裹的不同粒径药物组成,外层由疏水性赋形剂或两亲性赋形剂组成。外层的赋形剂有利于保持涂层的完整性,减少了球囊穿过血管到靶病变时的阻力,减少了输送过程中的药物损失;贴近球囊部分的亲水性赋形剂有助于在药物和血管壁之间产生高接触分子表面积,提高药物的生物利用度。
附图说明
图1 磷脂包裹的药物颗粒示意图
图2 本发明的药物洗脱球囊导管结构示意图
图3 实施例1制备的药物颗粒大小及分布
图4 实施例3制备的药物颗粒大小及分布
图5 对比例1的球囊导管扩张后6个月的血管超声图像
图6 实施例13的球囊导管扩张后6个月的血管超声图像
具体实施方式
以下结合具体实施例,更具体地说明本发明的内容,并对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例中使用的手段,如无特别说明,均使用本领域常规的手段。实施例中用到的试剂均为商购产品。
实施例1
称取10mg雷帕霉素,溶解于10ml丙酮中,将此溶液滴加入50ml 质量分数为1%的PVA溶液,在4℃采用超声波乳化40分钟,然后将此乳液搅拌过夜,转速为1000rpm,将过夜后后的乳液在3500rpm转速下离心,取上清液,既得到雷帕霉素颗粒的悬浮液,采用纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZS90)测试固体颗粒的大小和分布,粒径范围,1.5μm—6.0μm,结果如图3。
实施例2
称取1mg雷帕霉素,溶解于10ml丙酮中,将此溶液滴加入100ml 质量分数为2%的聚山梨酯20溶液中,在4℃采用超声波乳化40分钟,然后将此乳液搅拌过夜,转速为1000rpm,将过夜后后的乳液在3500rpm转速下离心,取上清液,既得到雷帕霉素颗粒的悬浮液,采用纳米粒度仪测试固体颗粒的大小和分布,粒径范围0.5μm—5μm。
实施例3
称取100mg雷帕霉素及150mg特性粘数为0.8dl/g的PDLGA,溶解于10ml丙酮与二氯甲烷的混合溶剂(体积比为2:8)中,将此溶液滴加入100ml 质量分数为2%的聚山梨酯80溶液,使用高速匀质机在18000rpm转速下乳化4分钟,然后将此乳液搅拌过夜,转速为1000rpm,将过夜后后的乳液在3500rpm转速下离心,取上清液,既得到雷帕霉素颗粒的悬浮液,采用纳米粒度仪测试固体颗粒的大小和分布,粒径范围15nm—120nm,结果如图4。
实施例4
称取10mg雷帕霉素及10mg特性粘数为1.2dl/g的PTMC,溶解于10ml丙酮与二氯甲烷的混合溶剂(体积比为8:2)中,将此溶液滴加入100ml 质量分数为10%的聚山梨酯80溶液,使用高速匀质机在15000rpm转速下乳化2分钟,然后将此乳液搅拌过夜,转速为1000rpm,将过夜后后的乳液在3500rpm转速下离心,取上清液,既得到雷帕霉素颗粒的悬浮液,采用纳米粒度仪测试固体颗粒的大小和分布,粒径范围15nm—120nm。
实施例5
使用药物为紫杉醇,药物浓度为250mg/ml,其他过程及条件与实施例1相同,在此不再赘述。
实施例6
使用药物为依维莫司,药物浓度为500mg/ml,高分子为PDLGA-PEG-PDLGA,溶液浓度为400mg/ml,其他过程及条件与实施例3相同,在此不再赘述。
实施例7
取实施例1和实施例3的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比8:2),加入至含有大豆卵磷脂(PC80)和碘普罗胺的水溶液中,PC80和碘普罗胺的最终浓度分别为0.2%和0.01%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将丁酰柠檬酸三正己酯的乙醇溶液喷至球囊干燥表面,丁酰柠檬酸三正己酯溶液浓度为1%,雷帕霉素药物浓度为2.0μg/mm2。
实施例8
取实施例1和实施例3的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比5:5),加入至含有大豆卵磷脂(PC80)和碘普罗胺的水溶液中,PC80和碘普罗胺的最终浓度分别为1%和1%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将丁酰柠檬酸三正己酯的乙醚溶液喷至球囊干燥表面,丁酰柠檬酸三正己酯溶液浓度为0.1%,雷帕霉素药物浓度为4.0μg/mm2。
实施例9
取实施例1和实施例3的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比2:8),加入至含有大豆卵磷脂(PC80)和碘普罗胺的水溶液中,PC80和碘普罗胺的最终浓度分别为2%和10%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将聚山梨酯的水溶液喷至球囊干燥表面,聚山梨酯溶液浓度为0.1%,雷帕霉素药物浓度为6.1μg/mm2。
实施例10
取实施例1的雷帕霉素药物颗粒悬浮液,加入至含有大豆卵磷脂(PC20)和碘普罗胺的水溶液中,PC20和碘普罗胺的最终浓度分别为3%和2%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将丁酰柠檬酸三正己酯的丙酮溶液喷至球囊干燥表面,丁酰柠檬酸三正己酯溶液浓度为3%,雷帕霉素药物浓度为10.0μg/mm2。
实施例11
取实施例1和实施例4的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比1:9),加入至含有磷脂酰丝氨酸和碘海醇的水溶液中,磷脂酰丝氨酸和碘海醇的最终浓度分别为0.5%和1%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将丁酰柠檬酸三正己酯的丙酮溶液喷至球囊干燥表面,丁酰柠檬酸三正己酯溶液浓度为1%,雷帕霉素药物浓度为2.5μg/mm2。
实施例12
取实施例2和实施例4的的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比1:9),加入至含有磷脂酰丝氨酸和碘海醇的水溶液中,磷脂酰丝氨酸和碘海醇的最终浓度分别为0.5%和1%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将丁酰柠檬酸三正己酯的丙酮溶液喷至球囊干燥表面,丁酰柠檬酸三正己酯溶液浓度为1%,雷帕霉素药物浓度为3.0μg/mm2。
实施例13
取实施例2和实施例4的的雷帕霉素药物颗粒悬浮液(体积比5:5),加入至含有PC80和聚乙二醇400的水溶液中,PC80和聚乙二醇400的最终浓度分别为1%和1%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。待球囊表面干燥后,使用超声喷涂法将葡聚糖的水溶液喷至球囊干燥表面,葡聚糖溶液浓度为1%,雷帕霉素药物浓度为3.0μg/mm2。
对比例1
取实施例1的雷帕霉素药物颗粒悬浮液,加入至碘普罗胺的水溶液中,碘普罗胺的最终浓度2%,通过超声喷涂的方法,将上述药物悬浮液喷涂至球囊表面。雷帕霉素药物浓度为3.0μg/mm2。
对比例2
称取1mg雷帕霉素,溶解于10ml丙酮中,将此溶液滴加入100ml 质量分数为0.1%的聚山梨酯20溶液中,在4℃采用超声波乳化40分钟,然后将此乳液搅拌过夜,转速为1000rpm,将过夜后后的乳液在3500rpm转速下离心,取上清液,既得到雷帕霉素颗粒的悬浮液,采用纳米粒度仪测试固体颗粒的大小和分布,粒径范围10μm-50μm。
体外模拟测试
用猪冠脉血管模拟冠状动脉系统的靶血管进行体外模拟测试。
分别将实施例7—13 和对比例1 制备的药物洗脱球囊导管插入模拟靶血管中,对球囊液充至约12atm。过渡伸展率(即:球囊直径与血管直径的比例)约为1.10 ~ 1. 20。药物在30~ 60秒的液充时间内被输送到靶组织中,然后将球囊导管放气并从体外模拟测试系统中取出,收集靶血管组织。通过组织提取和HPLC,分析分子靶组织中的药物含量以及球囊上保留的残余药量,HPLC 测试条件为:日本岛津LC-20A 高效液相色谱仪,色谱柱:Aglilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6×150,5μm,流动相:甲醇:乙睛:水=67:22:11,柱温:40℃,紫外检测器,检测波长265nm,流速:1. 0ml/min。
HPLC 测定结果如表1 所示:
表1 体外模拟测试结果
表1结果表明:与单层涂层的药物洗脱球囊导管相比,本发明的球囊洗脱球囊导管减少了球囊穿过血管到病变路径时的涂层阻力,减少了药物在血管系统中的损失。此外与未经磷脂包裹药物的药物洗脱球囊导管相比,本发明的球囊洗脱球囊导管促进了药物被血管壁吸收,提高了生物利用度。
测试血管在药物洗脱球囊导管充盈后的管腔变化。
在小型猪的左前降支冠状动脉(简称:LAD)、左回旋支动脉(简称:LCX)上分别使用实施例13制备的球囊导管和对比例1制备的球囊导管进行1:(1. 1 ~ 1. 2)的血管扩张,撤出导管。6个月后,采用血管内超声技术,观察靶血管的血管狭窄率。图5为经过对比例1的球囊导管扩张后的血管超声图像,图6为经过实施例13的球囊导管扩张后的血管超声图像
经过实施例13制备的的球囊导管扩张后的血管狭窄率平均为8.2%,而经过对比例1的球囊导管扩张后的血管狭窄率平均为15.6%。
结果表明:与对比例1的药物涂层球囊导管相比,经过本发明的球囊导管扩张后的血管,其狭窄率明显下降。
以上测试结果表明,本发明的药物涂层球囊导管,在输送过程中减少了药物损失,同时在扩张过程中药物可以相对更快速地释放到组织上并被组织吸收。
Claims (9)
1.一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述药物由粒径范围为15-300nm的小尺寸纳米药物颗粒及粒径范围为300nm-7μm的大尺寸药物颗粒共同组成,药物颗粒表面由磷脂包裹;药物涂层由两部分组分,贴近球囊的涂层由磷脂包裹药物及亲水性赋形剂组成,最外层涂层由疏水性或两亲性赋形剂组成,所述药物洗脱球囊导管的制备方法包括以下步骤:
(1)将药物或药物与可降解高分子溶解于有机溶剂中形成溶液,将所形成的溶液滴加到含有乳化剂的水溶液中,利用不同的成球方法,制备出不同粒径范围的药物微球悬浊液,然后离心去掉大粒径颗粒,取上清液,即得到药物微球悬浊液;
(2)将步骤(1)中制备的药物悬浊液分散到含有磷脂和亲水性赋形剂的水溶液中;
(3)使用超声喷涂或浸渍涂层法将含有不同粒径药物、磷脂及亲水性赋形剂的溶液涂到球囊表面,使用超声喷涂法将疏水性或两亲性赋形剂溶液喷涂到球囊表面,将球囊真空干燥,即得到含有不同粒径药物的药物洗脱球囊导管。
2.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述药物为脂溶性药物,为大环内酷类免疫抑制剂、大环内酷类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物、紫杉醇、紫杉醇的结构衍生物中的任意一种或它们中的两种或多种混合,药物浓度为1mg/ml-500mg/ml。
3.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中的任意一种或它们中的两种或多种混合,混合后的磷脂浓度范围为0.2%-3.0%(质量分数)。
4.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述亲水性赋形剂为碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇、尿素、聚乙二醇中的任意一种或它们中的两种或多种混合;混合后赋形剂的浓度范围为0.01%—10%(质量分数)。
5.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述疏水性赋形剂为丁酰柠檬酸三正己酯、虫胶中的任意一种或两种混合;所述两亲性赋形剂为葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇中的任意一种或它们中的两种或多种混合,赋形剂的浓度范围为0.01%—10%(质量分数),溶解疏水性赋形剂的溶剂为乙醚、正己烷、石油醚、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的任意一种或它们中的两种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述可降解高分子为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)中的任意一种或它们中的两种或多种混合,特性粘数范围为0.1-2.0dl/g,可降解高分子溶液浓度范围为1mg/ml-500mg/ml。
7.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或它们中的两种或多种混合。
8.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述乳化剂为聚乙烯醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的任意一种或它们中的两种或多种混合,乳化剂浓度范围为0.5%-10%(质量分数)。
9.根据权利要求1所述的一种药物洗脱球囊导管,其特征在于所述成球方法包括超声乳化、高速匀质、膜乳化、胶束等。
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