CN115025292B - 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的药物活性涂层和正电疏水修饰层，包括正电修饰物质和疏水性物质的正电疏水修饰层的设置使得整个药物涂层表面带正电且具有疏水性，正电特性使得其与带负电荷的血管内壁能够强力结合，让药物涂层持久吸附于血管内壁，搭配疏水特性能够有效抵抗输送过程中血流对药物涂层的冲刷影响，通过上述结构的药物涂层不仅能够降低药物球囊输送过程中药物的损失，还能降低药物在球囊扩张收缩过程中的损失，同时提高药物转移到血管内壁上的量。

Description

一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法。
背景技术
冠心病是当今全球最常见的死因，它的致死人数甚至超过所有肿瘤死亡人数的总和。据不完全统计，我国的冠心病患者已超过1100万人，同时以每年100万的人数增加。2018年中国经皮冠状动脉介入治疗(PCI)手术共超过90万例，在冠心病低龄化、人口老龄化、分级诊疗不断推进的背景下，预计未来3-5年PCI术仍将维持每年13％-16％左右的增长。药物涂层球囊(DCB，简称药物球囊)是近年来发展起来的一项冠状动脉介入治疗技术。药物球囊的表面涂覆药物涂层，输送到病变部位后在短暂的扩张时间内把药物涂层转移到血管壁，药物涂层释放抗增生药物来抑制血管平滑肌细胞增生。雷帕霉素等药物在人体内安全性较高，但因其亲脂性差、组织吸收慢和生物利用度低，应用到药物球囊领域需克服上述缺点。
但是，目前药物球囊主要存在如下问题：输送过程中药物损失量多，血液冲刷或药物涂层的溶解脱落使球囊表面的药物涂层损失量较大，从而影响了药物涂层转移到病变血管壁的药物量，据研究表明，现有技术中的药物涂层胶囊中80％及以上的药物损失在药物输送过程，降低转移到血管壁上药物量，从而降低疗效；这些损失药物进入人体循环系统，增加下游血管栓塞风险，增加药物涂层球囊的毒副作用，因此，如何降低输送提高转移血管壁的药量，从而提高疗效仍是研发人员亟需解决的问题。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的药物球囊转移血管壁的药量低下的缺陷，从而提供一种新型的药物涂层球囊及其制备方法。
为此，本发明提供了一种药物涂层，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的药物活性涂层和正电疏水修饰层，所述正电疏水修饰层包括正电修饰物质和疏水性物质。
进一步地，所述药物活性涂层包括核壳结构层和/或药物纳米粒子层；其中，
所述核壳结构层包括核壳结构粒子，所述核壳结构粒子具有内核及包裹住该内核的外壳，所述内核为药物粒子，所述外壳为聚合物外壳；
所述药物纳米粒子层包括药物纳米粒子。
进一步地，所述核壳结构粒子的粒径D50为100nm～9μm；优选地，所述核壳结构粒子的粒径D50为300nm～6μm。
进一步地，所述药物纳米粒子的粒径D50为100nm-600nm。
进一步地，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层。
进一步地，所述药物涂层还满足如下A-E中的至少一项：
A、所述核壳结构层还包括粘结剂，优选地，所述粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种，优选地，粘结剂与核壳结构粒子的质量比为1:1-26；
B、所述聚合物外壳为两亲聚合物外壳，所述两亲聚合物包括亲水嵌段和疏水嵌段，所述亲水嵌段为聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚，所述疏水嵌段为聚氧丙烯，聚苯乙烯，聚氨基酸，聚乳酸，聚羟基乙酸和聚己内酯聚乙交酯丙交酯中的至少一种；优选地，优选地，核壳结构粒子中所述药物粒子与聚合物外壳的质量比为0.5-5：0.5-50；
C、所述药物纳米粒子层还包括粘结剂，优选地，所述粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种，优选地，粘结剂和第二纳米药物颗粒的质量比为1:1-25；
D、所述核壳结构层中药物含量(质量含量)与药物纳米粒子层中药物含量(质量含量)之比为1-5：1-5；优选为1-2：1-2；
E、所述药物为防治冠心病的药物，优选地，所述防治冠心病的药物选自雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物。雷帕霉素衍生物包括依维莫司、佐他莫司等常见衍生物；
F、所述核壳结构层中药物含量为1～5μg/mm2；和/或，所述药物纳米粒子层中药物含量为1～5μg/mm2。
其中，本发明中聚氨基酸包括但不局限于聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚鸟氨酸等常见聚氨基酸。
进一步地，所述药物纳米粒子层位于背离核壳结构层的一侧还设置有正电疏水修饰层，优选地，所述正电疏水修饰层包括带正电的脂质类物质和疏水性物质；更优选地，所述正电疏水修饰层还满足如下(1)-(3)中的至少一项：
(1)带正电的脂质类物质和疏水性物质的质量比为10-20:10-20；
(2)所述疏水性物质选自脂肪酸类、天然磷脂或合成磷脂类，优选地，所述疏水性物质选自神经酸、植烷酸、棕榈酸、亚麻酸、辛酸、异油酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基卵磷脂和1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基卵磷脂中的至少一种；
正电修饰物质为带正电的脂质，优选为DC-胆固醇、二油酰基磷脂酰乙醇胺、2-二油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、1,2-双十八烯氧基-3-甲基铵丙烷和4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯中的至少一种；
更优选地，所述疏水性物质为植烷酸，所述正电修饰物质为二油酰基磷脂酰乙醇胺；
(3)以正电修饰物质和疏水性物质的总质量计，正电疏水修饰层的含量为0.1-1μg/mm2。
进一步地，所述核壳结构粒子包括如下原料：药物0.5-5重量份，两亲聚合物0.5-50重量份，油相1-50体积份、含乳化剂的水溶液100-2000体积份；其中，重量份与体积份的配比关系为g/mL；可选的，所述油相选自二氯甲烷、丙酮中的至少一种或其组合。
进一步地，所述药物纳米粒子包括如下原料：药物0.5-2重量份、油相5-20体积份、含乳化剂的水溶液5-100体积份；其中，重量份与体积份的配比关系为g/mL；可选的，所述油相选择甲醇、乙醇中的至少一种或其组合。
进一步地，所述乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、牛血清白蛋白、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种；和/或，含乳化剂的水溶液中乳化剂的质量体积百分数为0.01-2％(w/v)。
本发明还提供了一种药物涂层球囊，包括球囊本体和附着于球囊本体外的药物涂层，所述药物涂层为上述任一所述的药物涂层。
本发明还提供了一种药物涂层球囊的制备方法，包括如下步骤：
S1步骤：将含药物的涂液喷涂于球囊本体的外侧，干燥形成药物活性涂层；
S2步骤：取正电修饰物质、疏水性物质与有机溶剂混合制得正电疏水修饰层涂液，将正电疏水修饰层涂液喷涂于药物活性涂层的外侧，干燥形成正电疏水修饰层，制得药物涂层球囊。
本发明中，形成涂层的干燥方式可以是晾干、烘干等常见干燥。
进一步地，所述有机溶剂选自烷烃类、醇类和水中的至少一种；和/或，正电修饰物质的质量、疏水性物质的质量与有机溶剂的体积之比为10-20mg:10-20mg：5mL。示例性的所述有机溶剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、甲醇、乙醇和水中的至少一种。
进一步地，所述含药物的涂液包括核壳结构层涂液和/或药物纳米粒子层涂液；
所述核壳结构层涂液的制备包括，取核壳结构粒子与有机溶剂混合，制得核壳结构层涂液；
所述药物纳米粒子层涂液的制备包括，取药物纳米粒子与有机溶剂混合，制得药物纳米粒子层涂液。
进一步地，所述有机溶剂选自烷烃类、醇类和水中的至少一种；和/或，核壳结构层涂液中，加入的所述核壳结构粒子的质量与有机溶剂的体积之比为2.1g:3-12mL；和/或，药物纳米粒子层涂液中，加入的所述药物纳米粒子的质量与有机溶剂的体积之比为150mg:3-12mL。示例性的所述有机溶剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、甲醇、乙醇和水中的至少一种。
本发明中的核壳结构粒子可采用现有的常规方法制得，示例地，可以取药物和两亲聚合物溶解于油相中，将油相滴加至含乳化剂的水溶液中，经高压均质、超声均质、溶剂挥发和膜乳化中的至少一种或组合，离心，去除上清液，干燥，得到核壳结构粒子。
本发明中的药物纳米粒子可采用现有的常规方法制得，示例地，可以取药物溶解于油相中，将油相滴加至含乳化剂的水溶液中，经搅拌或者超声，干燥，得到药物纳米粒子。
核壳结构粒子和药物纳米粒子的干燥均可采用喷雾干燥、冷冻干燥和真空干燥等现有常规方式，在冷冻干燥前加入冻干保护剂一种或两种，种类包括但不限于：甘露醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖等，冻干保护剂质量占药物质量的百分数可以为0.1％-10％，也可以是1-10％。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的药物涂层，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的药物活性涂层和正电疏水修饰层，所述正电疏水修饰层包括正电修饰物质和疏水性物质。包括正电修饰物质和疏水性物质的正电疏水修饰层的设置整个药物涂层表面带正电且具有疏水性，正电特性使得其与带负电荷的血管内壁能够强力结合，让药物涂层持久吸附于血管内壁，搭配疏水特性能够有效抵抗输送过程中血流对药物涂层的冲刷影响，通过上述结构的药物涂层不仅能够降低药物球囊输送过程中药物的损失，还能降低药物在球囊扩张收缩过程中的损失，同时提高药物转移到血管内壁上的量。
2.本发明提供的药物涂层，通过药物纳米粒子和/或核壳结构层的设置，尤其是所述药物涂层包括依次附着于基体表面的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层时，一方面，使得药物纳米粒子更加牢固地结合在球囊表面，不易脱落，大大降低在体内输送过程中药物损失量，提高转移到血管壁的药量，进而提高疗效，另一方面，将药物纳米粒子设置于药物纳米粒子层内和将药物粒子设置于核壳结构层内，使得位于药物纳米粒子层的药物到达患处后快速释放达到快速起效的目的，而核壳结构层的药物缓慢释放达到缓释作用，延长作用时间，进一步提高疗效；还可以通过调整核壳结构层和药物纳米粒子层的含药量来调整实现调控药物释放的目的。
3.本发明提供的药物涂层，通过将核壳结构粒子的粒径D50控制在100nm～9μm可以调控药物具有合理的释放周期，维持靶组织药物浓度控制较高的治疗水平，尤其是控制在300nm～6μm使得药物在90天左右完成释放。
4.本发明提供的药物涂层，药物纳米粒子的粒径为100-600nm，纳米级药物颗粒能快速渗透进入靶病变组织，起到即刻发挥药效的作用。
5.本发明提供的药物涂层，所述核壳结构层还包括粘结剂，优选地，所述粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种；或者，所述药物纳米粒子层还包括粘结剂，优选地，所述粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种；粘附剂的加入增加核壳粒子间粘结力，使得输送和扩张过程中涂层损失更低，增加涂层与血管壁的亲和力，使得涂层转移量更高；增加药物亲脂性，药物更快进入靶组织。
6.本发明提供的药物涂层，通过采用本发明所列举的疏水性物质和正电修饰物质，尤其是采用疏水性物质为植烷酸，正电修饰物质为二油酰基磷脂酰乙醇胺能够进一步降低损失率，提升转移血管壁用量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备得到的核壳结构粒子的扫描电镜图；
图2是本发明实施例1制备得到的药物纳米粒子的扫描电镜图；
图3是本发明实施例1制备得到的药物球囊的扫描电镜图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
例如，本发明采用的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PEG-PCL)购自：上海甄准生物科技有限公司，PEG数均分子量：2000，PCL数均分子量：2000。聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(PEG-PLA)购自：上海甄准生物科技有限公司，PEG数均分子量：2000，PLA粘度：0.9-1.2dl/g。聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物(PEG-PLGA)，PEG数均分子量：2000，PLGA(75:25)粘度：0.5-0.8dl/g，PLGA(50:50)粘度：0.3-0.5dl/g，均购自：西安瑞禧生物科技有限公司。
聚乙烯醇(PVA)购自：天润药业有限公司，型号：4-88；海藻酸钠购自：青岛黄海生物制药有限责任公司；海藻糖购自：江苏汉斯通药业有限公司，规格：注射级；泊洛沙姆188，购自：西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司；乳糖购自江苏汉斯通药业有限公司，规格：注射级。蛋黄卵磷脂购自Lipoid公司，规格：注射级；球囊由乐普(北京)医疗器械股份有限公司提供，3.5mm直径×20mm长度；
本发明中核壳结构粒子的载药量测试方法如下：取核壳结构粒子50mg，加5mL乙腈，超声10分钟，加乙腈定容至10mL，离心，取上清液，分别注入高效液相色谱仪，按中华人民共和国药典(2020年版)通则0512高效液相色谱法测定核壳结构粒子中药物(雷帕霉素)的含量，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-水(60：17：23)为流动相，检测波长280nm，流速1mL/min，柱温40℃。粒径D50测试：取核壳结构粒子或者药物纳米粒子10mg，加入5ml纯化水分散均匀后，通过粒度分布测定仪进行测试；取连续测量3次的平均值。
实施例1
本实施例提供了一种药物涂层球囊，包括球囊本体以及依次附着于球囊本体外侧的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层，其中，所述核壳结构层包括核壳结构粒子，所述核壳结构粒子具有内核及包裹住该内核的外壳，所述内核为雷帕霉素粒子，所述外壳为PEG-PCL外壳；所述药物纳米粒子层包括药物纳米粒子，所述药物纳米粒子为雷帕霉素纳米粒子。正电疏水修饰层包括正电修饰物质(DC-胆固醇)与疏水修饰物质(硬脂酸)。
上述药物涂层球囊的制备方法包括如下步骤：
(1)核壳结构粒子的制备
称取1g雷帕霉素和2g PEG-PCL溶解于30mL油相(二氯甲烷：丙酮的体积比＝8：2)中，在搅拌(常温，1000r/min)下，逐滴(1mL/min)注入200ml含0.1％(w/v)PVA的纯化水，搅拌12h(35℃，750r/min)，在-4℃、12000r/min下低温高速离心30min，去除上清液，底部沉淀洗涤两次，每次加入纯化水200ml，离心，冷冻干燥处理，得到核壳结构粒子。经检测该核壳结构粒子粒径D50：312nm，载药量6.83％。
(2)药物纳米粒子的制备
采用反溶剂沉淀方法制备雷帕霉素药物纳米粒子。称取0.5g雷帕霉素用5ml甲醇溶解作为油相，将此油相滴加到15ml含有2％(w/v)泊洛沙姆188水溶液中，超声30min后，加入25mg海藻糖分散均匀，冷冻干燥，得到药物纳米粒子。经检测，该该药物纳米粒子的粒径D50为481nm。
(3)涂层喷涂液的制备
取2.1g核壳结构粒子和83.6mg蛋黄卵磷脂，加入到12ml乙醇中，超声分散均匀，得到核壳结构层涂液。取150mg药物纳米粒子，7.1mg蛋黄卵磷脂，加到12ml乙醇中，超声分散均匀，得到药物纳米粒子层涂液。将DC-胆固醇20mg和硬脂酸20mg加入5ml乙醇中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液。
(4)药物球囊的制备
第一次喷涂：采用球囊喷涂机将核壳结构层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到1.0μg/mm2，晾干；
第二次喷涂：采用球囊喷涂机将药物纳米粒子层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到2.0μg/mm2，晾干；
第三次喷涂：采用球囊喷涂机将正电疏水修饰层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，晾干，使得第三次喷涂球囊的平均增重为0.2μg/mm2。本发明中第三次喷涂球囊的平均增重为：第三次喷涂球囊的平均增重＝(球囊经第三次喷涂晾干后的重量-经第二次喷涂晾干后的重量)/球囊表面积。
实施例2
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于正电疏水修饰层涂液的组成和制备方法不同，本实施例正电疏水修饰层涂液采用DC-胆固醇20mg和硬脂酸10mg加入5ml乙醇中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液。
实施例3
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于经第三次喷涂球囊的平均增重为0.1μg/mm2。
实施例4
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于正电疏水修饰层涂液的组成和制备方法不同以及喷涂增重不同，本实施例正电疏水修饰层涂液采用二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)20mg和植烷酸20mg加入5ml乙醇中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液，备用。本实施例经第三次喷涂球囊的平均增重为0.1μg/mm2。
实施例5
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于正电疏水修饰层涂液的组成和制备方法不同，本实施例正电疏水修饰层涂液采用DOPE20mg和植烷酸10mg加入5ml乙醇中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液，备用。
实施例6
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于正电疏水修饰层涂液的组成和制备方法不同，本实施例正电疏水修饰层涂液采用DOPE20mg和植烷酸20mg加入5ml乙醇中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液，备用。
实施例7
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，与实施例1的区别仅在于核壳结构层涂液和药物纳米粒子层涂液的制备方法不同，本实施例中，取2.1g核壳结构粒子，加入到12ml乙醇中，超声分散均匀，得到核壳结构层涂液。取150mg药物纳米粒子，加到12ml乙醇中，超声分散均匀，得到药物纳米粒子层涂液。
实施例8
本实施例提供了一种药物涂层球囊，包括球囊本体以及依次附着于球囊本体外侧的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层，其中，所述核壳结构层包括核壳结构粒子，所述核壳结构粒子具有内核及包裹住该内核的外壳，所述内核为雷帕霉素粒子，所述外壳为PEG-PLA外壳；所述药物纳米粒子层包括药物纳米粒子，所述药物纳米粒子为雷帕霉素纳米粒子。正电疏水修饰层包括DC-胆固醇与硬脂酸。
上述药物涂层球囊的制备方法包括如下步骤：
(1)核壳结构粒子的制备
称取0.5g雷帕霉素和0.5gPEG-PLA溶解于1mL油相(丙酮)中，在搅拌(常温，1000r/min)下，逐滴(1mL/min)注入100ml含0.01％(w/v)PVA的纯化水，搅拌12h(35℃，750r/min)，在-4℃、12000r/min下低温高速离心30min，去除上清液，底部沉淀洗涤两次，每次加入纯化水200ml，离心，冷冻干燥处理，得到核壳结构粒子。经检测该核壳结构粒子的粒径D50：579nm，载药量5.92％。
(2)药物纳米粒子的制备
采用反溶剂沉淀方法制备雷帕霉素药物纳米粒子。称取2g雷帕霉素用20ml乙醇溶解作为油相，将此油相滴加到100ml含有2％(w/v)泊洛沙姆188水溶液中，超声30min后，加入25mg甘露醇分散均匀，冷冻干燥，得到药物纳米粒子。经检测，该该药物纳米粒子的粒径D50为593nm。
(3)涂层喷涂液的制备
取2.1g核壳结构粒子和2.1g吐温80，加入到3ml水中，超声分散均匀，得到核壳结构层涂液。取150mg药物纳米粒子和150mg泊洛沙姆188，加到3ml水中，超声分散均匀，得到药物纳米粒子层涂液。将DC-胆固醇20mg和硬脂酸20mg加入5ml正己烷中，超声分散均匀，得到正电疏水修饰层涂液。
(4)药物球囊的制备
第一次喷涂：采用球囊喷涂机将核壳结构层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到1.0μg/mm2，晾干；
第二次喷涂：采用球囊喷涂机将药物纳米粒子层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到2.0μg/mm2，晾干；
第三次喷涂：采用球囊喷涂机将正电疏水修饰层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，晾干，使得第三次喷涂球囊的平均增重为0.2μg/mm2。
实施例9
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，按照实施例1的方法制备药物纳米粒子、药物纳米粒子层涂液以及正电疏水修饰层涂液；
第一次喷涂：采用球囊喷涂机将药物纳米粒子层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到2.0μg/mm2，晾干；
第二次喷涂：采用球囊喷涂机将正电疏水修饰层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，晾干，使得第二次喷涂球囊的平均增重为0.2μg/mm2。第二次喷涂球囊的平均增重＝(球囊经第二次喷涂晾干后的重量-经第一次喷涂晾干后的重量)/球囊表面积。
实施例10
本实施例提供了一种药物涂层球囊及其制备方法，按照实施例1的方法制备核壳结构粒子、核壳结构层涂液以及正电疏水修饰层涂液；
第一次喷涂：采用球囊喷涂机将核壳结构层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，使得球囊表面雷帕霉素的浓度达到2.0μg/mm2，晾干；
第二次喷涂：采用球囊喷涂机将正电疏水修饰层涂液喷涂到球囊表面，球囊喷涂机喷涂参数为，滴注流速：3.6ml/h，超声功率：0.05W，晾干，使得第二次喷涂球囊的平均增重为0.2μg/mm2。
对比例1
本对比例提供了一种药物涂层球囊，包括球囊本体以及依次附着于球囊本体外侧的核壳结构层和药物纳米粒子层，其中，所述核壳结构层包括核壳结构粒子，所述核壳结构粒子具有内核及包裹住该内核的外壳，所述内核为雷帕霉素粒子，所述外壳为PEG-PCL外壳；所述药物纳米粒子层包括药物纳米粒子，所述药物纳米粒子为雷帕霉素纳米粒子。
上述药物涂层球囊按照实施例1的方法制备，区别仅在于，球囊表面未经第三次喷涂，即未喷涂正电疏水修饰层涂液。
实验例1考察不同粒径的核壳结构粒子的体外药物释放情况
考察不同粒径的核壳结构粒子的体外释放情况，共分为5组实验，各组实验采用的雷帕霉素与PEG-PCL的质量、油相体积、油相中二氯甲烷与丙酮体积比以及搅拌转速见下表1所示，分别按照下表处方称取雷帕霉素和PEG-PCL，按下表处方量取二氯甲烷和丙酮混合制备油相，将雷帕霉素和PEG-PCL溶解于油相中，得到含药物的油相。然后在常温下以表格中相应的转速搅拌该含药物的油相，在搅拌下逐滴(1mL/min)注入含0.1％(w/v)PVA的水溶液200ml，注入完毕之后，在转速750r/min，温度为35℃的条件下继续搅拌12h。接着在转速为12000r/min、温度为-4℃下低温高速离心30min，去除上清液，底部沉淀加入纯化水洗涤两次，每次加水200ml，离心，冷冻干燥处理，得到核壳结构粒子。
表1不同处方与工艺条件的核壳结构粒子及其粒径
Figure BDA0003688841080000161
然后通过下述方法测试核壳结构粒子的体外药物释放情况。
取核壳结构粒子10mg，加释放介质适量，振摇使均匀分散，并全量转移置1000ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀。采用摇瓶法，160转/分钟，释放介质是含0.03％(w/v)SDS的PBS(pH7.4)溶液，体积40ml；取样时间点：1天、4天、7天、14天、28天、60天、90天。按照取样时间点取样品，每次取样量1.5ml，补液量1.5ml。待测溶液过0.5um滤膜后备用。按中华人民共和国药典(2020年版)通则0512高效液相色谱法测定供试品溶液中雷帕霉素的含量，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-水(体积比为60：17：23)为流动相，检测波长280nm，流速1mL/min，柱温40℃。
表2累积释放度(％)
Figure BDA0003688841080000171
由上表可知，相比于试验组1来说，试验组2-4具有更好的缓释作用，延长药物作用时间的效果更好。而试验组1因粒径较小而导致药物释放的较快，28天即可释放100％，而试验组5因粒径较大药物释放周期过长，90天仅释放69.9％，因此，本发明优选核壳结构粒子的粒径D50为300nm～6μm。
实验例2
取各实施例和对比例制得的药物球囊使用体外模拟运输设备(参见医药行业标准《YY/T 0807-2010》)模拟药物球囊在体内输送回撤、扩张过程中药物损失和扩张过程中药物涂层转移到血管内壁，间接评估涂层的有效性和安全性、抗冲刷能力。
测试方法：将体外模拟运输设备水浴加热，维持温度在37℃，将设备末端连接硅胶模拟血管(由上海璞临医疗科技有限公司提供，直径3.0mm)，将药物球囊产品插入此设备中，在囊体部位进入模拟血管中时，打压充起球囊至8atm压力，保压后1min后，抽负压后，依次收集模拟血管内液体、模拟血管、体外模拟运输设备中的液体和扩张后的球囊。按照如下方法测试其中雷帕霉素的含量。取待测样品加溶剂乙腈使雷帕霉素溶解并定量稀释，离心，取上清液，分别注入液相色谱仪，按中华人民共和国药典(2020年版)通则0512高效液相色谱法测定雷帕霉素的含量，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-水(体积比为60：17：23)为流动相，检测波长280nm，流速1mL/min，柱温40℃，记录色谱图，计算模拟血管内液体、模拟血管、体外模拟运输设备中的液体和扩张后的球囊中雷帕霉素的总质量，计算各部分雷帕霉素占总质量的百分数。
结果见表3所示。
表3体外模拟运输实验结果
Figure BDA0003688841080000181
由上表结果可知，相比于对比例1来说，本发明实施例1-10的药物涂层转移到血管壁的药物量显著提高，输送过程损失量明显减少。
实施例1与实施例7比较可知，本发明优选的方案中通过在核壳结构层中加入粘结剂以及在纳米粒子层加入粘结剂能够进一步提高转移到血管壁的药物量，降低输送过程损失量和球囊扩张收缩损失量。
实施例1与实施例9-10比较可知，本发明优选的方案中通过依次附着于基体表面的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层的设置，能够进一步提高转移到血管壁的药物量，降低输送过程损失量和球囊扩张收缩损失量。
实施例1-6比较可知，本发明优选的方案中通过采用植烷酸和二油酰基磷脂酰乙醇胺作为疏水性物质和正电修饰物质，能够进一步提高转移到血管壁的药物量，降低输送过程损失量和球囊扩张收缩损失量。
实施例1-3以及实施例4-6比较可知，本发明通过控制正电修饰物质和疏水性物质的质量比在优选的范围内能够进一步提高转移到血管壁的药物量。
实验例3体内药物代谢动力学实验
白猪12只，随机分为2组，实验组和对照组，每组6只白猪，实验组白猪冠脉血管LAD(左前降支)、LCX(左回旋支)和RCA(右冠状动脉)分别介入1个实施例5的药物球囊，对照组白猪冠脉血管LAD(左前降支)、LCX(左回旋支)和RCA(右冠状动脉)分别介入1个对比例1制备球囊，球囊扩张1次×60S，回撤。然后在0天(介入后)、7天、28天分别处死实验组和对照组的动物，每个时间点各组处死2只动物，解剖取出球囊扩张部位血管，-80℃冷冻储存。将血管壁组织样品室温解冻，采用LC-MS/MS法测试血管组织样品中雷帕霉素的平均浓度，结果见下表所示。
表4血管组织中的药物浓度/(ng/mg)
0天 7天 28天
实验组 215.44 59.61 6.20
对照组 32.79 98.62 0.05
由药物代谢动力学研究的结果显示，本发明实施例5制得的药物球囊释放到血管组织中的药物量明显高于对比例药物球囊。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (25)

1.一种药物涂层，其特征在于，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的药物活性涂层和正电疏水修饰层，所述正电疏水修饰层包括正电修饰物质和疏水性物质；所述药物活性涂层包括核壳结构层和药物纳米粒子层；所述疏水性物质为植烷酸，所述正电修饰物质为二油酰基磷脂酰乙醇胺；所述核壳结构层包括核壳结构粒子，所述核壳结构粒子具有内核及包裹住该内核的外壳，所述内核为药物粒子，所述外壳为聚合物外壳；
所述药物纳米粒子层包括药物纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构粒子的粒径D50为100nm~9µm。
3.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构粒子的粒径D50为300nm~6µm。
4.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述药物纳米粒子的粒径D50为100nm-600nm。
5.根据权利要求1-4中任一所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层包括依次附着于基体表面的核壳结构层、药物纳米粒子层和正电疏水修饰层。
6.根据权利要求1-4中任一所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层还满足如下A-F中的至少一项：
A、所述核壳结构层还包括粘结剂；
B、所述聚合物外壳为两亲聚合物外壳，所述两亲聚合物包括亲水嵌段和疏水嵌段，所述亲水嵌段为聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚，所述疏水嵌段为聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚羟基乙酸、聚丙交酯、聚己内酯和聚乙交酯丙交酯中的至少一种；
C、所述药物纳米粒子层还包括粘结剂；
D、所述核壳结构层中药物含量与药物纳米粒子层中药物含量之比为1-5：1-5；
E、所述药物为防治冠心病的药物；
F、所述核壳结构层中药物含量为1~5µg/mm2；和/或，所述药物纳米粒子层中药物含量为1~5µg/mm2。
7.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构层的粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构层中粘结剂与核壳结构粒子的质量比为1:1-26。
9.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，核壳结构粒子中所述药物粒子与聚合物外壳的质量比为0.5-5：0.5-50。
10.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述药物纳米粒子层的粘结剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种。
11.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述药物纳米粒子层中粘结剂和药物纳米粒子的质量比为1:1-25。
12.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构层中药物含量与药物纳米粒子层中药物含量之比为1-2：1-2。
13.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述防治冠心病的药物选自雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物。
14.根据权利要求1-4中任一所述的药物涂层，其特征在于，所述正电疏水修饰层还满足如下（1）-（3）中的至少一项：
（1）正电修饰物质和疏水性物质的质量比为10-20:10-20；
（2）以正电修饰物质和疏水性物质的总质量计，正电疏水修饰层的含量为0.1-1µg/mm2。
15.根据权利要求14所述的药物涂层，其特征在于，正电修饰物质和疏水性物质的质量比为20:10。
16.根据权利要求1-4中任一所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构粒子包括如下原料：药物0.5-5重量份，两亲聚合物0.5-50重量份，油相1-50体积份、含乳化剂的水溶液100-2000体积份；其中，重量份与体积份的配比关系为g/mL。
17.根据权利要求16所述的药物涂层，其特征在于，所述核壳结构粒子中，所述油相选自二氯甲烷、丙酮中的一种或其组合。
18.根据权利要求1-4中任一所述的药物涂层，其特征在于，所述药物纳米粒子包括如下原料：药物0.5-2重量份、油相5-20体积份、含乳化剂的水溶液5-100 体积份；其中，重量份与体积份的配比关系为g/mL。
19.根据权利要求18所述的药物涂层，其特征在于，所述药物纳米粒子中，所述油相选择甲醇、乙醇中的一种或其组合。
20.根据权利要求16所述的药物涂层，其特征在于，所述乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种；和/或，含乳化剂的水溶液中乳化剂的质量体积百分数为0.01-2%。
21.根据权利要求18所述的药物涂层，其特征在于，所述乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、吐温80、泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和甲基纤维素中的至少一种；和/或，含乳化剂的水溶液中乳化剂的质量体积百分数为0.01-2%。
22.一种药物涂层球囊，其特征在于，包括球囊本体和附着于球囊本体外的药物涂层，所述药物涂层为权利要求1-21中任一所述的药物涂层。
23.一种权利要求22所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1步骤：将含药物的涂液喷涂于球囊本体的外侧，干燥形成药物活性涂层；
S2步骤：取正电修饰物质、疏水性物质与有机溶剂混合制得正电疏水修饰层涂液，将正电疏水修饰层涂液喷涂于药物活性涂层的外侧，干燥形成正电疏水修饰层，制得药物涂层球囊；所述含药物的涂液包括核壳结构层涂液和药物纳米粒子层涂液；
所述核壳结构层涂液的制备包括，取核壳结构粒子与有机溶剂混合，制得核壳结构层涂液；
所述药物纳米粒子层涂液的制备包括，取药物纳米粒子与有机溶剂混合，制得药物纳米粒子层涂液。
24.根据权利要求23所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自烷烃类、醇类和水中的至少一种；和/或，正电修饰物质的质量、疏水性物质的质量与有机溶剂的体积之比为10-20mg:10-20mg：5mL。
25.根据权利要求23所述的药物涂层球囊的制备方法，其特征在于，核壳结构层涂液中，加入的所述核壳结构粒子的质量与有机溶剂的体积之比为2.1g:3-12mL；和/或，药物纳米粒子层涂液中，加入的所述药物纳米粒子的质量与有机溶剂的体积之比为150mg:3-12mL。
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