KR101451823B1

KR101451823B1 - 제어 방출 골격근 이완제 투약 형태의 제조

Info

Publication number: KR101451823B1
Application number: KR1020107028313A
Authority: KR
Inventors: 고피 벤카테쉬; 제임스 엠 클레벤저; 티모시 그린스테드
Original assignee: 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2014-10-16
Also published as: TWI458480B; CA2727935C; CL2009001447A1; CO6300903A2; MY153712A; PT2303020T; US20120196028A1; CR11864A; TW201503915A; JP5636364B2; AU2009259993A1; US20100098832A1; ES2625485T3; AU2009259993B2; NZ589856A; MX2010013760A; CN106860430A; JP2011525188A; EP2303020B1; TW201004615A

Abstract

본 발명은 사이클로벤자프린을 포함하는 연장된 방출 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 코팅 불활성 입자를 사이클로벤자프린을 함유하는 약물 레이어링 조성물로 코팅하여 IR 비드를 형성하고, 그 후 IR 비드를 연장된-방출 코팅으로 코팅하여 ER 비드를 형성하는 단계를 포함한다.

Description

제어 방출 골격근 이완제 투약 형태의 제조{PREPARATION OF CONTROLLED RELEASE SKELETAL MUSCLE RELAXANT DOSAGE FORMS}

본 출원은 2008년 6월 20일 출원된 미국 가출원 제61/074,464호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 공개내용은 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.

본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르를 포함하는 즉시 방출(IR) 비드를 제조하는 단계; 및 b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

심장 혈관 질환, 만성 통증, 근육 경련의 이완과 특별히 노인들에게서 나타나는 관련 증상들과 같은 징후들을 위한, 제어 방출 투약 형태의 개발 및 상용화의 주요 목적은 확장된 기간 동안 치료에 효과적인 농도로 약물을 유지시키기 위하여 약물을 운반하는 데 있으며, 이를 통하여 환자의 순응과 치료 효능을 높여주고, 그로 인해 치료 비용의 감소와 부작용을 줄이는 데 있다.

많은 치료 약제는 흡수 부위에서 또는 그 근처에서 일정한 속도로 유용하도록 만들어질 때 가장 효과적이다. 이와 같이 유용하게 만들어지는 치료 약제의 흡수는 대체적으로 효능의 극대화와 독성으로 인한 부작용의 최소화로 이어지는 바람직한 혈장 농도를 야기한다. 경구 투약을 위하여 매트릭스 정제 기반 및 다중미립자(multi-particulate) 캡슐 기반의 약물 전달 시스템을 개발하기 위한 많은 노력이 이루어지고 있다.

미국특허 제4,839,177호(Colombo 등, Jagotec AG에 양도됨) 는 약제를 포함한 활성 물질과, 물을 함유하고 있는 유체 안으로 제어된 속도로 방출되는 임의의 형태의 물질들의 제어된 방출에 대하여 광범위하게 언급하고 있다. 상기 특허는 활성 물질을 포함하는 저장소(deposit) 코어와, (a) 물과 접촉 시 고도의 팽창성을 가지는 폴리머 재료와 겔 성질을 가지는 폴리머 재료, 또는 (b) 팽창성과 겔 성질을 모두 가지는 단일 폴리머 재료 중 적어도 한가지, 그리고 저장소 코어에 적용되는 지지체 플랫폼(여기에서 지지체 플랫폼은 수불용성 폴리머 재료로 구성되어 있음)으로 구성되는 활성 물질들을 제어된 속도로 방출하기 위한 시스템에 관한 것이다.

미국 특허 제4,851,228호와 제4,968,507호(둘다 Zentner 등, Merck & Company에 양도됨)는 약학적 활성 작용제의 제어 방출을 위한 다중미립자 삼투성 펌프에 관하여 언급하고 있는데, 각각의 삼투성 펌프의 구성요소는 필수적으로 활성 작용제를 포함하는 코어 및 반투과성 폴리머와, 벽을 통하여 분산되는 적어도 하나의 pH 무반응 기공 형성 첨가제를 포함하고 있는 속도 조절 수불용성 벽으로 구성되어 있다. 미국 특허 제4,590,062호(Jang, Tech Trade Corporation에 양도됨)와 미국 특허 제4,882,167호(Jang)는 소수성 폴리머(예, 에틸셀룰로오스)와 왁스, 지방산, 중성 지질 또는 그들의 조합의 매트릭스 조합과 함께 건조 혼합함으로써 생산된 활성 물질을 포함한 압축물에 관한 것이다.

미국 특허 제4,996,047호(Kelleher, Richardson-Vicks에 양도됨)는 이온 교환 수지 입자에 결합된 약리학적으로 활성인 약물을 갖는 이온-교환 수지 입자들의 단위 투약 형태의 경구 약학 조성물에 관한 것이며, 약물-수지 복합 입자들은 물이 통과하지 않는 확산 장벽으로 코팅되어 있어 활성 약물의 제어 방출을 제공한다. 미국 특허 제5,120,548호(McClelland 등, Merck & Company에 양도됨)는 물을 함유한 환경에 노출되면 팽창하는 폴리머의 조성물, 복수의 제어 방출 팽창 조절자, 적어도 한 개의 활성 작용제, 및 조성물 주위를 코팅하는 수불용성 폴리머 또는 조성물 주위의 미세 다공성 벽 중 어느 하나를 포함한 제어 방출 약물 전달 장치에 관한 것이다. 미국 특허 제5,350,584호(McClelland 등, Merck & Company에 양도됨)는 약제와 하전 수지를 포함하는 미세결정질의 셀룰로오스가 없는 다중미립자의 제조 공정에 관한 것이다. 결과로서 생기는 구형화 비드는 소정의 제어 방출 투약 형태에 사용될 수 있다.

미국 특허 제5,366,738호(Rork 등, Merck & Company에 양도됨)는 활성 작용제의 제어 방출을 위한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상기 약물 전달 장치는 활성 작용제와 수화 작용시 젤라틴성의 미세 입자를 형성하는 폴리머를 가진 압축된 코어와, 코어를 둘러싸고 코어에 붙어있는 가소제와 폴리머를 포함하는 수불용성, 수불통과성의 폴리머 코팅을 포함한다.

미국특허 제5,582,838호(Rork 등, Merck & Company에 양도됨)는 유용한 작용제를 제어 방출하기 위한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상기 약물 전달 장치는 적어도 두 개의 층을 갖는 압축 코어를 포함하며, 적어도 한 층은 유용성 작용제와 수화 작용시 미세한 폴리머 겔 비드를 형성하는 폴리머의 혼합물이고, 적어도 하나의 외곽층은 수화시 미세한 폴리머 겔 비드를 형성하는 폴리머를 포함한다. 수불용성, 수불투과성 코팅이 코어 부분에 도포되며 그 코팅은 코어 표면의 약 5~75% 사이에 드러난 구멍들을 가지고 있다.

미국 특허 제5,874,418호(Stella 등, Cydex에 양도됨)는 운반체, 및 술포알킬 에테르-사이클로덱스트린과 치료제의 혼합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르-사이클로덱스트린 유도체와 복합체를 형성하지 않는다. 지연되고, 유지거나 또는 제어되는 방출 제제가 또한 기술되며, 이때 약제의 코어가 파일(file) 형성 작용제와 기공 형성 작용제를 포함하는 필름 코팅제로 코팅된다. 미국 특허 제5,882,682호(Rork 등, Merck & Company에 양도됨)는 수화시 젤라틴성의 미세 입자를 형성하는 폴리머, 코어를 제조하는데 사용되는 유용한 작용제와 다른 부형제의 균일한 혼합물을 제조하는 단계; 혼합물을 코어로 압축하는 단계; 코어 전체를 폴리머와 가소제를 포함하는 수불용성, 수불투과성 폴리머로 코팅하는 단계; 그리고 코팅을 통해서 구멍들을 형성하는 단계를 포함하는 약물 전달 방법에 관한 것이다.

미국특허 제5,952,451호(Zhao, Guilford Pharmaceuticals에 양도됨)는 생물학적 활성 물질과 폴리(포스포에스테르)를 포함하는 고분자량 폴리(포스포에스테르) 조성물의 제조 방법 및 그로부터 생산되는 고분자량 조성물에 관한 것이다. 그렇게 해서 생산된 폴리머는 시간적으로 연장된 방출된 약물 전달 시스템에 유용하다. 미국 특허 제6,004,582호(Faour 등, Laboratorios Phoenix U.S.A에 양도됨)는 제 1 활성 작용제와 삼투성 작용제를 포함하는 압축 코어와, 코어를 둘러싸며 그 안에 미리 형성된 통로를 가지는 반투과성 막을 포함하는 다중층의 삼투성 장치에 관한 것이며, 상기 막은 사용 환경에서는 유체에 투과성이고 제 1 활성 작용제에는 실질적으로 불투과성이다. 상기 반투과성 막은 바람직하게는 필수적으로 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리(에틸렌 글리콜)로 구성되어 있다. 외부 코팅은 폴리(비닐피롤리돈)과 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함할 수 있으며, HPMC, 에틸셀룰로오스, 하이드록실 에틸셀룰로오스, CMC, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 및 그들의 조합과 같은 물질을 더 포함할 수 있다.

WO 제99/18937호(Kleinbart등, Merck & Company)는 약학적으로 효과적인 양의 사이클로벤자프린과 칼슘 포스페이트 2염기수화물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 정제는 한 시간 이내에 유효성분 대부분을 방출한다. WO 제99/30671호(Ron E.S.)는 약학적 활성 성분과 부형제를 포함하는 방향성 입자를 포함하는 경구용 전달 수단에 관한 것이며, 여기서 전달 수단은 약학적 활성 성분의 제어된 전달을 제공하기 위하여 제형화된다. 상기 전달 수단은 그 입자에 지속적인 약물 전달을 제공하기 위하여 코팅을 더 포함할 수 있다. WO 제98/53802호(Faour 등, Laboratorios Phoenix USA)는 하나의 사용 환경에는 바깥층에서 제 1 활성 작용제를 전달하고 또 다른 사용 환경에는 코어에서 제 2 활성 작용제를 전달할 수 있는, 다중층 삼투성 장치에 관한 것이다. 내부의 반투성 막과 제 2 활성 작용제 함유 외부 코팅제 사이에서 침식가능한 폴리머 코팅제는 폴리(비닐피롤리돈)-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다. 코어의 활성 작용제는 침식가능한 플러그를 함유하는 기공을 통해 전달된다.

WO 제98/18610호(Van Lengerich)는 활성 작용제를 함유하는 입자들에 관한 것이며, 상기 입자는 매트릭스 재료를 실질적으로 파괴하지 않고 활성 성분의 제어 방출을 제공한다. 방출 속도를 제어하는 성분은 입자들로부터 도포제(encapsulant)의 방출 속도를 제어하기 위해 매트릭스에 포함되어 있다. 소수성 성분이나 높은 수(water) 결합 능력 성분이 방출 시간을 연장하기 위해 사용될 수 있다. 방출 성질은 또한 도포제를 미리코팅하고/하거나 필름 형성 성분으로 입자들을 코팅함으로써 제어될 수 있다. WO 제98/06439호(Oedemoed, Osteotech)는 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/ 폴리부틸렌-테레프탈레이트 코폴리머와 같은 폴리에테르 에스테르 코폴리머를 포함하는, 매트릭스 안에 캡슐화된 생물학적 활성 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 폴리에테르 에스테르 코폴리머는 활성 작용제의 분해를 막아주고 그로 인해 약물 전달을 촉진한다.

골격근 이완제인 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드는 과다약화(hyperphasic) 장애의 반대로서 과도한 긴장하에서의 지나친 근육 강직성을 감소시키거나 없애주는, 집중적으로 작용하는 약물이다. Flexeril^®은 코팅된 정제(tablet) 형태로써 즉시 방출되는 사이클로벤자프린 조성물이다. Flexeril^® 정제는 사이클로벤자프린과 부형제(락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 색소)를 혼합하고 압축한 다음, 그 결과의 정제를 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머 용액 (하이드록시프로필셀룰로오스/하이드록시프로필메틸셀룰로오스)으로 코팅함으로써 제조된다. Flexeril^®정제는 5mg 또는 10mg 투여량으로 유통되며, 바람직한 치료 효과를 제공하기 위해 일반적으로 하루에 세번 복용하도록 한다. 10mg의 사이클로벤자프린 HCl을 포함하는 Flexeril^®IR(즉시 방출) 정제는 근육 기능을 방해하지 않고 국부적 기원의 골격근 경련을 완화시키기 위하여 하루에 3번 복용한다. 하루 세 번의 경구 투여는 특히 노인에게서 환자 순응의 문제가 있다. 따라서, 실질적으로 피험자간 가변성을 최소화시키며 특별히 노인 집단에 있어서 삶의 질을 향상시키기 위해, 하루에 한번 투여, 특히 15mg과 30mg의 투약 형태로 하기에 적절한, 변형된 방출 골격근 이완제에 대한 필요성이 존재한다.

부가적으로, 특정 약동학적 성질을 전달하고 실제 현실에서의 수송이나 보관조건하에서도 작동될 수 있는 약학적 투약 형태를 재생가능하고 지속적으로 생산할 수 있는 제조공정을 가진다는 것은 중요하다. 승인된 규격에 맞는 제품을 지속적으로 공급하지 못하는 공정이란 상업적인 목적에서도 실용적이지 않다. 규격에 어긋나는 제품은 관련 기관으로부터 승인된 약동학적 안정적 성능을 전달한다고 보장되지 않기 때문에, 폐기되어야 한다. 제조 공정은 일반적으로 수많은 단계를 포함하며, 그 중의 어느 것 하나도 결과 제품의 약동학적 성능 물성에 영향을 끼칠 수 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르를 포함하는 즉시 방출(IR) 비드를 제조하는 단계; 및 b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 ER 코팅 단계 b) 전에, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일(seal) 코팅 조성물로 단계 a)의 IR 비드를 코팅하는 단계를 더 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링(layering) 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된(layered) 비드를 형성하는 단계; 및 b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 ER 코팅 단계 b) 전에, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 단계 a)의 IR 비드를 코팅하는 단계를 더 포함한다.

하나의 구체예에서 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; 및 c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 구체예에서 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계; 및 c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약 4~12시간 동안 약 60℃에서 ER 비드를 경화하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매(예, 수성 유기 용매)를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 약 20~25 메쉬 불활성 입자들을 코팅하는 단계; 코팅된 불활성 입자들을 건조시켜, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머와 물을 포함하는 시일 코팅 조성물로 상기 약물 레이어링된 비드를 코팅하는 단계; 상기 코팅된 약물 레이어링된 비드를 건조하여, IR 비드를 형성하는 단계; 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 상기 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 수성 유기 용매를 포함하는 약 25중량% 고형분 포함 약물 레이어링 조성물로, 약 20~25 메쉬 불활성 입자를 코팅하는 단계; 코팅된 불활성 입자를 건조하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머와 물을 포함하는 약 8~10중량% 고형분 포함 시일 코팅 조성물로 약물 레이어링된 비드를 코팅하는 단계; 코팅된 약물 레이어링된 비드를 건조하여, IR 비드를 형성하는 단계(예를 들면, 약물 적재: 25% w/w); 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머와 선택적 가소제를 포함하는 약 6중량% 고형분 포함 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하는 단계; 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 코팅된 IR 비드를 건조하여, ER 비드를 형성하는 단계; 및 선택적으로 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 최대 약 4시간 동안 약 60℃에서 체질한 ER 비드를 경화하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 내용 중에

본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드 MR(변형된 방출) 캡슐에 대한 계획된 표적 방출 프로파일을 보여준다.
도 2는 하루에 3번 주어진 1x10mg Flexeril^®과 하루에 한번 주어진 1x30mg 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐을 복용한 후에, 모의실험 1일째 혈장 수준을 보여준다.
도 3은 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐 제조 공정의 순서도를 보여준다.
도 4는 피벗 PK 임상 연구에서 시험된 사이클로벤자프린 HCl 변형 방출(MR) 캡슐, 30mg 대 Fexeril(사이클로벤자프린HCl 즉시 방출(IR) 정제, 10mg) 하루에 세번 투여(t.i.d.)의 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 5는 CMR 30mg에 대한, 실제와 시뮬레이션된 시험관내 방출 프로파일을 보여준다(모의실험된 프로파일은 임상 연구로부터 파생된 PK 파라미터를 사용하여 얻어짐).
도 6은 40℃/75%RH에서 유도-봉인 HDPE 보틀(bottles) 내에 저장된 사이클로벤자프린HCl 변형 방출(MR) 캡슐, 30mg의 약물 방출 프로파일을 보여준다.

본원에서 인용된 모든 문헌은 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 포함되어 있다. 어떤 문헌의 인용이 본 발명에 대해 선행하는 기술로 인정하는 것으로서 해석되지는 않는다.

용어 "약물" "활성물질" "활성 약학 성분" 등은 서로 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 특정 약물 또는 활성 작용제에 대한 모든 참조는 특별히 다른 것으로 지적되지 않는 한, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 에스테르, 이성질체 등을 포함한다.

여러 가지 구체예에서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 약학 조성물의 제조방법, 즉, 경구 투약 형태의 골격근 이완제, 예를 들면, 사이클로벤자프린의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a)사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르를 포함하는, 즉시 방출(IR) 비드를 제조하는 단계; 및 b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 ER 코팅 단계 b)전에, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일(seal) 코팅 조성물로 단계a) 의 IR 비드를 코팅하는 단계를 더 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; 및 b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 ER 코팅 단계 b) 전에, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 단계 a)의 IR 비드를 코팅하는 단계를 더 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; 및 c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 불활성 입자는 약 20~25메시의 입자 크기를 갖는다. 또 다른 구체예에서 약물 레이어링 조성물 내의 약학적으로 허용되는 용매는 수성 유기 용매를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 시일 코팅 조성물은 용매로서 물을 더 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; b) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계; 및 c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약 4~12시간 동안 약 60℃에서 ER 비드를 경화하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 상기 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 상기 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약 60℃ 초과에서 단계 c)로부터의 ER 비드를 경화하는 단계를 더 포함한다. 그 경화 공정은 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 또는 약 2시간 동안 수행될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약물 레이어링된 비드를 형성한 후에 건조 단계를 더 포함한다. 예를 들면, 상기 방법은 (a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; (a1) 상기 약물 레이어링된 비드를 건조하는 단계; (b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 상기 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; (c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 상기 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 건조 단계 (a1)은 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 수행된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 IR 비드를 형성한 후 건조 과정을 더 포함한다. 예를 들면, 상기 방법은 (a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; (b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; (b1) 상기 IR 비드를 건조하는 단계; (c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 상기 IR 비드를 코팅하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 건조 단계 (b1)은 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 수행된다.

또 다른 구체예에서는 본 발명은 ER 비드를 형성한 후 건조 단계를 더 포함한다. 예를 들면, 상기 방법은 (a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; (b) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일 코팅 조성물로 상기 약물 레이어링된 비드를 코팅하여, IR 비드를 형성하는 단계; (c) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 상기 IR 비드를 코팅하는 단계; 및 (c1) 코팅된 즉시 방출 비드를 건조하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조를 포함한다.

하나의 구체예에서 본 발명은 a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르, 및 수성 유기 용매를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 약 20~25메시 불활성 입자들을 코팅하는 단계; b) 코팅된 불활성 입자들을 건조하여, 약물 레이어링된 비드를 형성하는 단계; c) 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머와 물을 포함하는 시일 코팅 조성물로 상기 약물 레이어링된 비드를 코팅하는 단계; d) 코팅된 약물 레이어링된 비드를 건조하여, IR 비드를 형성하는 단계; e) 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하는 단계; 및 f) 약 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 코팅된 즉시 방출 비드를 건조하여, ER 비드를 형성하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 약학적으로 허용되는 불활성 입자들은 먼저 약물 레이어링 조성물로 코팅된다. 적절한 약학적으로 허용되는 입자들의 비제한적인 예로는 적절한 입자크기 또는 입자 크기 분포(예를 들면 약 20~25메쉬)를 가지는 당류 구형체 또는 비드(예를 들면, Celphere^®, 셀룰로오스 구형체, 이산화규소 구형체, 산성 완충제 입자들, 알칼리성 완충제 입자들 등을 포함한다. 하나의 구체예에서, 불활성 입자들은 약 20~25메쉬의 입자크기를 가지는 당류 비드(논파레일 씨드(non-pareil seed))이다. 또 다른 구체예에서, 약물 함유 입자들은 과립화 및 제분(milling)에 의해, Granurex 40으로 제어된 구형화에 의해, 또는 과립화와 압출/구형화에 의해 제조되어, IR 펠릿을 형성할 수 있다.

약물 레이어링 조성물은 수성 유기 용매에서 용해되거나 분산되는 약물(예, 사이클로벤자프린 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르)을 포함한다. 비제한적인 수성 유기 용매들은 수성 케톤, 또는 수성 알코올, 예컨대, 수성 아세톤을 포함한다. 하나의 구체예에서, 수성 유기 용매는 1:1 물/아세톤이고, 상기 약물은 예를 들어, 약 25중량%의 고체 함유물에 용해된 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드이다.

다른 구체예에서, 약물 레이어링 조성물은 선택적 바인더, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머와 덱스트란, 옥수수 전분 같은 다당류, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체를 더 포함한다. 하나의 구체예로, 약물 레이어링 조성물은 본원에서 기술된 바인더를 포함한다. 다른 구체예에서, 약물 레이어링 조성물은 바인더를 포함하지 않는다.

약물 레이어링 조성물의 코팅 중량(즉, 코팅하고 건조한 후에 비드의 중량 증가 퍼센티지로 표시되는, 불활성 입자들의 표면에 침전된 수성 유기 용매에서 용해된 고형물의 중량)은 요구되는 약의 투여량에 따라 변할 수 있으며, 약 5중량%, 약10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 또는 30중량%를 포함하여, 약 5중량%부터 약 30중량%까지의 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 약물 레이어링 조성물의 코팅 중량은 약 25중량%이다.

약물 레이어링 조성물은 Glatt사에서 제조한 것과 같이 연속적 또는 배치 타입 유체층(fluid bed) 코팅 장치를 포함하여 임의의 적절한 방법으로 도포될 수 있다. 예를 들면, 약물 레이어링은 18인치 하부 스프레이(bottom spray) Wurster 인서트가 구비된 Glatt GPCC 120상에서 수행될 수 있다(예, 중심에 1.5mm 구멍들을 가지고 바깥 원주 부분에 2.0mm 구멍들을 가진 타입 "C" 공기 분배판을 사용, 또는 중심에 2.0mm 구멍들을 가지고 바깥 원주 부분에 3.5mm 구멍들을 가진 타입 "D" 공기 분배판을 사용). 유체층 코팅 장치는 코팅 중에 약물 레이어링된 비드의 응집을 최소화하는 임의의 적절한 상태 하에서 작동될 수 있고, 그것은 본원에서 기술되는 코팅 중량을 제공한다. 예를 들면, 분배판으로부터 구획 높이가 약 53mm일 수 있으며, 약 45mm부터 약 55mm까지의 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 분배판으로부터 구획 높이는 약 53±2mm이다. 마찬가지로, 약물 레이어링 조성물이 불활성 입자 위로 분무되는 속도 및 공정 공기 부피(및 다른 작동 파라미터들)는 예를 들어, 바람직한 코팅 중량을 얻기 위해 변형될 수 있다. 예를 들면, 하나의 구체예에서, 분무 속도는 100g/분 내지 약 400g/분의 범위이고 공정 공기 부피는 약 800~1500CFM이다.

하나의 구체예에서, 그 다음에 건조된 약물 레이어링된 비드는 시일 코팅 조성물로 코팅될 수 있는데, 예를 들어, 이는 약물 레이어링된 비드의 기계적 강도를 증가시키기 위함이다. 후속 단계에서 추가되는 연장된 방출(extended release) 코팅의 성질을 방해하지 않는 임의의 적절한 시일 코팅 조성물이 사용될 수 있다. 적절한 시일 코팅 조성물은 물에서 용해되거나 분산되는 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함한다. 비제한적인 수용성 폴리머의 예들은 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 그들의 혼합물들을 포함한다. 하나의 구체예에서, 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들어, Opadry^® Clear)이다. 시일 코팅 조성물의 고형분의 함량은 약 2중량%에서 약 10중량%까지의 범위, 예를 들어, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 또는 약 10중량%일 수 있다. 하나의 구체예에서, 시일 코팅 조성물의 고형분 함량은 약 8~10중량%이다. 또 다른 구체예에서, 시일 코팅 조성물의 고형분 함량은 약 8중량%이다.

하나의 구체예에서, 시일 코팅 단계는 본원에서 기술된 유체층 코팅 장치를 사용하여 수행될 수 있고, 적절한 조건 하에서 예를 들면, 본원에서 기술된 온도 조건 하에서 유체층 코팅 장치 안에서 건조될 수 있다. 예를 들면, 시일 코팅 조성물은 200g/분의 분무 속도로 도포되고, 약 35℃에서 약 60℃까지 범위의 제품 온도에서 건조될 수 있다. 하나의 구체예에서, 제품 온도는 42℃이다. 또한 그 결과물인 시일 코팅된 약물 레이어링된 비드는 "즉시 방출"(IR) 비드로 언급되며, 이는 그 약물이 용해 또는 투약 시 본질적으로 즉시 방출되기 때문이다.

약물 레이어링 조성물을 가지고 레이어링한 후에, 그 결과물인 약물 레이어링된 비드는 수성 유기 용매를 제거하기 위하여 건조시킨다. 약물을 분해하지 않는 임의의 적절한 건조 조건이 사용될 수 있다(예를 들면, 사이클로 벤자프린 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르). 예를 들면, 약물 레이어링된 비드는 코팅 장비(예, Wurster 인서트가 구비된 Glatt 유체층 코터와 같은 유체층 코팅 장치) 안에서 건조시킬 수 있다. 적절한 건조 온도는 약 50℃이고, 예를 들면 약 45℃ 내지 약 55℃의 범위 내이다.

필요하다면, IR 비드를 건조한 후 미세물질(즉, 아주 미세한 입자들) 또는 응집체들을 제거하기 위하여 선택적으로 "크기분류(size)"할 수 있다. 예를 들면, IR 비드는 14메쉬 및 24메쉬 스크린을 이용하여 체질하여 사이즈가 작거나 큰 입자들을 제거할 수 있다.

그 다음 IR 비드는 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 "연장된 방출"(ER) 코팅 조성물로 코팅된다. 적절한 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머의 비제한적인 예들은 왁스, 수불용성 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스의 에테르, 셀룰로오스의 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 에틸셀룰로오스, 혼합된 셀룰로오스 에스테르 등), 3000~5600cps 이상의 2중량% 수용액의 점도를 갖는 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아실화 다당류, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트(예를 들면, BASF사의 Kollicoat SR30D), 폴리아크릴레이트와 폴리메타크릴레이트 폴리머 및 유도체, 에틸 아크릴레이트 및/또는 메틸메타크릴레이트의 반복 단위를 포함하는 중성 코폴리머(이를 테면 Eudragit NE ), pH 무반응 암모니오 메타크릴산 코폴리머, 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 수불용성 코폴리머(이를 테면 Eudragit RS, RS30D, RL 또는 RL30D 등), 및 그들의 조합을 포함한다. ER 코팅 조성물 내의 수불용성 폴리머는 가소화되거나 가소화되지 않을 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 수불용성 폴리머와 가소제를 포함한다. 적절한 가소제의 비제한적인 예는 글리세롤 및 이의 에스테르(예를 들면, 아세틸화 모노- 또는 디글리세라이드, 상업적으로 입수가능한 Myvacet^®9-45를 포함함), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 아세틸시트르산 트리부틸 에스테르, 아세틸시트르산 트리에틸 에스테르, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤트리부티레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 아젤레이트, 디부틸 벤조에이트, 클로로부탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸 옥살레이트, 디부틸 숙시네이트, 디부틸 부티레이트, 세틸 알코올 에스테르, 디에틸 말로네이트, 피마자유, 폴리소르베이트, N-부틸벤젠술폰아미드, N-메틸피롤리돈, 및 그들의 혼합물들을 포함한다. 가소제는 ER 코팅의 약 3 내지 30중량 %(예를 들면, 약 3중량%, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 또는 약 30중량%) 그리고 좀더 관행적으로는 ER 코팅의 약 10중량% 내지 25중량%(수불용성 폴리머의 양에 비례하여)를 포함할 수 있다.

ER 코팅 조성물은 (예를 들면, 적절한 약학적으로 허용되는 용매 중의 수불용성 폴리머와 선택적 가소제의) 용액의 형태로 또는 (예를 들면, 적절한 약학적으로 허용되는 액체 중에서 수불용성 폴리머 및/또는 선택적 가소제의) 분산액의 형태일 수 있다. 하나의 구체예에서, ER 코팅 조성물은 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액과 가소제(예를 들면, 디부틸 세바케이트)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 아세톤/물 중의 에틸셀룰로오스의 용액(예를 들면, Ethocel Premium Standard 10cps)과 가소제(예를 들면, 디에틸 프탈레이트)를 포함한다. 추가적인 구체예에서, ER 코팅은 98:2 아세톤:물 중에서 에틸 셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트의 용액을 포함한다. 또 다른 구체예에서는, ER 코팅은 약 90% 에틸셀룰로오스와 약 10 중량%의 디에틸 프탈레이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 약 88/12, 약 90/10, 약92/8, 및 약 95/5 내지 약 98/2의 아세톤/물의 중량 비율을 포함하여, 약 85중량% 내지 98중량% 의 아세톤과 15중량% 내지 2중량% 물을 포함하는, 물과 아세톤의 혼합물 중의 에틸셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트의 용액을 포함한다. 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 약 98:2 아세톤: 물 중에서, 에틸셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트의 용액을 포함한다. 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 약 98:2 아세톤 중에서 에틸셀룰로오스의 용액을 포함한다.

ER 코팅 조성물의 고형분 함량은 약 5중량% 에서 10중량%까지 변할 수 있다. 하나의 구체예에서, ER 코팅 조성물의 고형물 함량은 약 6~7중량%이다. 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물의 고형분 함량은 약 6.5중량%이다. 또 다른 구체예에서, ER 코팅 조성물은 약 6중량% 고형분 함량을 가지는 아세톤/물 중의 에틸셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트의 용액을 포함한다.

ER 코팅 조성물은 본원에서 기술한 바와 같은, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 선택적으로 본원에서 기술된 바와 같은 가소제, 및 약학적으로 허용되는 용매(본원에 기술된 바와 같음. 예를 들어 수성유기 용매)의 혼합물을 교반함으로써 제조된다. 하나의 구체예에서, ER 코팅 조성물은 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트), 및 약학적으로 허용되는 용매(예를 들어, 아세톤/물)의 혼합물을 교반함으로써 제조되고, 이때 결과로 생성되는 용액은 적당한 균질화를 확보하기 위하여 가소제를 첨가한 후 1시간 이상 최대 8시간까지(예를 들면, 약 1~2시간 동안, 약 2~6시간 동안, 약 3~4시간 동안, 또는 약 1시간 동안) 교반한다.

ER 조성물 코팅 단계는 유체층 코팅 장비로 약 75~700g/분의 분무 속도에서, 700~1500CFM의 공정 공기 부피를 사용하여 수행될 수 있다. ER 코팅된 비드는 적절한 조건에서, 예를 들면, 유체층 코팅 장치에서 본원에서 기술된 바와 같은 온도와 습도 조건 하에서 예를 들면 온도 27~40℃의 제품 온도(일반적으로 안정된 상태에서 33~34℃)에서 그리고 약 5~20℃(약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃, 약 9℃, 약 10℃, 약 11℃, 약 12℃, 약 13℃, 약 14℃, 약 15℃, 약 16℃, 약 17℃, 약 18℃, 약 19℃, 또는 약 20℃를 포함함, 그 사이의 모든 수치 값, 범위, 및 하위 범위들을 포함함; 일반적으로는 안정된 상태에서 10℃)의 이슬점에서 건조시킬 수 있다.

필요하다면, ER 비드를 건조한 후에 미세물질(즉, 아주 미세한 입자들) 또는 응집체들을 제거하기 위하여 선택적으로 "크기 분류(size)"할 수 있다. 예를 들면, ER 비드는 14메시 및 24메시 스크린을 이용하여 체질하여 크기가 작거나 큰 입자들을 제거할 수 있다.

선택적으로, ER 비드의 경화 또는 추가 건조를, 예를 들어, 종래의 오븐, 특히 트레이 건조 타입의 오븐에서 수행할 수 있다. 당업계에 공지된 다른 건조 또는 경화 방법(예를 들면, 가스 흐름(stream) 하에서 건조)이 또한 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, ER 비드는 요구되는 약물 방출 프로파일(예를 들면, 2시간 후 전체 활성물질의 약 40% 이하 방출, 4시간 후 전체 활성물질의 약 40~65% 방출, 8시간 후 전체 활성물질의 약 60~85% 방출, 그리고 선택적으로 12 시간 후 전체 활성물질의 약 75~85%가 방출됨)을 부여하기 위하여 설정된 이슬점에서 건조시킨다. 또 다른 구체예에서, ER 비드는 약 5~20℃(약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃, 약 9℃, 약 10℃, 약 11℃, 약 12℃, 약 13℃, 약 14℃, 약 15℃, 약 16℃, 약 17℃, 약 18℃, 약 19℃, 또는 약 20℃를 포함함, 그 사이의 모든 수치값, 범위 및 하위 범위를 포함함) 의 이슬점에서, 예를 들어, 약 6~17℃ 또는 약 8~10℃의 이슬점에서 건조된다. 적절하게 구비된 건조 장비가 이슬점 제어 조건 하에서 건조를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이슬점을 모니터링하고 조절하는 콘디셔닝 장치가 건조 장비에 추가될 수 있다. 또 다른 적절한 방법은 건조/습기제거 장비를 사용하여 건조된 건조 가스의 사용을 수반하고, 이때 건조 가스는 요구되는 이슬점에 이를 때까지 건조된다.

더 낮은 이슬점은 더 건조한 공기와 관련된다. 따라서, 대안으로서 건조 공정은 요구되는 상대 습도를 유지하기 위하여 조절되고 모니터링될 수 있다. 다른 구체예에서, ER 비드는 바람직한 약물 방출 프로파일(예를 들면, 2 시간 후 전체 활성물질의 약 40% 이하 방출, 4시간 후 전체 활성물질의 약 40~65% 방출, 8시간 후 전체 활성물질의 약 60~85% 방출, 그리고 선택적으로 12 시간 후 전체 활성물질의 약 75~85%가 방출됨)을 부여하기 위하여 설정된 상대 습도에서 건조된다. 다른 구체예에서, ER 비드는 대기압에서 상대 습도 약 2~10% 및 약 4~8%를 포함하여, 약 0~20%에서 건조된다.

추가적으로, 건조 또는 경화(curing)를 위한 시간과 온도는 그 조건들이 바람직한 약물 방출 프로파일을 가지는 ER 비드를 생산하는 한, 변할 수 있다. 하나의 구체예에서, 경화 온도는 약 60℃±5℃이다. 약 50±5℃와 같은 다른 경화 온도들도 또한 적용될 수 있다. 마찬가지로, 경화 시간도 예를 들어, 최대 24시간, 약 2~24시간, 약 2~12 시간, 약 2~6 시간, 및 약 4 시간을 포함하여, 변할 수 있다. 하나의 구체예에서, ER 비드는 약 60℃에서 약 4시간 동안 경화된다. 다른 구체예에서, ER 비드는 유체층 유닛 그 자체에서 약 60℃의 유입 공기 온도에서 약 15분 동안 유동화되는 동안 경화된다.

상술한 바와 같이 제조된 ER 비드는 약물 방출 프로파일을 가지는데, 미국 약전 장치 2(United States Pharmacopoeia Apparatus 2)(50rpm에서 패들링)를 사용하여 900mL의 0.1N HCl(또는 적절한 용해 매질)에서 37℃에서 시험할 때, ER 비드는 실질적으로 다음의 패턴에 해당된다:

2시간 후에, 전체 활성물질의 약 40% 이하가 방출;

4시간 후에, 전체 활성물질의 약 40~65%가 방출;

8시간 후에, 전체 활성물질의 약 60~85%가 방출; 및

선택적으로는 12시간 후에, 전체 활성물질의 약 75~85%가 방출.

IR 비드가 온도와 습도가 유지되어 약 5~20℃의 이슬점을 제공하는 코팅 조건(예를 들면, 유체층 코팅 장치에서)하에서 ER 코팅 조성물로 코팅되고, 선택적으로 약 5~20(예를 들면, 7~16℃)의 이슬점에서 경화될 때 결과물인 ER 비드는 개선된 안정성을 보여준다. 예를 들면, 이러한 방법으로 제조되고 장시간의 안정성 테스트 조건(예를 들면, 최대 48개월까지 저장한 후에 25% RH에서)에 처해지는 보틀에 담기는, 상업적 캡슐로부터의 ER 비드는 시험관 내 조건 하에서 테스트했을 때 실질적으로 균일한 용해 프로파일을 지속적으로 제공한다. 하나의 구체예에서, 이와 같은 방법으로 제조된 ER 비드는 3 개월, 6 개월, 12 개월, 24개월, 36 개월, 또는 48 개월 동안의 보관을 거친후 어느 시점에 측정을 하여도 최초의 용해 프로파일에 비교할 때 약물 농도가 10% 이상의 편차를 보이지 않는 약물 용해 프로파일을 제공한다. 다른 공정 조건을 사용하여 제조하는 연장된 방출 비드는 비슷한 안정성을 지속적으로 보여주지 않는다. 예를 들면, IR 비드를 ER 코팅 조성물로 코팅하여 제조되고 선택적으로 이슬점이 제어되지 않은 조건 하에서 또는, 약5~20℃(예를 들면, 7~16℃)의 이슬점 범위를 벗어난 대기 하에서 경화된 ER 비드는 저장 수명의 예상되는 존속 기간 동안 (예를 들면, 창고나 약국에서 12개월, 24개월, 36개월, 또는 최대 48개월 동안 보관) 안정적인 용해 프로파일을 지속적으로 제공하지 않는다.

추가적으로, ER 코팅이 가소제를 포함한 ER 비드의 방출 프로파일의 균일성은 어떻게 ER 코팅 용액이 제조되었는지에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 하나의 구체예에서, ER 코팅은 수불용성 폴리머(예를 들면, 에틸 셀룰로오스)를 적절한 용매(예를 들면, 수성 아세톤 과 같은 수성 유기 용매)에 용해시키고 그 용액에 가소제를 첨가한 후 수불용성 폴리머와 가소제의 용액을 가소제의 첨가 후 적어도 한 시간 동안을 교반함으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 수불용성 폴리머와 가소제의 용액은 가소제의 첨가 후 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간 동안 교반된다. 만일 수불용성 폴리머와 가소제 용액을 가소제 첨가후 한시간 미만으로 교반하면, 그 결과물 ER 비드는 시간이 경과 할수록(예를 들어, 보관 조건하에서) 안정적인 용해 프로파일을 지속적으로 제공하지 못한다.

본 발명의 공정으로 제조된 사이클로벤자프린 조성물은 근육경련 및 근육경련과 관련된 통증뿐만 아니라 섬유근육통(광범위하거나 국소적인 근육, 관절, 뼈 쑤심, 피로, 다른 증상으로 특징지어지는 만성적 증상들)의 치료 및 허리 통증의 치료에 유용하다.

본 발명의 투약 형태의 활성 코어는 불활성 입자, 또는 산성 혹은 알카리성 완충 결정으로 구성될 수 있으며, 그것은 약물을 함유하는 필름 형성 제제와 바람직하게는 수용성/분산성 입자를 형성하기 위하여 수용성 필름 형성 조성물로 코팅된다. 대안적으로 활성 물질은 과립화 및 제분에 의해 및/또는 약물 물질을 함유하는 폴리머 조성물의 압출 및 구형화에 의해 제조된다. 코어 속의 약물의 양은 요구되는 투여량에 따라 다를 것이고 전형적으로 약 5 내지 60 중량%로 다양하다. 일반적으로 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 요구되는 방출 프로파일의 종류와 폴리머와 선택되는 코팅 용매에 따라, 코팅되는 입자의 중량에 기초하여 약 4 내지 20%가 될 것이다. 당업자들은 바람직한 투여량을 확보하기 위하여 코어 상으로의 코팅 또는 코어 내로 포함시키기에 적정한 약물의 양을 선택할 수 있을 것이다. 하나의 구체예에서, 비활성 코어는 칼슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 푸마르산, 타르타르산, 등과 같은 당류 구형체 또는 완충 결정 또는 캡슐화된 완충 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 바꾸어 약물의 방출을 촉진한다.

약물을 포함하는 입자는 ER 비드를 제공하기 위해, 수불용성 폴리머 또는 수불용성 폴리머와 수용성 폴리머의 조합을 포함하는 연장된 방출(ER) 코팅으로 코팅될 수 있다. 소정의 구체예들에 따르면, 수불용성 폴리머와 수용성 폴리머는 중량 비율 100/0부터 65/35까지, 좀더 특별하게 약 95/5부터 70/30, 그리고 더 하게는 약 85/15부터 75/25의 비율로 존재할 수 있다. 연장된 방출 코팅은 바람직한 방출 프로파일을 제공하는데 필요한 양만큼 도포된다. 연장된 방출 코팅은 전형적으로 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 1% 내지 15%, 좀더 특별하게 약 7% 내지 12%까지 포함한다.

본 발명은 또한 두 개의 비드 집단의 혼합물을 포함한 변형된 방출 투약 형태를 만드는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에 따르면, 그 방법은 다음 단계들을 포함한다:

약물 및 폴리머 바인더로 논파레일 씨드, 산성 완충 결정, 또는알카리성 완충 결정과 같은 하나의 불활성 입자를 코팅하거나 또는 과립화 및 제분에 의해 또는 압출/구형화에 의해 약물 함유 코어를 제조하여, 즉시 방출(IR) 비드를 형성하는 단계;

하나의 수불용성 폴리머(선택적으로 가소화됨) 단독 (예, 에틸셀룰로오스) 또는 수용성 폴리머(예,하이드록시프로필메틸셀룰로오스)와의 조합으로 IR 비드를 코팅하여, 연장된 방출(ER) 비드를 형성하는 단계;

ER 비드 단독으로 또는 IR 비드와 적절한 비율로 조합하여 경질의 젤라틴 캡슐 안에 충진하여 바람직한 방출 프로파일을 제공하는 MR(변형된 방출) 캡슐을 제조하는 단계.

다음의 과정에 따라 테스트할 때, IR 비드는 활성물질의 최소한 약 70%, 좀더 구체적으로는 활성물질의 적어도 약 90%가 30분 이내에 방출된다.

용해 과정:

용해 장치: USP 장치 2(50rpm에서 패들링), 용해 매질: 900mL 0.1N HCl(또는 적절한 용해 매질) 37℃에서 HPLC에 의한 약물 방출 결정.

약물을 함유하는 코어 입자를 제조하기 위해 수성 또는 약학적으로 허용되는 용매 매질이 사용될 수 있다. 약물을 불활성 당류 구형체에 결합시키는데 사용되는, 바인더를 형성하는 필름의 타입은 중요하지 않지만 보통 수용성, 알코올 용해성 또는 아세톤/수용성 바인더를 사용한다. 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 덱스트란, 옥수수 전분과 같은 다당류와 같은 바인더는, 다른 농도가 유용할 수도 있지만, 약 0.5 내지 5중량%의 농도로 사용될 수 있다. 약물 물질은 이러한 코팅 제제에 용액 형태로 존재할 수 있거나 또는 코팅 제제의 점도에 의존하여 최대 약 35중량%의 고체 함량으로 분산될 수 있다.

코팅 도포를 위한 적절한 폴리머의 예는 왁스, 수불용성 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스의 에테르, 셀룰로오스의 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 혼합된 셀룰로오스 에스테르 등), 아실화 다당류, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트(예를 들면, BASF사의 Kollicoat SR30D), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 폴리머 및 유도체, 에틸 아크릴레이트 및/또는 메틸메타크릴레이트의 반복 단위를 포함하는 중성 코폴리머(이를 테면 Eudragit NE), pH 무반응 암모니오 메타크릴산 코폴리머, 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 수불용성 코폴리머(이를 테면 Eudragit RS, RS30D, RL 또는 RL30D 등) 및 그들의 조합을 포함한다. 바람직한 코팅 두께 범위는 약 1 내지 약 1000미크론이고, 약 20 내지 약 500미크론의 사이가 가장 바람직하다.

소정의 구체예에 따르면, 약물 물질, 선택적으로는 PVP와 같은 바인더, 용해율 제어 폴리머(만일 사용된다면), 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 플래니터리 믹서(planetary mixer) 또는 Fielder 와 같은 고-전단 과립기에서 함께 혼합하고 물이나 알코올과 같은 과립화 유체를 첨가/분무함으로써 과립화한다. 습윤 덩어리를 압출기/정립기(marumerizer)를 사용하여 압출하고 구형화하여 구형 입자들(비드)을 제조할 수 있다. 이들 구체예에서, 약물 적재는 압출되고/구형화된 코어의 전체 중량에 대하여 90중량%만큼 높을 수 있다.

대표적인 근육 이완제는 사이클로벤자프린, 단트롤렌 소듐, 메토카르바몰, 메탁살론, 카리소프로돌, 디아제팜 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 에스테르를 포함한다. 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드는 특히 유용한 근육 이완제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 유용한 근육 이완제는 염기, 하이드로클로라이드와 같이 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

ER 코팅에 유용한 수불용성 폴리머의 대표적인 예는 왁스(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트와 같은 지방산 에스테르 또는 카르나우바 왁스), 에틸셀룰로오스 분말 또는 수성 분산(이를 테면 AQUACOAT^®ECD-30), 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트(BASF로부터의 Kollicoat SR#30D), 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트 기반의 중성 코폴리머(이를테면 Eudragit NE), 4차 암모늄 기를 갖는, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 수불용성 코폴리머(이를테면 Eudragit RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D) 등을 포함한다. 본원에서 유용한 수용성 폴리머의 대표적인 예는 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 > 3000의 PEG) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 연장된 방출 코팅은 전형적으로 물과 용매에서의 활성물질의 용해도 또는 사용된 라텍스 현탁액 기반 코팅 제제에 따라, 약 1중량%에서 최대 15중량% 범위의 두께로 도포될 것이다.

막을 형성하는데 사용되는 코팅 조성물은 선택적으로 가소화된다. 막을 가소화하는데 사용될 수 있는 가소제의 대표적인 예는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드 등 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 가소제는 폴리머에 대하여 약 3 내지 30중량%, 보다 전형적으로는 약 10 내지 25중량%를 포함할 수 있다. 가소제의 타입과 그것의 함량은 폴리머 또는 폴리머들, 코팅 시스템의 성질(예를 들면, 수성 또는 용매 기반, 용액 또는 분산 기반 및 전체 고체)에 따라 다르다.

일반적으로, 연장된 방출 막 코팅을 도포하기 전에 입자의 표면을 애벌칠하거나 얇은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(OPADRY^®Clear) 필름을 도포함으로써 다른 막 층들을 분리하는 것이 바람직하다. HPMC가 전형적으로 사용되지만, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 같은 다른 프라이머들도 또한 사용될 수 있다.

막 코팅은 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 코팅 기술을 사용하여 코어에 도포될 수 있지만, 유체층 코팅이 특히 유용하다.

본 발명은 다중 복용 형태, 즉, 다중미립자 투약 형태(펠릿, 비드, 과립 또는 미니 정제) 의 형태인 약물 제품 또는 경구 투여에 적절한 다른 형태로 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이들 용어는 다중미립자 투약 형태를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.

본 발명은 2가지 이상의 비드 집단의 혼합물을 포함하는, 연장된 방출 투약 형태를 만드는 방법을 또한 제공한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 방법은 하기 단계를 포함한다:

약물 및 폴리머 바인더로 논파레일 씨드, 산성 완충 결정, 또는 알카리성 완충 결정과 같은 불활성 입자를 코팅하여, 볼루스(bolus) 용량으로 작용하도록 단위 투약 형태로 존재할 수 있는 활성 약물 입자(IR 비드)를 형성하는 단계;

수불용성 폴리머 또는 수용성과 수불용성 폴리머의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로 활성 약물 입자를 코팅하여, 연장된 방출 코팅된 약물 입자(ER 비드)를 형성하는 단계;

ER 비드 단독으로, 선택적으로 또는 IR 비드와 95/5 내지 70/30(ER 비드/IR 비드) 범위의 적당 비율로 조합하여 경질의 젤라틴 캡슐 안에 충진하여, 표적 약물 방출 프로파일을 나타내는 MR(변형된 방출) 캡슐을 제조하는 단계.

본 발명의 방법은 약물-동력학 모델링으로부터 모의실험된 프로파일을 근접하게 흉내내는 시험관내 조건 하에서, 활성물질의 연장된 방출 프로파일을 제공하는 하나 이상의 비드 집단을 포함하는 골격 근육 이완제의 변형된 방출, 다중미립자 투약 형태를 제공한다. 비드 집단의 적어도 하나는 활성물질 함유 코어에 도포되는, 수불용성 폴리머의 코팅을 단독으로, 또는 수용성 폴리머와 조합한 코팅을 전형적으로 포함하는 ER(연장된 방출) 비드 집단이다. 본 발명의 투약 형태의 활성물질 코어는 당류 구형체, 또는 산성 또는 알칼리성 완충 결정과 같은 불활성 입자를 포함할 수 있고, 이것은 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드 함유 필름 형성 제제, 바람직하게는 수용성 필름 형성 조성물과 같은 골격 근육 이완제로 코팅된다. 제 1 코팅 제제는 활성물질에 더하여, 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 바인더를 함유할 수 있다. 약물 레이어링된 비드는 OPADRY^®Clear의 보호용 시일 코팅으로 코팅되어 IR 비드를 제조할 수 있다. 대안으로는, 코어 입자는 과립화와 건조 제분에 의해 및/또는 활성물질을 함유하는 약학 조성물의 압출 및 구형화에 의해 형성될 수 있다. 코어 내의 약물의 양은 요구되는 복용량에 따라 다를 것이고 전형적으로는 약 5 내지 약 60중량%에서 변한다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 ER 비드는 IR 비드 위에, 수불용성 폴리머를 단독으로 또는 수용성 폴리머와 조합하여 포함하는 기능성 막(예를 들면, 연장된 방출 막)을 포함한다. 본 발명에 따라 제조된, 하루에 한번 골격 근육 이완제의 경구 투여를 위한 캡슐 제제는 활성 물질을 함유하는 ER 비드와 선택적으로 IR 비드를 포함한다. IR(즉시 방출) 비드는 활성 물질의 즉시 방출을 허용하는 한편, ER 비드는 몇 시간에 걸쳐 활성 물질의 연장된 방출 프로파일을 허용한다. 경구 투여시, 그러한 캡슐 제제는 연장된 기간의 시간에 걸쳐, 치료에 효과적인 혈장 프로파일을 제공하고, 그로 인해 개선된 환자의 순응을 가져온다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 투약 형태는 하나 이상의 비드 집단을 포함하고 변형된 방출 프로파일을 제공한다. 비드 집단 중 적어도 하나는 연장된 방출(ER) 비드를 포함하며, 이때 ER 비드는 골격 근육 이완제를 함유하는 코어 입자(IR(즉시 방출) 비드)와 코어를 둘러싸는 수불용성 폴리머를 포함하는 ER(연장된 방출) 코팅을 포함한다. 투약 형태는, 소정의 구체예에 따르면, 미국 약전 장치 2(United States Pharmacopoeia Apparatus 2)(50rpm에서 패들링)를 사용하여 900mL의 0.1N HCl(또는 적절한 용해 매질)에서 37℃에서 용해를 시험할 때, 실질적으로 하기의 패턴에 실질적으로 해당하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다:

2시간 후에, 전체 활성물질의 약 40% 이하가 방출;

4시간 후에, 전체 활성물질의 약 40~65%가 방출;

8시간 후에, 전체 활성물질의 약 60~85%가 방출; 및

투약 형태는 그로 인해 사람에게서 통증 근골격 상태와 관련된 근육 경련을 치료하기 위해, 연장된 기간의 시간에 걸쳐, 전형적으로 24 시간의 기간에 걸쳐 치료에 효과적인 혈장 농도를 제공한다. 대안으로는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 투약 형태는 섬유근육통 또는 불면증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

다음의 비제한적인 실시예는 테스트 케이스로서 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 사용하여, 본 발명에 따라 제조된 캡슐 투약 형태를 설명하며, 이것은 모델링 실습을 수행함으로써 예측된 것과 유사한 시험관내 약물 방출 프로파일을 나타낸다. 그러한 투약 형태는 경구 투여될 때, 연장된 기간의 시간에 걸쳐 치료에 효과적인 수준에서 약물 혈장 농도를 유지할 수 있을 것이고, 그로 인해 환자의 순응을 상당히 개선시킬 수 있다.

실시예 1

사이클로벤자프린은 경구 투여 후에 잘 흡수되지만, 혈장 수준에서 피험자간의 큰 편차가 있다. 그것은 1 내지 3일의 긴 반감기를 가지고 매우 천천히 제거된다. 하루에 3번 10mg의 현재 치료 투약계획은 환자 순응, 특히 노인에서의 순응이 문제이다. 따라서, 도 1에서 도시한 방출 프로파일을 가지고, 변형된 방출 투약 형태(캡슐)를 설계하였다. 이것이 적절한 방출 프로파일인지를 결정하기 위해, 하루에 3회 투약되는 10mg Flexeril^®정제의 단일 복용 후에, 사이클로벤자프린의 약물동력학 데이터를 문헌으로부터 취했다. 약물동력학 모델은 WinNonlin™ Version 1.5를 사용하여 이 데이터로부터 개발되었다.

결과의 모델 파라미터는 하기에 열거된다:

모델 파라미더 값

분배의 부피/F 429L

KO1 0.2031 hr-1

K10 0.1004 hr-1

K12 0.0828 hr-1

K21 0.0398 hr-1

Tlag 0시간

복용량 2 x 10mg 정제

이론상의 혈장 수준은 위에서 주어진 약물동력학 모델을 사용하여 시뮬레이션되었고 표적 시험관내 방출 속도는 도 1에 주어져 있다. 도 2는 하루에 3회 주어진 1 x 10mg Flexeril^®정제와 하루에 한번 주어진, 제안된 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 30mg의 복용 후에 하루 동안 시뮬레이션된 혈장 수준을 보여준다.

실시예 2A

사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐을 제조하기 위해 사용된 제조 공정 순서도가 도 3에 도시되어 있다. (모든 목적을 위하여 전체가 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 제7,387,793호 참조) 또한 다양한 임상 연구를 위해 사용된 캡슐(예를 들어, 피벗 연구와 단계적 임상 실험)과 등록 안정성 배치를 실시예 2A의 공정에 따라 제조하였다.

사이클로벤자프린 하이드로클로라이드(20.0kg)을 포함하는 약물 용액(25중량% 고상)을 50/50 아세톤/정제수(각각 30.0kg)에서 제조하고, 18" 하부 스프레이 Wurster 인서트가 구비된, 공기 분배판 D(100메시 스크린), 약 53mm의 분배판으로부터의 분할 높이가 구비된 Glatt 유체층 코터, GPCG 120에서 하기의 조건에서, 20~25메시 당류 구형체(58.4kg) 위에 코팅하였다: 노즐 직경: 3.0mm; 이슬점 약 8℃; 무화 공기압: 2bar; 초기 분무 속도: 100g/분, 최대 약 400g/분까지 올라감; 제품 온도: 49℃, 43℃로 감소함; 공정 공기 부피: 950~1100CFM. 생성된 약물 레이어링된 비드에는 Glatt 유체층 코터에서, 42℃의 제품 온도에서 8℃의 이슬점에서 약 200g/분의 분무 속도로 수용액(8중량% 고상)을 분무함으로써, 2중량%의 코팅 수준으로, OPADRY^®Clear의 보호용 시일 코팅을 제공하였고, 그 후 약 50℃에서 5분 동안 8℃의 이슬점에서 건조시켜 "즉시 방출"(IR) 비드를 제공하였다.

98/2 아세톤/물 용액에서 에틸셀룰로오스(6.9kg, Ethocel Premium Std, 10cps)와 디에틸 프탈레이트(0.75kg)를 포함하는 ER 코팅 조성물(6.0중량% 고상)을 적어도 1시간 동안 850±25rpm에서 혼합하여 제조하였다. 이는 혼합 시간은 제조 환경에서 조작자의 재량으로 변할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 코팅 조성물은 그 후 10℃의 이슬점 하에서 약 250g/분의 초기 분무 속도(이는 500g/분까지 올라감)로, 1000CFM의 공정 공기 부피, 공정 공기 온도 46℃, 무화 공기압 2.5bar에서, 18" 하부 스프레이 Wurster 인서트, 공기 분배판 C(100메시 스크린), 약 50mm의 분배판으로부터의 분할 높이, 노즐 포트 크기 3mm가 구비된 Glatt GPCG 120에서 IR 비드(77.4kg) 위에 도포하였다. ER 코팅은 10℃의 이슬점에서 도포되어 9% 코팅 중량을 제공하였다. 생성된 ER 비드는 10℃의 이슬점에서 약 5분 동안 50℃의 유닛에서 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다.

그 후 ER 비드를 14메시와 24메시 스크린을 통과시키고, 14메시 스크린에 남아있는 비드를 버리고 난 후, 60℃에서 4시간 동안 오븐에서 경화시켰다. 요구되는 양의 연장된 방출 비드(131.9mg은 30mg의 사이클로벤자프린 HCl과 당량)를 그 후 생산 스케일 캡슐 충진 장비, MG Futura를 사용하여, 크기 4 캡슐(빈 캡슐 중량: 37mg) 안에 채워 피벗 임상 실험 재료(CTM)로서 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 30mg을 생산하였다. 요구되는 양의 연장된 방출 비드(65.9mg은 15mg의 사이클로벤자프린 HCl과 당량)와 등가량의 20~25메시 당류 구형체를 또한 동일한 캡슐 충진기를 사용하여 크기 4 백색 불투명 캡슐 안에 채워, 피벗 CTM으로서 사이클로벤자프린HCl MR 캡슐, 15mg을 생산하였다. 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 15 및 30mg으로서 상업용 제품을 제조하기 위해 몸체와 캡 색상이 서로 다르고 식별 로고가 있는 크기 4 경질의 젤라틴 캡슐을 채용하였다.

실시예 2B

ER 코팅과 오븐 경화 단계에 변형을 주고 실시예 2A에 따라 변형된 공정을 개발하였다. 변형된 공정에서, 실시예 2A에서와 같이 IR 비드를 제조하였다. ER 코팅 단계에서, 아세톤/물 용액 중에서 에틸셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트를 포함하는 ER 코팅 조성물(실시예 2A에서와 같이 제조됨)을 디에틸 프탈레이트를 첨가한 후 적어도 1시간 동안 850±25rpm에서 혼합함으로써 제조하였다. 이러한 코팅 조성물을 그후 10℃의 이슬점에서 IR 비드 위에 도포하여 9% 코팅 중량을 얻었다. 생성된 ER 비드를 10℃의 이슬점에서 약 5분 동안 50℃의 유닛에서 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 스크리닝(14와 24메시 스크린) 후에, ER 비드를 8~10℃의 이슬점(목표 10℃)에서 4시간 동안 60℃의 오븐에서 경화시켰다.

실시예 3

실시예 2A의 과정에 따라 제조된 조성물을 약물동력학(PK)과 단계 3 임상 연구(CMR 30mg 용량을 사용하여 금식 대(vs) 식이 상태 연구)에서, 건강한 지원자들에게서 사이클로벤자프린 HCl MR 30mg과 하루에 3번 사이클로벤자프린 HCl 10mg의 복합적 복용의 안정성 및 생물학적 이용가능성 연구와, 국부적인 원인의 근육 경련으로 인해 통증이 있는 피험자들에게서 사이클로벤자프린 HCl MR 15mg과 30mg 대 플라시보의 효능 및 안정성 연구, 그리고 건강한 지원자들에게서 무작위, 이중맹검법, 2기간 교차 실험(각각 7일 평가 기간)을 하였다. 후자의 실험은 하루에 한번 사이클로벤자프린 HCl 변형된 방출(CMR) 30mg과 하루에 3번 Flexeril(사이클로벤자프린 HCl) 10mg의 약물동력학과 안정성을 2개의 하위 그룹의 18명의 건강한 지원자들(18세 내지 45세와 65세 내지 75세)에서 비교하였다. 각각의 7일 평가 기간은 복용전(Predose), 복용 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 및 168시간에서의 혈액 수집과 안정성 평가 및 검증된 LC-MS/MS에 의한 생체분석 테스팅으로 이루어졌다. 도 4는 밤새 금식한 건강한 성인 지원자들에게 투여된 사이클로벤자프린 HCl MR(CMR 30mg)과 Flexeril^®(10mg x 3회)의 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.

따라서, 본 발명의 한가지 양태는 위에서 기술한 임상 연구에서 얻어진, 표 1a에 열거된 약물동력학(PK) 파라미터들을 제공하기 위한 사이클로벤자프린 HCl 투약 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이고, 또 다른 양태에서는 표 1a에서 열거한 평균 약물동력학 파라미터(예를 들어, C_max와 AUC) 중 한가지 이상의 80% 내지 125%를 제공하는, 생물학적으로 등가인 투약 형태에 관한 것이다. 규제 승인을 따라 상업적 분배를 위해 제조될, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 함유하는 각각의 MR 투약 형태는 건강한 지원자들에서 실험한다면, 단일 30mg 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐의 경구 투여 후에, 19.851±5.8765ng/mL의 사이클로벤자프린 HCl의 약 80% 내지 125%의 범위 내에서 최대 혈장 농도(C_max)와 736.60±259.414ng·hr/mL의 약 80% 내지 125%의 범위 내에서 AUC₀ _- ₁₆₈를 제공해야 한다. 유사하게는, 사이클로벤자프린 MR 투약 형태는 단일 15mg 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐의 경구 투여 후에, 8.315±2.1635ng/mL의 사이클로벤자프린 HCl의 약 80% 내지 125%의 범위 내에서 최대 혈장 농도(C_max)와 318.30±114.657ng·hr/mL 의 약 80% 내지 125%의 범위 내에서 AUC₀ _- ₁₆₈를 제공해야 한다.

금식 상태 하에서 18~45세 연령의 건강한 성인 피험자들에서의 표 1b에 나타낸 것과, 금식 상태에 있는 65~75세 연령의 건강한 성인 피험자들에서의 표 1c에 나타낸 80% 내지 125%의 평균 약물동력학 값 이내를 제공하는, 30mg의 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐을 실시예 2A에 따라 제조하였다. AUC₀ _- ₁₆₈는 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산된, 마지막으로 측정가능한 시점(168시간)까지 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역을 말하고, AUC₀ _-∞는 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역을 말하며, C_max는 최대 혈장 농도를 뜻하고 T_max는 사이클로벤자프린의 최대 혈장 수준까지의 시간을 뜻한다. C_max _(처음) 및 T_max _(처음) 값들은 사이클로벤자프린 10mg TID에 대한 처음 복용 후와 두 번째 복용 전의 혈장 수준을 사용하여 추정된 반면, CMR 30mg에 대해서는, 전체 연구 기간을 사용하였고 값은 10mg 용량으로 용량 조절되었다. T_max은 두 가지 연구 약제에 대해 전체 연구 기간 동안 혈장 수준을 사용하여 추정되었다.

^a사이클로벤자프린 10mg TID에 대해 처음 복용 후와 두 번째 복용 전의 혈장 수준을 사용하여 추정됨; CMR 30mg에 대해서는, 전체 연구 기간을 사용하였고 값은 10mg 용량으로 용량 조절되었음.

^b두 가지 연구 약제에 대해 전체 연구 기간 동안 혈장 수준을 사용하여 추정됨.

도 5는 Gastro-Plus 소프트웨어와 상기 기술한 연구에서 얻은 PK 파라미터를 사용하여 계산된 시뮬레이션된 시험관내 약물 방출 프로파일에 비교하여, 실제 시험관내 약물 방출 프로파일을 보여준다. 2개의 프로파일은 현저하게 매우 근접하다. 도 6은 가속화된 안정성 상태(40℃/75%RH(상대 습도)) 하에서, 60-ct 유도 봉인 HDPE 보틀 내에 저장된 피벗 바이오배치(30mg, 실시예 2A에 따라 제조됨)의 약물 방출 프로파일을 보여준다. 15mg(PF307EA001)과 모든 등록 안정성 배치(PF312(15mg) 및 PF313(30mg), 또한 실시예 2A에 따라 제조됨)는 ICH 안정 상태(예를 들어, 25℃/60%RH에서 36개월 동안, 30℃/65%RH에서 12개월 동안, 그리고 40℃/75%RH에서 6개월 동안) 하에서 60-ct 유도 봉인 HDPE 보틀 내에 저장될 때, 유사하게 엄격한 약물 방출 프로파일을 나타내었다.

실시예 4

표 2는 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 15 및 30mg(예를 들어, PF312EA001V 내지 PF312EA003V(15mg) 및 PF313EA001V 내지 PF313EA003V, 실시예 2A에 따라 제조됨)의 일련의 프로세스 검증 배치(Process Validation Batch)에 대한 안정성 결과를 요약한다. 첫 번째 검증 배치 (PF313EA001)와 또 다른 배치(PF313EA006)는 방출시(즉, 0시간에서) 각각 비교적 높고 낮은 용해를 가졌다(표 3 참조). Lot# PF3130001V는 1, 3, 및 6개월 40℃/75% RH (상대 습도)에서, 3, 6개월 25℃/60% RH 및 3개월 30℃/65% RH 시점에서 용해에 대해 불합격이었다. 규격 일탈 용해점은 4시간 및/또는 8시간 시점이었다. 방출시(즉, 0시간에서) 다른 5가지 검증 배치는 용해, 분석평가, 분해된 물질 규격을 만족시켰다(표 2 참조). 더욱이, 이들 검증 배치에 대한 안정성 데이터는 또한 제품 규격을 만족시켰다. 연구는 PF3130001V에 대해 관찰된 규격 일탈(OOS) 용해 결과가 제품과의 안정성 문제 때문이 아니고, 오히려 이러한 특정 구획에 대해서는 방출시(즉, 0시간에서) 전형적인 용해 프로파일보다 더 높다는 것을 나타내었다. 시간 0과 그 후의 시간 용해 데이터는 용해 값에서의 상향 경향은 나타내지 않았고 오히려 전형적인 분석 및/또는 배치들간 가변성을 보였다.

실시예 2A의 과정에 두 가지 변형이 이루어졌다. 첫째는, ER 코팅 용액에서 가소제의 첨가 후에 교반 시간을 예를 들어 2시간의 상한선을 가지고 적어도 1시간이 되도록 꾸준히 제어하였다. 두 번째는, 건조제 휠을 설치하여 건조/경화 동안에 이슬점을 엄하게 제어하였다. 약물 레이어링, ER 비드 코팅, 및 ER 비드 경화를 위한 목표 이슬점은 8~10℃에서 세팅되었다.

표 3은 새로운 제어수단을 일관되게 채택한 후에(즉, 실시예 2B의 교반 시간과 경화 이슬점 제어), 상업 배치에 대한 표준 편차, 분석평가의 최대 및 최소값, 용해, 수분, 전체 분해된 물질, 및 투약 유닛의 균일성과 함께 평균값을 요약한다: 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 30mg(PF313)의 7배치와 사이클로벤자프린 HCl MR 캡슐, 15mg(PF312)의 32배치. 이례적인(즉, 높거나 낮은) 용해 값을 보이는, 앞서 보여준 프로세스 검증 배치(Process Validation Batch) PF3130001V와 위에서 언급한 첫 번째 3개의 상업 배치(PF3130006)(실시예 2A에 따라 제조됨) 중 하나는 각각 표 3에 나타내었다. 분석평가와 용해 값이 엄격한 것이 명백하며, 이는 제조 공정이 충분히 힘들다는 것을 나타낸다.

본 발명이 상세하게 그것의 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 당업자들에게는 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims

약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 사이클로벤자프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 에스테르 또는 이들의 조합, 및
약학적으로 허용되는 용매
를 포함하는 약물 레이어링 조성물로 불활성 입자들을 코팅하여 IR(immediate release) 비드를 형성하는 단계; 및
b) 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머 및 가소제를 포함하는 ER(extended release) 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여 ER 비드를 형성하는 단계를 포함하며,
여기서, ER 코팅 조성물로 IR 비드를 코팅하여 ER 비드를 형성하는 단계는 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머 및 약학적으로 허용되는 용매에 가소제를 첨가한 후 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머, 가소제 및 약학적으로 허용되는 용매의 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하는 단계를 포함하는 것인 약학적 조성물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,
c) 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 ER 비드를 60℃에서 4~12시간 동안 경화하는 단계
를 더 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 ER 코팅 단계 b) 전에, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 시일(seal) 코팅 조성물로 단계 a)의 IR 비드를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제 3항에 있어서, 상기 불활성 입자들은 20~25메시의 입자 크기를 가지는 것인 방법.
제 3항에 있어서, 상기 시일 코팅 조성물은 물을 더 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 코팅 단계 a) 및 b)는 5~20℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 수행되는 것인 방법.
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제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머, 가소제, 및 약학적으로 허용되는 용매는, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머와 약학적으로 허용되는 용매에 가소제를 첨가한 후 적어도 3시간 동안 교반되는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약물 레이어링 조성물은 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드와 50:50 아세톤:물을 더 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스의 에테르, 셀룰로오스의 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 기반의 중성 코폴리머, 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 코폴리머, pH 무반응 암모니오 메타크릴산 코폴리머, 왁스, 아세틸화 다당류, 폴리우레탄, 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 가소제는 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리-에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 아세틸화 모노- 및 디-글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 프탈레이트, 시트레이트, 글리세롤트리부티레이트, 세바케이트, 아디페이트, 아젤레이트, 벤조에이트, 클로로부탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 올리브유, 피마자유, 광유, 푸마레이트, 말레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 부티레이트, 세틸 알코올 에스테르, 말로네이트, 폴리소르베이트, 글리세린, N-부틸벤젠술폰아미드, N-메틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 가소제는 디에틸 프탈레이트를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, ER 코팅 조성물은 85/15 내지 98/2의 범위인 아세톤/물 중량비로 아세톤과 물을 포함하는 용매에 용해된 에틸셀룰로오스와 디에틸 프탈레이트를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 수불용성 폴리머 대 가소제의 비는 9:1인 방법.
제 1항에 있어서, 약물 레이어링 조성물은 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 포함하고, 건조 후에, 약물 레이어링된 비드는 20중량% 내지 30중량%의 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 포함하는 것인 방법.
제 18항에 있어서, 약물 레이어링 조성물은 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 포함하고, 건조 후에, 약물 레이어링된 비드는 25중량%의 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, IR 비드는 2%의 약학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, ER 비드는 7% 내지 12%의 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, ER 비드는 9%의 약학적으로 허용되는 수불용성 폴리머와 가소제를 포함하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 미국 약전 장치 2(United States Pharmacopoeia Apparatus 2)(50rpm에서 패들링)를 사용하여 900mL의 0.1N HCl 중 37℃에서 시험할 때, ER 비드는,
2시간 후에, 전체 활성물질의 40% 이하가 방출;
4시간 후에, 전체 활성물질의 40~65%가 방출;
8시간 후에, 전체 활성물질의 60~85%가 방출; 및
선택적으로는 12시간 후에, 전체 활성물질의 75~85%가 방출되는 용해 패턴에서 임의의 시점에서도 10% 초과로는 벗어나지 않는 약물 방출 프로파일을 제공하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 미국 약전 장치 2(United States Pharmacopoeia Apparatus 2)(50rpm에서 패들링)를 사용하여 900mL의 0.1N HCl 중 37℃에서 시험할 때, ER 비드는 2시간 후에 20% 내지 50%의 약물 방출을 제공하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 코팅 단계 b)는 6~17℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 수행되는 것인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 경화 단계 c)는 6~17℃ 범위의 이슬점을 가지는 분위기 하에서 수행되는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 코팅 단계 a)는 6~17℃ 범위의 이슬점을 갖는 분위기 하에서 수행되는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약학적 조성물은 30mg의 사이클로벤자프린 HCl을 포함하고 이의 단일 경구 투여 후에, 19.9ng/mL의 사이클로벤자프린 HCl의 80% 내지 125%의 범위 내에서 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하고, 736.6ng·hr/mL의 80% 내지 125%의 범위 내에서 AUC_0-168를 제공하는 것인 방법.
제 1항에 있어서, 약학적 조성물은 15mg의 사이클로벤자프린 HCl을 포함하고 이의 단일 경구 투여 후에, 8.3ng/mL 의 사이클로벤자프린 HCl의 80% 내지 125%의 범위 내에서 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하고, 318.3ng·hr/mL의 80% 내지 125%의 범위 내에서 AUC_0-168를 제공하는 것인 방법.