JP2004512296A - メチルフェニデート改変放出製剤 - Google Patents
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Abstract
用量の一部を迅速な作用発現のために送達し得、そして用量の残りを約12時間の間、制御された様式で送達し得る、注意欠陥多動障害(ADHD)を有する児童の治療用のメチルフェニデートの製薬的なMR(改変放出)多粒子用量形態(例えば、カプセル (1日一回MRカプセル)であって、薬物重層ビーズの2つの集団(IR (即時放出)およびER (長期放出)ビーズ)の多数の多数コーティングされた粒子からなる。好ましくは、IRビーズはノンパレイル糖スフェアに対する、薬物および結合剤を含有する水溶液の重層、次いで薬物コーティングコアに対するシールコートの塗布により作製される。ERビーズは、エチルセルロースのような水不溶性溶解速度制御ポリマーの長期放出コーティングをIRビーズに塗布することにより作製される。MRカプセルは、IRおよびERビーズを適切な割合で充填することにより製造される。ADHDを有する児童の治療のための有効性、費用効率および患者のコンプライアンスのために必要とされる用量および割合は、FDAガイドライン(Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms)に従い行われる後半な臨床調査およびインビトロ、インビボ相関から決定した。
Description
【0001】
発明の背景
メチルフェニデート塩酸塩(スケジュールII規制物質)は、緩和な中枢神経系(CNS)興奮薬として現在注目されており、児童におけるADDおよびADHAの治療に選択される薬物である。この薬物は胃腸管を介して良好に吸収される。しかし、半減期が非常に短く、現在利用可能な5、10および20 mgの錠剤のような従来的な(即時放出)投薬形態に関しては複数回投薬治療レジメが必要である。高Cmaxが原因で、10および20 mgのRitalin(登録商標)の経口投与は著しい副作用(例えば、食欲不振、体重減少、めまいなど)を生じることが報告されている。さらに、多動症の子供は学校で投薬する必要があり、学校の権限および親に関する困難性を引き起こしている。また、メチルフェニデートの欠点は、静脈内投与または吸入により投与した場合に陶酔感作用を生じることであり、物質乱用の可能性が高いことを示す。1日一回の投薬のための徐放性製剤(例えば、20 mg Ritalin SR(登録商標)錠剤)は、現在、NovartisおよびGeneva (ジェネリック品)から入手可能であり、これらは8時間の有効性を提供することにより、コンプライアンスを改善し転用の発生を低下させる目的で開発されている。しかし、徐放性製剤は、即時放出投薬形態と比較して作用/有効性の発生の遅延を示すことを強く示唆する報告がある(W.E. Pelhamら、「Sustained Release And Standard Methylphenidate Effects On Cognitive And Social Behavior In Children With Attention Deficit Disorder」Pediatrics, 80巻、491−501頁(1987))。
【0002】
近年、OROS(登録商標)(メチルフェニデートHCl)がFDAにより認可された。迅速な作用開始のために用量の一部を送達し、そして約10時間の制御様式で用量の残りを送達するように設計されている薬剤外殻を有する、新規な浸透圧制御型放出1日一回経口投薬形態である。この複合型投薬形態の製造費用は非常に高額であることが予測されるので、治療が非常に高額となる。したがって、手ごろな価格の製品で、迅速な作用発生だけではなく顕著に長期の作用時間を有する改変型放出投薬形態を開発する真摯な必要性がある。
【0003】
米国特許第5,908,850号(Celgene Corporation)は、上記の治療されるべき疾病を有する児童を、d−トレオ−メチルフェニデートまたはその製薬上許容される塩を含む持続放出投薬形を用いて治療し、この方法により、多動および副作用を最小にすることを開示した。しかし、どのようにして学校での投薬を避け、薬物乱用の可能性を最小にするかは指示されていない。
【0004】
本発明にしたがって製造されるツービーズカプセル投薬形態を投与することにより、作用の迅速な開始期間に治療上有効な血漿濃度が達成され、12時間にわたって維持され、それにより学校にいる児童に投薬する必要性を排除することができる。
【0005】
発明の要旨
本発明の目的は、Difficaps(登録商標)技術に基く、製薬上優れた多粒子投薬形態を製造する方法を提供することであり、この投薬形態は2つのタイプのビーズ集団(1方は即時放出(immediate release:IR)ビーズであり、他方は長期放出(extended release:ER)ビーズである)を有する。IRビーズは短期間(好ましくは30分以内)にわたって用量の全てを放出して、迅速な作用開始のためのボーラス投薬として機能するように設計されている。反対に、ERビーズは、USP装置2(Paddle、50rpm)により水中で溶解試験した場合に、所望のプロフィールとして、12時間かけて全用量のうちの残りを放出するように設計されている。インビトロ/インビボ相関を決定するための試験を行って、長期にわたる所望の治療期間を通して活性薬剤の血中レベルを維持することが予測され得る所望のプロフィールを推定することができる。別の目的は、副作用を最小とし、ADDおよびADHDを有する児童に学校で投薬する必要性を排除するための新規な多粒子投薬形態を提供することであり、ERビーズからの放出速度およびIR対ERビーズの割合は、得られたインビトロ/インビボ相関および効力試験結果に基いて決定される。
【0006】
本発明の詳細な説明
本発明の新規な投薬形態の活性コアは、市販のノンパレイル(non−pareil)糖スフェアのような不活性粒子から構成することができる。メチルフェニデートは、薬物およびポリビニルピロリドン(PVP)のような結合剤の水溶液から糖スフェア上に層を形成する。本明細書中で用いる「メチルフェニデート」には、この化合物の全ての光学異性体および全ての製薬上許容される塩が含まれる。薬物重層ビーズは、IRビーズを作製するためにフィルム形成体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えば、Opadry Cleaer))を用いて4%まで(好ましくは2%(w/w))のシールコートを備えて提供される。
【0007】
ERビーズは、溶解速度制御ポリマーの溶液または水性分散液でIRビーズをコーティングし、IRビーズ上に長期放出膜コーティングを形成することにより製造する。溶解速度制御ポリマーの例としては、エチルセルロース(例えば、Aquacoat(登録商標)ECD−30)、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、ならびに4級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、代表的には、膜コート型ビーズをHPMCでシールコーティングして長期放出(ER)ビーズを製造する。IRおよびERビーズを、所定の割合でゼラチン硬カプセルに充填し、改変放出(MR)ビーズを製造する。所望の放出プロフィールを提供するように見出されている割合は、約10IR/90ER〜50IR/50ER、好ましくは20IR/80ER〜40IR/60ERの範囲にわたり、最も好ましくは30IR/70ERの割合である。
【0008】
コア(糖スフェア)上に重層する薬物の量は、広く変化し得る。代表的な用量は、活性薬物が約10〜40 mgであることが期待される。代表的に、IRビーズは用量の約20〜40%となる。2ビーズカプセル充填装置で少量の充填量をカプセルに正確に調薬することに限界があるため、薬物重層ビーズ中の薬物内容物は5〜20%(w/w)の範囲にわたり得る。当業者であれば、コア上のコーティングに関して適切な量の薬物を選択して所望の用量を達成することができる。一般的に、活性コア粒子上の溶解速度制御ポリマーコーティングは、選択したコーティング物質および溶媒(solve)に依存して、コーティングされる粒子の総重量に基き、5〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは5〜10重量%で変化する。
【0009】
膜層の厚さまたは選択されるポリマーのタイプは、所望の放出プロフィールに依存し、所望のインビトロ放出プロフィールを達成するために最適化され、これはインビトロ/インビボ相関および効率研究の結果に基いて推定される。好ましくは、放出プロフィールは薬物の即時ボーラスおよび、長期放出間(12時間以上)、比較的一定速度で薬物の長期放出を提供する。本発明に従う単位用量形態は、長期放出プロフィールのみを提供する1つのビーズ集団を含んでもよい。あるいは、場合により、IRビーズを水不溶性および水溶性ポリマーの混合物(95/5〜70/30の比)でコーティングすることにより用量の短期(持続放出)ボーラス成分を提供する、IRビーズ集団からなるかもしれない。
【0010】
本発明はまた、2ビーズ集団の混合物を含む改変放出メチルフェニデート投薬形態の製造方法を提供し、これは以下の工程を含む。
1.ノンパレイル種子のような不活性粒子をメチルフェニデートおよびポリマー性結合剤でコーティングしてIRビーズ(これは単位用量形態に存在してボーラス用量として機能し得る)を形成すること。
2.該粒子を、水不溶性ポリマーまたは水溶性および水不溶性ポリマーの混合物の可塑化溶液または懸濁液でコーティングし、高温(例えば、50℃〜70℃)で4〜12時間、硬化させて長期放出(ER)ビーズを形成すること。
3.20 IR/80 SR〜40 IR/60 SRビーズの割合で(1)および/または(2)のビーズをゼラチン硬カプセルに充填すること。ここで、各カプセルは10〜40 mgのメチルフェニデート塩酸塩を含有する。
【0011】
水性または製薬上許容される溶媒媒体は薬物含有コア粒子を製造するために使用することができる。水溶性薬物を不活性糖スフェアに結合させるために使用されるフィルム形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常、水溶性、アルコール溶解性またはアセトン/水溶性結合剤が使用される。ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デキストランのようなポリサッカライド、コーンスターチのような結合剤を0.5〜5重量%の濃度で使用することができる。薬物物質は、コーティング製剤の粘度に依存して、コーティング製剤中に55重量%まで、好ましくは約40重量%まで、最も好ましくは約20重量%までで存在し得る。
【0012】
ERビーズの製造のため処方中に組み込むために適した溶解速度制御ポリマーは、以下からなる群から選択される。エチルセルロース(または、例えば、Aquacoat(登録商標)ECD−30)、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、4級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリビニルアセテート/クロトン酸コポリマーおよびそれらの組み合わせ。
【0013】
膜の形成に使用される溶解速度制御ポリマーは、通常可塑化される。膜を可塑化するために使用され得る可塑化剤の代表例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリメチル、トリ−n−ブチルクエン酸ジエチルフタル酸アセチル、ひまし油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、またはそれらの混合物が挙げられる。可塑化剤は、ポリマーに基いて約3〜30重量%、より典型的には、約10〜25重量%を構成し得る。可塑化剤は、(溶解したまたは分散した)コーティング系中の全固体に基いて選択され、ポリマーおよびコーティング媒体の性質に依存する。一般的に、これは、コーティング系の総重量に基いて、5〜40重量%で存在する。
【0014】
IRビーズの放出特性は、短期(遅延放出)ボーラス投薬を提供するようにさらに改変しても良い。この実施態様ではIRビーズを、水不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)および水溶性ポリマー(例えば、低分子量HPMC、HPC、メチルセルロース、ポリエチレングリコール (PEG))の混合物を用いて、用いる溶媒またはラテックス分散液ベースのコーティング製剤に依存して、1重量%〜5重量%の粘度でコーティングする。水不溶性ポリマー対水溶性ポリマーの割合は、代表的には、95:5〜70:30で変化し得る。
【0015】
以下の非限定的な実施例は、本発明による投薬製剤を例示する。
【0016】
実施例
メチルフェニデート塩酸塩(ADDまたはADHD薬物)の改変放出 (MR) カプセルは、2セットのビーズの混合物からなる。第1のセットを即時放出(IR)ビーズと称する。IRビーズは、最初の1時間以内、好ましくは最初の30分以内にメチルフェニデート塩酸塩の全てを放出することにより負荷(loading)またはボーラス投薬を提供するように設計されている。第2のセットを長期放出(ER)ビーズと称する。ERビーズはメチルフェニデートを、10〜12時間の期間にわたってゆっくりと放出するように設計されている。
【0017】
好ましい実施態様において、IRビーズは、メチルフェニデートHClを結合剤水溶液(好ましくは、PVP溶液)に添加することにより製造される。糖スフェアを薬物溶液でコーティングし、次いで乾燥させる。本発明に従って、薬物含有粒子をHPMC (Opadry Clear)のシールコートでコーティングしてIRビーズを形成する。IRビーズの放出特性は、場合によりIRビーズを水溶性ポリマー(例えば、HPMC)および水不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)のブレンドでコーティングすることにより改変することができる。
【0018】
ERビーズは、長期放出膜コーティングの層(エチルセルロースのような溶解速度制御ポリマーを用いて)、次いでIRビーズのシールコートを塗布することにより製造する。カプセル殻に適切な割合で充填した2セットのビーズは、目標とするインビトロ放出プロフィールを生じ、次いで、これは、ADDまたはADHDを有する就学中の児童に、迅速な作用開始を提供するために必要な血中濃度と数時間にわたる有効性を提供する。
【0019】
実施例1:
ポリビニルピロリドン(10 g Povidone K−30)の水溶液(約15%固体)にメチルフェニデートHCl(200 g) をゆっくりと加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (770 g) を、Versa Glatt流動層造粒機中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、Opadry Clear (20 g) のシールコートを最初に塗布してIRビーズを製造した。IRビーズをとり、溶解速度制御ポリマーでコーティングすることによりERビーズを製造した。可塑化エチルセルロースコーティングをメチルフェニデート粒子(893 g)に、Aquacoat(登録商標)ECD−30 (233 g) およびセバシン酸ジブチル(16.8 g)をスプレーすることにより塗布した。Opadryの外部シールコーティング製剤(20 g) をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティングした粒子を60℃で12時間、硬化させて、ポリマー粒子を合着させてERビーズ上に滑らかな膜を形成した。
【0020】
次いで、2重ビーズ充填ホッパーを備えたMG Capsule Filling Machineを用いて、IRおよびERビーズをゼラチン硬カプセルに充填した。3種類の臨床上のバッチ(メチルフェニデート HCl MRカプセル、25 mg (20 IR/80 ERビーズ)、25 mg (30 IR/70 ER ビーズ) および25 mg (40 IR/60 ER ビーズ))を製造し、試験し、試験的な生物研究(pilot biostudy)のために放出させた。これらのカプセルの溶解プロフィールを表1に表す。これは最終カプセル中のIRビーズ画分の増加に伴う放出速度の上昇を示す。
【0021】
表1:実施例1に関する溶解データ
【表1】
【0022】
実施例2
実施例1に記載のように製造したパイロット臨床供給品(pilot clinical supply)のバイオアベイラビリティを評価するため、およびインビトロ/インビボ相関を確立するために、無作為オープンラベル(open−labelled)6期間交差生物試験を、24人の健常な被験体で行った。このうち、18被験体が試験を完了した。治療レジメは、(A)10 mg Ritalin(登録商標)錠剤を1錠、(B)0および4時間目で10 mg Ritalin IR錠剤を1錠、(C)20 mg Ritalin(登録商標)SR錠剤を1錠、(D)25 mg MRカプセル(20 IR/80 ERビーズ)を1錠、(E)25 mg MRカプセル(30 IR/70 ER ビーズ)を1錠、ならびに(F)25 mg MRカプセル(40 IR/60 ERビーズ)を1錠の、経口投与1回を含んだ。薬物動態評価は、各製剤の投与後の連続的な血漿メチルフェニデート濃度を測定することにより行った。投与した各処置は、独特の平均血漿濃度プロフィールを生じた(図1)。処置A、BおよびCは、類似の消失速度プロセスを有することが明らかになった。反対に、処置D、EよびFは類似しているが、より遅い消失速度プロセスを有することが明らかであり、これは処置D、EおよびFの投与後のメチルフェニデート消失がMRカプセルからの放出速度により制限されていることを意味する。実験結果に基き、処置Fは処置C(20 mg メチルフェニデートSR製剤)の生物学的同等性試験信頼区間要件を満たしており、本発明に従って製造した投薬形態からのより早い放出速度の必要性を示唆した。
【0023】
実施例3
メチルフェニデートHCl (1,168.4 g)を、ポリビニルピロリドン(58.4 g、Providon K−30)の精製水(7,536 g)溶液にゆっくりと加え、よく攪拌した。25〜30メッシュ糖スフェア(4,500 g)を、Glatt流動層造粒機GPCG 5中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水(1,400 g)中のOpadry Clear (121.7 g) のシールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Aquacoat ECD(1,187.4 g)およびセバシン酸ジブチル(85.5 g)精製水(199.5 g)中分散液をスプレーすることにより活性粒子(4,500 g)に塗布した。精製水(1,170.7 g)中の、外部シールコーティング製剤(Opadry)(101.8 g)をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティング粒子を12時間、60℃で硬化させて、ポリマーを合着させてERビーズを製造した。
【0024】
また、10%薬物ロードのIRビーズバッチ(バッチサイズ:5,535.6 g)を、以下の手順に従って調製した。IRビーズ(6.0 mg)およびERビーズ(14 mg)を含有するメチルフェニデートMRカプセル(20 mg (30 IR/70 ER) バッチ (6000サイズ#3カプセル))を、MG2 Futuraカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートHCl MRカプセル 20 mg (40 IR/60 ER ビーズ)バッチを製造した。
【0025】
表2:実施例3に対する溶解データ
【表2】
【0026】
実施例4:
ADDを有する24人の健常な児童で無作為6元交差研究(six−way crossover study)(プロトコルMAI 1001−02)を、20 mg MRカプセル (実施例3の30 IR/70 ER ビーズおよび 40 IR/60 ERビーズ)および2×20mgを用いて、供給条件で児童に対して投薬して、Ritalin IR 10 mg投薬2回と比較することにより、行った。血漿プロフィールを、24人の健常な児童に、第1段階ではIRを1日2回とプラセボ、および第2段階では2個のMRカプセルの2つの用量で、無作為化2回二重盲検(two−double−blind)交差比較により得た。児童は、MRカプセル(実施例3の30 IR/70 ERおよび40 IR/60 ERビーズ、1個または2倍の用量)ならびにRitalin IR錠剤(10 mg 1日2回)の1つの投薬レジメを受容した。平均メチルフェニデート血漿濃度対時間のプロフィールを図2に示す。インビトロ放出とインビボ吸収との間の相関を、相関係数、r2=0.98および傾き約1を用いて、確立した(FDAガイドライン、Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Formsに従う)。
【0027】
実施例5
メチルフェニデートHCl (11.7 kg) をゆっくりとポリビニルピロリドン (500 g Providone K−30)水溶液に加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (38.5 kg) を、流動層装置(Fluid Air FA 0300)中で薬物溶液を用いてコーティングした。薬物コーティングペレットを乾燥させ、精製水中のOpadry Clear (2% (w/w))シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Aquacoat ECDおよびセバシン酸ジブチルの分散液をスプレーすることにより活性粒子(8.6% (w/w))に塗布した。Opadry Clear (2% (w/w))の外部シールコートをコーティング活性粒子に塗布した。コーティング粒子を12時間、60℃で硬化させて、ポリマーを合着させてERビーズを製造した。また、IRビーズバッチ(バッチサイズ:50.4 kg)を約10%の薬物装填で、上記の手順に従い製造した。IRビーズ(6.0 mg)およびERビーズ(14 mg)を含有するメチルフェニデートMRカプセル(20 mg、サイズ#3カプセル)を、MG Futuraカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートHCl MRカプセル 10 mg (30 IR/70 ER ビーズ)および30 mg(30 IR/70 ERビーズ)もまた製造した。MRカプセル(20 mg)についての、30℃/60% RHでの、初めの、および18ヶ月目までの安定性データ、ならびに40℃/75% RHでの6カ月目までの安定性データを、それぞれ、図3および4に示す。また、30 IR/70 ER ビーズの割合での、10および30 mgカプセル製品は両方とも、物理的および化学的に安定であることを示した。
【0028】
実施例6
メチルフェニデートHCl (2,336.8 g) をゆっくりとポリビニルピロリドン (116.8 g Povidone K−30)の精製水(14,072g)溶液に加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (9,000 g) を、Glatt流動層造粒機GPCG 5中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水(2,800 g)中のOpadry Clear (243.4 g)シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、エチルセルロースおよびフタル酸ジエチルの98/2 アセトン/水溶液をスプレーすることにより活性粒子(9,500 g)に塗布した。コーティングERビーズを4時間、60℃で硬化させた。上記の手順に従ってIRビーズを製造した。IRおよびERビーズを、30 IR/70 ER ビーズの割合でカプセルに充填した。
【0029】
本発明を、その特定の実施態様に関して詳細に記載したが、上記の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修飾および変更が可能であることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例2に記載の種々の投薬形態に関する平均血漿濃度プロフィールを示すグラフである。
【図2】実施例4に記載の投薬形態に関する平均メチルフェニデート血漿濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図3】30℃/60% RHでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル20 mg(30 IR/70 ERビーズ)に関しての安定性データの図示である。
【図4】40℃/75% RHでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル20 mg(30 IR/70 ERビーズ)に関しての安定性データの図示である。
発明の背景
メチルフェニデート塩酸塩(スケジュールII規制物質)は、緩和な中枢神経系(CNS)興奮薬として現在注目されており、児童におけるADDおよびADHAの治療に選択される薬物である。この薬物は胃腸管を介して良好に吸収される。しかし、半減期が非常に短く、現在利用可能な5、10および20 mgの錠剤のような従来的な(即時放出)投薬形態に関しては複数回投薬治療レジメが必要である。高Cmaxが原因で、10および20 mgのRitalin(登録商標)の経口投与は著しい副作用(例えば、食欲不振、体重減少、めまいなど)を生じることが報告されている。さらに、多動症の子供は学校で投薬する必要があり、学校の権限および親に関する困難性を引き起こしている。また、メチルフェニデートの欠点は、静脈内投与または吸入により投与した場合に陶酔感作用を生じることであり、物質乱用の可能性が高いことを示す。1日一回の投薬のための徐放性製剤(例えば、20 mg Ritalin SR(登録商標)錠剤)は、現在、NovartisおよびGeneva (ジェネリック品)から入手可能であり、これらは8時間の有効性を提供することにより、コンプライアンスを改善し転用の発生を低下させる目的で開発されている。しかし、徐放性製剤は、即時放出投薬形態と比較して作用/有効性の発生の遅延を示すことを強く示唆する報告がある(W.E. Pelhamら、「Sustained Release And Standard Methylphenidate Effects On Cognitive And Social Behavior In Children With Attention Deficit Disorder」Pediatrics, 80巻、491−501頁(1987))。
【0002】
近年、OROS(登録商標)(メチルフェニデートHCl)がFDAにより認可された。迅速な作用開始のために用量の一部を送達し、そして約10時間の制御様式で用量の残りを送達するように設計されている薬剤外殻を有する、新規な浸透圧制御型放出1日一回経口投薬形態である。この複合型投薬形態の製造費用は非常に高額であることが予測されるので、治療が非常に高額となる。したがって、手ごろな価格の製品で、迅速な作用発生だけではなく顕著に長期の作用時間を有する改変型放出投薬形態を開発する真摯な必要性がある。
【0003】
米国特許第5,908,850号(Celgene Corporation)は、上記の治療されるべき疾病を有する児童を、d−トレオ−メチルフェニデートまたはその製薬上許容される塩を含む持続放出投薬形を用いて治療し、この方法により、多動および副作用を最小にすることを開示した。しかし、どのようにして学校での投薬を避け、薬物乱用の可能性を最小にするかは指示されていない。
【0004】
本発明にしたがって製造されるツービーズカプセル投薬形態を投与することにより、作用の迅速な開始期間に治療上有効な血漿濃度が達成され、12時間にわたって維持され、それにより学校にいる児童に投薬する必要性を排除することができる。
【0005】
発明の要旨
本発明の目的は、Difficaps(登録商標)技術に基く、製薬上優れた多粒子投薬形態を製造する方法を提供することであり、この投薬形態は2つのタイプのビーズ集団(1方は即時放出(immediate release:IR)ビーズであり、他方は長期放出(extended release:ER)ビーズである)を有する。IRビーズは短期間(好ましくは30分以内)にわたって用量の全てを放出して、迅速な作用開始のためのボーラス投薬として機能するように設計されている。反対に、ERビーズは、USP装置2(Paddle、50rpm)により水中で溶解試験した場合に、所望のプロフィールとして、12時間かけて全用量のうちの残りを放出するように設計されている。インビトロ/インビボ相関を決定するための試験を行って、長期にわたる所望の治療期間を通して活性薬剤の血中レベルを維持することが予測され得る所望のプロフィールを推定することができる。別の目的は、副作用を最小とし、ADDおよびADHDを有する児童に学校で投薬する必要性を排除するための新規な多粒子投薬形態を提供することであり、ERビーズからの放出速度およびIR対ERビーズの割合は、得られたインビトロ/インビボ相関および効力試験結果に基いて決定される。
【0006】
本発明の詳細な説明
本発明の新規な投薬形態の活性コアは、市販のノンパレイル(non−pareil)糖スフェアのような不活性粒子から構成することができる。メチルフェニデートは、薬物およびポリビニルピロリドン(PVP)のような結合剤の水溶液から糖スフェア上に層を形成する。本明細書中で用いる「メチルフェニデート」には、この化合物の全ての光学異性体および全ての製薬上許容される塩が含まれる。薬物重層ビーズは、IRビーズを作製するためにフィルム形成体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えば、Opadry Cleaer))を用いて4%まで(好ましくは2%(w/w))のシールコートを備えて提供される。
【0007】
ERビーズは、溶解速度制御ポリマーの溶液または水性分散液でIRビーズをコーティングし、IRビーズ上に長期放出膜コーティングを形成することにより製造する。溶解速度制御ポリマーの例としては、エチルセルロース(例えば、Aquacoat(登録商標)ECD−30)、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、ならびに4級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、代表的には、膜コート型ビーズをHPMCでシールコーティングして長期放出(ER)ビーズを製造する。IRおよびERビーズを、所定の割合でゼラチン硬カプセルに充填し、改変放出(MR)ビーズを製造する。所望の放出プロフィールを提供するように見出されている割合は、約10IR/90ER〜50IR/50ER、好ましくは20IR/80ER〜40IR/60ERの範囲にわたり、最も好ましくは30IR/70ERの割合である。
【0008】
コア(糖スフェア)上に重層する薬物の量は、広く変化し得る。代表的な用量は、活性薬物が約10〜40 mgであることが期待される。代表的に、IRビーズは用量の約20〜40%となる。2ビーズカプセル充填装置で少量の充填量をカプセルに正確に調薬することに限界があるため、薬物重層ビーズ中の薬物内容物は5〜20%(w/w)の範囲にわたり得る。当業者であれば、コア上のコーティングに関して適切な量の薬物を選択して所望の用量を達成することができる。一般的に、活性コア粒子上の溶解速度制御ポリマーコーティングは、選択したコーティング物質および溶媒(solve)に依存して、コーティングされる粒子の総重量に基き、5〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは5〜10重量%で変化する。
【0009】
膜層の厚さまたは選択されるポリマーのタイプは、所望の放出プロフィールに依存し、所望のインビトロ放出プロフィールを達成するために最適化され、これはインビトロ/インビボ相関および効率研究の結果に基いて推定される。好ましくは、放出プロフィールは薬物の即時ボーラスおよび、長期放出間(12時間以上)、比較的一定速度で薬物の長期放出を提供する。本発明に従う単位用量形態は、長期放出プロフィールのみを提供する1つのビーズ集団を含んでもよい。あるいは、場合により、IRビーズを水不溶性および水溶性ポリマーの混合物(95/5〜70/30の比)でコーティングすることにより用量の短期(持続放出)ボーラス成分を提供する、IRビーズ集団からなるかもしれない。
【0010】
本発明はまた、2ビーズ集団の混合物を含む改変放出メチルフェニデート投薬形態の製造方法を提供し、これは以下の工程を含む。
1.ノンパレイル種子のような不活性粒子をメチルフェニデートおよびポリマー性結合剤でコーティングしてIRビーズ(これは単位用量形態に存在してボーラス用量として機能し得る)を形成すること。
2.該粒子を、水不溶性ポリマーまたは水溶性および水不溶性ポリマーの混合物の可塑化溶液または懸濁液でコーティングし、高温(例えば、50℃〜70℃)で4〜12時間、硬化させて長期放出(ER)ビーズを形成すること。
3.20 IR/80 SR〜40 IR/60 SRビーズの割合で(1)および/または(2)のビーズをゼラチン硬カプセルに充填すること。ここで、各カプセルは10〜40 mgのメチルフェニデート塩酸塩を含有する。
【0011】
水性または製薬上許容される溶媒媒体は薬物含有コア粒子を製造するために使用することができる。水溶性薬物を不活性糖スフェアに結合させるために使用されるフィルム形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常、水溶性、アルコール溶解性またはアセトン/水溶性結合剤が使用される。ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デキストランのようなポリサッカライド、コーンスターチのような結合剤を0.5〜5重量%の濃度で使用することができる。薬物物質は、コーティング製剤の粘度に依存して、コーティング製剤中に55重量%まで、好ましくは約40重量%まで、最も好ましくは約20重量%までで存在し得る。
【0012】
ERビーズの製造のため処方中に組み込むために適した溶解速度制御ポリマーは、以下からなる群から選択される。エチルセルロース(または、例えば、Aquacoat(登録商標)ECD−30)、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、4級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリビニルアセテート/クロトン酸コポリマーおよびそれらの組み合わせ。
【0013】
膜の形成に使用される溶解速度制御ポリマーは、通常可塑化される。膜を可塑化するために使用され得る可塑化剤の代表例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリメチル、トリ−n−ブチルクエン酸ジエチルフタル酸アセチル、ひまし油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、またはそれらの混合物が挙げられる。可塑化剤は、ポリマーに基いて約3〜30重量%、より典型的には、約10〜25重量%を構成し得る。可塑化剤は、(溶解したまたは分散した)コーティング系中の全固体に基いて選択され、ポリマーおよびコーティング媒体の性質に依存する。一般的に、これは、コーティング系の総重量に基いて、5〜40重量%で存在する。
【0014】
IRビーズの放出特性は、短期(遅延放出)ボーラス投薬を提供するようにさらに改変しても良い。この実施態様ではIRビーズを、水不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)および水溶性ポリマー(例えば、低分子量HPMC、HPC、メチルセルロース、ポリエチレングリコール (PEG))の混合物を用いて、用いる溶媒またはラテックス分散液ベースのコーティング製剤に依存して、1重量%〜5重量%の粘度でコーティングする。水不溶性ポリマー対水溶性ポリマーの割合は、代表的には、95:5〜70:30で変化し得る。
【0015】
以下の非限定的な実施例は、本発明による投薬製剤を例示する。
【0016】
実施例
メチルフェニデート塩酸塩(ADDまたはADHD薬物)の改変放出 (MR) カプセルは、2セットのビーズの混合物からなる。第1のセットを即時放出(IR)ビーズと称する。IRビーズは、最初の1時間以内、好ましくは最初の30分以内にメチルフェニデート塩酸塩の全てを放出することにより負荷(loading)またはボーラス投薬を提供するように設計されている。第2のセットを長期放出(ER)ビーズと称する。ERビーズはメチルフェニデートを、10〜12時間の期間にわたってゆっくりと放出するように設計されている。
【0017】
好ましい実施態様において、IRビーズは、メチルフェニデートHClを結合剤水溶液(好ましくは、PVP溶液)に添加することにより製造される。糖スフェアを薬物溶液でコーティングし、次いで乾燥させる。本発明に従って、薬物含有粒子をHPMC (Opadry Clear)のシールコートでコーティングしてIRビーズを形成する。IRビーズの放出特性は、場合によりIRビーズを水溶性ポリマー(例えば、HPMC)および水不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)のブレンドでコーティングすることにより改変することができる。
【0018】
ERビーズは、長期放出膜コーティングの層(エチルセルロースのような溶解速度制御ポリマーを用いて)、次いでIRビーズのシールコートを塗布することにより製造する。カプセル殻に適切な割合で充填した2セットのビーズは、目標とするインビトロ放出プロフィールを生じ、次いで、これは、ADDまたはADHDを有する就学中の児童に、迅速な作用開始を提供するために必要な血中濃度と数時間にわたる有効性を提供する。
【0019】
実施例1:
ポリビニルピロリドン(10 g Povidone K−30)の水溶液(約15%固体)にメチルフェニデートHCl(200 g) をゆっくりと加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (770 g) を、Versa Glatt流動層造粒機中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、Opadry Clear (20 g) のシールコートを最初に塗布してIRビーズを製造した。IRビーズをとり、溶解速度制御ポリマーでコーティングすることによりERビーズを製造した。可塑化エチルセルロースコーティングをメチルフェニデート粒子(893 g)に、Aquacoat(登録商標)ECD−30 (233 g) およびセバシン酸ジブチル(16.8 g)をスプレーすることにより塗布した。Opadryの外部シールコーティング製剤(20 g) をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティングした粒子を60℃で12時間、硬化させて、ポリマー粒子を合着させてERビーズ上に滑らかな膜を形成した。
【0020】
次いで、2重ビーズ充填ホッパーを備えたMG Capsule Filling Machineを用いて、IRおよびERビーズをゼラチン硬カプセルに充填した。3種類の臨床上のバッチ(メチルフェニデート HCl MRカプセル、25 mg (20 IR/80 ERビーズ)、25 mg (30 IR/70 ER ビーズ) および25 mg (40 IR/60 ER ビーズ))を製造し、試験し、試験的な生物研究(pilot biostudy)のために放出させた。これらのカプセルの溶解プロフィールを表1に表す。これは最終カプセル中のIRビーズ画分の増加に伴う放出速度の上昇を示す。
【0021】
表1:実施例1に関する溶解データ
【表1】
【0022】
実施例2
実施例1に記載のように製造したパイロット臨床供給品(pilot clinical supply)のバイオアベイラビリティを評価するため、およびインビトロ/インビボ相関を確立するために、無作為オープンラベル(open−labelled)6期間交差生物試験を、24人の健常な被験体で行った。このうち、18被験体が試験を完了した。治療レジメは、(A)10 mg Ritalin(登録商標)錠剤を1錠、(B)0および4時間目で10 mg Ritalin IR錠剤を1錠、(C)20 mg Ritalin(登録商標)SR錠剤を1錠、(D)25 mg MRカプセル(20 IR/80 ERビーズ)を1錠、(E)25 mg MRカプセル(30 IR/70 ER ビーズ)を1錠、ならびに(F)25 mg MRカプセル(40 IR/60 ERビーズ)を1錠の、経口投与1回を含んだ。薬物動態評価は、各製剤の投与後の連続的な血漿メチルフェニデート濃度を測定することにより行った。投与した各処置は、独特の平均血漿濃度プロフィールを生じた(図1)。処置A、BおよびCは、類似の消失速度プロセスを有することが明らかになった。反対に、処置D、EよびFは類似しているが、より遅い消失速度プロセスを有することが明らかであり、これは処置D、EおよびFの投与後のメチルフェニデート消失がMRカプセルからの放出速度により制限されていることを意味する。実験結果に基き、処置Fは処置C(20 mg メチルフェニデートSR製剤)の生物学的同等性試験信頼区間要件を満たしており、本発明に従って製造した投薬形態からのより早い放出速度の必要性を示唆した。
【0023】
実施例3
メチルフェニデートHCl (1,168.4 g)を、ポリビニルピロリドン(58.4 g、Providon K−30)の精製水(7,536 g)溶液にゆっくりと加え、よく攪拌した。25〜30メッシュ糖スフェア(4,500 g)を、Glatt流動層造粒機GPCG 5中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水(1,400 g)中のOpadry Clear (121.7 g) のシールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Aquacoat ECD(1,187.4 g)およびセバシン酸ジブチル(85.5 g)精製水(199.5 g)中分散液をスプレーすることにより活性粒子(4,500 g)に塗布した。精製水(1,170.7 g)中の、外部シールコーティング製剤(Opadry)(101.8 g)をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティング粒子を12時間、60℃で硬化させて、ポリマーを合着させてERビーズを製造した。
【0024】
また、10%薬物ロードのIRビーズバッチ(バッチサイズ:5,535.6 g)を、以下の手順に従って調製した。IRビーズ(6.0 mg)およびERビーズ(14 mg)を含有するメチルフェニデートMRカプセル(20 mg (30 IR/70 ER) バッチ (6000サイズ#3カプセル))を、MG2 Futuraカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートHCl MRカプセル 20 mg (40 IR/60 ER ビーズ)バッチを製造した。
【0025】
表2:実施例3に対する溶解データ
【表2】
【0026】
実施例4:
ADDを有する24人の健常な児童で無作為6元交差研究(six−way crossover study)(プロトコルMAI 1001−02)を、20 mg MRカプセル (実施例3の30 IR/70 ER ビーズおよび 40 IR/60 ERビーズ)および2×20mgを用いて、供給条件で児童に対して投薬して、Ritalin IR 10 mg投薬2回と比較することにより、行った。血漿プロフィールを、24人の健常な児童に、第1段階ではIRを1日2回とプラセボ、および第2段階では2個のMRカプセルの2つの用量で、無作為化2回二重盲検(two−double−blind)交差比較により得た。児童は、MRカプセル(実施例3の30 IR/70 ERおよび40 IR/60 ERビーズ、1個または2倍の用量)ならびにRitalin IR錠剤(10 mg 1日2回)の1つの投薬レジメを受容した。平均メチルフェニデート血漿濃度対時間のプロフィールを図2に示す。インビトロ放出とインビボ吸収との間の相関を、相関係数、r2=0.98および傾き約1を用いて、確立した(FDAガイドライン、Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Formsに従う)。
【0027】
実施例5
メチルフェニデートHCl (11.7 kg) をゆっくりとポリビニルピロリドン (500 g Providone K−30)水溶液に加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (38.5 kg) を、流動層装置(Fluid Air FA 0300)中で薬物溶液を用いてコーティングした。薬物コーティングペレットを乾燥させ、精製水中のOpadry Clear (2% (w/w))シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Aquacoat ECDおよびセバシン酸ジブチルの分散液をスプレーすることにより活性粒子(8.6% (w/w))に塗布した。Opadry Clear (2% (w/w))の外部シールコートをコーティング活性粒子に塗布した。コーティング粒子を12時間、60℃で硬化させて、ポリマーを合着させてERビーズを製造した。また、IRビーズバッチ(バッチサイズ:50.4 kg)を約10%の薬物装填で、上記の手順に従い製造した。IRビーズ(6.0 mg)およびERビーズ(14 mg)を含有するメチルフェニデートMRカプセル(20 mg、サイズ#3カプセル)を、MG Futuraカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートHCl MRカプセル 10 mg (30 IR/70 ER ビーズ)および30 mg(30 IR/70 ERビーズ)もまた製造した。MRカプセル(20 mg)についての、30℃/60% RHでの、初めの、および18ヶ月目までの安定性データ、ならびに40℃/75% RHでの6カ月目までの安定性データを、それぞれ、図3および4に示す。また、30 IR/70 ER ビーズの割合での、10および30 mgカプセル製品は両方とも、物理的および化学的に安定であることを示した。
【0028】
実施例6
メチルフェニデートHCl (2,336.8 g) をゆっくりとポリビニルピロリドン (116.8 g Povidone K−30)の精製水(14,072g)溶液に加え、よく混合した。25〜30メッシュの糖スフェア (9,000 g) を、Glatt流動層造粒機GPCG 5中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水(2,800 g)中のOpadry Clear (243.4 g)シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、エチルセルロースおよびフタル酸ジエチルの98/2 アセトン/水溶液をスプレーすることにより活性粒子(9,500 g)に塗布した。コーティングERビーズを4時間、60℃で硬化させた。上記の手順に従ってIRビーズを製造した。IRおよびERビーズを、30 IR/70 ER ビーズの割合でカプセルに充填した。
【0029】
本発明を、その特定の実施態様に関して詳細に記載したが、上記の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修飾および変更が可能であることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例2に記載の種々の投薬形態に関する平均血漿濃度プロフィールを示すグラフである。
【図2】実施例4に記載の投薬形態に関する平均メチルフェニデート血漿濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図3】30℃/60% RHでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル20 mg(30 IR/70 ERビーズ)に関しての安定性データの図示である。
【図4】40℃/75% RHでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル20 mg(30 IR/70 ERビーズ)に関しての安定性データの図示である。
Claims (13)
- 約5〜20%のメチルフェニデート塩酸塩を各々含有するIR(即時放出)およびER(長期放出)ビーズが、10 IR/90 ER〜50 IR/50 ERの割合でカプセル内に充填されている、多数のIRおよびERビーズを含有する改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル剤送達系。
- IRビーズが水溶性メチルフェニデート含有フィルム形成組成物により重層されたコア粒子を含んでいる、請求項1に記載の薬物送達系。
- ERおよびIRビーズが4%(w/w)までの量でシールコーティングされている、請求項1に記載の薬物送達系。
- ERビーズが溶解速度制御ポリマーでコーティングされているIRビーズを、20%(w/w)までの量で含有する、請求項1に記載の薬物送達系。
- IRビーズがメチルフェニデートおよび約55%(w/w)までの薬物充填用のポリマー性結合剤でコーティングされている、ノンパレイルな糖スフェアである、請求項4に記載の薬物送達系。
- カプセルが20/80〜40/60の割合のIRおよびERビーズからなり、メチルフェニデートを塩酸塩として10〜40 mg含有するものである、請求項1に記載の薬物送達系。
- IRビーズが、エチルセルロース、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、および4級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択される溶解速度制御ポリマーの溶液または水性分散液でのメチルフェニデート含有IRビーズの膜コーティングにより製造されている、請求項1に記載の薬物送達系。
- ERビーズが、10%(w/w)未満の重量増加で溶液または水性分散液としての可塑化溶解速度制御水不溶性エチルセルロース製剤でのメチルフェニデート含有IRビーズの膜コーティングにより製造されている、請求項7に記載の薬物送達系。
- 可塑化溶解速度制御製剤が、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリメチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される可塑化剤を含む、請求項8に記載の薬物送達系。
- a.水溶性メチルフェニデート含有フィルム形成組成物を含む薬物重層コア粒子を製造すること、
b.薬物重層コア粒子をシールコートでコーティングしてIRビーズを形成すること、
c.IRビーズを、水性分散液またはアセトン/水溶液中の水不溶性溶解速度制御ポリマーでコーティングしてERビーズを形成すること、
d.ERビーズをシールコートでコーティングすること(ここで、溶解速度制御コーティングの量が、ERコーティングビーズの総重量に基いて20重量%までである)、ならびに、
e.約20 IR/80 ER〜40 IR/60 ERの割合でカプセルを充填することにより、
MRカプセルあたり約10 mg〜30 mgの用量を提供するMRカプセルを製造すること、を含む、メチルフェニデート塩酸塩に対する薬物送達系の製造方法。 - 溶解速度制御ポリマーが可塑化エチルセルロース製剤である、請求項10に記載の方法。
- シールコートがHPMCである、請求項11に記載の方法。
- 割合が約30 IR/70 ERである、請求項10に記載の方法。
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