JP2010511633A - トピラマートの増強即時放出配合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、トピラマートの増強即時放出配合物であって、有効成分の８０％が、３０分以内の時間に放出される、配合物を提供する。これらの配合物は、片頭痛のような急性神経学的状態の治療に好適に使用され得る。
【選択図】図１

Description

［関連特許出願の相互参照］
本出願は、２００６年１２月４日に出願された米国仮出願第６０／８７２，４９７号（この開示は、その全体が参照により本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
トピラマートは、商品名ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）(Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, U.S.A.)の下で抗癲癇薬として、部分発作又は原発性全身性強直間代発作を伴う患者用の補助療法として、及び片頭痛の予防のための使用に認可されているスルファメート置換単糖である。概して、非特許文献１を参照されたい。また、特許文献１も参照されたい。
癲癇の治療に関して、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）の推奨される用量は、１回又は複数回の投与で４００ｍｇ／日である（非特許文献１）。成体の癲癇治療に関して、治療は、２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で開始され、用量は、推奨される用量又は有効用量にまで１週間間隔で２５ｍｇ〜５０ｍｇずつ漸増させる。Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）は、即時放出配合物である。Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）の投与に付随する有害な影響としては、傾眠、眩暈感、運動失調、発話障害及び関連する会話障害、精神運動遅延、視覚異常、記憶困難、感覚異常、複視、腎結石（腎石）、肝不全、膵炎、尿細管性アシドーシス、急性近視並びに続発性閉塞隅角緑内障が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献２）。
トピラマートは、水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液中に可溶性であり、アセトン、ジメチルスルホキシド及びエタノール中に可溶性である白色結晶性粉末である。しかしながら、室温での水中のトピラマートの溶解度は、ほんの約９．８ｍｇ／ｍｌに過ぎない。
トピラマートは、抗肥満剤、血圧降下剤及び気分安定剤としての使用（抗躁病薬、抗うつ薬としての使用を含む）、並びに心的外傷後ストレス障害、片頭痛（非特許文献３）、群発性頭痛及び神経障害性疼痛の治療に関して研究されている。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７及び特許文献８を参照されたい。しかしながら、トピラマートがピーク血漿レベルに到達するのにかかる時間（即ち、約２時間）は、神経障害性疼痛又は片頭痛のような幾つかの状態の治療においてその有効利用にとって遅すぎる場合がある。さらに、化合物の比較的低い水溶解度により、多くの状態の有効な治療に必要である場合があり、且つ薬物のピーク血漿レベルに付随する有害な影響の低減を可能にし得る投薬形態を提供することは困難となる。
米国特許第４，５１３，００６号 米国特許第６，１９１，１１７号 米国特許第６，２０１，０１０号 米国特許第５，７５３，６９３号 米国特許第５，９９８，３８０号 米国特許第６，３１９，９０３号 米国特許第５，９３５，９３３号 米国特許第５，７６０，００７号
Physician's Desk Reference, 60th ed., 2538-2447(2006) Physician's Desk Reference, 10th ed., 2538-2447(2006) Rev Neurol. 2006 Aug 16-31; 43(4):193-6
したがって、化合物の安全性及び有効性を増大させるために、トピラマートの新規の高溶解性の生物学的に利用可能な形態が必要とされる。
一実施形態では、本発明は、哺乳類被験体への経口投与用のトピラマートの新規の増強即時放出配合物を提供し、ここで活性化合物の少なくとも８０％が、３０分以内の期間に溶解される。上記配合物は、有効成分としてのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質を含む。
本発明の一実施形態では、上記配合物は、トピラマート及び少なくとも１つの錯化剤を含む。
本発明の別の実施形態では、上記配合物は、トピラマート、並びに溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、有効成分としてのトピラマート、少なくとも１つの錯化剤及び少なくとも１つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。
本発明のさらなる目的は、トピラマートの増強即時放出配合物を含有する投薬形態を提供することである。一実施形態では、上記投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択され得る経口投薬形態である。
また、本発明の目的は、増強即時放出トピラマート配合物を上記被験体へ投与することによる、哺乳類被験体における病的状態の治療方法を提供することである。一実施形態では、この状態は急性状態である。さらなる実施形態では、上記状態は片頭痛である。
Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）、トピラマートＩＲビーズ及びトピラマート増強即時放出ビーズの溶解プロファイルを示す図である。 即時放出配合物に関する平均（ｎ＝１６）薬物動態プロファイルを示す図である。 トピラマートのシクロデキストリン含有増強配合物の溶解プロファイルを示す図である。 トピラマートの非錯体形成増強配合物の溶解プロファイルを示す図である。
本出願の目的で、「トピラマート」という用語は、トピラマート又はその任意の薬学的に許容される塩若しくは誘導体を包含し、「シクロデキストリン」という用語は、シクロデキストリン誘導体を包含する。
「即時放出配合物」は、約１時間以内に医薬品の約８０％以上を放出する配合物を指す。
本出願の目的で、「増強剤」（向上剤）は、配合物の有効性及び治療可能性を改善させる任意の非薬学的有効成分として定義される。
「増強即時放出配合物」（ＥＩＲ）という用語は、本明細書中で使用される場合、有効性及び治療可能性の観点で改善された即時放出組成物について表現する。
本明細書中で使用される場合、別記しない限り、薬物の「放出の速度」又は「放出速度」は、単位時間当たりの投薬形態から放出される薬物の量、例えば１時間につき放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）又は１時間につき放出される総薬物用量のパーセントを指す。投薬形態に関する薬物放出速度は通常、薬物放出のｉｎ ｖｉｔｒｏでの速度、即ち適切な条件下及び適切な液体中で測定される単位時間当たりの投薬形態から放出される薬物の量として測定される。投薬形態内での薬物の指定パーセントが上記投薬形態から放出された時間は、「Ｔｘ」値として称され、ここで「ｘ」は、放出された薬物の割合である。
本明細書中で言及される放出速度は、適切な溶解浴における媒体中に試験されるべき投薬形態を配置することにより測定される。続いて、予め設定された間隔で収集される媒体の分取量を、適切な検出器を取り付けたクロマトグラフィシステムへ注入して、試験間隔中に放出される薬物の量を定量化する。
「Ｃ」は、被験体の血漿又は血清中の薬物の濃度を表し、一般的に単位体積当たりの質量、通常１ミリリットル当たりのナノグラムとして表わされる。便宜上、この濃度は、本明細書中では任意の適切な体液又は組織中で測定される薬物濃度を含めると意図される「薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」又は「血漿濃度」と称され得る。薬物投与後の任意の時点での血漿薬物濃度は、Ｃ９ｈｒ又はＣ４ｈｒ等のようにＣｔｉｍｅとして言及される。
投薬期間中の最大血漿薬物濃度はＣｍａｘと言及されるのに対して、Ｃｍｉｎは、投薬間隔の最後の最小血漿薬物濃度を指し、Ｃａｖｅは、投薬間隔中の平均濃度を指す。
個々の被験体で得られる血漿薬物濃度は、薬物吸収、分布、代謝及び排泄に影響を及ぼす多くのパラメータの患者間の変動性に起因して多様であることが当業者に理解されよう。このため、別記しない限り、薬物血漿濃度が列挙される場合、列挙された値は、試験される被験体の群から得られる値に基づく算出平均値である。
「生物学的利用能」という用語は、活性種（薬物又は代謝産物）が体循環に入り、それにより作用部位への接近を獲得する程度、場合によってはその速度を指す。
副作用は、本明細書中では薬物の二次的な影響、通常有害な影響として定義される。
「ビーズ」という用語は、本明細書中で使用される場合、任意の粒子、スフェア、ビーズ、顆粒、ペレット、微粒子又は経口投薬形態へ組み込まれ得る任意の構造単位を包含するが、それらの性質、薬物分布の様式及びサイズに関していかなる限定も伴わない。
「カプセル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの薬学的有効成分を含有すると意図される薬学的に不活性な封入物を指す。
本発明は、哺乳類被験体への経口投与用のトピラマートの増強即時放出配合物を提供し、ここで活性化合物の少なくとも８０％が、３０分以内の期間に溶解される。好ましくは、活性化合物の少なくとも５０％が、経口投与後の１０分以内の期間に放出され、少なくとも２５％が、５分以内の期間に溶解される。本発明の最も好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも３０％が、５分以内の期間に放出される。上記配合物は、有効成分としてのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質を含む。
本発明の一実施形態では、配合物はトピラマート及び少なくとも１つの錯化剤を含む。錯化剤はベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、アミン、アミド又はポリアミン、例えばポリビニルピロリドン、塩酸ピリドキシン、ニコチンアミド、ポリアミン、例えばポリビニルアミン及びポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、並びにポリリシン、シクロデキストリン及びその誘導体等のオリゴ糖及び多糖、キトサン等のアミノ多糖、ＮＡＦＩＯＮ（登録商標）等のポリアニオン、オキサクラウンエーテル及びチアクラウンエーテル、ポリオキソアルキレン、又はポリシロキサン（これらに限定されない）から選択され得る。
例示的な実施形態では、本発明はトピラマートとシクロデキストリンとの高溶解性錯体を含む。シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキストリン、又はその誘導体から成る群から選択される。シクロデキストリンは、薬物と相互作用し、包接錯体を形成するその強い傾向のために薬物の溶解性の向上に使用されてきた（米国特許第４７２７０６４号）。
新規の増強即時放出配合物中のシクロデキストリン対トピラマートの比は、好ましくは、２０：１未満、より好ましくは５：１未満である。
この実施形態に関する好ましい錯化剤は、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）である。ＨＰＢＣＤは、「閉じた」環状分子構造を有する。隣接するグルコースモノマーとシクロデキストリンの空洞の内側を覆う水素原子との間に結合を形成するグリコシド酸素は、空洞に電子密度及び疎水性を付与する。有機化合物は、空洞の壁と相互作用して、包接錯体を形成する。ヒドロキシル基及びヒドロキシプロピル基は、分子の外部に存在して、水と相互作用して、ＨＰＢＣＤにより作製される錯体の水溶解度の増大を提供する。
トピラマートを含む薬学的に活性な作用物質とシクロデキストリンとの高溶解性錯体の調製方法は、当該技術分野で記載されており、通常、水及び／又は有機溶媒の存在下で薬物及びシクロデキストリンを一緒に混合又は混練すること、或いは過剰の医薬品をシクロデキストリンの溶液へ添加することを包含する（例えば、米国特許第４７２７０６４号及び米国特許第５７０７９７５号、並びに米国特許出願公開第２００６０１０５０４５号）。したがって、トピラマート及びシクロデキストリンの高溶解性錯体は、水及び任意に有機溶媒の存在下で、トピラマート及びシクロデキストリンを一緒に混合することにより調製され得る。シクロデキストリンの濃度は、トピラマート−向上剤錯体の形成を促進するために高いことが好ましい。錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである場合、トピラマート及びＨＰＢＣＤは、錯体形成工程中、ＨＰＢＣＤの濃度が２％を上回り、好ましくは２０％を上回り、より好ましくは少なくとも約４０％である一方で、トピラマートの量が、ＨＰＢＣＤ対トピラマートの所望の比により決定されるように混合される。トピラマートの部分的錯体形成に関して、重量比は好ましくは、２０：１未満、より好ましくは５：１未満である。比は、トピラマートの完全な錯体形成に関してはより高くなくてはならない。錯体溶液の混合時間は、約１時間〜約４８時間、好ましくは約５時間〜約２４時間である。
調製の代替的方法は、トピラマートの飽和分散液へのトピラマート及びシクロデキストリンの付加的添加を含む。ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン粉末の初期量が、飽和トピラマート分散液へ添加される。ＨＰＢＣＤの添加は、分散液の粘度の低減をもたらす。分散液がひとたび著しく粘性が減少してきたら、より多くのトピラマートを添加して、続いてより多くのヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを散在させる。薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの添加工程を繰り返して、溶液／分散液を１２時間〜１８時間混合させる。溶液は、このプロセス中の任意の時点で本発明で記載される方法により乾燥させることができ、このようにして既定の比の錯体形成されたトピラマート／錯体形成されていないトピラマートを有する配合物を生じる。プロセスの性質に起因して、非溶解トピラマートは、プロセスの段階に応じて、５０ミクロン未満、１０ミクロン未満又はさらには５ミクロン未満のサイズの微細粒子の形態であることに留意すべきである。非溶解粒子のこのサイズの低減は、錯体の形成により引き起こされる溶解及び溶解度増強に加えて、より大きな表面積、したがって溶解の増強を提供する。トピラマートの完全な錯体形成が望ましい場合、飽和トピラマート−ＨＰＢＣＤ錯体溶液は、濾過及び遠心分離のような適切な分離方法により非溶解トピラマートと分離されて、続く乾燥時に、完全に錯体形成されたトピラマートを提供する。しかしながら、本発明の目的で、３：２のＨＰＢＣＤ／トピラマート重量比を有する配合物が好ましい。
本発明の別の実施形態では、新規配合物はトピラマート、並びに溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤を含む。これらの化合物の代表的だが非限定的な例は、とりわけ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、ソルビトール、マンノース、アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトース、マルトデキストリン等のデキストリン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（ＰＥＧ−３２ グリセリルパルミトステアレート）、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ベンジルアルコール、Ｓｐａｎ２０（ソルビタンモノラウレート）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、ＰＥＧ３３５０等のポリエチレングリコール、ＰＶＰ Ｋ２５等のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアルコール、オレイン酸、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ（グリセリルモノオレエート）、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ＨＰＭＣ、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ナトリウムドキュセート、並びにメントール等である。多数の増強効果、例えば浸透性増強及びｐ−糖タンパク質阻害と相まった溶解度増強を達成するために、又はより大きく且つより効果的な増強を達成する相乗効果を提供するために向上剤を組み合わせることができる。例えば、ポリグリコール化グリセリド（様々な等級のＧｅｌｕｃｉｒｅ）をラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて、トピラマートのより高い溶解度増強及びより速い溶解を達成することができる。
さらに別の実施形態では、本発明は、有効成分としてのトピラマート、少なくとも１つの錯化剤及び少なくとも１つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。配合物中のトピラマートの錯化度は、０．１％から最大１００％までとかなり多様であり得る。
錯化剤及び増強剤によるトピラマート溶解度増強に関する比較データを表１に表わす。
Figure 2010511633
本発明のさらなる実施形態では、有効成分の少なくとも一部（即ち、０．０１％を超える、好ましくは少なくとも数％）は、１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは２μｍ〜約２００μｍ、より好ましくは２μｍ〜約１００μｍのサイズを有する微粉化粒子の形態で配合物中に存在し得る。例えば、配合物は、微粉化粒子の大部分が、５０μｍサイズ未満、又は１０μｍサイズ未満、又は５μｍサイズ未満であるように調製され得る。さらに、錯化剤、向上剤の１つ又は複数又はそれらの組合せは、この実施形態により網羅される配合物中に存在し得る。上記向上剤は、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤又はそれらの組合せ）、安定剤（酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、基剤及び当該技術分野で既知の他のものを包含する）、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤又はそれらの任意の組合せから選択される。好ましくは、上記向上剤は、溶解度向上剤又は溶解向上剤である。
本発明の一実施形態では、ＥＩＲトピラマート配合物の少なくとも一部は、ビーズの少なくとも１つの集団中に含有される。
さらなる実施形態では、有効成分自体が、ビーズの少なくとも１つの集団中に含有される。ビーズ中に含有されるトピラマートは、上述するようにシクロデキストリンと錯体形成され得る。
トピラマートを含有するビーズは、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤をさらに含み得る。
代替的な実施形態では、少なくとも１つの増強剤は、活性化合物を有さないビーズの少なくとも１つの集団中に含有され得る。この配置は、増強剤、即ち透過性増強剤が最適な溶解特性を示さず、且つトピラマートの溶解に負の影響を与え得る場合に有益である。この実施形態では、トピラマート又は錯化剤とのその錯体は、ビーズの別個の集団中に含有されてもよく、或いはそれは、粉末の形態で存在してもよい。
増強即時放出トピラマートビーズは、不活性担体上へのトピラマート懸濁液、分散液又は溶液のコーティングのような、或いはローラー圧縮、造粒、押出し／球形化又は粉末コーティングによるビーズ製造に適したプロセスを使用して調製することができ、本明細書中で言及される例により限定されない。本発明で有用な不活性担体は、セルローススフェア、二酸化ケイ素、デンプン及び糖スフェアを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。不活性担体は、約５重量％〜約９９重量％の量で、好ましくは約２０重量％〜約９８重量％の量で存在する。
非限定的な例として、トピラマートを含有する増強即時放出ビーズは、糖スフェアのような不活性担体上へトピラマート分散液をコーティングすることにより調製された。トピラマート分散液は、微粉化形態又は非微粉化形態のトピラマートに加えて、１つ又は複数の錯化剤或いは向上剤、水及び任意に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのような結合剤を含有することができる。
配合物が錯化剤で増強される場合、上記錯化剤はまず、トピラマート及び適切な溶媒（例えば、水）と混合されて、上述するように錯体を形成し得る。次に、トピラマート含有錯体は、別個に調製される結合剤溶液と混合されて、コーティング分散液を提供する。続いて、コーティング分散液は、流動床プロセッサを使用して糖スフェアのような不活性担体上へ噴霧される。任意に、本発明のビーズは、オーバーコートでさらにコーティングされ得る。オーバーコートは、防湿コート、保護コート、密封コート、風味マスキングコート、香味コート、艶出しコート、着色コート或いは活性化合物又は増強剤の放出を妨害しない任意の他の表面的なコートであり得る。かかるオーバーコートに適したコーティング材料は当該技術分野で既知であり、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、又はそれらの組合せ（例えば各種Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング材料）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のトピラマートのＥＩＲ配合物は経口投薬形態で、又は非限定的な例としてエアロゾル、噴霧剤、注射剤、坐薬、又はパッチに代表される任意の他の投薬形態で調製され得る。経口投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム及びスプリンクルから選択され得る。
本発明の一実施形態では、投薬形態は、口腔内崩壊性投薬形態（ＯＤＤＦ）である。速崩壊性、速溶性又は速融解性の錠剤或いはビーズのようなこれらの投薬形態は、任意の状況で利便性良く摂取することができ、片頭痛のような幾つかの状態にとって望ましい作用の迅速な開始を提供する。口腔内崩壊性投薬形態への本発明の増強即時放出配合物の組込みにより、作用の迅速な開始、より速い薬物溶解及びより良好な吸収の複合的な有益性が可能となる。
口腔内崩壊性投薬形態は、成形、凍結乾燥、押出し、直接圧縮、噴霧乾燥及び昇華のような各種方法により調製され得る。方法の選択は、最終的な投薬形態ユニットの所望の特性及びサイズに依存する。概して、より小さなサイズユニットから構成される投薬形態は、表面積の増強に起因して、有効成分のより速い崩壊及び溶解を達成する。
本発明のＯＤＤＦは当該技術分野で既知の典型的な賦形剤、例えば、限定されるものではないが、高溶解性材料、増量剤、湿潤剤、粘着防止剤、味マスキング剤、緩衝剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味剤、及び着色剤を含有していてもよい。本発明に有用な高溶解性材料としては、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、マンノース、アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトース等の炭水化物、マルトデキストリン等のデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリアルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びに重炭酸ナトリウム、及びクエン酸カルシウム等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施に有用な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、及び複合崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、投薬形態はカプセル剤である。増強即時放出性配合物は粉末の形態、少なくとも１つのビーズの集合形態、又はその両方の混合物としてカプセルに含入させてもよい。トピラマートのＥＩＲ配合物に加えて、カプセル剤は、即時放出又は徐放（持続放出）用に配合された付加的な薬剤成分を含有してもよい。一実施形態では、かかる付加的な薬剤成分はトピラマートの持続放出配合物であり得る。他の実施形態では、当該付加的な薬学的活性剤は、いかなる限定もされるものではないが、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アヘン剤及びモルヒネ様薬剤等の麻酔薬、トラマドール等の麻薬性のある合成薬物等の鎮痛化合物及び抗炎症化合物、バルプロ酸又はその誘導体、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、ガバペンチン、及びラモトリジン等の抗痙攣薬、シブトラミン等の食欲抑制薬又は抗肥満剤、オーリスタット又は他の膵リパーゼ阻害剤、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、セルトラリン、ゾニサミド、及びメトホルミン、並びにスルホニル尿素誘導体、インスリン、及びチアゾリジンジオン（その体重増加効果はトピラマートにより緩和される）等の体重増加に関連する薬剤、利尿薬、抗アドレナリン作動薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、血管拡張薬、中枢性交感神経作動薬、及びアドレナリン作動性ニューロン遮断薬等の降圧剤、リチウムの各種形態／塩、オメガ−３脂肪酸及び他の当該技術分野で既知の薬物等の気分安定剤、麦角誘導体又はトリプタン等の片頭痛の治療若しくは予防用の薬物、或いは安全且つ有益にトピラマートと組み合わせることのできる任意の他の薬剤成分又は栄養補助成分に代表され得る。
本発明のさらに別の実施形態では、上記カプセルは、当該カプセル内部に封入されるＥＩＲトピラマート配合物の第１の量、及び上記カプセルの外側表面上に層としてコーティングされるＥＩＲトピラマート配合物の第２の量を含む。この投薬形態もまた、作用の迅速な開始が望ましい場合にかかる開始を提供することができる。しかしながら、この迅速な開始に続いて、配合物の残存部分の放出が行われる。本発明のＥＩＲコーティングされたカプセルは、適切なコーティング機械（例えば、流動床又はパンコーター）においてトピラマート及び錯化剤／増強剤含有溶液又は分散液を含有する配合物でカプセルをコーティングすることにより調製され得る。分散液の場合、非溶解トピラマートの少なくとも一部は、１０μｍ未満〜１００μｍ未満の粒径を有する微粉化形態で存在し得る。
上述の「複合」投薬形態は、トピラマート以外の薬学的成分に関していかなる限定も伴わずに使用され得る。概して、「複合」投薬形態は、カプセル中に被包される第１の薬学的配合物及びカプセルの外側表面上にコーティングされる第２の薬学的配合物の層を含むカプセルで構成される。一実施形態では、第１の薬学的配合物及び第２の薬学的配合物は、同じ有効成分を含む。好ましくは、第２の薬学的配合物は、有効成分の作用の即時開始を提供する即時放出配合物である。カプセル内部に含有される第１の薬学的配合物は、投薬形態の所望の放出パラメータ及び治療指標に応じて、即時放出配合物、遅延放出配合物、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せであり得る。
本発明のさらなる実施形態では、ＥＩＲトピラマート配合物は、粉末として投与される。粉末の粒径は、噴霧凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界流体乾燥等のような当該技術分野で既知の方法により制御することができる。増強即時放出トピラマート配合物は、噴霧凍結乾燥のような適切な方法により１０ミクロン未満又は５ミクロン未満のような微細粒子にされ得る。増強即時放出トピラマートの微粒子は、錯化剤及び／又は向上剤により提供されるトピラマート溶解度及び生物学的利用能の増強を伴って、肺への送達のための噴霧療法に適している。上記粉末はまた、様々な投与経路により、例えば経鼻的に、経口的に、非経口的に又は肺スプレーによりトピラマートの用量を送達するのに使用することができる溶液を形成するのに再構成されてもよい。
また、本発明の目的は、増強即時放出トピラマート配合物を哺乳類被験体へ投与することによる、上記被験体における病的状態の治療又は予防の方法を提示することである。本発明の方法により治療され得る病的状態としては、神経学的状態、精神医学的状態、糖尿病及び関連障害、心臓血管状態、肥満並びにトピラマート投与により治療又は予防され得る任意の他の状態或いは障害が挙げられる。
本発明の配合物により治療又は予防され得る神経学的障害としては、癲癇、片頭痛、本態性振戦、レストレスレッグ症候群(restless limb syndrome)、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛、トゥレット（Tourrette's）症候群、点頭痙攣、周生期低酸素虚血及び関連損傷、慢性神経変性障害、急性神経変性並びにＡＬＳが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の配合物により治療又は予防され得る精神医学的障害としては、双極性障害、認知症、うつ病、精神病、躁病、不安神経症、統合失調症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ＡＤＨＤ、衝動調節障害、境界性人格障害、依存症及び自閉症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の配合物はまた、ＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、糖尿病性神経障害、Ｘ症候群及び血糖値上昇のような糖尿病並びに関連障害、緑内障及び黄斑変性を含むがこれらに限定されない眼障害、血圧の上昇及び脂質の上昇を含むがこれらに限定されない心臓血管障害、肥満症、喘息、自己免疫障害、睡眠時無呼吸並びに睡眠障害の治療及び予防に使用され得る。配合物はまた、体重減少を誘導するのに、又は創傷治癒を促進するのに、或いは上記で指定されない任意の他の状態（ここで、トピラマートの使用が指示される）に使用され得る。
本発明の方法は、作用の迅速な開始が必須である状態の単独型治療又は補助治療に好適に使用される。これらの状態は、特に、疼痛発作、急性閉塞隅角緑内障、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び睡眠障害、インスリン治療を必要とする血中グルコールレベルの上昇、高血圧性緊急症、喘息発作並びに依存症治療又は禁煙に関連する突然の切望により表わされ得る。本発明の一実施形態では、上記状態は片頭痛である。増強即時放出トピラマート配合物は、片頭痛の急性発作のための単独型治療として、片頭痛予防薬により長期にわたる治療を受けている患者にとって片頭痛の突出(breakthrough)エピソードのための補助治療として投与され得る。上記片頭痛予防薬は好ましくは、トピラマートの持続放出配合物である。
[実施例]
トピラマートとヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとの錯体を調製する方法。
総所定量のおよそ半量のトピラマートを絶えず混合しながら水に添加した後、その分散液中にヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを振り入れた。分散液の粘性が有意に減少したら、薬物物質をさらに添加した後、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンをさらに振り入れた。この薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの添加工程を繰り返し、分散液を１２時間〜１８時間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を水に溶解した。上記のトピラマート−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン分散液とヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を併せて１５分〜３０分間混合し、混合液を８０メッシュのふるいに通した。
トピラマート−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン錯体ビーズ
実施例１の分散液を、流動床プロセッサを使用して糖スフェア上へ噴霧して、増強即時放出ビーズを生じた。トピラマートの種々の増強配合物の溶解プロファイルは図３で見られ得る。ビーズの組成物は表２に表わされる。
Figure 2010511633
ＥＩＲトピラマート粉末
ＥＩＲトピラマートの溶液／分散液／懸濁液は、結合剤又は他の薬学的に許容される賦形剤を用いて又は用いずに調製された。トピラマート対錯化剤及び／又は増強剤の比、トピラマート対媒体及び溶媒の比、並びに開始のトピラマート粒度のようなプロセスパラメータは、分散液／懸濁液中の非溶解トピラマート粒子が１０μｍ未満〜１００μｍ未満のサイズを有するように制御された。次に、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液は、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、担体粉末上への噴霧及び乾燥、蒸発、ドラム乾燥のような簡素な乾燥、高周波又はマイクロ波乾燥のような誘電乾燥、或いは超臨界流体乾燥のような適切な乾燥方法により粉末形態へ変化させた。
（ａ）噴霧乾燥
噴霧乾燥は、流動噴霧乾燥器又は多段噴霧乾燥器のような適切な噴霧乾燥器中で実施され得る。具体的には、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を流動床へ噴霧して、熱風中で乾燥させた。次に、粉末を収集した。任意に、粉末をふるいにかけて、大きな凝集体を除去してもよい。
（ｂ）凍結乾燥
凍結乾燥は、適切な凍結乾燥器中で実施され得る。具体的には、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を凍結させて、減圧下で乾燥させた。
（ｃ）担体粉末上への噴霧
ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液は、糖粉末又は他の薬学的に許容される賦形剤粉末のような担体粉末上へ噴霧して、乾燥させることができる。具体的には、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を、流動床においてマンノース、又はマンノース及びラウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物のような粉末上へ噴霧して、熱風で乾燥させた。噴霧が完了した後、造粒混合物をさらに乾燥させて、残留溶媒を除去した。次に、造粒粉末をふるいにかけて、大きな凝集体を除去した。
或いは、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を、造粒機中でマンノース、又はマンノース及びラウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物のような担体粉末上へ噴霧した。噴霧後、顆粒は、流動床乾燥又は炉乾燥のような適切な乾燥方法により乾燥させた。乾燥させた顆粒をふるいにかけて、大きな粒子を除去した。
非錯化向上剤を含有するＥＩＲトピラマートビーズ
トピラマートは、適切な量の向上剤（単数又は複数）（例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）及びラウリル硫酸ナトリウムの組合せ、ポリオキシル硬化ヒマシ油（種々の等級のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ）、ポリグリコール化グリセリド（種々の等級のＧｅｌｕｃｉｒｅ）、ラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせたポリグリコール化グリセリド、或いはそれらの組合せ）を含有する結合剤溶液（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液）中に分散させた。得られた分散液を、流動床プロセッサを使用して不活性担体（例えば、糖スフェア）上へ噴霧して、所望の薬物負荷を達成した（表３）。これらの配合物の溶解プロファイルを図４に示す。
Figure 2010511633
微粉化粒子を含有するトピラマートＥＩＲビーズ
微粉化トピラマート又は非微粉化トピラマートを、加熱を伴って又は伴わずに、任意に溶解増強剤（例えば、マンノース、マルトース、マンニトール、ラクトース、マルトデキストリン及びデンプングリコール酸（glucolate）ナトリウム）を含有し、また任意に１つ又は複数のさらなる向上剤（例えば、ＰＥＧ３３５０、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドキュセート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ）を含有する溶液中に、非溶解状態のままであるトピラマート粒子が約１ミクロン〜約３０ミクロンの粒度を有するようなプロセスパラメータ下で分散させる。また、ホモジナイザーのような粒度低減機器を使用して、非溶解トピラマートの粒径を低減させることができる（図４）。
Figure 2010511633
次に、得られたトピラマート分散液を、コーティングプロセッサ（例えば、流動床プロセッサ）中で不活性担体（例えば、糖スフェア）上へ噴霧する。得られた配合物は表５に表わされる。
Figure 2010511633
口腔内崩壊性増強即時放出トピラマート錠剤及びペレット
先の実施例で記載したようなＥＩＲトピラマート粉末又は顆粒を、高溶解性材料、崩壊剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、風味マスキング剤、香味料、着色料、緩衝剤及びさらなる向上剤のようなさらなる賦形剤とブレンドして、錠剤成形機を使用して錠剤に、或いはローラー圧縮機を使用してペレットにした。高溶解性賦形剤のような賦形剤の幾つかは、別の賦形剤とともに予め造粒させた後に、組成物中の構成成分の残りと混合させることができる。得られた錠剤の組成物は表６に見出され得る。
Figure 2010511633
迅速開始トピラマートカプセル
増強即時放出トピラマート配合物を、トピラマートの即時放出又は持続放出配合物、或いはトピラマートのかかる配合物の組合せをさらに含有し得るカプセルの外側表面へ塗布する。具体的には、トピラマート含有粉末又はビーズをカプセル中に充填する。任意に、カプセルを、メタクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄ）のような放出制御コーティング、セルロースポリマー（Ｏｐａｄｒｙ）のようなオーバーコート又はその両方でコーティングする。次に、例えばトピラマート２５ｍｇに等しい適切な量のトピラマート錯体溶液又は分散液又は懸濁液を、得られたカプセルの表面上へコーティングする。

Claims (66)

  1. トピラマート並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む哺乳類被験体への投与用の増強即時放出トピラマート配合物であって、トピラマートの少なくとも８０％が、３０分以内の時間に溶解される、配合物。
  2. トピラマートの少なくとも３０％が、５分以内に溶解される、請求項１に記載の配合物。
  3. 前記錯化剤がシクロデキストリン、ベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、ポリアミド、ポリビニルピロリドン、ピリドキシンＨＣｌ、ニコチンアミド、ポリアミン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、ポリリシン、アミノ多糖、キトサン、ポリアニオン、オキサクラウンエーテル及びチアクラウンエーテル、ポリオキシアルキレン（polyoxalkylene）、及びポリシロキサンから成る群から選択される、請求項１に記載の配合物。
  4. 前記錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキストリン、又はその誘導体から成る群から選択されるシクロデキストリンである、請求項３に記載の配合物。
  5. 前記増強剤が、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の配合物。
  6. 前記増強剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、グルタミン酸、グリシン、ソルビトール、マンノース、アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトース、デキストリン、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、ソルビタンモノラウレート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多価アルコール、ポリビニルアルコール、オレイン酸、グリセリルモノオレエート、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ＨＰＭＣ、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ナトリウムドキュセート及びメントールから成る群から選択される、請求項５に記載の配合物。
  7. トピラマートとヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの錯体である、請求項４に記載の配合物。
  8. トピラマートの錯化度が約１００％である、請求項７に記載の配合物。
  9. 前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項１に記載の配合物。
  10. 前記粒子が、約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する、請求項９に記載の配合物。
  11. 前記配合物中のトピラマートの量が、０．５ｍｇ〜３０００ｍｇである、請求項１に記載の配合物。
  12. 前記配合物が、エアロゾル、スプレー、注射剤、坐剤及びパッチから選択される投薬形態で投与される、請求項１に記載の配合物。
  13. 前記配合物が経口投与される、請求項１に記載の配合物。
  14. 前記配合物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、ビーズ、トローチ剤剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択される投薬形態である、請求項１３に記載の配合物。
  15. 前記口腔内崩壊性投薬形態が、速崩壊性錠剤又は速溶性錠剤である、請求項１４に記載の配合物。
  16. 増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質をさらに含む、請求項１５に記載の配合物。
  17. 前記配合物の少なくとも一部が、ビーズの少なくとも１つの集団中に含有される、請求項１に記載の配合物。
  18. トピラマートが、ビーズの少なくとも１つの集団中に含有される、請求項１７に記載の配合物。
  19. トピラマートが、シクロデキストリンと錯体形成される、請求項１８に記載の配合物。
  20. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである、請求項１９に記載の配合物。
  21. 前記ビーズが、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤をさらに含有する、請求項１８に記載の配合物。
  22. 前記増強剤がビタミンＥ ＴＰＧＳ、グルタミン酸、グリシン、ソルビトール、マンノース、アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトース、デキストリン、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、ＰＥＧ−３２ グリセリルパルミトステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、ソルビタンモノラウレート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルコール、ポリビニルアルコール、オレイン酸、グリセリルモノオレエート、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ＨＰＭＣ、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ナトリウムドキュセート、及びメントールから成る群から選択される、請求項２１に記載の配合物。
  23. 前記ビーズの少なくとも１つの集団が、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤を含有する、請求項１７に記載の配合物。
  24. 前記増強剤含有ビーズの少なくとも１つの集団が、トピラマートを含有しない、請求項２３に記載の配合物。
  25. 哺乳類被験体における病的状態の治療又は予防の方法であって、トピラマート並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む治療上有効な量の増強即時放出（ＥＩＲ）トピラマート配合物を前記被験体へ投与することを含み、トピラマートの少なくとも８０％が、３０分以内の時間に溶解される、方法。
  26. 前記状態が癲癇、片頭痛、本態性振戦、不穏下肢症候群、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛、トゥレット症候群、点頭痙攣、周産期低酸素虚血及び関連損傷、緑内障、眼障害、肥満症、体重減少、ＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、経口耐糖能障害、糖尿病性皮膚病変、糖尿病性神経障害、血糖値上昇、エックス症候群、血圧上昇、脂質上昇、双極性障害、認知症、うつ病、精神病、躁病、不安神経症、統合失調症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ＡＤＨＤ、衝動調節障害、境界性人格障害、依存症、自閉症、喘息、自己免疫疾患、慢性神経変性障害、急性神経変性、ＡＬＳ、睡眠時無呼吸症、並びに睡眠障害から成る群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記状態が、急性様式で現れる、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記活性化合物の少なくとも３０％が、５分以内に溶解される、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記状態が片頭痛である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記ＥＩＲ配合物が、片頭痛予防薬の長期にわたる投与と併用して投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記片頭痛予防薬が、持続放出トピラマート配合物である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記配合物が、前記片頭痛の発作の初期症状又は警告徴候の開始時に投与される、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記錯化剤がシクロデキストリン、ベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、ポリビニルピロリドン、ピリドキシンＨＣｌ、ニコチンアミド、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、ポリリシン、アミノ多糖、キトサン、ポリアニオン、オキサクラウンエーテル及びチアクラウンエーテル、ポリオキシアルキレン、及びポリシロキサンから成る群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  34. 前記錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキストリン、又はシクロデキストリン誘導体から成る群から選択されるシクロデキストリンである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記増強剤が、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記増強剤がビタミンＥ ＴＰＧＳ、グルタミン酸、グリシン、ソルビトール、マンノース、アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトース、デキストリン、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、ＰＥＧ−３２ グリセリルパルミトステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、ソルビタンモノラウレート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルコール、ポリビニルアルコール、オレイン酸、グリセリルモノオレエート、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ＨＰＭＣ、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ナトリウムドキュセート、及びメントールから成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記配合物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、ビーズ、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択される投薬形態で経口投与される、請求項２５に記載の方法。
  38. 前記配合物が、口腔内崩壊性投薬形態として投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記配合物が、０．５ｍｇ〜３０００ｍｇの総用量で投与される、請求項２５に記載の方法。
  40. 薬学的投薬形態であって、トピラマート並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む治療上有効な量の増強即時放出トピラマート配合物を含み、トピラマートの少なくとも８０％が、３０分以内の時間に溶解される、薬学的投薬形態。
  41. 前記活性化合物の少なくとも３０％が、５分以内の時間に放出される、請求項４０に記載の投薬形態。
  42. 前記錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキストリン、又はシクロデキストリン誘導体から成る群から選択されるシクロデキストリンである、請求項４０に記載の投薬形態。
  43. 前記増強剤が、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項４０に記載の投薬形態。
  44. 前記配合物が、エアロゾル、スプレー、注射剤、坐剤及びパッチから選択される投薬形態で投与される、請求項４０に記載の投薬形態。
  45. 前記配合物が経口投与される、請求項４０に記載の投薬形態。
  46. 錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、ビーズ、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択される、請求項４５に記載の投薬形態。
  47. 前記口腔内崩壊性投薬形態が、速溶性錠剤又は速崩壊性錠剤である、請求項４６に記載の投薬形態。
  48. 前記錠剤が、
    １．錯化剤、増強剤又はそれらの組合せの少なくとも１つを有するトピラマートの溶液又は分散液を調製する工程、
    ２．前記工程１の調製物を乾燥させる工程、
    ３．増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、湿潤剤、粘着防止剤、緩衝剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質を、前記工程２の乾燥物へ添加する工程、
    ４．前記工程３の添加物を錠剤へ成形する工程
    を含むプロセスにより調製される、請求項４７に記載の投薬形態。
  49. 前記配合物が、トピラマートとヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとの錯体を含む、請求項４７に記載の投薬形態。
  50. 前記配合物が、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤をさらに含有する、請求項４９に記載の投薬形態。
  51. カプセル剤である、請求項４５に記載の投薬形態。
  52. 前記ＥＩＲトピラマート配合物の少なくとも一部が、ビーズの少なくとも１つの集団の形態で前記カプセル中に含有される、請求項５１に記載の投薬形態。
  53. 前記カプセルが、該カプセル内部に封入される前記ＥＩＲトピラマート配合物の第１の量、及び該カプセルの外側表面上に層としてコーティングされる前記増強ＩＲトピラマート配合物の第２の量を含む、請求項５１に記載の投薬形態。
  54. さらなる薬学的有効成分が、前記カプセル内部に封入される、請求項５１に記載の投薬形態。
  55. 前記さらなる薬学的有効成分が、トピラマートの持続放出配合物である、請求項５４に記載の投薬形態。
  56. カプセル中に被包される第１の薬学的配合物及び該カプセルの外側表面上にコーティングされる第２の薬学的配合物の層を含有するカプセルを含む、薬学的投薬形態。
  57. 前記第１の薬学的配合物及び前記第２の薬学的配合物が、同じ有効成分を含む、請求項５６に記載の投薬形態。
  58. 前記第２の薬学的配合物が、即時放出配合物である、請求項５７に記載の投薬形態。
  59. 前記第１の薬学的配合物が、即時放出配合物、遅延放出配合物、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せである、請求項５６に記載の投薬形態。
  60. 少なくとも前記第２の薬学的配合物が、有効成分としてトピラマートを含む、請求項５６に記載の投薬形態。
  61. 前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項２５に記載の方法。
  62. 前記粒子が、約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項４０に記載の投薬形態。
  64. 前記粒子が、約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する、請求項６３に記載の投薬形態。
  65. 前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項５９に記載の投薬形態。
  66. 前記粒子が、約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する、請求項６５に記載の投薬形態。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008280345A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd トピラマート含有固形製剤
JP2015034132A (ja) * 2013-08-07 2015-02-19 大同化成工業株式会社 外用剤用組成物
JP2016514686A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー トピラマートの急速分散性の剤形
WO2022181569A1 (ja) * 2021-02-24 2022-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 口腔内崩壊性組成物、カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルム製剤及び口腔内崩壊性の向上方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US8298576B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
US20120107393A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 University Of Tennessee Research Foundation Pellets for Delivery of Biologically Active Substances
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2014167439A1 (en) 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Modified release pharmaceutical compositions of topiramate or salts thereof
CN104188920A (zh) * 2014-07-28 2014-12-10 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 托吡酯颗粒剂及其制备方法
CN104402705B (zh) * 2014-11-04 2017-04-12 成都理工大学 球形柠檬酸钙及其制备方法和应用
CN104586871B (zh) * 2014-12-27 2018-01-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 包含托吡酯的药物组合物
CN104922075A (zh) * 2015-05-31 2015-09-23 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种治疗儿童癫痫的固体制剂及其制备方法
FR3048616B1 (fr) * 2016-03-14 2018-04-06 Polyneuros Polycomplexes de composes poly-lysine pour la prevention et/ou la lutte contre la sclerose laterale amyotrophique
KR102441382B1 (ko) 2016-09-30 2022-09-07 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
KR102359439B1 (ko) 2017-03-31 2022-02-09 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 사이클로덱스트린 용해보조제를 포함하는 조성물
KR102506882B1 (ko) 2017-11-30 2023-03-08 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
CN108379588A (zh) * 2018-03-05 2018-08-10 合肥合源药业有限公司 托吡酯组合物
KR102623441B1 (ko) 2018-10-31 2024-01-11 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
EP3883546A1 (en) * 2018-11-21 2021-09-29 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
WO2020214960A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Prevep Llc Therapeutic combinations, liquid pharmaceutical compositions, kits for their preparation, and methods of their use

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002511073A (ja) * 1997-06-05 2002-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ シクロデキストリンを含有する医薬組成物
JP2003530295A (ja) * 1998-03-04 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の製薬学的組成物
JP2004512296A (ja) * 2000-10-27 2004-04-22 セルテック・マニュファクチャリング・カリフォルニア・インコーポレイテッド メチルフェニデート改変放出製剤
WO2005021009A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
WO2005048981A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Alza Corporation Controlled release of topirimate in liquid dosage forms
WO2005065648A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc., Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
JP2006502156A (ja) * 2002-09-04 2006-01-19 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 風味を遮断された投与形態およびそれらの製剤の方法
JP2006514635A (ja) * 2002-11-29 2006-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基を含んでなる製薬学的組成物
JP2006514986A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト トラマドールおよびトピラメートを含んでなる制御放出調製物
JP2006290901A (ja) * 1993-11-23 2006-10-26 Euro-Celtique Sa 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
US5760007A (en) 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5935933A (en) 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US20040028735A1 (en) * 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
US6524620B2 (en) * 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
RU2236847C2 (ru) * 1998-11-02 2004-09-27 Илан Корпорейшн, Плк. Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU771388B2 (en) 1999-01-19 2004-03-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
NZ514812A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure
US7056890B2 (en) * 1999-06-14 2006-06-06 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
PT1210118E (pt) * 1999-08-20 2005-02-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Composicao compreendendo um material tramadol e um farmaco anticonvulsivo
US6479467B1 (en) * 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
SE0000601D0 (sv) * 2000-02-24 2000-02-24 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera andningsstörningar i sömnen och medel för att utföra sättet
ES2260261T3 (es) * 2000-07-07 2006-11-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados anticonvulsivos utiles para la prevencion del desarrollo de diabetes mellitus tipo ii y del sindrome x.
US6191117B1 (en) 2000-07-10 2001-02-20 Walter E. Kozachuk Methods of producing weight loss and treatment of obesity
EP1333887B1 (en) * 2000-10-30 2006-08-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
US20020082222A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-27 Shapira Nathan Andrew Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorder, and wound healing
TWI321054B (en) * 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20030072802A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sustained release topiramate
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
IL163720A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
AU2003256848A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Alza Corporation Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
JP4469846B2 (ja) * 2003-01-31 2010-06-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状トピラメート製剤
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US20050058707A1 (en) * 2003-08-06 2005-03-17 Iran Reyes Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
AU2004268549A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-10 Alza Corporation Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time
WO2005020959A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
US7611728B2 (en) * 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
US20050089570A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-28 Evangeline Cruz Oros push-stick for controlled delivery of active agents
EP2210605B1 (en) * 2003-11-04 2017-03-01 TCD Royalty Sub, LLC Once daily dosage forms of trospium
AU2004291080A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Alza Corporation Melt blend dispersions comprising a low water solubility drug and an ethylene oxide-propylene oxide block copolymer
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
JP4994039B2 (ja) * 2003-11-26 2012-08-08 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系
CN1905856A (zh) * 2003-12-23 2007-01-31 阿尔扎公司 用于增加受控递送的药物组合物的溶解度的方法和剂型
WO2006009403A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
US20060034927A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Gemma Casadevall Means of delivering drugs in an ascending zero order release pattern
WO2006052921A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121112A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceutical composition
US20060233892A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-19 Curt Hendrix Topiramate compositions for treatment of headache
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US8298576B2 (en) * 2006-11-17 2012-10-30 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290901A (ja) * 1993-11-23 2006-10-26 Euro-Celtique Sa 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法
JP2002511073A (ja) * 1997-06-05 2002-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ シクロデキストリンを含有する医薬組成物
JP2003530295A (ja) * 1998-03-04 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の製薬学的組成物
JP2004512296A (ja) * 2000-10-27 2004-04-22 セルテック・マニュファクチャリング・カリフォルニア・インコーポレイテッド メチルフェニデート改変放出製剤
JP2006502156A (ja) * 2002-09-04 2006-01-19 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 風味を遮断された投与形態およびそれらの製剤の方法
JP2006514635A (ja) * 2002-11-29 2006-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基を含んでなる製薬学的組成物
JP2006514986A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト トラマドールおよびトピラメートを含んでなる制御放出調製物
WO2005021009A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
WO2005048981A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Alza Corporation Controlled release of topirimate in liquid dosage forms
WO2005065648A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc., Novel drug compositions and dosage forms of topiramate

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008280345A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd トピラマート含有固形製剤
JP2013241476A (ja) * 2007-04-12 2013-12-05 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd トピラマート含有固形製剤
JP2016514686A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー トピラマートの急速分散性の剤形
US10420785B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of topiramate
JP2015034132A (ja) * 2013-08-07 2015-02-19 大同化成工業株式会社 外用剤用組成物
WO2022181569A1 (ja) * 2021-02-24 2022-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 口腔内崩壊性組成物、カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルム製剤及び口腔内崩壊性の向上方法

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