JP5974122B2 - トピラマートの増強即時放出配合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年12月4日に出願された米国仮出願第60/872,497号(
この開示は、その全体が参照により本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
Inc., Raritan, NJ, U.S.A.)の下で抗癲癇薬として、部分発作又は原発性全身性強直間代
発作を伴う患者用の補助療法として、及び片頭痛の予防のための使用に認可されているス
ルファメート置換単糖である。概して、非特許文献1を参照されたい。また、特許文献1
も参照されたい。
回の投与で400mg/日である(非特許文献1)。成体の癲癇治療に関して、治療は、
25mg/日〜50mg/日の用量で開始され、用量は、推奨される用量又は有効用量に
まで1週間間隔で25mg〜50mgずつ漸増させる。Topamax(登録商標)は、
即時放出配合物である。Topamax(登録商標)の投与に付随する有害な影響として
は、傾眠、眩暈感、運動失調、発話障害及び関連する会話障害、精神運動遅延、視覚異常
、記憶困難、感覚異常、複視、腎結石(腎石)、肝不全、膵炎、尿細管性アシドーシス、
急性近視並びに続発性閉塞隅角緑内障が挙げられるが、これらに限定されない(非特許文
献2)。
に可溶性であり、アセトン、ジメチルスルホキシド及びエタノール中に可溶性である白色
結晶性粉末である。しかしながら、室温での水中のトピラマートの溶解度は、ほんの約9
.8mg/mlに過ぎない。
つ薬としての使用を含む)、並びに心的外傷後ストレス障害、片頭痛(非特許文献3)、
群発性頭痛及び神経障害性疼痛の治療に関して研究されている。例えば、特許文献2、特
許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7及び特許文献8を参照され
たい。しかしながら、トピラマートがピーク血漿レベルに到達するのにかかる時間(即ち
、約2時間)は、神経障害性疼痛又は片頭痛のような幾つかの状態の治療においてその有
効利用にとって遅すぎる場合がある。さらに、化合物の比較的低い水溶解度により、多く
の状態の有効な治療に必要である場合があり、且つ薬物のピーク血漿レベルに付随する有
害な影響の低減を可能にし得る投薬形態を提供することは困難となる。
溶解性の生物学的に利用可能な形態が必要とされる。
即時放出配合物を提供し、ここで活性化合物の少なくとも80%が、30分以内の期間に
溶解される。上記配合物は、有効成分としてのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及び
それらの組合せから選択される少なくとも1つの作用物質を含む。
含む。
増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、p−糖タンパク質
阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なく
とも1つの増強剤を含む。
の錯化剤及び少なくとも1つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。
供することである。一実施形態では、上記投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレ
ット、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム、スプリンクル
及び口腔内崩壊性投薬形態から選択され得る経口投薬形態である。
による、哺乳類被験体における病的状態の治療方法を提供することである。一実施形態で
は、この状態は急性状態である。さらなる実施形態では、上記状態は片頭痛である。
に許容される塩若しくは誘導体を包含し、「シクロデキストリン」という用語は、シクロ
デキストリン誘導体を包含する。
。
る任意の非薬学的有効成分として定義される。
性及び治療可能性の観点で改善された即時放出組成物について表現する。
」は、単位時間当たりの投薬形態から放出される薬物の量、例えば1時間につき放出され
る薬物のミリグラム(mg/hr)又は1時間につき放出される総薬物用量のパーセント
を指す。投薬形態に関する薬物放出速度は通常、薬物放出のin vitroでの速度、
即ち適切な条件下及び適切な液体中で測定される単位時間当たりの投薬形態から放出され
る薬物の量として測定される。投薬形態内での薬物の指定パーセントが上記投薬形態から
放出された時間は、「Tx」値として称され、ここで「x」は、放出された薬物の割合で
ある。
薬形態を配置することにより測定される。続いて、予め設定された間隔で収集される媒体
の分取量を、適切な検出器を取り付けたクロマトグラフィシステムへ注入して、試験間隔
中に放出される薬物の量を定量化する。
量、通常1ミリリットル当たりのナノグラムとして表わされる。便宜上、この濃度は、本
明細書中では任意の適切な体液又は組織中で測定される薬物濃度を含めると意図される「
薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」又は「血漿濃度」と称され得る。薬物投与後の任意の
時点での血漿薬物濃度は、C9hr又はC4hr等のようにCtimeとして言及される
。
間隔の最後の最小血漿薬物濃度を指し、Caveは、投薬間隔中の平均濃度を指す。
す多くのパラメータの患者間の変動性に起因して多様であることが当業者に理解されよう
。このため、別記しない限り、薬物血漿濃度が列挙される場合、列挙された値は、試験さ
れる被験体の群から得られる値に基づく算出平均値である。
により作用部位への接近を獲得する程度、場合によってはその速度を指す。
ズ、顆粒、ペレット、微粒子又は経口投薬形態へ組み込まれ得る任意の構造単位を包含す
るが、それらの性質、薬物分布の様式及びサイズに関していかなる限定も伴わない。
効成分を含有すると意図される薬学的に不活性な封入物を指す。
、ここで活性化合物の少なくとも80%が、30分以内の期間に溶解される。好ましくは
、活性化合物の少なくとも50%が、経口投与後の10分以内の期間に放出され、少なく
とも25%が、5分以内の期間に溶解される。本発明の最も好ましい実施形態では、活性
化合物の少なくとも30%が、5分以内の期間に放出される。上記配合物は、有効成分と
してのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから選択される少なくと
も1つの作用物質を含む。
錯化剤はベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、アミン、アミド又はポリアミン、例え
ばポリビニルピロリドン、塩酸ピリドキシン、ニコチンアミド、ポリアミン、例えばポリ
ビニルアミン及びポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、並びに
ポリリシン、シクロデキストリン及びその誘導体等のオリゴ糖及び多糖、キトサン等のア
ミノ多糖、NAFION(登録商標)等のポリアニオン、オキサクラウンエーテル及びチ
アクラウンエーテル、ポリオキソアルキレン、又はポリシロキサン(これらに限定されな
い)から選択され得る。
を含む。シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベー
タ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキスト
リン、又はその誘導体から成る群から選択される。シクロデキストリンは、薬物と相互作
用し、包接錯体を形成するその強い傾向のために薬物の溶解性の向上に使用されてきた(
米国特許第4727064号)。
、20:1未満、より好ましくは5:1未満である。
トリン(HPBCD)である。HPBCDは、「閉じた」環状分子構造を有する。隣接す
るグルコースモノマーとシクロデキストリンの空洞の内側を覆う水素原子との間に結合を
形成するグリコシド酸素は、空洞に電子密度及び疎水性を付与する。有機化合物は、空洞
の壁と相互作用して、包接錯体を形成する。ヒドロキシル基及びヒドロキシプロピル基は
、分子の外部に存在して、水と相互作用して、HPBCDにより作製される錯体の水溶解
度の増大を提供する。
調製方法は、当該技術分野で記載されており、通常、水及び/又は有機溶媒の存在下で薬
物及びシクロデキストリンを一緒に混合又は混練すること、或いは過剰の医薬品をシクロ
デキストリンの溶液へ添加することを包含する(例えば、米国特許第4727064号及
び米国特許第5707975号、並びに米国特許出願公開第20060105045号)
。したがって、トピラマート及びシクロデキストリンの高溶解性錯体は、水及び任意に有
機溶媒の存在下で、トピラマート及びシクロデキストリンを一緒に混合することにより調
製され得る。シクロデキストリンの濃度は、トピラマート−向上剤錯体の形成を促進する
ために高いことが好ましい。錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
である場合、トピラマート及びHPBCDは、錯体形成工程中、HPBCDの濃度が2%
を上回り、好ましくは20%を上回り、より好ましくは少なくとも約40%である一方で
、トピラマートの量が、HPBCD対トピラマートの所望の比により決定されるように混
合される。トピラマートの部分的錯体形成に関して、重量比は好ましくは、20:1未満
、より好ましくは5:1未満である。比は、トピラマートの完全な錯体形成に関してはよ
り高くなくてはならない。錯体溶液の混合時間は、約1時間〜約48時間、好ましくは約
5時間〜約24時間である。
リンの付加的添加を含む。ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン粉末の初期
量が、飽和トピラマート分散液へ添加される。HPBCDの添加は、分散液の粘度の低減
をもたらす。分散液がひとたび著しく粘性が減少してきたら、より多くのトピラマートを
添加して、続いてより多くのヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを散在さ
せる。薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの添加工程を繰り返し
て、溶液/分散液を12時間〜18時間混合させる。溶液は、このプロセス中の任意の時
点で本発明で記載される方法により乾燥させることができ、このようにして既定の比の錯
体形成されたトピラマート/錯体形成されていないトピラマートを有する配合物を生じる
。プロセスの性質に起因して、非溶解トピラマートは、プロセスの段階に応じて、50ミ
クロン未満、10ミクロン未満又はさらには5ミクロン未満のサイズの微細粒子の形態で
あることに留意すべきである。非溶解粒子のこのサイズの低減は、錯体の形成により引き
起こされる溶解及び溶解度増強に加えて、より大きな表面積、したがって溶解の増強を提
供する。トピラマートの完全な錯体形成が望ましい場合、飽和トピラマート−HPBCD
錯体溶液は、濾過及び遠心分離のような適切な分離方法により非溶解トピラマートと分離
されて、続く乾燥時に、完全に錯体形成されたトピラマートを提供する。しかしながら、
本発明の目的で、3:2のHPBCD/トピラマート重量比を有する配合物が好ましい。
強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、p−糖タンパク質阻
害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくと
も1つの増強剤を含む。これらの化合物の代表的だが非限定的な例は、とりわけ、ビタミ
ンE TPGS、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、ソルビトール、マンノース、
アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリ
トース、マルトデキストリン等のデキストリン、Cremophor RH40(グリセ
ロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート)、Gelucire 50/13
(PEG−32 グリセリルパルミトステアレート)、ラウリル硫酸ナトリウム、Twe
en 80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)、ベンジルアルコール、S
pan20(ソルビタンモノラウレート)、Poloxamer 407、PEG335
0等のポリエチレングリコール、PVP K25等のポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリアルコール、オレイン酸、Capmul GMO(グリセリルモノオレ
エート)、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポ
ビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース(crosscarmellose)ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、HPMC、置
換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カル
シウム、ナトリウムドキュセート、並びにメントール等である。多数の増強効果、例えば
浸透性増強及びp−糖タンパク質阻害と相まった溶解度増強を達成するために、又はより
大きく且つより効果的な増強を達成する相乗効果を提供するために向上剤を組み合わせる
ことができる。例えば、ポリグリコール化グリセリド(様々な等級のGelucire)
をラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて、トピラマートのより高い溶解度増強及びより
速い溶解を達成することができる。
の錯化剤及び少なくとも1つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。配合物中の
トピラマートの錯化度は、0.1%から最大100%までとかなり多様であり得る。
る、好ましくは少なくとも数%)は、1μm〜1000μm、好ましくは2μm〜約20
0μm、より好ましくは2μm〜約100μmのサイズを有する微粉化粒子の形態で配合
物中に存在し得る。例えば、配合物は、微粉化粒子の大部分が、50μmサイズ未満、又
は10μmサイズ未満、又は5μmサイズ未満であるように調製され得る。さらに、錯化
剤、向上剤の1つ又は複数又はそれらの組合せは、この実施形態により網羅される配合物
中に存在し得る。上記向上剤は、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、
界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤又はそれらの組合せ)
、安定剤(酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、基剤及び当該技術分野で既知の他のものを包含
する)、酵素阻害剤、p−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤又はそれらの
任意の組合せから選択される。好ましくは、上記向上剤は、溶解度向上剤又は溶解向上剤
である。
なくとも1つの集団中に含有される。
る。ビーズ中に含有されるトピラマートは、上述するようにシクロデキストリンと錯体形
成され得る。
剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、p−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻
害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも1つの増強剤をさらに含み
得る。
なくとも1つの集団中に含有され得る。この配置は、増強剤、即ち透過性増強剤が最適な
溶解特性を示さず、且つトピラマートの溶解に負の影響を与え得る場合に有益である。こ
の実施形態では、トピラマート又は錯化剤とのその錯体は、ビーズの別個の集団中に含有
されてもよく、或いはそれは、粉末の形態で存在してもよい。
は溶液のコーティングのような、或いはローラー圧縮、造粒、押出し/球形化又は粉末コ
ーティングによるビーズ製造に適したプロセスを使用して調製することができ、本明細書
中で言及される例により限定されない。本発明で有用な不活性担体は、セルローススフェ
ア、二酸化ケイ素、デンプン及び糖スフェアを含む群から選択され得るが、これらに限定
されない。不活性担体は、約5重量%〜約99重量%の量で、好ましくは約20重量%〜
約98重量%の量で存在する。
うな不活性担体上へトピラマート分散液をコーティングすることにより調製された。トピ
ラマート分散液は、微粉化形態又は非微粉化形態のトピラマートに加えて、1つ又は複数
の錯化剤或いは向上剤、水及び任意に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのような結合剤
を含有することができる。
例えば、水)と混合されて、上述するように錯体を形成し得る。次に、トピラマート含有
錯体は、別個に調製される結合剤溶液と混合されて、コーティング分散液を提供する。続
いて、コーティング分散液は、流動床プロセッサを使用して糖スフェアのような不活性担
体上へ噴霧される。任意に、本発明のビーズは、オーバーコートでさらにコーティングさ
れ得る。オーバーコートは、防湿コート、保護コート、密封コート、風味マスキングコー
ト、香味コート、艶出しコート、着色コート或いは活性化合物又は増強剤の放出を妨害し
ない任意の他の表面的なコートであり得る。かかるオーバーコートに適したコーティング
材料は当該技術分野で既知であり、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、又はそれらの組合
せ(例えば各種Opadry(登録商標)コーティング材料)が挙げられるが、これらに
限定されない。
ロゾル、噴霧剤、注射剤、坐薬、又はパッチに代表される任意の他の投薬形態で調製され
得る。経口投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、サシェ、カ
シェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム及びスプリンクルから選択され得る。
崩壊性、速溶性又は速融解性の錠剤或いはビーズのようなこれらの投薬形態は、任意の状
況で利便性良く摂取することができ、片頭痛のような幾つかの状態にとって望ましい作用
の迅速な開始を提供する。口腔内崩壊性投薬形態への本発明の増強即時放出配合物の組込
みにより、作用の迅速な開始、より速い薬物溶解及びより良好な吸収の複合的な有益性が
可能となる。
うな各種方法により調製され得る。方法の選択は、最終的な投薬形態ユニットの所望の特
性及びサイズに依存する。概して、より小さなサイズユニットから構成される投薬形態は
、表面積の増強に起因して、有効成分のより速い崩壊及び溶解を達成する。
はないが、高溶解性材料、増量剤、湿潤剤、粘着防止剤、味マスキング剤、緩衝剤、崩壊
剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味剤、及び着色剤を含有していてもよい。本発明に有
用な高溶解性材料としては、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、マンノース、アミ
ロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトー
ス等の炭水化物、マルトデキストリン等のデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ
アルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びに重炭酸ナトリウム、
及びクエン酸カルシウム等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
ウム、クロスカルメロース(crosscarmellose)ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、デンプン、アルファ化デンプン、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロ
ース、及び複合崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
末の形態、少なくとも1つのビーズの集合形態、又はその両方の混合物としてカプセルに
含入させてもよい。トピラマートのEIR配合物に加えて、カプセル剤は、即時放出又は
徐放(持続放出)用に配合された付加的な薬剤成分を含有してもよい。一実施形態では、
かかる付加的な薬剤成分はトピラマートの持続放出配合物であり得る。他の実施形態では
、当該付加的な薬学的活性剤は、いかなる限定もされるものではないが、COX−2阻害
剤、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、アヘン剤及びモルヒネ様薬剤等の麻酔薬、
トラマドール等の麻薬性のある合成薬物等の鎮痛化合物及び抗炎症化合物、バルプロ酸又
はその誘導体、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、ガバペンチン、及びラモトリジン
等の抗痙攣薬、シブトラミン等の食欲抑制薬又は抗肥満剤、オーリスタット又は他の膵リ
パーゼ阻害剤、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、アンフェタミン、
メタアンフェタミン、セルトラリン、ゾニサミド、及びメトホルミン、並びにスルホニル
尿素誘導体、インスリン、及びチアゾリジンジオン(その体重増加効果はトピラマートに
より緩和される)等の体重増加に関連する薬剤、利尿薬、抗アドレナリン作動薬、カルシ
ウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、アルドステ
ロン拮抗薬、血管拡張薬、中枢性交感神経作動薬、及びアドレナリン作動性ニューロン遮
断薬等の降圧剤、リチウムの各種形態/塩、オメガ−3脂肪酸及び他の当該技術分野で既
知の薬物等の気分安定剤、麦角誘導体又はトリプタン等の片頭痛の治療若しくは予防用の
薬物、或いは安全且つ有益にトピラマートと組み合わせることのできる任意の他の薬剤成
分又は栄養補助成分に代表され得る。
IRトピラマート配合物の第1の量、及び上記カプセルの外側表面上に層としてコーティ
ングされるEIRトピラマート配合物の第2の量を含む。この投薬形態もまた、作用の迅
速な開始が望ましい場合にかかる開始を提供することができる。しかしながら、この迅速
な開始に続いて、配合物の残存部分の放出が行われる。本発明のEIRコーティングされ
たカプセルは、適切なコーティング機械(例えば、流動床又はパンコーター)においてト
ピラマート及び錯化剤/増強剤含有溶液又は分散液を含有する配合物でカプセルをコーテ
ィングすることにより調製され得る。分散液の場合、非溶解トピラマートの少なくとも一
部は、10μm未満〜100μm未満の粒径を有する微粉化形態で存在し得る。
わずに使用され得る。概して、「複合」投薬形態は、カプセル中に被包される第1の薬学
的配合物及びカプセルの外側表面上にコーティングされる第2の薬学的配合物の層を含む
カプセルで構成される。一実施形態では、第1の薬学的配合物及び第2の薬学的配合物は
、同じ有効成分を含む。好ましくは、第2の薬学的配合物は、有効成分の作用の即時開始
を提供する即時放出配合物である。カプセル内部に含有される第1の薬学的配合物は、投
薬形態の所望の放出パラメータ及び治療指標に応じて、即時放出配合物、遅延放出配合物
、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せであり得る。
。粉末の粒径は、噴霧凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界流体乾燥等のような当該技
術分野で既知の方法により制御することができる。増強即時放出トピラマート配合物は、
噴霧凍結乾燥のような適切な方法により10ミクロン未満又は5ミクロン未満のような微
細粒子にされ得る。増強即時放出トピラマートの微粒子は、錯化剤及び/又は向上剤によ
り提供されるトピラマート溶解度及び生物学的利用能の増強を伴って、肺への送達のため
の噴霧療法に適している。上記粉末はまた、様々な投与経路により、例えば経鼻的に、経
口的に、非経口的に又は肺スプレーによりトピラマートの用量を送達するのに使用するこ
とができる溶液を形成するのに再構成されてもよい。
とによる、上記被験体における病的状態の治療又は予防の方法を提示することである。本
発明の方法により治療され得る病的状態としては、神経学的状態、精神医学的状態、糖尿
病及び関連障害、心臓血管状態、肥満並びにトピラマート投与により治療又は予防され得
る任意の他の状態或いは障害が挙げられる。
態性振戦、レストレスレッグ症候群(restless limb syndrome)、群発性頭痛、神経痛、神
経障害性疼痛、トゥレット(Tourrette's)症候群、点頭痙攣、周生期低酸素虚血及び関
連損傷、慢性神経変性障害、急性神経変性並びにALSが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
知症、うつ病、精神病、躁病、不安神経症、統合失調症、強迫性障害、心的外傷後ストレ
ス障害、ADHD、衝動調節障害、境界性人格障害、依存症及び自閉症が挙げられるが、
これらに限定されない。
性皮膚病変、糖尿病性神経障害、X症候群及び血糖値上昇のような糖尿病並びに関連障害
、緑内障及び黄斑変性を含むがこれらに限定されない眼障害、血圧の上昇及び脂質の上昇
を含むがこれらに限定されない心臓血管障害、肥満症、喘息、自己免疫障害、睡眠時無呼
吸並びに睡眠障害の治療及び予防に使用され得る。配合物はまた、体重減少を誘導するの
に、又は創傷治癒を促進するのに、或いは上記で指定されない任意の他の状態(ここで、
トピラマートの使用が指示される)に使用され得る。
に使用される。これらの状態は、特に、疼痛発作、急性閉塞隅角緑内障、急性神経変性、
睡眠時無呼吸及び睡眠障害、インスリン治療を必要とする血中グルコールレベルの上昇、
高血圧性緊急症、喘息発作並びに依存症治療又は禁煙に関連する突然の切望により表わさ
れ得る。本発明の一実施形態では、上記状態は片頭痛である。増強即時放出トピラマート
配合物は、片頭痛の急性発作のための単独型治療として、片頭痛予防薬により長期にわた
る治療を受けている患者にとって片頭痛の突出(breakthrough)エピソードのための補助治
療として投与され得る。上記片頭痛予防薬は好ましくは、トピラマートの持続放出配合物
である。
[実施例]
法。
液中にヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを振り入れた。分散液の粘性が
有意に減少したら、薬物物質をさらに添加した後、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロ
デキストリンをさらに振り入れた。この薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデ
キストリンの添加工程を繰り返し、分散液を12時間〜18時間混合した。別途に、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を水に溶解した。上記のトピラマート−ヒド
ロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン分散液とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース溶液を併せて15分〜30分間混合し、混合液を80メッシュのふるいに通した。
実施例1の分散液を、流動床プロセッサを使用して糖スフェア上へ噴霧して、増強即時
放出ビーズを生じた。トピラマートの種々の増強配合物の溶解プロファイルは図3で見ら
れ得る。ビーズの組成物は表2に表わされる。
EIRトピラマートの溶液/分散液/懸濁液は、結合剤又は他の薬学的に許容される賦
形剤を用いて又は用いずに調製された。トピラマート対錯化剤及び/又は増強剤の比、ト
ピラマート対媒体及び溶媒の比、並びに開始のトピラマート粒度のようなプロセスパラメ
ータは、分散液/懸濁液中の非溶解トピラマート粒子が10μm未満〜100μm未満の
サイズを有するように制御された。次に、EIRトピラマート溶液/分散液/懸濁液は、
噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、担体粉末上への噴霧及び乾燥、蒸発、ドラム乾燥の
ような簡素な乾燥、高周波又はマイクロ波乾燥のような誘電乾燥、或いは超臨界流体乾燥
のような適切な乾燥方法により粉末形態へ変化させた。
(a)噴霧乾燥
噴霧乾燥は、流動噴霧乾燥器又は多段噴霧乾燥器のような適切な噴霧乾燥器中で実施さ
れ得る。具体的には、EIRトピラマート溶液/分散液/懸濁液を流動床へ噴霧して、熱
風中で乾燥させた。次に、粉末を収集した。任意に、粉末をふるいにかけて、大きな凝集
体を除去してもよい。
(b)凍結乾燥
凍結乾燥は、適切な凍結乾燥器中で実施され得る。具体的には、EIRトピラマート溶
液/分散液/懸濁液を凍結させて、減圧下で乾燥させた。
(c)担体粉末上への噴霧
EIRトピラマート溶液/分散液/懸濁液は、糖粉末又は他の薬学的に許容される賦形
剤粉末のような担体粉末上へ噴霧して、乾燥させることができる。具体的には、EIRト
ピラマート溶液/分散液/懸濁液を、流動床においてマンノース、又はマンノース及びラ
ウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物のような粉末上
へ噴霧して、熱風で乾燥させた。噴霧が完了した後、造粒混合物をさらに乾燥させて、残
留溶媒を除去した。次に、造粒粉末をふるいにかけて、大きな凝集体を除去した。
ンノース及びラウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物
のような担体粉末上へ噴霧した。噴霧後、顆粒は、流動床乾燥又は炉乾燥のような適切な
乾燥方法により乾燥させた。乾燥させた顆粒をふるいにかけて、大きな粒子を除去した。
トピラマートは、適切な量の向上剤(単数又は複数)(例えば、d−アルファ−トコフ
ェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)及びラウ
リル硫酸ナトリウムの組合せ、ポリオキシル硬化ヒマシ油(種々の等級のCremoph
or RH)、ポリグリコール化グリセリド(種々の等級のGelucire)、ラウリ
ル硫酸ナトリウムと組み合わせたポリグリコール化グリセリド、或いはそれらの組合せ)
を含有する結合剤溶液(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液)中に分散さ
せた。得られた分散液を、流動床プロセッサを使用して不活性担体(例えば、糖スフェア
)上へ噴霧して、所望の薬物負荷を達成した(表3)。これらの配合物の溶解プロファイ
ルを図4に示す。
微粉化トピラマート又は非微粉化トピラマートを、加熱を伴って又は伴わずに、任意に
溶解増強剤(例えば、マンノース、マルトース、マンニトール、ラクトース、マルトデキ
ストリン及びデンプングリコール酸(glucolate)ナトリウム)を含有し、また任意に1
つ又は複数のさらなる向上剤(例えば、PEG3350、ラウリル硫酸ナトリウム、ナト
リウムドキュセート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びPoloxam
er)を含有する溶液中に、非溶解状態のままであるトピラマート粒子が約1ミクロン〜
約30ミクロンの粒度を有するようなプロセスパラメータ下で分散させる。また、ホモジ
ナイザーのような粒度低減機器を使用して、非溶解トピラマートの粒径を低減させること
ができる(図4)。
セッサ)中で不活性担体(例えば、糖スフェア)上へ噴霧する。得られた配合物は表5に
表わされる。
先の実施例で記載したようなEIRトピラマート粉末又は顆粒を、高溶解性材料、崩壊
剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、風味マスキング剤、香味料、着色料
、緩衝剤及びさらなる向上剤のようなさらなる賦形剤とブレンドして、錠剤成形機を使用
して錠剤に、或いはローラー圧縮機を使用してペレットにした。高溶解性賦形剤のような
賦形剤の幾つかは、別の賦形剤とともに予め造粒させた後に、組成物中の構成成分の残り
と混合させることができる。得られた錠剤の組成物は表6に見出され得る。
増強即時放出トピラマート配合物を、トピラマートの即時放出又は持続放出配合物、或
いはトピラマートのかかる配合物の組合せをさらに含有し得るカプセルの外側表面へ塗布
する。具体的には、トピラマート含有粉末又はビーズをカプセル中に充填する。任意に、
カプセルを、メタクリルポリマー(Eudragit L30D−55又はEudrag
it FS 30 D)のような放出制御コーティング、セルロースポリマー(Opad
ry)のようなオーバーコート又はその両方でコーティングする。次に、例えばトピラマ
ート25mgに等しい適切な量のトピラマート錯体溶液又は分散液又は懸濁液を、得られ
たカプセルの表面上へコーティングする。
Claims (22)
- 不活性担体及び該不活性担体を取り囲んでいる層を含むビーズを含有する哺乳類被験体への投与用の増強即時放出トピラマート配合物であって、
該不活性担体を取り囲んでいる層が、トピラマート、及び増強剤を含み、
前記増強剤が、ビタミンE TPGS、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、PEG−32グリセリルパルミトステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、ソルビタンモノラウレート、Poloxamer 407、ポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノオレエート、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、HPMC、重炭酸ナトリウム、ナトリウムドキュセート及びメントールから成る群から選択される少なくとも1種である、配合物。 - 前記増強剤がナトリウムドキュセートである、請求項1に記載の配合物。
- 前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項1又は2に記載の配合物。
- 前記粒子が、約1μm〜約100μmの平均サイズを有する、請求項3に記載の配合物。
- 前記配合物中のトピラマートの量が、0.5mg〜3000mgである、請求項1〜4のいずれかに記載の配合物。
- 前記配合物が、エアロゾル、スプレー、注射剤、坐剤及びパッチから選択される投薬形態で投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の配合物。
- 前記配合物が経口投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の配合物。
- 前記配合物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、ビーズ、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択される投薬形態である、請求項7に記載の配合物。
- 前記口腔内崩壊性投薬形態が、速崩壊性錠剤又は速溶性錠剤である、請求項8に記載の配合物。
- 増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも1つの作用物質をさらに含む、請求項9に記載の配合物。
- 前記増強剤含有ビーズの少なくとも1つの集団が、トピラマートを含有しない、請求項1〜3のいずれかに記載の配合物。
- 前記配合物が医薬配合物であって、
トピラマート並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも1つの作用物質を含む治療上有効な量の増強即時放出トピラマート配合物を含む請求項1〜9のいずれかに記載の配合物。 - 1.増強剤を有するトピラマートの溶液又は分散液を調製する工程、
2.前記工程1の調製物を乾燥させる工程、
3.増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、湿潤剤、粘着防止剤、緩衝剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも1つの作用物質を、前記工程2の乾燥物へ添加する工程、
4.前記工程3の添加物を錠剤へ成形する工程
を含む、請求項12に記載の配合物の製造方法。 - カプセル剤である、請求項8に記載の配合物。
- 前記カプセルが、該カプセル内部に封入される前記配合物の第1の量、及び該カプセルの外側表面上に層としてコーティングされる前記配合物の第2の量を含む、請求項14に記載の配合物。
- さらなる薬学的有効成分が、前記カプセル内部に封入される、請求項14に記載の配合物。
- 前記さらなる薬学的有効成分が、トピラマートの持続放出配合物である、請求項16に記載の配合物。
- 前記配合物の投与形態がカプセル剤投薬形態であって、
カプセル中に被包される第1の薬学的配合物及び該カプセルの外側表面上にコーティングされる第2の薬学的配合物の層を含有するカプセルを含む、請求項8に記載の配合物。 - 前記第1の薬学的配合物及び前記第2の薬学的配合物が、同じ有効成分を含む、請求項18に記載の配合物。
- 前記第2の薬学的配合物が、即時放出配合物である、請求項19に記載の配合物。
- 前記第1の薬学的配合物が、即時放出配合物、遅延放出配合物、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せである、請求項18に記載の配合物。
- 少なくとも前記第2の薬学的配合物が、有効成分としてトピラマートを含む、請求項18に記載の配合物。
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CN104402705B (zh) * | 2014-11-04 | 2017-04-12 | 成都理工大学 | 球形柠檬酸钙及其制备方法和应用 |
CN104586871B (zh) * | 2014-12-27 | 2018-01-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 包含托吡酯的药物组合物 |
CN104922075A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-23 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫的固体制剂及其制备方法 |
FR3048616B1 (fr) * | 2016-03-14 | 2018-04-06 | Polyneuros | Polycomplexes de composes poly-lysine pour la prevention et/ou la lutte contre la sclerose laterale amyotrophique |
KR102441382B1 (ko) | 2016-09-30 | 2022-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 |
KR102359439B1 (ko) | 2017-03-31 | 2022-02-09 | (주)아모레퍼시픽 | 벤조산아마이드 화합물 및 사이클로덱스트린 용해보조제를 포함하는 조성물 |
KR102506882B1 (ko) | 2017-11-30 | 2023-03-08 | (주)아모레퍼시픽 | 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 |
CN108379588B (zh) * | 2018-03-05 | 2024-07-02 | 合肥合源药业有限公司 | 托吡酯组合物 |
KR102623441B1 (ko) | 2018-10-31 | 2024-01-11 | (주)아모레퍼시픽 | 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 |
EP3883546A1 (en) * | 2018-11-21 | 2021-09-29 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
MA55726A (fr) * | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Prevep Llc | Associations thérapeutiques, compositions pharmaceutiques liquides, kits pour leur préparation et leurs méthodes d'utilisation |
WO2022181569A1 (ja) * | 2021-02-24 | 2022-09-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 口腔内崩壊性組成物、カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルム製剤及び口腔内崩壊性の向上方法 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
TW349870B (en) | 1993-09-30 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5576311A (en) * | 1994-11-30 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions |
US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
US5753693A (en) | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder |
GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US5760007A (en) | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
US5935933A (en) | 1997-07-16 | 1999-08-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
US20040028735A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
US6524620B2 (en) * | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
CA2653839A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | John G. Devane | Multiparticulate modified release composition |
EP1005863A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
DE60015070T2 (de) | 1999-01-19 | 2006-01-05 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
WO2000061136A1 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure |
US7056890B2 (en) * | 1999-06-14 | 2006-06-06 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
WO2001013904A2 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
US6479467B1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin ethers |
SE0000601D0 (sv) * | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera andningsstörningar i sömnen och medel för att utföra sättet |
WO2002003984A2 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x |
US6191117B1 (en) * | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
US6344215B1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
WO2002064210A2 (en) * | 2000-10-30 | 2002-08-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents |
WO2002043731A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | University Of Florida | Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing |
TWI321054B (en) * | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
US20030072802A1 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sustained release topiramate |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US7815936B2 (en) * | 2001-10-30 | 2010-10-19 | Evonik Degussa Gmbh | Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
US6682759B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
US6559293B1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
US20030225002A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-12-04 | Livingstone Ian R. | Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents |
AR039744A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-09 | Alza Corp | Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada |
CA2494233A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Alza Corporation | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US7985422B2 (en) * | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
EP1536774A1 (en) * | 2002-09-04 | 2005-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Taste masked dosage forms and processes for their preparation |
US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
US7670627B2 (en) * | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
MXPA05006210A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-19 | Cilag Ag | Preparaciones de liberacion controlada que comprenden tramadol y topiramato. |
CA2513064C (en) * | 2003-01-31 | 2009-11-10 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate topiramate formulations |
US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
US20050058707A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-17 | Iran Reyes | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation |
JP2007503389A (ja) * | 2003-08-22 | 2007-02-22 | アルザ・コーポレーシヨン | 長期間にわたるトピラメートの段階的送達 |
CA2564227A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Alza Corporation | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
US7737133B2 (en) * | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
US7611728B2 (en) * | 2003-09-05 | 2009-11-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement |
MXPA06003453A (es) * | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Barra de empuje oros para el suministro controlado de agentes activos. |
US7410978B2 (en) * | 2003-11-04 | 2008-08-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
JP2007511518A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | アルザ・コーポレーシヨン | 溶融ブレンド分散体 |
TW200528144A (en) * | 2003-11-14 | 2005-09-01 | Alza Corp | Controlled release of topiramate in liquid dosage forms |
US7387793B2 (en) * | 2003-11-14 | 2008-06-17 | Eurand, Inc. | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants |
US20050191343A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-09-01 | Shire Laboratories, Inc. | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
AU2004308973A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery |
CA2550699A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
CN1988889A (zh) * | 2004-07-22 | 2007-06-27 | 株式会社太平洋 | 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法 |
EP1802286B1 (en) * | 2004-08-04 | 2008-07-23 | ALZA Corporation | Sustained drug release composition demonstrating an ascending zero order release pattern, methods of manufacturing such a composition |
WO2006052921A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations |
WO2006063078A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceuticals composition |
US20060233892A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-19 | Curt Hendrix | Topiramate compositions for treatment of headache |
US8784886B2 (en) * | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
WO2008027557A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
JP5489719B2 (ja) * | 2006-11-17 | 2014-05-14 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | トピラマートの徐放性配合物 |
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