RU2811475C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая осельтамивир - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая осельтамивир Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811475C2 RU2811475C2 RU2021128796A RU2021128796A RU2811475C2 RU 2811475 C2 RU2811475 C2 RU 2811475C2 RU 2021128796 A RU2021128796 A RU 2021128796A RU 2021128796 A RU2021128796 A RU 2021128796A RU 2811475 C2 RU2811475 C2 RU 2811475C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granular composition
- influenza
- soluble polymer
- water
- composition according
- Prior art date
Links
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 89
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 19
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims abstract description 17
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims abstract description 17
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 29
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 29
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 29
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 15
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 15
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 15
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 11
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical class O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- XJCCHWKNFMUJFE-CGQAXDJHSA-N Maltotriitol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)CO)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XJCCHWKNFMUJFE-CGQAXDJHSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 claims description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 claims description 2
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 abstract description 34
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 abstract description 34
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 16
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002492 water-soluble polymer binding agent Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 34
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 28
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 28
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 18
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 10
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 10
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 10
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 9
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 8
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000009476 low shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к гранулированной композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, к способу получения указанной композиции, к способу профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, включающему введение указанной композиции, и к применениям указанной композиции в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, и для лечения инфекции, вызванной указанными вирусами. Гранулированная композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом гранулированная композиция содержит гранулу, включающую ядро, слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер, в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм. Способ получения указанной композиции, при этом способ включает стадии: (а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе; (b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a); (c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе; и (d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия. Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества указанной композиции млекопитающим, включая людей. Применение указанной композиции в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Применение указанной композиции для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Группа изобретений позволяет маскировать горький вкус осельтамивира, минимизировать ощущение инородного тела и остаточное ощущение в полости рта, обеспечивает быстрое растворение лекарственного средства в полости рта, что повышает удобство приема лекарственного средства. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 27 табл., 13 пр., 9 сравн. пр., 4 пр. испыт.
Description
Область техники
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета на основании заявки на патент Кореи № 10-2019-0025018, поданной 5 марта 2019 г., полное раскрытие которой включено как часть настоящего описания.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль.
Предшествующий уровень техники
Осельтамивир является активным ингредиентом Tamiflu®, средства для лечения гриппа A (H1N1), называемого свиным гриппом или новым гриппом, используется в форме осельтамивира фосфата и сформулирован в виде суспензии или капсулы.
Суспензия осельтамивира неудобна тем, что ее нужно готовить в виде сиропа суспензии, добавляя к ней точное количество воды при приеме лекарственного средства. Кроме того, суспензия осельтамивира имеет проблему, заключающуюся в низкой комплаентности пациентов (особенно детей) из-за сильной горечи, вызываемой нерастворимыми посторонними веществами, которые не суспендированы однородно, при приеме лекарственного средства.
Когда осельтамивир сформулирован в виде капсул, возникает проблема, поскольку содержание активного ингредиента, который должен содержаться в капсуле, является высоким, а используемое вещество, являющееся активным ингредиентом, представляет собой мелкодисперсный порошок, имеющий плохую сыпучесть, во время заполнения капсулы могут возникать дефекты, что приводит к снижению продуктивности. Кроме того, пациентам с дисфагией, например пациентам пожилого возраста или детям, принимать капсулу достаточно трудно.
Как правило, капсула может демонстрировать эффект задержки времени разложения самой композиции (замедляя высвобождение лекарственного средства) и эффект маскировки вкуса и запаха лекарственного средства из-за времени, необходимого для разрушения пленки на поверхности. Однако существует недостаток, заключающийся в том, что пациентам с дисфагией нелегко принимать капсулу.
Когда осельтамивир сформулирован в виде сиропа в виде суспензии, существует проблема низкой комплаентности пациентов из-за горького вкуса лекарственного средства, поскольку лекарственное средство немедленно высвобождается и доставляется к небу.
[Документы предшествующего уровня техники]
[Патентные документы]
(Патентный документ 1) Патент Кореи № 447096
РАСКРЫТИЕ
Техническая задача
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения фармацевтической композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, которая улучшает соблюдение режима лечения.
Техническое решение
Настоящее изобретение было создано для решения проблем, связанных с низкой комплаентностью пациентов, и обеспечивает гранулу, включающую: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
Композиция в виде гранул, содержащая осельтамивир, в соответствии с настоящим изобретением ослабляет и/или маскирует горький вкус активного ингредиента, имеет меньшее ощущение инородного тела и последующее ощущение (остаточное ощущение), и ее можно принимать даже без воды.
Полезные эффекты
В настоящем изобретении использование системы для ослабления/маскирования горького вкуса осельтамивира фосфата, который трудно вводить перорально из-за его неприятного и горького вкуса, минимизирует ощущение инородного тела и последующее ощущение, маскируя при этом горький вкус, и позволяет лекарственному средству быстро растворяться в полости рта, что значительно повышает удобство приема лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 и 2 графически представляют результаты оценки маскировки горького вкуса, ощущения инородного тела, последующего ощущения и времени растворения во рту для композиций, полученных в соответствии с Примерами по настоящему изобретению, и композиций, полученных в Сравнительных примерах.
Лучший вариант осуществления изобретения
Гранулированная композиция
Настоящее изобретение направлено на гранулу, включающую: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
Настоящее изобретение также направлено на гранулированную композицию, содержащую гранулу.
В настоящем изобретении ядро может включать сахар или сахарный спирт, или может состоять из сахара или сахарного спирта. Например, ядро может включать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
В настоящем изобретении средний размер частиц (D50) ядра предпочтительно составляет от 150 до 250 мкм (анализатор размера частиц Sympatec HELOS (HI 199) & RODOS, R5: 0,5/4,5 ... 875 мкм).
В настоящем изобретении слой лекарственного средства может дополнительно включать водорастворимый полимер в качестве связующего вещества. Связующее вещество может быть по меньшей мере одним, выбранным из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и коповидона.
В настоящем изобретении слой лекарственного средства может дополнительно включать подсластитель. Подсластитель, который можно использовать, может быть одним или несколькими, выбранными из ферментативно модифицированной стевии, стевиозидов, аспартама, соли сахарина, неотама, сукралозы, ацесульфама калия и тауматина.
В настоящем изобретении подсластитель может содержаться в количестве от 0,2 до 5 масс.% от общей массы ядра и слоя лекарственного средства, окружающего ядро.
В настоящем изобретении плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, может быть по меньшей мере одним, выбранным из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и Eudragit (например, Eudragit L100 или Eudragit S100). Кроме того, водорастворимый полимер, содержащийся в слое покрытия, может быть по меньшей мере одним, выбранным из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и коповидона.
Общая масса водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера, содержащихся в слое покрытия, предпочтительно составляет от 4 до 10 масс.% от общей массы гранулы в соответствии с настоящим изобретением.
Массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, которые содержатся в слое покрытия, составляет от 0,33:1 до 3:1, предпочтительно от 0,5:1 до 2:1.
Плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, предпочтительно содержится в количестве от 1,5 до 7 масс.% от общей массы гранулы. Если плохо растворимый в воде полимер содержится в количестве менее 1,5 масс.%, что выходит за пределы указанного диапазона, эффект маскировки горького вкуса будет недостаточным, с другой стороны, если плохо растворимый в воде полимер содержится в количестве более 7 масс.%, ощущение инородного тела или последующее ощущение будет оставаться в полости рта при пероральном приеме.
В настоящем изобретении гранулу можно формулировать в гранулированную композицию путем смешения ее с сахаром или сахарным спиртом или путем дополнительного добавления к ним ароматизатора. Следовательно, фармацевтическая композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, включает гранулу и сахар или сахарный спирт, при этом гранула включает: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и включающий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и включающий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
В настоящем изобретении сахар или сахарный спирт, которые могут быть смешаны с гранулами, могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
Кроме того, ароматизатор, который можно смешать с гранулами в настоящем изобретении, может быть ароматизатором, имеющим аромат вишни, клубники, банана, винограда, лимона, апельсина, шоколада или мяты.
Гранулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к гранулам или порошкам.
Способ получения гранулированной композиции
Гранулу можно получить при помощи способа, включающего стадии: (а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе (например, воде, этаноле или смеси воды и этанола); (b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a); (c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе (например, воде, этаноле или смеси воды и этанола); и (d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия.
Гранулированную композицию в соответствии с настоящим изобретением можно получить с использованием дополнительной стадии (e) смешивания второй гранулы с сахаром или сахарным спиртом.
В настоящем изобретении термин “первая гранула” относится к грануле, в которой лекарственный слой, включающий лекарственное средство, окружает ядро. Кроме того, в настоящем изобретении термин “вторая гранула” относится к грануле, в которой слой покрытия, содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер, окружает первую гранулу.
Гранулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к гранулам или порошкам.
Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B
Настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества гранулированной композиции млекопитающим, включая людей.
Термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству, эффективному для профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Например, термин относится к количеству гранулированной композиции, которое вводят субъекту, подлежащему лечению, и может включать любое количество гранулированной композиции, которое предотвращает возникновение или рецидив инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, или облегчает симптомы инфекции, или уменьшает любые прямые или косвенные патологические последствия инфекции, предотвращает метастазирование, снижает скорость прогрессирования инфекции, улучшает или смягчает инфекционное состояние и улучшает прогноз. Таким образом, термин “терапевтически эффективное количество” можно интерпретировать как охватывающий все дозы, при которых симптомы инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, улучшаются или излечиваются при помощи гранулированной композиции.
Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, дополнительно включает лечение самого заболевания до появления симптомов, а также подавление или предотвращение симптомов путем введения гранулированной композиции. При лечении заболевания профилактическая или терапевтическая доза конкретного активного ингредиента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и пути введения активного ингредиента. Доза и частота введения могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа пациента. Подходящую схему введения легко может выбрать специалист в данной области с учетом этих факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения инфекции в соответствии с настоящим изобретением может также включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, которое помогает предотвратить или лечить инфекцию, вызванную вирусом гриппа A или гриппа B, вместе с гранулированной композицией. Дополнительное активное средство может проявлять синергетический или аддитивный эффект вместе с гранулированной композицией.
Млекопитающие, включая людей, включают млекопитающих, таких как люди, обезьяны, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки, кролики и крысы.
Применение гранулированной композиции
Настоящее изобретение обеспечивает применение гранулированной композиции для использования в получении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение гранулированной композиции для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
Гранулированная композиция по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, может содержать приемлемый носитель и, кроме того, может содержать другие агенты.
Подробности, указанные в связи с гранулированной композицией по настоящему изобретению, способом ее получения, способом профилактики или лечения и их применением, одинаково применимы, если они не противоречат друг другу.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Однако следующие примеры служат только для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Примеры
Получение композиций Примеров 1-5
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 1 ниже, были получены фармацевтические композиции (гранулированные композиции), содержащие осельтамивира фосфат в качестве активного ингредиента.
Сначала, в соответствии с компонентами первой части гранулы и содержанием компонентов, показанных в Таблице 1 ниже, осельтамивира фосфат (активный ингредиент), гидроксипропилцеллюлозу (водорастворимое полимерное связующее), ферментативно модифицированную стевию (подсластитель) и фармацевтически приемлемые добавки (тальк и смазывающее вещество) растворяли или диспергировали в 50% этаноле (масс/масс) в качестве растворителя, получая таким образом раствор, содержащий лекарственное средство.
После этого ксилит (ядро) покрывали в псевдоожиженном слое полученным раствором, содержащим лекарственное средство, при этом ксилит в количестве, указанном в разделе “первая грануляция” Таблицы 1, приводили в псевдоожиженное состояние в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В это время устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое работало с параметрами, показанными в Таблице 2 ниже. После этого ядро, покрытое раствором, содержащим лекарственное средство, сушили с получением первой части гранулы.
Отдельно, в соответствии с компонентами второй части гранулы и их содержимого, гидроксипропилметилцеллюлозу (водорастворимый полимер), этилцеллюлозу (плохо растворимый в воде полимер) и фармацевтически приемлемые добавки (лимонную кислоту (подсластитель) и тальк (смазывающее вещество)) растворяли или диспергировали в этаноле (около 95% (масс/масс)) в качестве растворителя, таким образом получая раствор для покрытия.
После этого, в то время как первые гранулы в количестве, указанном в разделе “вторая грануляция” Таблицы 1, подвергали псевдоожижению в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (однако, в Примере 5, первые гранулы смешивали с сахарным спиртом ксилитом и подвергали псевдоожижению), первые гранулы покрывали в псевдоожиженном слое полученным раствором для покрытия таким образом, что раствор для покрытия наносили на первую гранулу с получением второй гранулы (в этом случае, устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое работало с параметрами, показанными в Таблице 2 ниже).
Затем вторые гранулы дополнительно смешивали с ксилитом (сахарный спирт), сукралозой (подсластитель), ватой с вишневым вкусом (ароматизатор) и фармацевтически приемлемой добавкой (тальк), таким образом получая гранулированную композицию.
| Таблица 1 | ||||||
| Композиции Примеров 1-5 | ||||||
| Способ получения | саше/мг | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| Первая грануляция | Ксилит | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 600,0 | 200,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| 50% этанол | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 | |
| Общая масса | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 729,0 | 329,0 | |
| Вторая грануляция | Первые гранулы | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 729,0 | 329,0 |
| Ксилит | 321,0 | |||||
| Этилцеллюлоза | 40,0 | 20,0 | 30,0 | 40,0 | 40,0 | |
| Гипромеллоза | 20,0 | 40,0 | 30,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Лимонная кислота | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Этанол | 350,0 | 350,0 | 350,0 | 350,0 | 350,0 | |
| Общая масса | 642,0 | 642,0 | 642,0 | 792,0 | 713,0 | |
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 642,0 | 642,0 | 642,0 | 792,0 | 713,0 |
| Ксилит | 1342,0 | 1342,0 | 1342,0 | 1192,0 | 1271,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Общая масса | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | |
| Таблица 2 | ||
| Распыление снизу | Параметры устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое | Установка |
| Получение первых гранул | Температура воздуха на впуске | 42,0°C |
| Температура слоя продукта | 37,0°C | |
| Скорость подачи | 4,5 г/мин | |
| Скорость воздушного потока | 20 л/мин | |
| Давление распылительной насадки | 1,35 бар | |
| Диаметр распылительной насадки | 0,8 мм | |
| Получение вторых гранул | Температура воздуха на впуске | 38,0°C |
| Температура слоя продукта | 35,0°C | |
| Скорость подачи | 5,0 г/мин | |
| Скорость воздушного потока | 20 л/мин | |
| Давление распылительной насадки | 1,35 бар | |
| Диаметр распылительной насадки | 0,8 мм | |
Получение композиций Примеров 6-9
В соответствии с композиции показанными в Таблице 3 ниже, композиции Примеров 6-9 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
Однако в этом получении был изменен вид подсластителя, содержащегося в первых гранулах.
| Таблица 3 | |||||
| Способ получения | саше/мг | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Первая грануляция | Ксилит | 543,0 | 543,0 | 543,0 | 543,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 1,5 | ||||
| Сукралоза | 1,5 | ||||
| Аспартам | 1,5 | ||||
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| 50% этанол | 543,0 | 543,0 | 543,0 | 543,0 | |
| Общая масса | 665,5 | 667,0 | 667,0 | 667,0 | |
| Вторая грануляция | Первые гранулы | 665,5 | 667,0 | 667,0 | 667,0 |
| Этилцеллюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Гипромеллоза | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 | |
| Лимонная кислота | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Этанол | 350,0 | 350,0 | 350,0 | 350,0 | |
| Общая масса | 728,5 | 730,0 | 730,0 | 730,0 | |
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 728,5 | 730,0 | 730,0 | 730,0 |
| Ксилит | 455,5 | 454,0 | 454,0 | 454,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Общая масса | 1,200,0 | 1,200,0 | 1,200,0 | 1,200,0 | |
Получение композиций Примеров 10-13
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 4 ниже, композиции Примеров 10-13 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
Массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, содержащимися во вторых гранулах, находилось в диапазоне от 0,5:1 до 2:1.
| Таблица 4 | |||||
| Способ получения | саше/мг | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 |
| Первая грануляция | Ксилит | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| 50% этанол | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 | |
| Общая масса | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 579,0 | |
| Вторая грануляция | Первые гранулы | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 579,0 |
| Этилцеллюлоза | 10,0 | 20,0 | 13,0 | 26,0 | |
| Гипромеллоза | 20,0 | 10,0 | 26,0 | 13,0 | |
| Лимонная кислота | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Этанол | 350,0 | 350,0 | 350,0 | 350,0 | |
| Общая масса | 612,0 | 612,0 | 621,0 | 621,0 | |
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 612,0 | 612,0 | 621,0 | 621,0 |
| Ксилит | 1,372,0 | 1,372,0 | 1,363,0 | 1,363,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Общая масса | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | |
Сравнительные примеры
Сравнительные примеры 1-4
Сравнительные примеры 1-4 представляют собой композиции, содержащие только водорастворимый полимер или плохо растворимый в воде полимер в слое покрытия вторых гранул.
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 5 ниже, композиции Сравнительных примеров 1-4 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
| Таблица 5 | |||||
| Способ получения | саше/мг | Сравнительный пример 1 | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 |
| Использование только водорастворимого полимера | Использование только плохо растворимого в воде полимера | ||||
| Первая грануляция | Ксилит | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | 98,5 | 98,5 | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 26,0 | 26,0 | 26,0 | 26,0 | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| 50% этанол | 450,0 | 450,0 | 450,0 | 450,0 | |
| Общая масса | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 579,0 | |
| Вторая грануляция | Первые гранулы | 579,0 | 579,0 | 579,0 | 579,0 |
| Этилцеллюлоза | 60,0 | 30,0 | |||
| Гипромеллоза | 60,0 | 30,0 | |||
| Лимонная кислота | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Этанол | 350,0 | 350,0 | 350,0 | 350,0 | |
| Общая масса | 642,0 | 612,0 | 642,0 | 612,0 | |
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 642,0 | 612,0 | 642,0 | 612,0 |
| Ксилит | 1342,0 | 1372,0 | 1342,0 | 1372,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Общая масса | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | 2000,0 | |
Сравнительный пример 5
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 6 ниже, соединение Сравнительного примера 5 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5 (однако, связующее вещество (гидроксипропилцеллюлоза) в растворе, содержащем лекарственное средство, не использовали при получении первых гранул).
| Таблица 6 | ||
| Способ получения | саше/мг | Сравнительный пример 5 |
| Связующее вещество не использовали | ||
| Первая грануляция | Ксилит | 450,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | - | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 2,5 | |
| Тальк | 2,0 | |
| 50% этанол | 450,0 | |
| Общая масса | 553,0 | |
| Вторая грануляция | Первые гранулы | 553,0 |
| Этилцеллюлоза | 40,0 | |
| Гипромеллоза | 20,0 | |
| Лимонная кислота | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | |
| Этанол | 350,0 | |
| Общая масса | 616,0 | |
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 616,0 |
| Ксилит | 1368,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | |
| Общая масса | 2000,0 | |
Сравнительный пример 6
Соединение Сравнительного примера 6 получали путем отвешивания и простого смешивания компонентов, показанных в Таблице 7 ниже.
| Таблица 7 | ||
| Способ получения | саше/мг | Сравнительный пример 6 |
| Физическая смесь | ||
| Первая грануляция | Ксилит | 450,0 |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 26,0 | |
| Ферментативно модифицированная стевия | 2,5 | |
| Тальк | 2,0 | |
| 50% этанол | - | |
| Общая масса | 579 | |
| Вторая грануляция | Первая смесь | 579 |
| Этилцеллюлоза | 40,0 | |
| Гипромеллоза | 20,0 | |
| Лимонная кислота | 1,0 | |
| Тальк | 2,0 | |
| Этанол | - | |
| Общая масса | 642 | |
| Последующее смешивание | Вторая смесь | 642 |
| Ксилит | 1342,0 | |
| Сукралоза | 6,0 | |
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | |
| Тальк | 4,0 | |
| Общая масса | 2000,0 | |
Сравнительный пример 7
При получении гранул Сравнительного примера 7 первые гранулы получали обычным способом влажной грануляции.
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 8 ниже, первые гранулы получали следующим образом. Повидон K-30, лимонную кислоту, сукралозу и тальк добавляли к этанолу (95% (масс/масс)) и затем полностью растворяли или диспергировали с использованием механической мешалки, получая таким образом раствор связующего вещества. Затем осельтамивира фосфат и ксилит помещали и смешивали вместе в грануляторе с высоким усилием сдвига, и затем к этому добавляли ранее приготовленный раствор связующего и перемешивали. Перемешанный материал сушили в тарельчатой сушилке (50°C) и затем просеивали через сито 30 меш, таким образом получая первые гранулы.
Полученные первые гранулы смешивали с ксилитом и помещали в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В то время как смесь подвергали псевдоожижению, на нее наносили распылительное покрытие раствором для покрытия, полученным растворением или диспергированием этилцеллюлозы, гипромеллозы и талька в этаноле, получая таким образом вторые гранулы.
Сукралозу, ксилит, вату с вишневым вкусом и тальк добавляли к вторым гранулам и затем смешивали с ними, таким образом получая гранулированную композицию.
| Таблица 8 | |||
| Способ получения | саше/мг | Сравнительный пример 7 | |
| Первая грануляция (влажная грануляция) | Смесь | Осельтамивира фосфат | 98,5 |
| Ксилит | 353,2 | ||
| Раствор связующего вещества | Лимонная кислота | 8 | |
| Сукралоза | 1 | ||
| Повидон K-30 | 3,8 | ||
| Тальк | 3,8 | ||
| Этанол | 18,67 | ||
| Общая масса | 468,3 | ||
| Сушка и просеивание | 30 меш | ||
| Вторая грануляция (грануляция в псевдоожиженном слое) | Смесь | Первые гранулы | 468,3 |
| Ксилит | 421,7 | ||
| Раствор связующего вещества | Этилцеллюлоза | 60,0 | |
| Гипромеллоза | 30,0 | ||
| Тальк | 10,0 | ||
| Этанол | 890,0 | ||
| Общая масса | 990,0 | ||
| Последующее смешивание | Вторые гранулы | 990,0 | |
| Ксилит | 994,0 | ||
| Сукралоза | 6,0 | ||
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | ||
| Тальк | 4,0 | ||
| Общая масса | 2000,0 | ||
Сравнительный пример 8
Пример 8 представляет собой композицию, полученную путем последующего смешивания гранул, состоящих из осельтамивира фосфата и ксилита, с сахарным спиртом, подсластителем и т.п.
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 9 ниже, раствор получали растворением или диспергированием сахарного спирта в 50% этаноле и к этому добавляли осельтамивира фосфат и растворяли или диспергировали в этой смеси при перемешивании, получая таким образом перемешанный материал. Перемешанный материал сушили, просеивали через сито 30 меш и затем смешивали с сахарным спиртом, подсластителем и т.п., таким образом получая композицию.
| Таблица 9 | |||
| Способ получения | саше/мг | Сравнительный пример 8 | |
| Грануляция с низким усилием сдвига | Ксилит | 450,0 | |
| Осельтамивира фосфат | 98,5 | ||
| 50% этанол | 450,0 | ||
| Сушка и просеивание | 30 меш | ||
| Последующее смешивание | Ксилит | 1435,5 | |
| Сукралоза | 6,0 | ||
| Вата с вишневым вкусом | 6,0 | ||
| Тальк | 4,0 | ||
| Общая масса | 2000,0 | ||
Пример испытаний 1. Оценочное испытание на ощущение горького вкуса
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку горького вкуса осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 10 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 11-13 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
| Таблица 10 | |
| Степень горечи | |
| Оценка 0 | Горький вкус отсутствует |
| Оценка 1 | Есть немного горького вкуса, который едва ощущается |
| Оценка 2 | Есть немного горького вкуса |
| Оценка 3 | Есть неприятный горький вкус |
| Оценка 4 | Сильно горький вкус |
| Таблица 11 | |||||||||
| Пример | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Оценка, данная субъектом | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | |
| 0 | 2 | 1 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1 | 1 | |
| 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1 | 2 | |
| 0 | 0 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 2 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 2 | |
| 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 | 3 | 1 | 1 | |
| 1 | 0 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| 0 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | |
| 0 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2 | 2 | |
| 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | |
| Среднее значение | 0,4 | 1,1 | 1,6 | 0,5 | 0,6 | 1,6 | 1,4 | 1,5 | 1,6 |
| Таблица 12 | ||||
| Пример | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 2 | 2 | 1 |
| 2 | 2 | 2 | 2 | |
| 3 | 1 | 2 | 1 | |
| 2 | 1 | 3 | 1 | |
| 2 | 3 | 2 | 3 | |
| 1 | 2 | 2 | 1 | |
| 1 | 2 | 2 | 2 | |
| 3 | 1 | 1 | 2 | |
| 2 | 1 | 1 | 3 | |
| 1 | 2 | 3 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 3 | 2 | 1 | 2 | |
| 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 3 | 2 | |
| 3 | 3 | 2 | 1 | |
| 2 | 1 | 2 | 1 | |
| 1 | 1 | 2 | 2 | |
| 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 2 | 1 | 2 | 1 | |
| 1 | 2 | 1 | 1 | |
| Среднее значение | 1,7 | 1,7 | 1,8 | 1,5 |
| Таблица 13 | ||||||||
| Сравн. пример | Сравн. Пр. 1 | Сравн. Пр. 2 | Сравн. Пр. 3 | Сравн. Пр. 4 | Сравн. Пр. 5 | Сравн. Пр. 6 | Сравн. Пр. 7 | Сравн Пр. 8 |
| Оценка, данная субъектом | 4 | 4 | 2 | 3 | 4 | 4 | 0 | 4 |
| 3 | 4 | 1 | 1 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
| 4 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 4 | 4 | 1 | 1 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
| 4 | 3 | 2 | 3 | 4 | 4 | 1 | 3 | |
| 4 | 3 | 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 3 | 4 | 1 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 4 | 4 | 1 | 3 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
| 4 | 4 | 2 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 3 | 3 | 1 | 3 | 3 | 4 | 1 | 3 | |
| 4 | 3 | 1 | 3 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 4 | 4 | 1 | 3 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
| 3 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 1 | 3 | |
| 4 | 4 | 2 | 1 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
| 4 | 4 | 1 | 1 | 3 | 4 | 0 | 4 | |
| 4 | 4 | 1 | 3 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 3 | 4 | 2 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| 4 | 4 | 2 | 3 | 4 | 4 | 1 | 3 | |
| 3 | 3 | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 4 | |
| 4 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 | |
| Среднее значение | 3,7 | 3,8 | 1,5 | 2,1 | 3,9 | 4,0 | 0,7 | 3,8 |
Пример испытаний 2. Испытание на ощущение инородного тела в полости рта
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку на ощущение инородного тела в полости рта осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 14 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 15-17 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
| Таблица 14 | |
| Степень ощущения инородного тела | |
| Оценка 0 | Отсутствует ощущение инородного тела |
| Оценка 1 | Есть небольшое ощущение инородного тела, которое едва заметно |
| Оценка 2 | Есть небольшое ощущение инородного тела |
| Оценка 3 | Есть неприятное ощущение инородного тела |
| Оценка 4 | Очень сильное ощущение инородного тела |
| Таблица 15 | |||||||||
| Пример | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | |
| 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 | |
| 2 | 1 | 1 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | |
| 0 | 1 | 2 | 2 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | |
| 0 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 2 | 1 | 3 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 | |
| 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
| 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 0 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
| Среднее значение | 1,1 | 0,5 | 1,5 | 1,2 | 1,3 | 0,5 | 0,6 | 0,5 | 0,5 |
| Таблица 16 | ||||
| Пример | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 2 | 0 | 1 |
| 0 | 1 | 0 | 2 | |
| 0 | 1 | 0 | 0 | |
| 1 | 1 | 0 | 1 | |
| 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | 1 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 0 | 2 | 1 | 1 | |
| 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 0 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 0 | 0 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 2 | 1 | 1 | |
| Среднее значение | 0,5 | 1,0 | 0,6 | 1,1 |
| Таблица 17 | ||||||||
| Сравн. пример |
Сравн. Пр. 1 | Сравн. Пр. 2 | Сравн. Пр. 3 | Сравн. Пр. 4 | Сравн. Пр. 5 | Сравн. Пр. 6 | Сравн. Пр. 7 | Сравн. Пр. 8 |
| Оценка, данная субъектом | 2 | 1 | 4 | 4 | 2 | 3 | 3 | 0 |
| 2 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 2 | 4 | 4 | 2 | 4 | 2 | 0 | |
| 3 | 1 | 4 | 3 | 2 | 3 | 3 | 0 | |
| 2 | 0 | 4 | 3 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 3 | 1 | 4 | 3 | 1 | 3 | 3 | 1 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 2 | 4 | 3 | 0 | |
| 2 | 1 | 4 | 4 | 2 | 3 | 4 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 3 | 2 | 0 | |
| 2 | 2 | 4 | 3 | 2 | 3 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 2 | 4 | 4 | 1 | |
| 2 | 2 | 4 | 3 | 2 | 4 | 4 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 2 | 4 | 2 | 0 | |
| 2 | 1 | 4 | 4 | 2 | 3 | 3 | 0 | |
| 1 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 | 4 | 0 | |
| 2 | 3 | 4 | 4 | 2 | 3 | 2 | 0 | |
| 2 | 2 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 1 | |
| 2 | 1 | 4 | 4 | 2 | 3 | 3 | 0 | |
| 3 | 2 | 4 | 3 | 2 | 4 | 4 | 0 | |
| 1 | 2 | 4 | 4 | 1 | 3 | 3 | 0 | |
| Среднее значение | 1,8 | 1,4 | 4 | 3,7 | 1,7 | 3,5 | 3,1 | 0,2 |
Пример испытаний 3. Испытание последующего ощущения в полости рта
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку последующего ощущения в полости рта (остаточное ощущение) осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 18 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 19-21 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
| Таблица 18 | |
| Степень последующего ощущения | |
| Оценка 0 | Отсутствует последующее ощущение |
| Оценка 1 | Есть небольшое последующее ощущение, которое едва заметно |
| Оценка 2 | Есть небольшое последующее ощущение |
| Оценка 3 | Есть неприятное последующее ощущение |
| Оценка 4 | Очень сильное последующее ощущение |
| Таблица 19 | |||||||||
| Пример | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 2 | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 2 | 2 | 0 | 2 | 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 | |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | |
| 1 | 0 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 1 | 2 | |
| 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 0 | 2 | 2 | 2 | 0 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | |
| 2 | 1 | 0 | 2 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| 2 | 0 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | |
| 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 0 | 1 | |
| 1 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 2 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 0 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| Среднее значение | 1,5 | 0,9 | 0,7 | 1,5 | 1,4 | 0,8 | 1,0 | 0,9 | 0,8 |
| Таблица 20 | ||||
| Пример | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 2 | 0 | 2 |
| 0 | 1 | 0 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 0 | 2 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 1 | 0 | 0 | 1 | |
| 0 | 1 | 0 | 1 | |
| 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 2 | 1 | 0 | |
| 0 | 1 | 1 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 0 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 2 | 1 | 2 | |
| 0 | 1 | 1 | 2 | |
| 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Среднее значение | 0,6 | 1,1 | 0,7 | 1,4 |
| Таблица 21 | ||||||||
| Сравн. пример |
Сравн. Пр. 1 | Сравн. Пр. 2 | Сравн. Пр. 3 | Сравн. Пр. 4 | Сравн. Пр. 5 | Сравн. Пр. 6 | Сравн. Пр. 7 | Сравн. Пр. 8 |
| Оценка, данная субъектом | 1 | 0 | 4 | 4 | 2 | 4 | 3 | 0 |
| 0 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 1 | |
| 0 | 0 | 4 | 3 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 4 | 0 | |
| 0 | 0 | 4 | 3 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 0 | 4 | 3 | 0 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 0 | 4 | 3 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 0 | 1 | 4 | 4 | 2 | 4 | 3 | 1 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 3 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 0 | 4 | 3 | 1 | 3 | 4 | 1 | |
| 0 | 0 | 4 | 4 | 0 | 4 | 2 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 3 | 1 | 4 | 3 | 0 | |
| 2 | 0 | 4 | 4 | 0 | 4 | 3 | 1 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 3 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 4 | 3 | 1 | |
| 1 | 1 | 4 | 3 | 0 | 4 | 3 | 0 | |
| 1 | 0 | 4 | 4 | 1 | 3 | 3 | 0 | |
| 1 | 1 | 4 | 3 | 1 | 4 | 4 | 0 | |
| Среднее значение | 0,8 | 0,6 | 4 | 3,6 | 0,9 | 3,8 | 3,1 | 0,3 |
Пример испытаний 4. Испытание для определения времени растворения во рту
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, время растворения во рту определяли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние. Время растворения во рту измеряли при помощи секундомера с момента введения пероральной композиции до момента полного растворения. Все испытания осуществляли в слепом для субъектов режиме.
Таблицы 22-24 ниже показывают результаты, измеренные каждым субъектом (единица измерения: секунды).
| Таблица 22 | |||||||||
| Пример | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Оценка, данная субъектом | 10 | 8 | 10 | 9 | 7 | 5 | 9 | 16 | 8 |
| 7 | 8 | 7 | 14 | 11 | 10 | 6 | 6 | 8 | |
| 10 | 12 | 8 | 8 | 8 | 4 | 11 | 10 | 6 | |
| 7 | 8 | 11 | 11 | 10 | 9 | 18 | 7 | 16 | |
| 8 | 9 | 7 | 9 | 8 | 11 | 8 | 9 | 7 | |
| 10 | 5 | 7 | 10 | 11 | 17 | 6 | 14 | 10 | |
| 8 | 11 | 9 | 10 | 14 | 6 | 6 | 5 | 6 | |
| 11 | 10 | 8 | 12 | 10 | 10 | 11 | 7 | 9 | |
| 7 | 11 | 12 | 9 | 11 | 8 | 9 | 7 | 11 | |
| 13 | 7 | 9 | 8 | 8 | 7 | 13 | 9 | 8 | |
| 10 | 7 | 7 | 11 | 10 | 10 | 8 | 7 | 8 | |
| 11 | 11 | 10 | 13 | 8 | 5 | 10 | 17 | 13 | |
| 8 | 9 | 10 | 8 | 8 | 6 | 5 | 6 | 11 | |
| 10 | 9 | 6 | 9 | 11 | 11 | 8 | 10 | 8 | |
| 11 | 11 | 9 | 9 | 10 | 7 | 13 | 10 | 9 | |
| 9 | 7 | 7 | 10 | 8 | 9 | 10 | 7 | 8 | |
| 8 | 7 | 7 | 7 | 12 | 11 | 12 | 7 | 8 | |
| 10 | 9 | 9 | 8 | 8 | 6 | 7 | 7 | 10 | |
| 14 | 11 | 8 | 11 | 10 | 14 | 5 | 11 | 6 | |
| 11 | 8 | 10 | 10 | 11 | 8 | 8 | 9 | 17 | |
| Среднее значение | 9,7 | 8,9 | 8,6 | 9,8 | 9,7 | 8,7 | 9,2 | 9,1 | 9,4 |
| Таблица 23 | ||||
| Пример | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 |
| Оценка, данная субъектом | 5 | 14 | 4 | 19 |
| 7 | 6 | 10 | 7 | |
| 12 | 9 | 7 | 11 | |
| 7 | 4 | 8 | 8 | |
| 4 | 10 | 6 | 8 | |
| 6 | 10 | 14 | 9 | |
| 10 | 5 | 5 | 13 | |
| 8 | 8 | 8 | 8 | |
| 7 | 8 | 6 | 8 | |
| 4 | 8 | 10 | 10 | |
| 8 | 11 | 6 | 10 | |
| 4 | 9 | 6 | 7 | |
| 4 | 4 | 4 | 17 | |
| 5 | 10 | 11 | 6 | |
| 8 | 5 | 8 | 9 | |
| 10 | 5 | 5 | 7 | |
| 4 | 13 | 6 | 9 | |
| 11 | 6 | 6 | 8 | |
| 4 | 4 | 12 | 9 | |
| 5 | 7 | 7 | 9 | |
| Среднее значение | 6,7 | 7,8 | 7,5 | 9,6 |
| Таблица 24 | ||||||||
| Сравн. пример |
Сравн. Пр. 1 | Сравн. Пр. 2 | Сравн. Пр. 3 | Сравн. Пр. 4 | Сравн. Пр. 5 | Сравн. Пр. 6 | Сравн. Пр. 7 | Сравн Пр. 8 |
| Оценка, данная субъектом | 10 | 4 | 21 | 15 | 10 | 30 | 17 | 8 |
| 5 | 8 | 14 | 18 | 10 | 33 | 16 | 5 | |
| 4 | 6 | 21 | 11 | 6 | 31 | 18 | 8 | |
| 7 | 12 | 22 | 16 | 6 | 34 | 18 | 4 | |
| 7 | 6 | 17 | 17 | 10 | 35 | 11 | 7 | |
| 11 | 4 | 20 | 19 | 6 | 29 | 18 | 6 | |
| 7 | 10 | 20 | 15 | 5 | 33 | 18 | 9 | |
| 9 | 5 | 27 | 15 | 5 | 31 | 15 | 3 | |
| 14 | 5 | 24 | 14 | 6 | 35 | 16 | 5 | |
| 6 | 8 | 15 | 21 | 8 | 33 | 24 | 4 | |
| 5 | 6 | 20 | 13 | 8 | 28 | 18 | 4 | |
| 7 | 9 | 25 | 16 | 11 | 30 | 18 | 5 | |
| 11 | 7 | 24 | 12 | 7 | 30 | 15 | 3 | |
| 7 | 5 | 14 | 12 | 6 | 34 | 17 | 3 | |
| 7 | 7 | 11 | 17 | 10 | 28 | 16 | 3 | |
| 7 | 10 | 26 | 11 | 7 | 32 | 19 | 6 | |
| 8 | 4 | 27 | 18 | 7 | 23 | 24 | 5 | |
| 7 | 5 | 26 | 16 | 8 | 29 | 20 | 4 | |
| 7 | 4 | 18 | 14 | 5 | 29 | 15 | 8 | |
| 7 | 5 | 25 | 13 | 8 | 34 | 16 | 3 | |
| Среднее значение | 7,7 | 6,5 | 20,9 | 15,2 | 7,5 | 31,1 | 17,5 | 5,2 |
Для того, чтобы в полном объеме оценить результаты Примеров испытаний, критерии оценки устанавливали, как показано в Таблице 25 ниже, и Примеры 1-13 и Сравнительные примеры 1-8 оценивали всесторонне в соответствии с критериями оценки. Результаты оценки показаны в Таблицах 26 и 27 ниже.
| Таблица 25 | ||||
| Маскировка горького вкуса | Ощущение инородного тела | Последующее ощущение | Скорость растворения | |
| O | 0<x<2 | 0<x<2 | 0<x<2 | 0<x<10 |
| △ | 2≤x<3 | 2≤x<3 | 2≤x<3 | 10≤x<20 |
| X | 3≤x≤4 | 3≤x≤4 | 3≤x≤4 | 20≤x |
| Таблица 26 | ||||
| Маскировка горького вкуса | Ощущение инородного тела | Последующее ощущение | Скорость растворения | |
| Пример 1 | O | O | O | O |
| Пример 2 | O | O | O | O |
| Пример 3 | O | O | O | O |
| Пример 4 | O | O | O | O |
| Пример 5 | O | O | O | O |
| Пример 6 | O | O | O | O |
| Пример 7 | O | O | O | O |
| Пример 8 | O | O | O | O |
| Пример 9 | O | O | O | O |
| Пример 10 | O | O | O | O |
| Пример 11 | O | O | O | O |
| Пример 12 | O | O | O | O |
| Пример 13 | O | O | O | O |
| Таблица 27 | ||||
| Маскировка горького вкуса | Ощущение инородного тела | Последующее ощущение | Скорость растворения | |
| Сравнительный пример 1 | X | O | O | O |
| Сравнительный пример 2 | X | O | O | O |
| Сравнительный пример 3 | O | X | X | X |
| Сравнительный пример 4 | △ | X | X | △ |
| Сравнительный пример 5 | X | O | O | O |
| Сравнительный пример 6 | X | X | X | X |
| Сравнительный пример 7 | O | X | X | △ |
| Сравнительный пример 8 | X | O | O | O |
Результаты в Таблицах 26 и 27 графически представлены на Фиг. 1 и 2.
В результате испытаний можно было подтвердить, что композиции Примеров, полученные в соответствии с настоящим изобретением, показали удовлетворительные результаты с точки зрения маскировки горького вкуса, ощущения инородного тела, остаточного ощущения и скорости растворения по сравнению с композициями сравнительного примера.
Промышленная применимость
Гранулированная композиция осельтамивира в соответствии с настоящим изобретением может минимизировать ощущение инородного тела и последующее ощущение, маскируя при этом горький вкус, и может быстро растворяться в полости рта и, таким образом, может значительно повысить удобство приема лекарственного средства.
Claims (30)
1. Гранулированная композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом гранулированная композиция содержит гранулу, включающую:
ядро;
слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль; и
слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер,
в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм.
2. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро включает сахар или сахарный спирт.
3. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро состоит из сахара или сахарного спирта.
4. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
5. Гранулированная композиция по п. 1, в которой слой лекарственного средства дополнительно включает водорастворимый полимер в качестве связующего.
6. Гранулированная композиция по п. 5, в которой связующее представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, и коповидона.
7. Гранулированная композиция по п. 1, в которой слой лекарственного средства дополнительно содержит подсластитель.
8. Гранулированная композиция по п. 7, в которой подсластитель представляет собой по меньшей мере один, выбранный из ферментативно модифицированной стевии, стевиозидов, аспартама, соли сахарина, неотама, сукралозы, ацесульфама калия и тауматина.
9. Гранулированная композиция по п. 8, в которой подсластитель содержится в количестве 0,2-5 мас.% от общей массы ядра и слоя лекарственного средства, окружающего ядро.
10. Гранулированная композиция по п. 1, в которой плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и Eudragit.
11. Гранулированная композиция по п. 1, в которой водорастворимый полимер, содержащийся в слое покрытия, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и коповидона.
12. Гранулированная композиция по п. 1, в которой общая масса водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера, содержащихся в слое покрытия, составляет от 4 до 10 мас.% от общей массы гранулы.
13. Гранулированная композиция по п. 1, в которой массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, содержащимися в слое покрытия, составляет от 0,33:1 до 3:1.
14. Гранулированная композиция по п. 1, в которой плохо растворимый в воде полимер содержится в слое покрытия в количестве от 1,5 до 7 мас.% от общей массы гранулы.
15. Гранулированная композиция по п. 1, в которой гранулу смешивают с сахаром или сахарным спиртом.
16. Гранулированная композиция по п. 1, которая представлена в форме гранул или порошков.
17. Способ получения гранулированной композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом способ включает стадии:
(а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе;
(b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a);
(c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе; и
(d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия,
в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий стадию (e) смешивания второй гранулы с сахаром или сахарным спиртом.
19. Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 млекопитающим, включая людей.
20. Применение гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
21. Применение гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0025018 | 2019-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021128796A RU2021128796A (ru) | 2023-04-05 |
| RU2811475C2 true RU2811475C2 (ru) | 2024-01-12 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1768673A1 (en) * | 2004-06-15 | 2007-04-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising risperidone |
| EP1987825A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate |
| KR20080109020A (ko) * | 2006-04-04 | 2008-12-16 | 인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나 | 오셀타미버 포스페이트 과립 및 그의 제조방법 |
| EP2968195A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
| KR20170061219A (ko) * | 2015-11-25 | 2017-06-05 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 방출제어형 경질캡슐 제제 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1768673A1 (en) * | 2004-06-15 | 2007-04-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising risperidone |
| EP1987825A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate |
| KR20080109020A (ko) * | 2006-04-04 | 2008-12-16 | 인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나 | 오셀타미버 포스페이트 과립 및 그의 제조방법 |
| EP2968195A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
| KR20170061219A (ko) * | 2015-11-25 | 2017-06-05 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 방출제어형 경질캡슐 제제 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5974122B2 (ja) | トピラマートの増強即時放出配合物 | |
| US6660382B2 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| TWI547282B (zh) | 樂命達之口服分解錠劑組合物 | |
| RU2527766C2 (ru) | Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид | |
| JP5854476B2 (ja) | 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法 | |
| JP5600747B2 (ja) | 口腔内分散性製剤 | |
| KR101765357B1 (ko) | 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물 | |
| KR20080104132A (ko) | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
| WO2007074856A1 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
| AU2010242749A1 (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics | |
| JPH01313420A (ja) | 医薬咀しゃく錠組成物 | |
| JP2006528181A (ja) | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 | |
| GB2585413A (en) | Minimizing agglomeration of drug particle coating material during storage to stabilize disintegration times of pharmaceutical products | |
| EP1646379B1 (fr) | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l amisulpride | |
| EP2255810A1 (de) | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit, die Vardenafil enthalten | |
| CA2299423C (en) | Taste-masked pharmaceutical composition | |
| RU2811475C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая осельтамивир | |
| KR20200106607A (ko) | 오셀타미비르 함유 의약 조성물 | |
| JPWO2012036078A1 (ja) | 不快な味が遮蔽された薬物含有膜被覆粒子 | |
| WO2007086846A1 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them | |
| EP2976069B1 (en) | Piperaquine microcapsules and compositions containing them | |
| JP6061924B2 (ja) | 口腔内分散性製剤 | |
| JP6147711B2 (ja) | 医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| KR102301923B1 (ko) | 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
| EP1621186A1 (en) | Modafinil oral lyophilizate |