KR101765357B1 - 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하는 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 적당한 약물 함량, 및 맛 차폐 효과와 조합되어 펙소페나딘의 빠른 용해 속도를 포함하는 원하는 약제학적 특성을 가진다.

Description

펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물{FEXOFENADINE MICROCAPSULES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

관련출원과의 상호참조

본 출원은 2009년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 제61/265,823호, 2010년 6월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/354,575호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 모든 목적을 위하여 본원에 전체적으로 참고로 포함된다.

경구 투여를 위해 가장 널리 사용되는 제형(dosage form)은 정제 및 캡슐을 포함한다. 그러나, 이러한 제형은 몇몇 단점을 가진다. 예를 들어, 집단의 50%는 정제를 삼키는 것에 문제를 가지는 것으로 추정된다(문헌[Seager, 50 J. Pharmacol, and Pharm. 375-382 (1998)]을 참조). 특히 일부 노인들이 정제 또는 캡슐을 삼키는 것이나 또는 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 없거나 꺼려하는 어린이에게 약을 투여하는 것은 어렵다. 이것은 치료에 대한 좋지 않은 순응도 또는 불순응도로 이어지고, 따라서 치료 효능에 부정적인 영향을 미친다.

또한 쓴 맛의 많은 작용제는 어린이에게 흔히 사용되는 의약을 투여하는 방법인, 음식에 의약을 섞는 것을 용이하지 못하게 한다. 추어블(chewable) 정제에 포함된 쓴 맛의 약물은 통상적으로 대부분 에틸셀룰로스와 같은 수불용성 폴리머로 대부분 두껍게 코팅되어 정제 압축 동안 및/또는 씹는 동안 코팅된 약물의 파쇄 및 수반하는 쓴 맛 활성제의 누출에 저항하는 것을 통해 약물의 맛을 차폐한다. 결과적으로, 위장관에서 이러한 추어블 정제로부터 약물의 실질적으로 완전한 방출은 2시간 이상이 걸릴 수 있다. 보다 최근에는, 구강붕해정(orally disintegrating tablet: ODT) 제형이 도입되었는데, 이는 구강 내에서 빠르게 용해하거나 붕해되고, 따라서 물 없이 섭취할 수 있다. 다른 편리한 구강 제형은 사쉐(sachet) 및 마이크로입자 분산물을 포함한다. 이러한 의약품은, 특히 노인과 어린이에게 편리하다.

펙소페나딘 하이드로클로라이드는 히스타민 H1 수용체 길항제이며, 계절적 알레르기성 비염 및 만성 특발성 두드러기의 치료를 위해 승인되어 있다. 그러나 펙소페나딘을 조제하는 것은 낮은 pH 조건(즉, 위)에서 그것의 낮은 용해도에 의해 까다롭다. 낮은 용해도를 처리하는 하나의 통상적인 방법은 ODT(구강붕해정)로 약물을 조제하는 것이다. 그러나 이러한 접근법은 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 쓴 맛에 의해 까다롭다.

미국 특허 제6,723,348호는 추가적인 부형제와 함께 과립화되고, 그 다음 유동층이 폴리머 코팅제로 코팅된 펙소페나딘의 형태로 펙소페나딘을 함유한 구강분산정(orodispersable tablet, ODT)의 제조를 기술한다. 그러나 제조 공정이 상대적으로 복잡하며, 여러 번의 과립화, 코팅 및 혼합 단계가 필요하다.

본 발명의 목적은 맛이 차폐된(taste-masked) 속방 형태(immediate release form)로 단순한 공정에 의해 마이크로캡슐화된 펙소페나딘을 제공하는 것이다.

본 발명의 개요

본 발명은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하는 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 공동과립화된(co-granulated) 펙소페나딘 마이크로캡슐이 또한 본 발명에 개시된다. 이들 마이크로캡슐 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물은 적당한 약물 함량, 및 맛 차폐 효과와 조합된 펙소페나딘의 빠른 용해 속도를 포함하는 원하는 약제학적 특성을 가진다.

본 발명은 또한 마이크로캡슐의 제조공정 및 공동과립화된 마이크로캡슐 및 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하는 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 마이크로캡슐 제조공정은 (a) 유기 용매 중에서 수불용성 폴리머를 용해시키는 단계; (b) 유기 용매 중에서 펙소페나딘을 현탁시키는 단계; (c) 수불용성 폴리머 코팅제를 상 분리에 의해 펙소페나딘에 도포하는 단계; 및 (d) 유기 용매로부터 마이크로캡슐을 분리하는 단계를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 계절적 알레르기성 비염 및 만성 특발성 두드러기와 같은 염증 관련 이상의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 개체에서 염증 관련 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하되, 마이크로캡슐은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함한다.

본 발명의 상세한 설명

본원에서 인용된 모든 문헌은 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "코팅제 중량"은 마이크로캡슐 코팅제의 건조 중량을 전체 마이크로캡슐의 중량으로 나누고, 100을 곱한 것을 말한다. 예를 들어, 20%의 코팅제 중량은 주어진 마이크로캡슐에 대해, 코팅제가 마이크로캡슐 중량의 20%를 구성하는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "평균 코팅제 중량"은 마이크로캡슐의 집단에 대한 코팅제 중량의 평균 값을 말한다. 예를 들어, 주어진 집단에서 마이크로캡슐의 절반이 10%의 코팅제 중량을 가지며 나머지 절반은 20%의 코팅제 중량을 가진다면, 주어진 마이크로캡슐 집단에 대한 평균 코팅제 중량은 15%이다.

본원에서 사용된 용어 "마이크로캡슐"은 수불용성 폴리머 코팅제로 코팅된 약물(예를 들어, 펙소페나딘 또는 이의 약제학적 염, 에스테르, 및/또는 용매화합물, 또는 이의 다형체)을 말한다.

본원에서 사용된 용어 "마이크로캡슐화"는 수불용성 폴리머로 약물을 코팅하는 공정을 말한다.

본원에서 사용되며 달리 특정되지 않는다면, "펙소페나딘"에 대한 언급은 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및/또는 용매화합물, 또는 이의 다형체를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "API"는 "활성 약제학적 성분", 예를 들어 펙소페나딘 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 및/또는 용매화합물, 또는 이의 다형체를 의미한다.

본 발명은 펙소페나딘의 마이크로캡슐, 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하는 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 펙소페나딘의 마이크로캡슐은 공동과립화된 마이크로캡슐의 형태일 수 있고, 불활성 성분 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 펙소페나딘은 펙소페나딘 하이드로클로라이드다.

본 발명의 펙소페나딘은 결정질 또는 비정질 또는 이의 조합일 수 있다. 임의의 펙소페나딘 결정질 형태가 포함되며, 본 발명의 마이크로캡슐, 마이크로캡슐 과립 및 공동과립화된 마이크로캡슐의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 수불용성 폴리머는 펙소페나딘 입자 둘레에 코팅을 형성하는 임의의 적당한, 약제학적으로 허용가능한 수불용성 폴리머일 수 있고, 이에 의해 맛이 차폐되고 속방형 특성을 나타내는 펙소페나딘 마이크로캡슐을 만들어 낸다. 본 발명에서 사용될 수 있는 수불용성 폴리머의 예는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스이다.

코팅제 내 폴리머의 양 및 유형은 펙소페나딘의 방출을 조절하는 것에 기여하는데, 맛 차폐 및/또는 펙소페나딘 방출의 정도를 조절할 수 있게 한다. 본 발명에서, 코팅제 폴리머는 물에서 불용성이다. 본 발명의 마이크로캡슐의 평균 코팅제 중량은 약 5%, 약 10%, 약 13%, 약 15%, 약 17%, 약 18 %, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%를 포함하여, 약 2% 내지 약 40%이다. 통상적으로, 본 발명의 마이크로캡슐의 평균 코팅제 중량은 약 10% 내지 약 20%이다. 보다 통상적으로, 평균 코팅제 중량은 약 13% 내지 약 18%이다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 마이크로캡슐은 약 15%의 평균 코팅제 중량을 가진다.

마이크로캡슐의 수불용성 코팅제의 습윤성은 계면활성제로 처리에 의해 개선될 수 있다. 계면활성제 층은 계면활성제를 함유하는 용액 중에 마이크로캡슐을 현탁시킴으로써, 또는 유동층 분무 공정에 의해 마이크로캡슐에 도포될 수 있다. 계면활성제 용액은 적어도 하나의 계면활성제 및 선택적으로 활택제 또는 접착방지제와 같은 다른 성분들을 포함한다. 예를 들어 실온과 같은 적절한 조건 하에서 코팅제 폴리머가 사실상 불용성인 용매 중에서 계면활성제는 가용성이어야 한다. 적당한 계면활성제는 도큐세이트 나트륨(DOSS), 라우릴황산나트륨, 수크로스 지방산 에스테르, Tween, Lutrol F68, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 라우레이트 등을 포함한다. 다른 습윤제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 600, 1000, 3350, 및 6000 중에서 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 계면활성제는 어떤 의미에서 w/w% 내지 약 10w/w%이다. 통상적으로, 용액 중 계면활성제의 농도는 약 0.25w/w% 내지 약 2w/w%, 또는 약 0.5w/w% 내지 약 1.5w/w% 또는 0.45w/w% 내지 0.75w/w%이다. 하나의 구체예에서 용액 중 계면활성제의 농도는 약 0.45w/w%이고, 다른 구체예에서는 약 0.6w/w%이며, 다른 구체예에서는 약 0.75%이고, 다른 구체예에서는 약 1w/w%이며, 또 다른 구체예에서는 약 1.5w/w%이다. 습윤 방법은 또한 미국 제6509034호에 기술되어 있다. 특정 접착방지제는 이산화규소이다.

필요하다면, 하나 이상의 추가적인 보호 코팅층(예를 들어 오파드라이 클리어(Opadry Clear) 등)이 본 발명의 마이크로캡슐에 도포될 수 있다.

본 발명의 추가적인 구체예는 수불용성 폴리머로 코팅된, 맛이 차폐된 펙소페나딘 마이크로캡슐의 과립이다.

본 발명에서 펙소페나딘 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐의 80% 이상은 입도 분포(particle size distribution, PSD)가 500마이크론 미만이고, 바람직하게 마이크로캡슐의 80% 이상은 PSD가 355마이크론 미만이며, 보다 바람직하게 마이크로캡슐의 80% 이상은 PSD가 250마이크론 미만이다. 추가 구체예에서, 마이크로캡슐의 80% 이상은 입도 분포가 200마이크론 미만이다. 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐은 또한 맛 차폐 속방형의 공동과립화된 마이크로캡슐의 제조를 위해 사용된다.

추가 구체예에서는 수불용성 코팅된 마이크로캡슐 및 적어도 하나의 불활성 성분의 공동과립이다. 마이크로캡슐이 적어도 하나의 불활성 성분의 일부분과 함께 과립화될 때 공동과립이 얻어진다.

불활성 성분은, 예를 들어 당 알코올 및 당류, 예컨대 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아라비톨, 이소말트, 글리세롤, 알기네이트, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 당 알코올 또는 당류와 조합된 붕해제는 또한 펙소페나딘 마이크로캡슐 또는 공동과립에 첨가되는 적당한 불활성 성분일 수 있다.

본 명세서에 개시된 마이크로캡슐 공동과립은 수불용성 코팅제 및 적어도 하나의 불활성 성분을 가지는 펙소페나딘의 마이크로캡슐로 구성된다. 마이크로캡슐 : 불활성 성분(들) 비의 특정 구체예는 1:3 내지 1:10, 1:5 내지 1:8, 및 1:6 또는 1:7이다.

본 발명의 펙소페나딘 마이크로캡슐 공동과립은 습윤화된 마이크로캡슐의 공동과립과 비슷한 용해 방출을 가진다. 하나의 구체예에서, 공동과립의 입도는 바람직하게 125㎛ 미만인 소량의 과립과 함께 600㎛ 미만이다. 감소된 양의 미세 분획이 적절한데, 이 분획은 거의 전적으로 과립화되지 않은 마이크로캡슐로 구성되고, 높은 수준의 이러한 분획의 존재는 공동과립의 낮은 균질성(homogeneity)과 관련될 수 있기 때문이다.

하나의 구체예에서, 공동과립은, 1:7의 비; 5.0% 미만의 균질성 변화; 5.0% 미만으로 125㎛ 미만의 미세 분획; 10.0% 미만으로 600㎛ 초과의 분획; 약 97.0%의 공정 수율의 특징을 가진다. 본 발명의 다른 특정 구체예는, 공동과립이 1:7의 비; 5.0% 미만의 균질성 변화; 5.0% 미만으로 125㎛ 미만의 미세 분획; 5.0% 미만으로 600㎛ 초과의 분획; 약 97.0%의 공정 수율의 특징들을 가지는 경우이다.

본 발명의 추가 구체예는 펙소페나딘 마이크로캡슐 공동과립 및 적어도 하나의 불활성 성분 과립의 배합물이다. 불활성 성분 과립은 하나 이상의 불활성 성분을 포함하고, 예를 들어 당 알코올 및 당류, 예컨대 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아라비톨, 이소말트, 글리세롤, 알기네이트, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 당 알코올 또는 당류와 조합된 붕해제는 또한 공동과립에 첨가되는 적당한 불활성 성분일 수 있다. 바람직하게 배합물(또한 벌크 믹스로 불림)은 마이크로캡슐 공동과립물 및 과립화된 불활성 성분(들)을 1:1의 비로 가진다. 바람직한 공동과립은 펙소페나딘 마이크로캡슐, 수크로스 및 잔탄검을 포함하고, 과립화된 불활성 성분은 수크로스를 포함한다.

본 발명의 추가 구체예는 수불용성 폴리머로 코팅된 펙소페나딘 맛 차폐 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물이다. 상기 조성물은 펙소페나딘 마이크로캡슐, 및 추가로 과립화될 수 있거나 또는 과립화되지 않을 수 있는 적어도 하나의 불활성 성분 및/또는 적어도 하나의 부형제를 포함한다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 과립화될 수 있거나 또는 과립화되지 않을 수 있는 적어도 하나의 불활성 성분과 함께 배합된 펙소페나딘 마이크로캡슐 공동과립을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예는 약제학적 조성물이 마이크로캡슐의 공동과립 및 적어도 하나의 과립화된 불활성 성분을 1:1의 비로 가지는 경우이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 속방출을 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체(Japanese Pharmacopeia)에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 60%를 방출한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 65%를 방출한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 70%를 방출한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 75%를 방출한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 80%를 방출한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 85%를 방출한다. 또한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 90%를 방출한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd 유체에서 15분 내에 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 약 95%를 방출한다.

다른 구체예에서, 상기 기술한 조성물은 적어도 하나의 추가적인 약제학적 부형제와 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 제형으로 사용을 위한 부형제는 충전제, 희석제, 활택제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제는 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 에멀젼화제 및/또는 가용화제, 향미제 및 향료, 보수제, 감미제, 습윤제 등을 포함한다.

안정한 충전제, 희석제 및/또는 결합제의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 락토스(예를 들어, 분무건조된 락토스, α-락토스, β-락토스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose® 또는 Fast-Floe®), 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel PH101, Avicel PH102, Ceolus KG-802, Ceolus KG-1000, Prosolv SMCC 50 또는 SMCC90, 다양한 등급의 Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스(저치환), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들어, Shin-Etsu 사(社)의 Methocel E, F 및 K, Metolose SH, 예컨대 4,000cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60 SH, 4,000cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4,000cps, 15,000cps 및 100,000cps 등급의 Methocel K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 Metolose 90 SH), 메틸셀룰로스 폴리머(예컨대, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 수크로스, 잔탄검, 사이클로덱스트린(예를 들어, 베타-사이클로덱스트린), 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 녹말 또는 변형된 녹말(감자 녹말, 마이스 녹말 및 쌀 녹말을 포함함), 인산칼슘(예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산이칼슘 수화물), 황산칼슘, 탄산칼슘, 알긴산나트륨, 콜라겐 등 또는 이의 조합을 포함한다.

희석제의 특정 예는, 예를 들어 탄산칼슘, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 녹말, 전호화분녹말, 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린 등 및 이의 조합을 포함한다.

활택제 및 윤활제의 특정 예는, 예를 들어 이산화규소, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 다른 금속성 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세라이드, 경질 광유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드 실리카, 수소화된 식물성 오일, 옥수수 녹말, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 황산알킬, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 등을 포함한다.

다른 부형제는, 예를 들어 향미제, 착색제, 맛 차폐제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 안정제, 항산화제, 습윤제, 습도 조절제, 표면활성제, 현탁제, 흡수 향상제, 변형된 방출을 위한 제제 등을 포함한다.

향미제의 비제한적 예는, 예를 들어 체리, 오렌지, 바나나, 딸기 또는 다른 허용가능한 과일향, 또는 체리, 오렌지, 및 다른 허용가능한 과일향의 혼합물을, 예를 들어 정제 중량을 기준으로 최대 약 3%까지 포함한다. 게다가, 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 감미제, 예컨대 아스파탐, 수크랄로스, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 감미제, 또는 이러한 감미제의 혼합물을 정제 중량을 기준으로 최대 약 2중량%까지 포함할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 FD&C 착색제를, 예를 들어 정제 중량을 기준으로 최대 0.5중량%까지 포함할 수 있다.

항산화제는, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨티오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 다른 토코페롤 유도체 등을 포함한다.

본 발명의 펙소페나딘 마이크로캡슐 또는 공동과립화된 마이크로캡슐은 정제(예를 들어 구강붕해성의 추어블, 분산성, 속용해성, 발포), 경질 젤라틴 캡슐 및 스프링클, 현탁액, 영구적 또는 임시적 현탁액을 위한 사쉐, 및 입 안에 직접 투여를 위한 사쉐를 포함하는 다양한 최종 제형으로 조제될 수 있다.

마이크로캡슐 또는 본 발명의 공동과립화된 마이크로캡슐 또는 이의 혼합물은 적당한 불활성 성분 및 가능한 추가 부형제의 존재하에서 건조 시럽으로 조제될 수 있다. 건조 시럽 조제물은 용이하게 삼키기 위해 조제된 속용해성 분말이다. 이는 분말 형태로 직접 투여되거나, 또는 액체로, 예를 들어 테이블스푼으로 3mL 내지 5mL의 물 또는 유리잔으로 15mL 내지 50mL의 물로 우선 수화되어 투여될 수 있다. 건조 시럽 조제물을 실행하는 방법은 본원에 모든 목적을 위하여 참고로 포함된 미국 공개 제2008/0064713호에 기술되어 있다.

바람직한 건조 시럽은 과립화된 불활성 성분에 대해 1:1의 비로 펙소페나딘 맛 차폐 마이크로캡슐 공동과립으로 이루어지며, 공동과립은 다음의 특징들을 가진다: 마이크로캡슐은 불활성 성분에 대해 1:7의 비이고, 공동과립은 수크로스 및 잔탄검을 함유하며, 과립화된 불활성 성분은 수크로스를 포함한다. 본 발명에 따른 펙소페나딘 건조 시럽은 입도, 용해 속도, 충전 단계에 의해 거의 영향을 받지 않는 맛 차폐와 같은 물리 화학적 특성을 가진다. 이러한 건조 시럽은 높은 균질성을 가진다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 공동과립은 5.0% 미만의 균질성 변화; 5.0% 미만으로 125㎛ 미만의 미세 분획; 5.0% 미만으로 600㎛ 초과의 분획; 약 97.0%의 공정 수율을 가진다.

건조 시럽은 사쉐 또는 스틱형 팩으로 충전된다. 사쉐는 제품을 적절하게 투여하는 능력, 달성가능한 최소의 충전 중량, 과립물에 기계적 응력의 충격, 상이한 포장 형태의 사용에 따라서 선택된다. 플랫 사쉐 및 상이한 충전 중량에 대해, 임의의 알려진 포장이 사용될 수 있다. 특정 충전 중량은 300mg 및 600mg이며, 이는 본원에서 매우 낮은 투약 강도 의약의 제조물에 적용된다(15mg 및 30mg). 최종 포장은 스틱형 팩 또는 플랫 팩과 같은 상이한 형태를 가질 수 있으며, 포장의 한 예는 PE 필름과 함께 한 줄로 연결된 5개의 상자로 이루어질 수 있다.

본 발명의 펙소페나딘 맛 차폐 마이크로캡슐은 맛 차폐 마이크로캡슐을 생산하는 효과적인 기술인 코아세르베이션(coacervation)에 의해 제조될 수 있다. 코아세르베이션 공정은 고체 또는 겔 응집보다는 액체 유사 콜로이드 액적에 거대분자를 염석하는 단계를 수반한다. 코아세르베이션은 미국 특허 제5,252,337호, 제5,639,475호, 제6,139,865호, 제6,495,160호에서 기술된 바와 같이 수행되는데, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 명백하게 포함된다.

본 발명의 마이크로캡슐은 활성 성분, 및 선택적으로 코팅제 첨가제가 현탁액 중에서 분산되는 적당한 용매 중의 수불용성 폴리머의 균질한 용액을 제공함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상 분리가 수불용성 폴리머의 불용화를 야기하는데 사용될 수 있는데, 이 겔(코아세르베이트)은 활성 성분 입자를 둘러싸서 마이크로입자를 형성한다. 상 분리는 예를 들어 온도 또는 pH의 변화를 통해 또는 수불용성 폴리머의 불용화를 야기하는 상 분리 유도제(즉, 상 유도제)를 유기 용매에 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 최종적으로 얻어지는 마이크로캡슐은 필요하다면 경화되고 회수된다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따른 맛 차폐 속방형 입자의 제조 공정은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 유기 용매 중에 수불용성 폴리머를 용해시키는 단계; (b) 유기 용매 중에 펙소페나딘을 현탁시키는 단계; (c) 수불용성 폴리머의 코팅제를 상 분리에 의해 펙소페나딘에 도포하는 단계; 및 (d) 상기 유기 용매로부터 마이크로캡슐을 분리, 예를 들어 여과, 원심분리하는 단계; (e) 마이크로캡슐을 건조시킴으로써 잔여 유기 용매를 제거하는 단계.

상기 논의한 바와 같이, 상 분리 단계는 온도 또는 pH의 변화에 의해 또는 수불용성 폴리머의 불용화를 야기하는 상 유도제를 유기 용매에 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상 분리 단계는 상 유도제를 유기 용매에 첨가하는 것에 의해 수행된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 상 유도제는 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 부틸 고무, 폴리부타디엔, 이소프렌 메타크릴릭 폴리머, 폴리디메틸 실록산과 같은 유기 규소 폴리머, 파라핀 등을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상 유도제는 폴리에틸렌이다.

유기 용매는 단일 유기 용매일 수 있거나 또는 유기 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 코아세르베이션 공정에 따라서, 유기 용매는 코팅제 폴리머를 용해하지만 활성 성분은 용해하지 않도록 선택된다. 적당한 유기 용매는 사이클로헥산 또는 다른 탄화수소 용매를 포함한다. 하나의 구체예에서, 유기 용매는 사이클로헥산이다.

적당한 수불용성 폴리머의 비제한적 예는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 중성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 맛 차폐 속방형 입자 제조 공정의 하나의 구체예에서, 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스이며, 상 유도제는 폴리에틸렌이고, 용매는 사이클로헥산이며, 펙소페나딘은 펙소페나딘 하이드로클로라이드다.

맛 차폐 펙소페나딘 마이크로캡슐 공동과립은 결합제 용액을 분무함으로써 유동층 중에서 미세 분말의 형태로 불활성 성분(예를 들어 당 알코올 및/또는 당류)과 마이크로캡슐(상기 설명한 바와 같이 제조됨)을 공동과립화하는 것에 의해 제조된다. 공정은, 1) 펙소페나딘의 마이크로캡슐화 단계; 2) 마이크로캡슐의 선택적 습윤화 단계; 3) 불활성 성분(들)에 습윤화된 또는 습윤화되지 않은 펙소페나딘 마이크로캡슐을 첨가하는 단계; 4) 결합제 용액의 분무 단계; 5) 과립의 건조 단계; 및 6) 과립의 체거름(sieving) 단계를 포함한다.

과립화는 통상적인 기술에 따라서 통상적인 과립기 내에서 수행될 수 있다. 결합제 용액은 하나 이상의 불활성 성분으로 구성되며, 바람직하게는 2개의 불활성 성분으로 구성되고, 이는 수크로스가 있는 마이크로캡슐의 효율적인 과립화를 달성하기에 특히 적당하다. 바인더 용액은 바람직하게 수크로스 및 잔탄검으로 구성된다. 다른 불활성 성분은 붕해제와 조합하여 당, 당 알코올, 당류, 당/당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

다음의 변수는 이 공정 동안 제어 하에 유지된다: 결합제 용액의 양; 습윤 마이크로캡슐과 불활성 성분(들) 사이의 비; 결합제 용액의 분무 속도; 무화 압력; 공기 흐름. 과립의 건조는 주입구 공기 온도, 주입구 공기 흐름 등의 동일한 제어 조건 하에 수행된다. 과립은 840㎛의 스테인리스 스틸 그물을 통해 체거름된다.

그 다음에 공동과립은 불활성 성분(들) 과립과 배합된다. 최종 배합은 상기 공동과립 및 불활성 성분(들) 과립을 포함한다. 특정 구체예에서, 이러한 약제학적 조성물은 공동과립 및 과립화된 불활성 성분(들)을 1:1 비로 가진다.

특정 불활성 성분(들) 과립은 수크로스로 구성된다. 과립은, 1) 불활성 성분(들)을 첨가하는 단계; 2) 결합 용액의 분무 단계; 3) 과립의 건조 단계; 및 4) 체거름 및 교정(calibrating) 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다. 이 공정 동안 과립화된 분말의 양; 용액의 분무 속도; 무화 압력; 및 주입구 공기의 습도의 실험 조건이 제어된다. 공기 흐름은 일정하게 유지된다. 모든 건조 단계들은 동일한 조건(주입구 공기 온도, 주입구 공기 흐름 등)으로 수행된다. 과립은 600㎛ 또는 840㎛의 스테인리스 스틸 그물을 통해 체거름된다. 840㎛ 초과의 과립은 600㎛ 스크린 과립기를 통해 힘을 받는다.

추가 성분(예컨대 향, 활택제)과 함께 공동과립, 불활성 성분(들) 과립의 혼합은 적당한 혼합 시간 동안 제어된 회전 속도 하에 수행된다.

펙소페나딘 건조 시럽의 제조 공정은, 1) 펙소페나딘을 마이크로캡슐화하는 단계; 2) 마이크로캡슐의 선택적 습윤화 단계; 3) 습윤화된 또는 습윤화되지 않은 마이크로캡슐을 적어도 하나의 불활성 성분(예컨대 수크로스)과 공동과립하는 단계; 4) 불활성 성분(들)(예컨대 수크로스)의 개별적 과립화 단계; 5) 단계 3)에서 얻은 펙소페나딘의 공동과립을 단계 4)에서 얻은 과립화된 불활성 성분(들)(예컨대 수크로스) 및 선택적 추가 성분(예컨대 향 및 이산화규소)과 혼합하는 단계; 및 6) 사쉐 내에 단계 5)의 펙소페나딘 건조 시럽 벌크 혼합물을 충전하는 단계의 상이한 단계들을 포함한다.

본 발명은 개체에서 염증 관련 이상의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하는 약제학적 조성물을 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하되, 마이크로캡슐은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함한다. 본 발명에 따라서 치료될 수 있는 염증 관련 이상은 계절적 알레르기성 비염 및 만성 특발성 두드러기를 포함한다.

개체에 투여되는 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 용량은 징후뿐만 아니라 치료되는 개체의 연령에 의존하여 다를 수 있다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 통상적인 용량은 1일에 15mg 2회, 1일에 30mg 2회, 1일에 60mg 2회 및 1일 180mg 1회이다. 결과적으로, 본 발명의 조성물로 제조된 최종 제형은, 예를 들어 15mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 30mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 60mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드 또는 180mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다.

다음의 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명을 어떤 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

도 1 : 사이클로헥산 샘플 1에서 펙소페나딘 마이크로캡슐(평균 에틸셀룰로스 중량 10%)의 현미경 사진.
도 2: 사이클로헥산 샘플 2에서 펙소페나딘 마이크로캡슐(평균 에틸셀룰로스 중량 13%)의 현미경 사진.
도 3: 사이클로헥산 샘플 3에서 펙소페나딘 마이크로캡슐(평균 에틸셀룰로스 중량 15%)의 현미경 사진.
도 4: 사이클로헥산 샘플 5에서 펙소페나딘 마이크로캡슐(평균 에틸셀룰로스 중량 17%)의 현미경 사진.
도 5: 사이클로헥산 샘플 6에서 펙소페나딘 마이크로캡슐(평균 에틸셀룰로스 중량 20%)의 현미경 사진.
도 6: 마이크로캡슐 샘플 4 - 15% 에틸셀룰로스의 현미경 사진(2.5배 확대).
도 7: 마이크로캡슐 샘플 7 - 20% 에틸셀룰로스의 현미경 사진(2.5배 확대).
도 8: 15% 에틸셀룰로스가 있는 마이크로캡슐의 입도 분포(PSD).
도 9: 완충제 pH 6.8 2^nd 유체 JP(n=6) 중에서 펙소페나딘 마이크로캡슐, 에틸셀룰로스 15%의 용해 프로파일.
도 10: 용해 매질 내 0.5mL의 DOSS 0.01M이 있거나 또는 없는 펙소페나딘 마이크로캡슐의 용해 프로파일.
도 11: 산업적 습윤화된 마이크로캡슐 완충제 pH 6.8 2^nd 유체 JP(n=6)로부터 펙소페나딘의 용해 프로파일.
도 12: 3가지의 상이한 평균 에틸셀룰로스 중량 수준을 가지는 마이크로캡슐로부터 펙소페나딘의 용해 속도.
도 13: 상이한 에틸셀룰로스 수준으로 습윤성 마이크로캡슐의 pH 6.8 2°nd 유체 JP에서 용해 프로파일.
도 14: 상이한 용해 매질 내 펙소페나딘 마이크로캡슐의 용해 프로파일.
도 15: SG 과립(샘플 68), 250㎛~600㎛으로 선택된 분획의 입도 분석.
도 16: SGX 과립(샘플 69), 250㎛~600㎛으로 선택된 분획의 입도 분석.
도 17: SβCD 과립(샘플 70), 250㎛~600㎛으로 선택된 분획의 입도 분석.
도 18: 13% 평균 에틸셀룰로스 중량을 가지는 마이크로캡슐로부터 펙소페나딘의 용해 속도.
도 19: 17% 평균 에틸셀룰로스 중량을 가지는 마이크로캡슐을 함유하는 조제물로부터 펙소페나딘의 용해 속도.
도 20: 20% 평균 에틸셀룰로스 중량을 가지는 조제되고 고른 마이크로캡슐로부터 펙소페나딘의 용해 속도.
도 21: 마이크로캡슐 13% 에틸셀룰로스(샘플 8) 및 대응하는 프로토타입(prototype) 샘플 36-샘플 32의 pH 6.8(2° 유체 JP)에서 용해 프로파일.
도 22: 마이크로캡슐 17% 에틸셀룰로스(샘플 9-D) 및 대응하는 프로토타입 샘플 37-샘플 39-샘플 33의 pH 6.8(2° 유체 JP)에서 용해 프로파일.
도 23: 마이크로캡슐 20% 에틸셀룰로스(샘플 6-D2) 및 대응하는 프로토타입 샘플 38의 pH 6.8(2° 유체 JP)에서 용해 프로파일.
도 24: 다양한 용해 매질에서 13% 평균 코팅제 중량 마이크로캡슐(샘플 8)의 용해 속도.
도 25: 다양한 용해 매질에서 13% 평균 에틸셀룰로스 중량 마이크로캡슐(샘플 32)의 용해 속도.
도 26: 다양한 용해 매질에서 17% 평균 코팅제 중량 마이크로캡슐(샘플 9-D)의 용해 속도.
도 27: 다양한 용해 매질에서 17% 평균 에틸셀룰로스 중량 마이크로캡슐(샘플 33)을 함유하는 조제된 생성물의 용해 속도.
도 28: 레이더(radar) 그래프는 소입자의 형성에 대한 공정 변수의 영향을 설명한다.

실험 부분

1. 펙소페나딘 마이크로캡슐

1.1 펙소페나딘 마이크로캡슐 제조를 위한 방법 및 장치

사이클로헥산을 마이크로캡슐화 반응기에 쏟아 붓는다. 다음으로, 연속적 교반 하에서, 펙소페나딘 HCl, 에틸셀룰로스(EC) 및 폴리에틸렌을 첨가한다. 혼합물을 가열한 다음 냉각시킨다. 마이크로캡슐을 회수한 다음 세척하고(1회 이상), 여과하며, 흄(fume) 후드 또는 40℃의 후두 내에서 밤새(약 16시간) 건조시킨다. 분말을 300㎛ 개방 시브를 통해 체거름한다.

몇몇 뱃치(batch)의 마이크로캡슐을 제조하며, 최종 마이크로캡슐 내 에틸셀룰로스 코팅제의 양(%w/w, 마이크로캡슐 중량 증가로서 계산함)을 표 2에 요약한다.

마이크로캡슐은 외관, 입도, 분포, 잔여 용매 함량 및 용해 속도에 의해 특징지어진다. 5개 뱃치의 마이크로캡슐화 공정의 마지막에 현미경 평가는 상이한 뱃치를 제조하기 위하여 사용된 폴리머의 양과 일치하는 펙소페나딘 입자 주변의 적절한 폴리머 코팅제 증착을 나타낸다(도 1 내지 도 5를 참조).

도 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 입도의 증가 및 마이크로캡슐의 응집 수준은 도포된 폴리머 코팅제의 양에 비례하는 것으로 발견된다. 펙소페나딘의 매우 작은 입자는 과립화와 유사한 공정을 겪고, 50마이크론 내지 200마이크론 크기 범위에서 별개의 미립자 클러스터를 형성하며, 클러스터 크기는 폴리머 수준과 함께 증가하는 것으로 보인다.

15% 코팅제를 가지는 마이크로캡슐의 입도 분포(PSD)가 측정된다(샘플 3으로부터 만들어짐). 25g 내지 50g 범위 내 마이크로캡슐의 양을 100mL HDPE 병에 쏟아 붓고, 0.2%(w/w)의 Syloid 244(콜로이드 이산화규소, WR Grace, Columbia, Maryland)를 150㎛ 스크린을 통해 체거름하며, 마이크로캡슐에 첨가하고 수동으로 2분 동안 배합한다. 마이크로캡슐과 Syloid 244의 혼합물을 디지탈 Octagon 장치로 진폭 7에서 10분 동안 체거름한다. 결과를 표 8에 기록한다. 250마이크론 초과의 마이크로캡슐의 미세 분획은 80% 이상이다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 마이크로캡슐의 분석 값은 이론값에 근접한다(98% 내지 99%).

잔여 용매(사이클로헥산)의 양은 연구실 규모로 제조한 모든 마이크로 캡슐에 대해 항상 100ppm 미만이다.

1.2 산업적 규모 마이크로캡슐화

상이한 수준의 에틸셀룰로스(15%, 18% 및 20%)에서 펙소페나딘 마이크로캡슐은 건조 단계를 위한 유동층 장치를 사용하여 80갤런 스테인리스 반응기 내 코아세르베이션 공정에 의해 제조한다. 펙소페나딘 HCl(코드 1) 및 펙소페나딘 HCl(코드 2)을 마이크로캡슐 제조를 위해 사용한다. 15% 에틸셀룰로스가 있는 마이크로캡슐을 제조하고(샘플 71), 샘플 72 및 샘플 73의 "시험관내" 용해를 둘 다 상이한 출발 펙소페나딘(코드 2)으로 제조한다. 상이한 API 뱃치로 제조한 마이크로캡슐 사이에 유의한 차이가 없음을 알 수 있다(Mann-Whitney 비 모수 통계 분석, p=0.05).

15%, 18% 및 20%의 에틸셀룰로스 수준을 가지는 마이크로캡슐을 생산한다. API 및 불활성 성분(들)을 80갤런 반응기에 둔 다음, 신선한 사이클로헥산을 첨가하여 마이크로캡슐화 시험을 수행한다. 사이클의 온도 변수 및 교반 조건을 앞서 기술한 바와 같이 설정한다. 열 사이클의 마지막에, 패들 회전을 중단하고 생성물을 고정시킨다. 상청액을 진공 펌프를 사용하여 제거하고, 신선한 용매를 첨가한다. 혼합물을 짧은 시간 동안 교반한다. 후속하여, 마이크로캡슐을 다시 침전시키고, 사이클로헥산 부분을 잠깐 동안 제거한다. 다음으로 마이크로캡슐을 불활성 질소 분위기 및 진공 하에서 바닥에 70㎛ 스테인리스 스틸 시브를 구비한 유동층 내에서 여과한다. 용매를 제거한 후, 마이크로캡슐 슬러리를 3000ppm 미만의 잔여 사이클로헥산 수준으로 동일 유동층 내에서 건조시킨다. 얻은 생성물을 유동층 챔버로부터 수동으로 방출시키고 840㎛ 스테인리스 스틸 시브를 통해 체거름한다.

완충제 pH 6.8 2nd 유체 JP(에틸셀룰로스 수준 15%) 중에서 펙소페나딘 마이크로캡슐의 용해 프로파일을 도 9에 나타낸다.

1.3 마이크로캡슐의 용해 시험

마이크로캡슐 프로토타입은 DOSS와 같은 소량의 계면활성제가 용해 매질에 첨가될 때 개선된 습윤성을 가진다.

마이크로캡슐 상의 용해 시험을 용해 매질에 소량의 계면활성제를 첨가함으로써 수행한다.

도 10은 용해 매질 중에서 0.5mL의 DOSS 0.01M이 있거나 또는 없는 15% EC(샘플 4)를 가지는 마이크로캡슐의 용해 프로파일을 나타낸다.

상업적 Allegra®정제 조제물의 용해 속도와의 비교는 USP 패들을 사용하여 수행되며, 표 5에 기록한다.

이 비교는 15% 및 10% 에틸셀룰로스 수준, 마이크로캡슐화된 펙소페나딘의 용해가 정제 조제물의 용해와 유사하다는 것을 나타낸다. 이 평가는 15% 코팅제가 허용가능한 맛 특성을 제공한다는 것을 나타낸다.

pH 6.8 완충제(용해 시험에 대해 2°nd 유체, JP15) 및 마이크로캡슐의 상이한 뱃치 분석을 사용하여 공식적인 분석 용해 방법을 사용한 용해값을 표 6 내지 표 8에서 요약한다.

15% 에틸셀룰로스를 가지는 마이크로캡슐을 제조하였고(샘플 71) 습윤화하였으며(실험실 규모의 인시츄 공정에 의해, 샘플 71/A), 용해를 표와 비교하였다.

1.4 습윤화된 마이크로캡슐 제제

에틸셀룰로스의 소수성 특성은 마이크로캡슐이 수성 환경에서 사용될 때 일부 결점을 생기게 한다. 이러한 마이크로캡슐을 함유하는 완성된 제형이 한 잔의 물에 넣어질 때, 소수성 마이크로캡슐은 물 위에 뜨고 응집물(예를 들어, 클럼프 또는 클러스터)을 형성하는 경향이 있으며, 일부는 유리 벽에 부착하는 경향이 있다.

마이크로캡슐의 개선된 습윤성은 최소량의 계면활성제로 마이크로캡슐을 처리(습윤 처리)함으로써 달성된다. 몇몇 다른 습윤 성분이 연구된다(예를 들어, 라우릴황산나트륨; 도큐세이트나트륨; 수크로스 지방산 에스테르; 하이드록시프로필셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜 600, 1000, 3350 및 6000, Lutrol F68 등).

계면활성제로 수행된 마이크로캡슐의 습윤 처리는, 예를 들어 이하에 설명하는 유동층 코팅 또는 다른 적당한 장치를 사용하여 계면활성제 용액 내 마이크로캡슐을 현탁하거나 또는 계면활성제 용액으로 마이크로캡슐에 분무하는 것 중 하나로 수행한다.

현탁액에 의한 습윤화 공정. 본 공정은 사이클로헥산 중의 도큐세이트 나트륨(DOSS) 희석 용액 중에서 마이크로캡슐(예를 들어 샘플 3, 15% 평균 코팅제 중량)을 현탁함으로써 수행한다. 현탁액을 약 15분 동안 200rpm에서 혼합하고, 다음으로 Syloid 244를 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 마이크로캡슐을 표준 장치를 사용하여 여과에 의해 회수한다. 그 다음에 마이크로캡슐을 실온에서 약 16시간 동안 건조시키고 300마이크론 시브를 사용하여 체거름한다. 마이크로캡슐에 첨가한 DOSS 용액은 바람직하게 0.25% 초과의 DOSS를 함유한다. 샘플 8(13% 평균 코팅제 중량), 샘플 19-D(15% 평균 코팅제 중량), 샘플 9-D(17% 평균 코팅제 중량) 및 샘플 6-D(20% 평균 코팅제 중량)의 로트(lot)를 제조한다.

유동층에 의한 습윤화 공정. 본 공정은 Wurster Insert를 구비한 유동층 코팅기를 사용하고, 표준 분무 방법에 따라서 계면활성제 용액으로 마이크로캡슐을 코팅하여 수행한다. 그 다음에 처리한 마이크로캡슐을 300마이크론 시브를 통해 체거름한다. 15% 평균 EC 중량을 가지는 샘플 20-D를 제조한다. 얻은 습윤화된 마이크로캡슐은 상당한 응집 및 물 반발성이 생기게 하는 것 없이 수성 환경에서 용이하게 현탁가능하다. 습윤 처리의 재현성을 용해 시험, "시험관내" 용해값에 의해 확인하고, 마이크로캡슐 뱃치의 분석 및 불순물을 다음 부분에서 기록하는 바와 같이 확인한다.

실험실 규모 습윤 처리 습윤 공정을 도큐세이트나트륨 및 분산된 이산화규소의 수용액을 도포함으로써 탑-스프레이(top-spray) 유동층 장치 내에서 수행한다. 3가지 상이한 수준의 계면활성제, 0.45%, 0.60% 및 0.75%를 400g의 마이크로캡슐 샘플 78(15% EC)에 도포한다. 얻은 결과를 표 8에 열거한다.

산업적 규모 습윤 처리. 18인치 유체상 장치 상에 직접 산업적 규모로 습윤 처리를 수행하고, 일련의 습윤화된 마이크로캡슐 뱃치 샘플 17 및 샘플 18을 생산한다. 습윤화 분산물을 Marprene^ⓒ튜브를 구비한 Watson-Marlow 펌프를 사용하여 유동층에 로딩한다.

이론적 조성물은 표 9에 기록하고, 용해 프로파일은 표 10 및 도 11에 각각 나타낸다. 추가적으로 샘플 18의 물 함량(Karl Fisher 분석)을 측정한다(0.38%).

1.5 습윤화된 마이크로캡슐의 분석 및 용해 시험

분석 및 불순물을 상이한 샘플에 대해 분석한다.

표 11에서 나타낸 바와 같이 습윤화된 마이크로캡슐의 분석 값은 이론값에 근접하며(98-99%), 전체 불순물의 수준은 시험한 모든 샘플에 대해서 0.1%보다 낮다.

습윤화된 마이크로캡슐의 용해를 pH 6.8 JP 2°nd 유체를 사용하여 수행한다. 이 결과를 이하의 표 12에 요약하며, 그것 중 일부는 또한 도 12에 그래프로서 나타낸다.

13%, 15% 및 17%의 평균 코팅제 중량 수준을 가지는 샘플은 15분 이내에 80%의 펙소페나딘을 방출한다. 용해 속도는 EC 수준과 일치하며, 즉 더 높은 코팅제 수준을 가지는 샘플이 더 느린 용해 속도를 나타내는 한편, 더 낮은 코팅제 수준을 가지는 샘플은 더 빠른 방출 속도를 나타낸다. 특히, 유동층으로 도포한 계면활성제로 처리한 뱃치(샘플 20-D)는 더 빠른 방출 속도를 가진다(5분 이내에 80% 방출)(또한 도 13을 참조).

습윤화된 마이크로캡슐 및 이의 "시험관내" 용해값의 뱃치 분석을 표 13 내지 표 20에 요약한다.

"시험관내" 용해값은 도포한 에틸셀룰로스의 양과 일치한다. 동일한 코팅제 수준을 가지는 샘플 중에서 뱃치 대 뱃치 가변성은 마이크로캡슐의 개선된 습윤성 및 분산 능력에 기인하여 유의하게 감소된다. 이러한 습윤화된 마이크로캡슐의 용해 프로파일을 대응하는 습윤화되지 않은 마이크로캡슐과 비교하여, 계면활성제가 없는 매질에서 이러한 습윤화된 마이크로캡슐이 더 높은 용해 프로파일을 나타낸다는 것을 보여준다(표 21 내지 표 24).

습윤화된 마이크로캡슐은 용해 매질 완충제에 계면활성제를 부가할 필요 없이 시험한 모든 매질에서 허용가능한 습윤성 및 분산성을 입증한다. 도 14는 습윤 처리가 있고, 습윤 처리가 없는 상이한 배지에서 펙소페나딘 마이크로캡슐의 용해 프로파일을 비교한다.

상기 데이터로부터 작은 맛 차폐 마이크로캡슐(약 200㎛)이 물에서 용이하게 분산될 수 있고, 게다가 적당한 방출 프로파일이 달성된다는 것이 분명히 밝혀질 수 있다.

1.6 잔여 용매 마이크로캡슐 뱃치 분석

상이한 코팅제 수준으로 제조한 습윤화된 마이크로캡슐과 습윤화되지 않은 마이크로캡슐 상의 잔여 사이클로헥산을 마이크로캡슐의 중량을 기준으로 100ppm 미만에서 측정한다. 데이터를 표 25에 요약한다:

상기로부터, 잔여 사이클로헥산이 Q3C(R3) 가이드라인에 기록된 바와 같은 ICH 한계 내에 있다는 것이 명백하다.

2. 조제된 펙소페나딘 마이크로캡슐의 제조

펙소페나딘 마이크로캡슐을 일련의 외부 불활성 성분(들) 및/또는 부형제(들)와 함께 조제하여, 1) 마이크로캡슐과 양립가능하고; 2) 추가로 펙소페나딘의 쓴 맛을 감소시키며; 3) 마이크로캡슐을 용이하게 삼킬 수 있게 하고; 4) 마이크로캡슐을 물에서 더 용이하게 분산하게 하며; 및/또는 5) 물에서 용이하게 분산되고 현탁되는 마이크로캡슐을 얻는 프로토타입 과립을 제조하고 특성화한다.

2.1 불활성 성분(들) 선택

불활성 성분(들)의 선택을 펙소페나딘의 바이너리(binary) 배합으로 만들고, 평가한 불활성 성분(들)을 다양한 약물 대 불활성 성분(들) 비로 제조하며, 밀봉한 유리 바이알 내 50℃, 습식 및 건식 조건에서 저장한다. 고정 시간에 배합의 화학적 안정성을 HPLC 시험에 의해 평가한다. 일반적으로 결과는 선택된 불활성 성분(들)을 가지는 API가 표준 온도 및 습도 조건 하에서 상당히 안정적이라는 것을 나타낸다.

또한 분산되고/현탁되는 마이크로캡슐의 능력을 평가하기 위하여 사용하며(20mL의 증류수, 36mg의 마이크로캡슐), 이는 표 26에 기록한다:

2가지 조제물의 접근법, 즉 과립화된 생성물(부형제)과 최종 희석까지 추가 과립화된 수크로스와 함께 추가로 배합되는 수크로스 부분을 가지는 펙소페나딘의 유동층 과립화를 가지는 펙소페나딘 마이크로캡슐의 직접 배합을 수행한다.

2.2 과립 제조 및 분석

3가지 유형의 과립, 즉 1) 수크로스 과립(SG); 2) 수크로스-잔탄검 과립(SXG); 및 3) 수크로스-β 사이클로덱스트린 과립(SβCD)을 탑 스프레이 유동층에 의해 생산한다. 유동층 과립 기술을 선택하여 균일한 입도와 물에서 빠르게 용해하는 능력을 가지는 연질 과립을 생산한다.

SG는 수크로스(5%w/w)의 수용액과 수크로스의 과립화에 의해 얻는다. 생성된 생성물을 건조시키고 과립 분획을 250㎛~600㎛에서 선택한다. 생성된 과립의 입도 및 부피 밀도(bulk density)(0.5g/mL)를 특성화한다(도 15).

SXG를 우선 수크로스의 수용액(5%w/w)으로, 그 다음에 잔탄검의 수성-알코올 현탁액으로 수크로스를 과립화함으로써 제조한다. 생성된 생성물을 건조시키고 250㎛~600㎛의 과립 분획을 선택한다. 생성된 과립의 입도, 부피 밀도(0.5g/mL) 및 잔여 에탄올 함량(<100ppm)을 특성화한다(도 16).

SβCD를 수크로스 수용액으로(5%w/w) 수크로스와 β-사이클로덱스트린의 분말 혼합물(2:1 w/w)을 과립화함으로써 생산한다. 생성된 생성물을 건조시키고 250㎛~600㎛의 과립 분획을 선택한다. 생성된 생성물의 입도 및 부피 밀도(0.4g/mL)를 평가한다(도 17).

이러한 3가지 과립의 조성물을 표 27에 기술한다.

2.3 펙소페나딘 마이크로캡슐/과립 혼합물의 제조

2.3.1 SGX , SG 및 SBCD 과립과 배합된 펙소페나딘 마이크로캡슐의 제1 세트의 예

샘플을 3가지의 상이한 평균 EC 중량 수준(13%, 17% 및 20%)에서 펙소페니딘 HCl 마이크로캡슐을 사용하여 제조한다. 모든 샘플은 잔탄검 및 수크로스의 공동과립(400mg)을 함유한다. 이 재료에 더하여, 각 샘플은 단독으로 또는 예를 들어, β-사이클로덱스트린(Beta CDX)과 같은 추가적인 불활성 성분(들)과 조합하여 다량의 수크로스 과립(150mg)을 함유한다. 이에 대한 유일한 예외는 샘플 39인데, 이는 어떤 추가적인 수크로스 과립도 함유하지 않는다.

추가적인 부형제를 샘플 30, 샘플 31, 샘플 32, 샘플 33 및 샘플 34에 첨가한다. 향미제를 샘플 30 및 샘플 31에 첨가하는 한편, β-사이클로덱스트린(BCD)을 샘플 32, 샘플 33 및 샘플 34에 첨가한다.

위약 샘플을 또한 제조한다(샘플 35). 이는 펙소페나딘 HCl 대신 마이크로캡슐화된 탈크를 함유한다. 이하의 표 28은 뱃지의 정성적이고 정량적인 조성을 요약한다.

생성된 과립 분산물의 균질성은 20mL의 물 중에서 휘젓기/교반 전 및 후에 특성화된다.

추가적으로, 침전/침강/유동, 재현탁 능력, 붓기(pouring) 후 잔여물, 및 pH 6.8 JP에서 용해도, 펙소페나딘 마이크로캡슐/과립 혼합물의 1mM HCl(pH 3.0) 및 증류수와 같은 기준에 대해서도 평가한다.

습윤성 및 분산 시험을 실온(20℃~25℃)에서 20mL의 탈염수가 있는 50mL 유리 비커 중에서 수행한다. 구체적으로, 30mg의 펙소페나딘 HCl 및 선택한 활성 성분(들)에 대응하는 마이크로캡슐의 양을 칭량하고 비커에 붓는다. 혼합물을 10초 동안 부드럽게 교반하고, 응집물 형성, 유동, 침강, 가라앉음에 대한 경향을 30초 동안 관찰한다. 최종적으로, 현탁액을 2초 동안 다시 교반하고, 쏟아 버리며, 비커 내 임의의 잔여물을 평가한다. 최종적으로 펙소페나딘 마이크로캡슐/과립 혼합물의 구강촉감 및 맛 차폐 특성을 입에 분말을 투여함으로써 또는 몇 밀리리터의 물과 함께 테이블스푼으로 평가한다. 펙소페나딘 마이크로캡슐(

36mg)의 이러한 뱃치에 첨가되는 외부 불활성 성분(들) 및/또는 부형제의 최대량은 550mg이다.

2.3.1.1 펙소페나딘 마이크로캡슐/과립 혼합물의 용해

일련의 시험을 13% 내지 20% 범위의 에틸셀룰로스 양으로 코팅한 펙소페나딘 마이크로캡슐을 사용하여 수행하고, 표 28에서 상기 기술한 바와 같은 3가지 상이한 유형의 과립과 배합한다. 습윤성/분산성 시험은 펙소페나딘 마이크로캡슐과 과립의 조합이 물에서 이의 습윤성 및 분산에 부정적인 영향을 가지지 않았다는 것을 나타낸다. 더 나아가, 제한된 양의 액체(테이블스푼)를 사용하는 조제물에 대해 양호한 분산성이 나타난다.

샘플 35는 펙소페나딘 HCl 대신 탈크의 마이크로캡슐로 제조한 위약이다. 샘플 34는 샘플 32와 동일한 조성을 가지며, 가장 낮은 코팅제 수준으로 마이크로캡슐의 맛 차폐 능력을 확인하도록 제조된다. 모든 프로토타입을 SXG 과립으로 제조한다. SβCD 과립을 일부 샘플(샘플 32, 샘플 33, 샘플 34)에 사용하여 쓴 맛의 감소에서 이러한 불활성 성분(들)의 영향을 평가한다. 샘플 39를 불활성 성분(들)의 환원된 수준으로 제조하여 구강 촉감에서 불활성 성분(들)의 효과를 평가한다.

가향된 프로토타입 샘플 30 및 샘플 31을 또한 평가한다. 샘플의 용해 프로파일을 다음 표 및 도면에 기록한다.

맛 차폐 시험은 모든 샘플이 즉각적인 달콤한 감각 다음에 약간 쓴 맛(20초~30초 후)을 만드는 것을 나타내었. 그러나 이러한 쓴 맛이 불쾌한 것으로 인식되지는 않는다.

13%, 17%, 20%의 폴리머를 가지는 펙소페나딘 마이크로캡슐/과립 혼합물의 용해 결과를 pH 6.8 JP 2°nd 유체를 사용하여 수행하고 표 29 내지 표 31에 요약하며, 또한 도 18, 도 19, 도 20에 그래프로서 표현한다. 이러한 결과를 비조제 마이크로캡슐로 얻은 것과 비교한다.

생성물의 용해 특징은 전반적으로 기록한 용해 속도에서 작은 증가를 가지는 마이크로캡슐의 용해 특징과 유사하다.

조제한 생성물의 용해 특징은 전반적으로 전반적으로 기록한 용해 속도에서 작은 증가를 가지는 마이크로캡슐 특징과 유사하다.

평균 20%의 EC 중량을 가지는 마이크로캡슐을 함유하는 조제한 생성물의 용해를 pH 6.8 JP 2°nd 유체를 사용하여 수행한다. 이 결과를 비조제 마이크로캡슐과 비교한다. 이 결과를 이하의 표 31에 요약하고, 또한 도 20에 그래프로서 나타낸다.

각 코팅제 수준에 대해, 조제한 마이크로캡슐 프로토타입의 용해 속도는 마이크로캡슐 단독의 용해 속도와 유사하다(도 21 내지 도 23을 참조). 선택한 불활성 성분(들)은 마이크로캡슐의 용해 프로파일에 영향을 미치지 않는 것 같았다.

조제한 생성물 뱃치에 대한 용해 속도는 또한 13% 및 17% 코팅제를 가지는 마이크로캡슐을 사용하여 수행하고, 1mM HCl; 및 DI워터로 시험한다. 결과를 상기 기록한 바와 같은 pH 6.8 JP 2°nd 유체 중의 용해에 대한 값을 포함하는 이하의 표에서 보고하며, 도 24 내지 도 27에 그래프로 나타낸다.

마이크로캡슐 샘플 9-D(17% 평균 에틸셀룰로스 중량)를 함유하는 사쉐 프로토타입 샘플 33의 용해 속도는 이하의 표 35에 기록한다.

조제한 프로토타입의 용해 속도는 대응하는 마이크로캡슐의 용해 프로파일과 유사하다. 사용된 불활성 성분(들)은 마이크로캡슐의 용해 프로파일에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다.

2.3.2 조제한 펙소페나딘 마이크로캡슐을 SC 및 SGX 과립과 배합한 예의 제2 세트

제2의 일련의 펙소페나딘 생성물을 제조한다(표 36). 이 조성물은 다음의 기준을 기반으로 제조한다: 1) 프로토타입은 13% 또는 15% 코팅제를 가지는 마이크로캡슐을 사용하여 조제된다; 2) β-사이클로덱스트린은 사용하지 않는다; 3) 향, 즉 바나나 또는 딸기향의 특정 양을 모든 프로토타입에 사용한다; 4) 향을 SG 과립 및 소량의 이산화규소와 혼합한 조제물 중에 도입한다.

펙소페나딘을 빠른 메커니즘으로 방출시킨다(즉, 15분에 80% 이상 방출)(표 37).

2.3.3 조제한 펙소페나딘 마이크로캡슐을 SGX 과립과 배합한 예의 제3 세트

추가적인 프로토타입을 하기와 같이 제조한다. 펙소페나딘 마이크로캡슐을 SGX 과립과 조합하고, 잔탄검의 양을 SGX 과립 내에서 1.5%w/w 내지 1.1%w/w로 감소시켜서 잔탄검의 농도를 1.0%w/w와 동일하게 유지한다.

2.4 펙소페나딘 과립의 제조예

2.4.1 수크로스 및 잔탄검을 가지는 과립화 펙소페나딘 마이크로캡슐의 제1 세트

펙소페나딘 마이크로캡슐(에틸셀룰로스의 15중량%)의 일부를 탑 스프레이(Glatt GPCG3)로 최적화한 유체층으로 6부의 수크로스 분말과 함께 과립화한다. 수크로스(15%w/w) 및 잔탄검(0.5%w/w)의 수용액으로 이루어진 결합 용액을 실온에서 분무한다. 과립화 공정의 마지막에 과립을 건조시킨 다음, 건조시킨 과립을 유체층으로부터 제거하고 체거름한다. 과립을 입도 분포(진동 시브 시험), 펙소페나딘의 방출 프로파일(900mL의 pH 6.8 완충제 Japan 2^nd를 사용하여 37℃ 및 50rpm의 패들 속도로 USP 장치 II에서 용해 시험), 활성 성분 함량 균일성 및 외관(광학 현미경 관찰)에 대해 특성화한다.

함량 균일성 시험은 펙소페나딘 마이크로캡슐이 과립으로 균질하게 분포된다는 것을 나타내며, 측정한 평균 함량(n=15) 및 적절한 %RSD는 각각 111mg/g(마이크로캡슐 분석에 따라서 조절된 이론값: 114mg/g) 및 3.2%이다. 광학 현미경 관찰은 과립화 공정이 수크로스 과립에서 마이크로캡슐의 포매(embedding) 또는 수크로스 과립에 마이크로캡슐의 부착을 초래한다는 것을 나타내는 것으로 보인다.

2.4.2 수크로스 및 잔탄검을 가지는 과립화 펙소페나딘 마이크로캡슐의 예의 제2 세트

일부분의 펙소페나딘 마이크로캡슐(에틸셀룰로스의 15중량%)을 탑 스프레이(Glatt GPCG3)로 최적화한 유체층으로 14부의 수크로스 분말과 함께 과립화한다. 수크로스(15%w/w) 및 잔탄검(0.5%w/w)의 수용액으로 이루어진 결합 용액을 실온에서 분무한다. 과립화 공정의 마지막에 과립을 건조시킨 다음, 건조시킨 과립을 유체층으로부터 제거하고 체거름한다.

수집한 과립은 입도 분포(진동 시브 시험), 펙소페나딘의 방출 프로파일(900mL의 pH 6.8 완충제, Japan 2^nd를 사용하여, 37℃ 및 50rpm의 패들 속도로 USP 장치 II에서 용해 시험), 활성 성분 함량 균질성 및 외관(광학 현미경 관찰)으로 특성화된다.

함량 균일성 시험은 과립이 균질하게 분포된다는 것을 나타내는 것으로 보인다: 평균 함량(n =15) 및 %RSD는 각각 53.5mg/g(마이크로캡슐 분석에 따라서 조절된 이론값: 54.5mg/g) 및 2.8%.

과립 외관(광학 현미경)은 동일한 뱃치의 마이크로캡슐을 사용하는 제1 세트에서 제조한 과립의 외관에 가깝다.

과립화 성공은 또한 크기 분포 데이터(진동 시브 시험)에 의해 확인한다: 수크로스 및 마이크로캡슐의 응집은 상당한 입도 증가를 야기한다(표 41). 게다가 과립 크기 분포는 제1 세트에서 생산된 과립의 크기 분포와 비슷하다(마이크로캡슐/수크로스 중량 비 1:6).

2.4.3 수크로스 및 잔탄검을 가지는 과립화 펙소페나딘 마이크로캡슐의 예의 제3 세트

균질한 최종 혼합물을 부형제의 일부분과 함께 펙소페나딘 마이크로캡슐을 과립화하여 얻은 다음, 후속하여 과립화된 형태로 남은 불활성 성분과 배합한다. 유사한 입도를 가진 혼합물을 1:1 w/w 비로 혼합한다. 이 공동과립화 공정을 실험실 규모 탑 스프레이 유동층(GPCG 3, 7인치)에서 수행한다. 마이크로캡슐을 1:6 w/w 비로 수크로스와 조합하고, 0.5%w/w의 잔탄검을 함유하는 수크로스 수용액(5%w/w)의 결합제 용액을 사용하여 과립화한다.

일 뱃치의 과립인 샘플 45를 잔탄검의 부재하에 수크로스 수용액(5%w/w)의 결합제 용액을 사용하여 수크로스와 1:6 w/w 비로 마이크로캡슐과 조합하여 만들었다. 결합제 용액 중의 잔탄검의 첨가 및 수크로스 양의 동시 증가는 마이크로캡슐과 수크로스의 공동과립화 공정을 개선시킨다. 표 43은 생성된 과립의 PSD 및 f(PSD)로서 약물 분석을 열거한다:

모든 제조된 과립에 대해 이론적 분석 값은 항상 약 100mg/g이다. 현미경 관찰은 마이크로캡슐에서 미세 분획(125마이크론 미만)이 더 큰 분획과 비교할 때 마이크로캡슐이 더 풍부하다는 것을 나타낸다.

"시험관내" 용해값은 제조된 과립의 일부에 대해 하기에 주어진다.

작은 입자의 분획을 제어하기 위하여, 과립화 공정 변수 및 결합제 용액의 양을 조절할 수 있다.

도 28에 나타낸 그래프는 3가지 공정 변수, 분말로 분사된 결합제 용액의 양, 주입구 공기 습도 및 무화 공기 압력과 관련된다. 가장 낮은 무화 압력, 가장 높은 양의 결합제 용액, 및 적절한 주입구 공기 습도를 사용하여 더 낮은%의 미세 분획(값은 도면의 8각형 각도에서 보고한다)을 가지는 과립을 만들었다. 생산한 공동과립은 3% 미만의 미세 분획 및 3.0% 미만의 RSD(상대적 표준 편차(relative standard deviation))를 가지는 약물 함량을 가진다.

2.4.4 수크로스 및 잔탄검을 가지는 과립화 펙소페나딘 마이크로캡슐의 예의 제4 세트. 산업적 규모

습윤화된 마이크로캡슐을 실험실 규모 연구 동안 사용한 동일한 결합제 용액을 사용하여 수크로스 미세 분말과 함께 공동과립한다. 특히, 14.70kg의 습윤 마이크로캡슐을 102.90kg의 수크로스 미세 분말(1:7 비)과 함께 29.40kg의 결합제 용액을 사용하여 과립화한다. 얻은 과립을 840㎛ 스테인리스 스틸 시브를 통해 체거름한다. 체거름한 생산물을 플라스틱 드럼 내 이중 PE 백에 둔다.

얻은 공동과립은 PSD에 대해서, f(PSD)로서 약물 분석, 물 함량(0.13%) 및 pH 6.8 2^nd 유체 JP에서 "시험관내" 용해값으로 특성화된다. 데이터를 다음의 표에 기록한다.

미세 입자의 양은 적다. RSD는 1.8% 내지 6.0%이다.

2.4.5 수크로스 및 잔탄 과립의 제조

공동과립으로 얻은 것과 유사한 PSD를 가지는 수크로스 과립을 제조한다. 이 규모 확대 공정을 산업적 탑 스프레이 유체층 Glatt FB500, 500L에 직접 수행한다. 공정을 단일 단계로 수행하며, 잔탄검은 공동과립 공정을 위해 사용한 동일 결합제 용액을 분사함으로써 수크로스와 함께 직접 과립화하지만, 에탄올은 제거한다.

특히, 147.0kg의 수크로스 미세 분말 및 3.0kg의 잔탄검을 20.0kg의 결합제 용액과 함께 과립화한다. 과립화 공정의 마지막에 생성물을 840㎛ 스테인리스 스틸 시브를 통해 체거름하고, 149.1kg의 과립을 얻는다(공정 수율 97.4%).

생성된 과립의 PSD 및 물 함량(0.48%)을 특성화한다.

2개의 과립을 동일한 공정 변수를 적용하여 제조하고 공동과립과 비교하여 유사한 PSD를 가지는 조성을 만든다(이는 후속하는 혼합 단계가 성공적으로 수행될 수 있는지를 확인하기 위한 중요한 조건이다).

2.5 펙소페나딘 과립 및 수크로스 과립의 배합

공동과립 및 수크로스 과립의 2가지의 이전의 뱃치를 매우 유사한 PSD를 가지는 당 기반 위약 과립의 2가지 뱃치와 약 200kg의 뱃치 크기로 1:1 비로 혼합한다. 샘플 51 및 위약 샘플 55의 조합을 혼합 후 샘플 56으로서 지정한다.

이하의 표는 뱃치의 조성을 기술한다.

혼합물 샘플 57의 배합 균질성(n=10)은 제1 분석: 50.5mg/g(RSD 5.1%); 제2 분석: 50.7mg/g(RSD 5.5%)이다. 수행한 실험은 평균 분석이 이론값(50mg/g)에 가깝다는 것을 나타낸다.

완충제 pH 6.8 2^nd 유체 JP(각각의 공동과립(샘플 52)(n=6)과 비교) 및 pH 3.0에서 펙소페나딘 벌크 혼합(샘플 57)의 용해 수행을 이하에 기록한다.

혼합 공정은 처음 5분 동안 용해 속도에서 약간의 증가를 나타내며, 이 효과는 아마도 혼합 동안 수반된 기계적 응력과 관련될 수 있다.

샘플 57에 대한 용해 데이터는 속방성을 확인한다.

2.6 사쉐 충전

300mg의 혼합물에 대응하는 강도 15mg을 생성한다. 충전 기계는 일직선으로 2개의 사쉐를 생성한다(7.0mm x 5.8mm). 최대 생산량은 170개 사쉐/분(속도 85rpm)이다. 사쉐의 제조에 사용되는 재료는 3LAMINET/M AL 12960(PET 12㎛, 알루미늄 9㎛, 정전기 방지 PE 60㎛)이다.

공급 스크류는 호퍼 내 혼합물의 양을 일정하게 유지하기 위해서 분말의 양을 검출하는 센서와 함께 백(bag)과 공급 호퍼 사이에 존재한다(혼합물의 부피가 감소할 때, 스크류는 호퍼에 공급한다). 호퍼는 좌 및 우 충전 시스템으로 2분되어 있고, 각 측은 단일 용량 스크류가 장착된다. 공정 동안 부드러운 교반 하에서 혼합을 유지하는 2개의(좌 및 우) 교반 시스템이 있다.

상이한 수준의 미세한 입자 및 PSD를 가지는 공동과립과 함께 제조한 혼합물로부터 출발하여 사쉐 충전 실험을 수행한다. 일부 경우에, 혼합물의 이론적 분석 값은 더 낮았고, 따라서 각 약물 함량의 표적 강도는 변할 수 있다.

사쉐 샘플 58을 벌크 혼합 57(50.0mg/g RSD 5.6%)을 사용하여 생산한다. 벌크 혼합 샘플 57의 PSD는 표 51에 주어진다. 기계의 변수는 이하의 표에서 주어지는 바와 같이 설정한다.

결과는 6.3 내지 7.8의 질량 변화 및 6.5 내지 8.0의 함량 균일성을 가지는 300mg 사쉐가 본 발명의 펙소페나딘 마이크로캡슐 공동과립에 의해 얻어진다는 것을 나타낸다.

2.6.2 125㎛ 초과의 혼합물 샘플 57을 가지는 사쉐 충전

미세 분획(125마이크론 미만)을 제거함으로써 125마이크론 초과의 벌크 혼합물 샘플 57을 제조하며, 이는 체거름에 의해 수행한다. 혼합물의 PSD 데이터를 표 59에 기록한다.

사쉐 충전 시험을 이 벌크 혼합물을 사용하여 15mg 용량 사쉐에 대하여 수행한다. 사쉐 샘플 79의 뱃치 수를 얻는다. 다음의 표는 결과를 요약한다:

충전 중량에 대해 양호한 결과를 얻고, 게다가 사쉐의 분석은 실질적으로 이론적 값(13.8mg/g)과 동일하며, 분리 현상은 생기지 않는다.

2.6.3 혼합물 샘플 56으로 사쉐 충전

시험을 15mg 용량 사쉐에서 벌크 혼합물 샘플 56을 사용하여 수행한다. 벌크 혼합의 PSD를 표 61에 기록한다.

분석은 충전 중량과 일치되며, 항상 300mg의 이론값 이상이고, 전체적인 분리 현상이 없으며, 분석은 모든 생산동안 주로 그것의 가변성이 매우 일정하게 남아있다.

2.6.4 산업적 규모 장치에 의한 사쉐 충전

추가적인 시험을 산업적 규모 장치를 사용하여 수행하며, 수반된 뱃치의 크기는 최종 벌크 혼합물 및 대략 수십만 가지의 제형에 대해 수백 킬로의 범위 내에 있다.

펙소페나딘 공동과립을 습윤화된 마이크로캡슐로부터 출발하여 제조한다. 습윤화된 마이크로캡슐의 입도 분포의 예를 표 62에 기록한다.

공동과립을 제조하고 과립화된 성분과 혼합하며, 얻은 3개의 뱃치는 표 51의 뱃치와 같은 동일한 조성을 가진다. 시험을 이 3개의 뱃치에서 수행한다.

다음 표는 혼합물의 입도 분포 및 3개 뱃치에 대해 생산된 사쉐의 분석 및 대응하는 표준 편차와 관련된 데이터를 나타낸다.

혼합물의 각 뱃치를 사용하여 사쉐의 2개 뱃치를 제조하고, 각각에 대하여 예측한 투약 강도는 15mg 및 30mg이며, 30mg은 600mg의 충전 중량에 대응하고 15mg은 300mg에 대응한다.

상세하게, 혼합물의 각 뱃치는 다음의 사쉐 뱃치를 생기게 한다:

- 혼합물 샘플 59 => 사쉐 62(300mg) 및 63(600mg)

- 혼합물 샘플 60 => 사쉐 64(300mg) 및 65(600mg)

- 혼합물 샘플 61 => 사쉐 66(300mg) 및 67(600mg)

다음의 표는 각각의 생산한 사쉐 뱃치에 대한 분석의 실험 값을 나타낸다.

더 나아가, 600mg의 건조 시럽을 함유하는 사쉐를 또한 "시험관내" 용해 속도에 대해 분석하며, 용해 시험을 n = 12 샘플을 사용하여 pH = 3.0에서 수행한다. 다음 표는 15분 후 방출된 %, 표준 편차 및 상대적 표준 편차에 대해 표현한 데이터를 기록한다.

상기로부터, 추가적인 충전 중량(단위 당 600mg 및 300mg) 및 추가적인 투약 강도(단위 당 펙소페나딘 HCl의 15mg 및 30mg)의 건조 시럽을 함유하는 사쉐를 성공적으로 제조한다.

본 발명의 특정 구체예가 예시의 목적을 위해 본원에 기술되지만, 다양한 변형이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 명백할 것이다.

Claims (54)

1. 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐; 및
   수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아라비톨, 이소말트, 글리세롤, 알기네이트, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분;의 수 현탁성 공동과립(water suspendable co-granulate)을 포함하는 맛 차폐 약제학적 조성물로서,
   상기 마이크로캡슐은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하고,
   상기 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 맛 차폐 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 결정질 펙소페나딘인 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 펙소페나딘 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스인 약제학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 2% 내지 40%인 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 10% 내지 20%인 약제학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 13% 내지 18%인 약제학적 조성물.
10. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 60%를 방출하는 약제학적 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 80%를 방출하는 약제학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 90%를 방출하는 약제학적 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 95%를 방출하는 약제학적 조성물.
14. 제1항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 계면활성제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 활택제 또는 접착방지제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 라우레이트 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
17. 제16항에 있어서, 상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨인 약제학적 조성물.
18. 삭제
19. 삭제
20. 제1항에 있어서, 상기 불활성 성분은 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
21. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐 또는 사쉐의 형태인 약제학적 조성물.
22. 제1항에 있어서, 수 현탁성 공동과립은 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐, 잔탄검 및 수크로스로 이루어지되, 마이크로캡슐 대 (잔탄검 + 수크로스)의 중량비는 1:7인 약제학적 조성물.
23. 제1항에 있어서, 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐 대 적어도 하나의 불활성 성분의 중량비는 1:1인 약제학적 조성물.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 조성물은 사쉐 형태인 약제학적 조성물.
25. 제1항의 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 약제학적 조성물은 수불용성 폴리머로 코팅된 펙소페나딘을 포함하는 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐을 포함하되, 상기 방법은 (a) 시클로헥산에 수불용성 폴리머를 용해시키는 단계; (b) 시클로헥산에 펙소페나딘을 현탁시키는 단계; (c) 상기 수불용성 폴리머 코팅제를 상 분리에 의해 상기 펙소페나딘에 도포하여 마이크로캡슐을 형성하는 단계; (d) 시클로헥산으로부터 상기 마이크로캡슐을 분리하는 단계; 및 (e) 마이크로캡슐을 적어도 하나의 불활성 성분과 공동과립화하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 결정질 펙소페나딘인 방법.
27. 제25항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 펙소페나딘 하이드로클로라이드인 방법.
28. 제25항에 있어서, 단계 (d) 이후 및 단계 (e) 이전에 상기 분리된 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
29. 제25항에 있어서, 단계 (c)를 촉진하기 위하여, 상기 시클로헥산에 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 부틸 고무, 폴리부타디엔, 이소프렌 메타크릴릭 폴리머, 유기 규소 폴리머 및 파라핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상 유도제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
30. 삭제
31. 제29항에 있어서, 상기 상 유도제는 폴리에틸렌인 방법.
32. (a) 시클로헥산에 수불용성 폴리머를 용해시키는 단계; (b) 시클로헥산에 펙소페나딘을 현탁시키는 단계; (c) 상기 수불용성 폴리머의 코팅제를 상 분리에 의해 상기 펙소페나딘에 도포하여 마이크로캡슐을 형성하는 단계; (d) 시클로헥산으로부터 상기 마이크로캡슐을 분리하는 단계; (e) 마이크로캡슐의 선택적인 습윤화 단계; (f) 적어도 하나의 불활성 성분으로 마이크로캡슐을 공동과립화하는 단계; (g) 적어도 하나의 불활성 성분을 개별적으로 과립화하는 단계; (h) 단계 (f)에서 얻은 공동과립을 단계 (g)에서 얻은 과립화된 불활성 성분과 함께 혼합하는 단계; (i) 사쉐에 단계 (h)의 벌크 혼합물을 충전하는 단계를 포함하며,
    상기 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    단계 (f) 및 (g)의 적어도 하나의 불활성 성분은 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아라비톨, 이소말트, 글리세롤, 알기네이트, 미정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    사쉐 형태의 맛 차폐 속방형 약제학적 조성물의 제조 방법.
33. 맛 차폐 속방형 마이크로캡슐; 및
    수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아라비톨, 이소말트, 글리세롤, 알기네이트, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 성분;의 수 현탁성 공동과립(water suspendable co-granulate)을 포함하는 맛 차폐 약제학적 조성물로서,
    상기 마이크로캡슐은 펙소페나딘 및 수불용성 폴리머 코팅제를 포함하고,
    상기 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 맛 차폐 약제학적 조성물을 포함하는,
    계절적 알레르기성 비염 또는 만성 특발성 두드러기에서 선택된 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
34. 제33항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 결정질 펙소페나딘인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 펙소페나딘은 펙소페나딘 하이드로클로라이드인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
36. 제33항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 2% 내지 40%인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
37. 제35항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 10% 내지 20%인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
38. 제37항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 수불용성 폴리머의 중량은 13% 내지 18%인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
39. 삭제
40. 제33항에 있어서, 상기 염증 관련 질환은 계절적 알레르기성 비염인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
41. 제33항에 있어서, 상기 염증 관련 질환은 만성 특발성 두드러기인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
42. 삭제
43. 제33항에 있어서, 상기 수불용성 폴리머는 에틸셀룰로스인, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
44. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 80%를 방출하는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
45. 제44항에 있어서, 상기 조성물은 pH 6.8 JP 2°nd (일본 약국방 제 2 개정) 유체에서 15분 내에 상기 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 적어도 90%를 방출하는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
46. 제33항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
47. 제46항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 활택제 또는 접착방지제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
48. 제46항 또는 제 47항에 있어서, 상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 라우레이트 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
49. 제48항에 있어서, 상기 계면활성제는 도큐세이트 나트륨인 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
50. 삭제
51. 삭제
52. 제33항에 있어서, 상기 불활성 성분은 수크로스, 잔탄검, 베타-사이클로덱스트린 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
53. 제33항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐 또는 사쉐의 형태인 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
54. 제53항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 사쉐의 형태인 것을 특징으로 하는, 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.

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