CN113197867A - 一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂，以及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂，以及制备方法和用途。具体而言，本发明的掩味颗粒包括含药部分和包覆该含药部分的掩味部分，其中含药部分包括非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂和填充剂以及任选的崩解剂，掩味部分包括掩味聚合物、增塑剂和抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂。该掩味颗粒以及基于其制得的掩味组合物和掩味制剂均可有效掩盖非索非那定的苦味，并且避免其在体内释放过快，提高了用药安全性。另外，本发明的制备方法可避免现有的微胶囊特殊工艺(相分离、相诱导等)所带来的不便，更有利于工业化生产。

Description

一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂， 以及制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及非索非那定掩味颗粒、基于该颗粒的掩味组合物、基于该组合物的掩味制剂以及上述产品的制备方法和用途。

背景技术

非索非那定(Fexofenadine)属于第二代新型H1受体拮抗剂，是特非那定(Terfenadine) 的羧基化代谢物，其能够选择性地阻断外周H1受体，具有良好的抗组胺作用，但无抗5- 羟色胺、抗胆碱和抗肾上腺素作用，因此没有镇静作用及其他中枢神经系统作用，也不能通过血脑屏障。非索非那定适用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及与皮肤疾病相关的瘙痒症(湿疹/皮炎、皮肤瘙痒、特应性皮炎)，与同类产品阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定等相比，具有良好的药效作用和极低的毒副作用。

非索非那定最早于1996年在英国上市销售，剂型为片剂，规格40mg。2000年在美国上市的剂型同样为片剂，包含30mg、60mg、180mg等多种规格，2006年上市的剂型为口服混悬液。2014年在日本上市的剂型为干糖浆(干混悬剂)，商品名为艾来锭

在这些已上市药品中，口服混悬液和干混悬剂能够有效掩盖非索非那定本身的苦味，更适用于儿童服用，极大地改善了儿童用药的顺应性。

儿童对于苦味十分敏感，口服药物在口腔中产生的苦味是其抵触服药或不按时、按量服药的主要原因之一。掩味是解决上述问题的有效方法，其关键在于阻断药物与味蕾的接触或干扰味蕾对药物的感知。非索非那定的苦味较重，在进行口服固体制剂(特别是儿科制剂)开发时通常需要考虑掩味，而包衣就是一种常用的掩味手段。

另外，非索非那定属于生物药剂学分类系统(BCS)中的I类或III类药物，在体内呈现吸收快、峰浓度高的药代动力学特征。当开发新的适合儿童使用的口服固体剂型(如颗粒剂、干混悬剂等)时，相较于胶囊剂与片剂，这些剂型因在体内缺乏明显的药物崩解和释放过程而容易导致溶出和吸收更加迅速，一定程度上将限制儿科用药。在体内暴露量保持一致的前提下，若能适当减慢吸收速度，进而降低峰浓度，则可以提高该药物的安全性。因此，有必要通过制剂手段来适当地减慢药物在体内关键部位(如胃)的溶出速度，进而降低药物抵达有效吸收部位(如小肠)的浓度，乃至最终的血药浓度，从而在确保临床用药有效性的情况下，实现提高用药安全性的目的。

CN102958515A是日本上市的盐酸非索非那定干糖浆(干混悬剂)

的相应制剂处方专利申请，其公开了一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，其中的微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣，该微胶囊通过对非索非那定进行掩味预处理，然后通过相分离使水不溶性聚合物在活性成分颗粒周围凝集，以形成微胶囊。但上述产品的生产工艺复杂，不仅需要对非索非那定进行掩味预处理(以环己烷为溶剂，聚乙烯为相诱导剂)，而且需要使用大量有机溶剂，环保压力大，不易实现工业化；同时，作为掩味包衣材料的乙基纤维素在中性条件下(如唾液中)仍会有部分活性成分溶出，致使苦味溢出。

CN1592622A公开了一种含有非索非那定包衣颗粒的口溶性片剂，其不仅可以掩蔽苦味，同时允许活性成分在口服以后从包衣颗粒中快速释放，进而被机体快速吸收。然而，上述制剂仍然存在活性成分释放过快的问题，进而使血药峰浓度过高，很可能诱发不良反应。此外，对于儿童以及老年患者而言，口崩片的服用便利性也不如颗粒组合物。

发明内容

发明要解决的问题

针对上述问题，本发明提供了一种非索非那定掩味颗粒，包含该掩味颗粒的掩味组合物，以及包含该掩味颗粒或掩味组合物的药物制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等)，其具有优异的掩味效果，获得了较优的口感，并改善了活性成分的溶出效果，适合于制备抗组胺药物。本发明还提供了用于制备上述产品的方法，克服了现有技术的不足，简化了制剂工艺，适合工业化生产。

用于解决问题的方案

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种非索非那定掩味颗粒，其包括含药部分和掩味部分，且掩味部分包覆含药部分；其中，含药部分包括非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂和填充剂，而掩味部分包括掩味聚合物、增塑剂和抗粘剂。

可选地，上述非索非那定掩味颗粒中的含药部分还包括崩解剂。

可选地，上述非索非那定掩味颗粒中的掩味部分还包括润滑剂和/或表面活性剂。

可选地，以重量百分比计，上述非索非那定掩味颗粒包括60％～90％(优选65％～85％，更优选75％)的含药部分和10％～40％(优选15％～35％，更优选25％)的掩味部分。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒中，以重量百分比计，含药部分包括20％～60％ (优选25％～50％，更优选35％～50％)的非索非那定或其药用盐、1％～20％(优选2％～10％，更优选2.5％～5％)的释放阻滞剂、0.5％～10％(优选0.5％～5％，更优选0.5～2％)的粘合剂和20％～70％(优选35％～60％，更优选45％～60％)的填充剂。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒中，以重量百分比计，含药部分包括20％～60％ (优选25％～50％，更优选35％～50％)的非索非那定或其药用盐、1％～20％(优选2％～10％，更优选2.5％～5％)的释放阻滞剂、0.5％～10％(优选0.5％～5％，更优选0.5～2％)的粘合剂、 20％～70％(优选35％～60％，更优选45％～60％)的填充剂和0.1％～10％(优选1％～5％，更优选2～3.5％)的崩解剂。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒中，以重量百分比计，掩味部分包括30％～80％ (优选45％～65％，更优选55％～65％)的掩味聚合物、5％～30％(优选10％～20％，更优选 10％～15％)的增塑剂和5％～40％(优选15％～35％，更优选20％～30％)的抗粘剂。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒中，以重量百分比计，掩味部分包括30％～80％ (优选45％～65％，更优选55％～65％)的掩味聚合物、5％～30％(优选10％～20％，更优选 10％～15％)的增塑剂、5％～40％(优选15％～35％，更优选20％～30％)的抗粘剂、1％～20％ (优选2％～15％，更优选2％～10％)的润滑剂和0.01％～0.1％(优选0.01％～0.08％，更优选 0.01％～0.05％)的表面活性剂。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒的含药部分中，非索非那定或其药用盐为非索非那定或盐酸非索非那定，优选盐酸非索非那定；释放阻滞剂为纤维素类聚合物，优选乙基纤维素；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯醇和淀粉，优选羟丙基纤维素；填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸，优选蔗糖；崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素，优选交联聚维酮；在上述非索非那定掩味颗粒的掩味部分中，掩味聚合物为胃溶型聚合物，优选胃溶型丙烯酸树脂类聚合物，更优选尤特奇E100或尤特奇EPO；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、甘油单辛酸酯和聚乙二醇6000，优选聚乙二醇6000；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，优选滑石粉；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶，优选硬脂酸；表面活性剂选自吐温、司盘、卵磷脂、十二烷基硫酸钠和多库酯钠，优选多库酯钠。

可选地，上述非索非那定掩味颗粒还包括介于含药部分和掩味部分之间的隔离部分；其中，隔离部分包括纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂。

可选地，在上述非索非那定掩味颗粒的隔离部分中，纤维素类聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素，优选羟丙基纤维素；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、甘油单辛酸酯和聚乙二醇6000，优选聚乙二醇6000；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，优选滑石粉。

第二方面，本发明提供了上述非索非那定掩味颗粒的制备方法，其包括如下步骤1) ～3)：

1)将非索非那定或其药用盐与释放阻滞剂、粘合剂、填充剂以及任选的崩解剂混合后进行制粒，得到含药部分；

2)任选地，先将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂配制成隔离包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分进行包衣，得到包覆有隔离部分的含药部分；和

3)先将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂配制成掩味包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分或步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分进行包衣，得到非索非那定掩味颗粒。

第三方面，本发明提供了一种非索非那定掩味组合物，其包括上述非索非那定掩味颗粒和空白颗粒；其中，空白颗粒包括甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂。

可选地，以重量百分比计，上述非索非那定掩味组合物包括10％～50％(优选15％～30％，更优选15％～20％)的掩味颗粒和50％～90％(优选70％～85％，更优选80％～85％) 的空白颗粒。

可选地，在上述非索非那定掩味组合物中，以重量百分比计，空白颗粒包括70％～98％(优选80％～95％，更优选90％～95％)的甜味剂、1％～20％(优选1％～10％，更优选1％～5％) 的粘合剂和1％～15％(优选2％～10％，更优选2％～7％)的助悬剂。

可选地，在上述非索非那定掩味组合物中，甜味剂选自乳糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、丁磺氨钾和甘草酸二钾，优选蔗糖；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯醇和淀粉，优选羟丙基纤维素；助悬剂选自黄原胶、胶态微晶纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、白芨胶、果胶、明胶、瓜尔树胶、角叉菜胶、淀粉、海藻酸钠、甲壳素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆和微晶纤维素等，优选胶态微晶纤维素，更优选微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(如胶态微晶纤维素CL-611)。

第四方面，本发明提供了上述非索非那定掩味组合物的制备方法，其包括上述步骤 1)～3)，以及如下步骤4)～5)：

4)将甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂混合后进行制粒，得到空白颗粒；和

5)将上述步骤3)中得到的非索非那定掩味颗粒与步骤4)中得到的空白颗粒混合，得到非索非那定掩味组合物。

第五方面，本发明提供了一种非索非那定掩味制剂，其包括上述非索非那定掩味组合物以及任选的外加辅料；其中，外加辅料包括助流剂和/或矫味剂。

可选地，以重量百分比计，上述非索非那定掩味制剂包括95％～99.5％(优选97.5％～99.5％，更优选99％～99.5％)的非索非那定掩味组合物和0.5％～5％(优选0.5％～2.5％，更优选0.5％～1％)的外加辅料。

可选地，在上述非索非那定掩味制剂中，以重量百分比计，外加辅料包括30％～70％ (优选40％～60％，更优选50％)的助流剂和30％～70％(优选40％～60％，更优选50％)的矫味剂。

可选地，在上述非索非那定掩味制剂中，助流剂选自二氧化硅、硬脂酸或其盐、滑石粉、蜡、甘油酯、轻质矿物油、聚乙二醇、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠等，优选二氧化硅；矫味剂选自甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、糖精、糖精钠和蔗糖。

可选地，上述非索非那定掩味制剂为颗粒剂或干混悬剂，优选干混悬剂。

第六方面，本发明提供了上述非索非那定掩味制剂的制备方法，其包括上述步骤1) ～5)，以及如下步骤6)：

6)将上述步骤5)中得到的非索非那定掩味组合物以及任选的外加辅料总混后进行制剂步骤，得到非索非那定掩味制剂。

第七方面，本发明提供了上述非索非那定掩味颗粒、非索非那定掩味组合物或非索非那定掩味制剂在制备抗过敏剂、抗组胺剂和/或支气管扩张剂中的用途。

可选地，上述抗过敏剂、抗组胺剂和/或支气管扩张剂用于预防和/或治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及与皮肤疾病相关的瘙痒症。

发明的效果

相比于现有技术，本发明的技术方案能够实现以下有益效果：

本发明的掩味颗粒采用尤特奇作为掩味聚合物，有效避免了非索非那定在唾液中溶出，掩盖了苦味和异味，掩味效果优于使用乙基纤维素作为掩味聚合物的对照制剂，同时降低了口腔中的砂砾感，极大地改善了口感。

通过考察制剂的处方组成和制备工艺，确定了最终的制剂处方及制备方法。本发明的掩味制剂以乙基纤维素作为释放阻滞剂，以羟丙基纤维素作为粘合剂，二者的合理配伍能够适当降低非索非那定的溶出速率，避免了药物在体内释放过快，提高了用药安全性，尤其是老人和儿童的用药安全性。本发明的掩味制剂以CL-611作为助悬剂，更有助于改善在介质中的沉降、分散效果。另外，本发明的制备方法能够避免现有的微胶囊特殊工艺(相分离、相诱导等)所带来的不便，更有利于工业化生产。

附图说明

图1示出了实施例6a～6c的干混悬剂在水中放置15分钟后的混悬状态。

具体实施方式

掩味颗粒及其制备方法

在一项实施方案中，掩味颗粒可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：含药部分和掩味部分，含药部分可以位于掩味颗粒的核芯，掩味部分可以位于掩味颗粒的外表。优选地，掩味部分可以以包衣形式包覆含药部分。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的总重量，含药部分的相对用量可以为约60-90％ wt，优选约65-85％wt，更优选约75％wt，而掩味部分的相对用量可以为约10-40％wt，优选约15-35％wt，更优选约25％wt。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的总重量，含药部分和掩味部分的相对用量可以如上所述，且二者之和为100％wt。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的含药部分可以包括非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂和填充剂，而掩味部分可以包括掩味聚合物、增塑剂和抗粘剂。

上述掩味颗粒通过掩味聚合物对非索非那定或其药用盐的苦味以及其他异味进行掩盖，使其在接近中性的口腔环境中不溶出，而直至到达胃部才开始释放，进而解决用药依从性(特别是儿童用药依从性)的问题；同时，通过加入释放阻滞剂来调节药物的释放，并配合适宜的粘合剂，共同改善制剂中药物活性成分的溶出情况，防止因释药过快而产生不良反应。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的含药部分中，非索非那定或其药用盐可以为非索非那定或盐酸非索非那定，优选盐酸非索非那定。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，非索非那定或其药用盐(如盐酸非索非那定)的相对用量可以为约20-60％wt，优选约25-50％wt，更优选约35-50％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“释放阻滞剂”意指当被口服摄取时可以减缓活性成分从药物组合物中释放的任何材料或物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的含药部分中，释放阻滞剂可以为聚合物(包括水溶性、水可溶胀性和/或水不溶性聚合物)或非聚合物型物质，优选纤维素类聚合物，更优选乙基纤维素(EC)。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，释放阻滞剂的相对用量可以为约1-20％wt，优选约2-10％wt，更优选约2.5-5％wt。优选地，当释放阻滞剂为乙基纤维素时，其相对用量可以为约1-20％wt，优选约2-10％wt，更优选约2.5-5％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“粘合剂”意指能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒的、具有粘性的固体粉末或粘稠液体。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的含药部分中，粘合剂可以选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、聚丙烯酸(丙烯酸聚合物， PAA)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)、交联聚维酮(PVPP)、聚乙烯醇(PVA)和淀粉等，优选羟丙基纤维素(HPC)。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，粘合剂的相对用量可以为约0.5-10％wt，优选约0.5-5％wt，更优选约0.5-2％wt。优选地，当粘合剂为羟丙基纤维素时，其相对用量可以为约0.5-10％wt，优选约0.5-5％wt，更优选约0.5-2％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“填充剂”(或“稀释剂”)意指加入后能在一定程度上调节制剂的重量或体积以利于成型或分剂量的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的含药部分中，填充剂可以选自微晶纤维素(MC或MCC)、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸等，优选蔗糖。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，填充剂的相对用量可以为约20-70％wt，优选约35-60％wt，更优选约45-60％wt。

在一项实施方案中，掩味颗粒的含药部分还可以包括崩解剂。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“崩解剂”意指能使固体制剂(如片剂)在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒，从而使药物活性成分迅速溶解的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的含药部分中，崩解剂可以选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)和低取代羟丙基纤维素 (L-HPC)等，优选交联聚维酮(PVPP)。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，崩解剂的相对用量可以为约0.1-10％wt，优选约1-5％wt，更优选约2～3.5％wt。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的含药部分可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂和填充剂。优选地，非索非那定或其药用盐可以为盐酸非索非那定，释放阻滞剂可以为乙基纤维素(EC)，粘合剂可以为羟丙基纤维素(HPC)，填充剂可以为蔗糖。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，盐酸非索非那定的相对用量可以为约20-60％wt(优选约25-50％wt，更优选约35-50％wt)，乙基纤维素(EC)的相对用量可以为约1-20％wt(优选约2-10％wt，更优选约2.5-5％wt)，羟丙基纤维素(HPC) 的相对用量可以为约0.5-10％wt(优选约0.5-5％wt，更优选约0.5-2％wt)，蔗糖的相对用量可以为约20-70％wt(优选约35-60％wt，更优选约45-60％wt)，优选四者之和为100％。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的含药部分可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂、填充剂和崩解剂。优选地，非索非那定或其药用盐可以为盐酸非索非那定，释放阻滞剂可以为乙基纤维素(EC)，粘合剂可以为羟丙基纤维素(HPC)，填充剂可以为蔗糖，崩解剂可以为交联聚维酮(PVPP)。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的含药部分的总重量，盐酸非索非那定的相对用量可以为约20-60％wt(优选约25-50％wt，更优选约35-50％wt)，乙基纤维素(EC)的相对用量可以为约1-20％wt(优选约2-10％wt，更优选约2.5-5％wt)，羟丙基纤维素(HPC) 的相对用量可以为约0.5-10％wt(优选约0.5-5％wt，更优选约0.5-2％wt)，蔗糖的相对用量可以为约20-70％wt(优选约35-60％wt，更优选约45-60％wt)，交联聚维酮(PVPP) 的相对用量可以为约0.1-10％wt(优选约1-5％wt，更优选约2-3.5％wt)，优选五者之和为 100％。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“掩味聚合物”意指能掩盖药物活性成分和/或辅料的苦味，改善用药依从性的聚合物类物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的掩味部分中，掩味聚合物可以为胃溶型聚合物，优选胃溶型丙烯酸树脂类聚合物(如(甲基)丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸酯共聚物等)，更优选尤特奇E100(Eudrgit E100)或尤特奇EPO(Eudrgit EPO)。上述掩味聚合物在近中性(pH值为5～7)环境(如唾液)中不溶解，而在偏酸性(pH值在5以下)环境(如胃液)中溶解，利用该性质可以对药物活性成分进行掩味，同时又可以实现口服后药物在胃内快速溶出和在小肠中有效吸收的效果。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，掩味聚合物的相对用量可以为约30-80％wt，优选约45-65％wt，更优选约55-65％wt。优选地，当掩味聚合物为尤特奇E100或尤特奇EPO时，其相对用量可以为约30-80％wt，优选约45-65％wt，更优选约55-65％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“增塑剂”意指加入后能降低高分子材料玻璃化转变温度并提高塑性的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的掩味部分中，增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、甘油单辛酸酯和聚乙二醇6000等，优选聚乙二醇6000。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，增塑剂的相对用量可以为约5-30％wt，优选约10-20％wt，更优选约10-15％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“抗粘剂”意指加入后能减少物料之间以及物料与制药设备之间粘附性的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的掩味部分中，抗粘剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶等，优选滑石粉。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，抗粘剂的相对用量可以为约5-40％wt，优选约15-35％wt，更优选约20-30％wt。

在一项实施方案中，掩味颗粒的掩味部分还可以包括润滑剂和/或表面活性剂。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“润滑剂”为其狭义概念，意指能降低物料之间以及物料与制药设备间的摩擦力、改善力的传递和分布的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的掩味部分中，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶等，优选硬脂酸。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，润滑剂的相对用量可以为约1-20％wt，优选约2-15％wt，更优选约2-10％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“表面活性剂”意指能使目标溶液表面张力显著下降的物质。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的掩味部分中，表面活性剂可以选自吐温、司盘、卵磷脂、十二烷基硫酸钠和多库酯钠等，优选多库酯钠。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，表面活性剂的相对用量可以为约0.01-0.1％wt，优选约0.01-0.08％wt，更优选约0.01-0.05％wt。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的掩味部分可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：掩味聚合物、增塑剂和抗粘剂。优选地，掩味聚合物可以为尤特奇E100或尤特奇EPO，增塑剂可以为聚乙二醇6000(PEG6000)，抗粘剂可以为滑石粉。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，尤特奇E100或尤特奇EPO的相对用量可以为约30-80％wt(优选约45-65％wt，更优选约55-65％wt)，聚乙二醇6000的相对用量可以为约5-30％wt(优选约10-20％wt，更优选约10-15％wt)，滑石粉的相对用量可以为约5-40％wt(优选约15-35％wt，更优选约20-30％wt)，优选三者之和为100％。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的掩味部分可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：掩味聚合物、增塑剂、抗粘剂、润滑剂和表面活性剂。优选地，掩味聚合物可以为尤特奇E100或尤特奇EPO，增塑剂可以为聚乙二醇6000(PEG6000)，抗粘剂可以为滑石粉，润滑剂可以为硬脂酸，表面活性剂可以为多库酯钠。

在一项实施方案中，基于掩味颗粒的掩味部分的总重量，尤特奇E100或尤特奇EPO的相对用量可以为约30-80％wt(优选约45-65％wt，更优选约55-65％wt)，聚乙二醇6000的相对用量可以为约5-30％wt(优选约10-20％wt，更优选约10-15％wt)，滑石粉的相对用量可以为约5-40％wt(优选约15-35％wt，更优选约20-30％wt)，硬脂酸的相对用量可以为约1-20％wt(优选约2-15％wt，更优选约2-10％wt)，多库酯钠的相对用量可以为约 0.01-0.1％wt(优选约0.01-0.08％wt，更优选约0.01-0.05％wt)，优选五者之和为100％。

在一项实施方案中，掩味颗粒还可以包括介于含药部分和掩味部分之间的隔离部分；其中，隔离部分可以包括纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂。

在一项实施方案中，在掩味颗粒的隔离部分中，纤维素类聚合物可以选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)和乙基纤维素(EC)等，优选羟丙基纤维素(HPC)；增塑剂和/或抗粘剂可以采用与掩味部分中相同的增塑剂和/ 或抗粘剂。

本发明的掩味颗粒在胃液中具有较好的溶出效果。

在一项实施方案中，掩味颗粒中的非索非那定或其药用盐在pH 1.2介质中5min时的溶出率不高于60％，15min时的溶出率不高于80％，60min时的溶出率不低于85％。优选地，掩味颗粒中的非索非那定或其药用盐在pH 1.2介质中5min时的溶出率不高于45％，15min时的溶出率不高于75％，60min时的溶出率不低于88％。

本发明的掩味颗粒可以通过包括下列步骤的制备方法制得：

1)制备含药部分；

2)任选地，包衣隔离部分；和

3)包衣掩味部分。

在一项实施方案中，含药部分可以使用常规的制粒方法进行制粒，例如湿法制粒、干法制粒、流化床制粒等，优选流化床制粒。

在一项实施方案中，隔离部分可以使用常规的包衣方法在含药部分的表面进行包覆，例如流化(床)包衣、滚转包衣、压制包衣等，优选流化(床)包衣。

在一项实施方案中，掩味部分可以使用常规的包衣方法在任选包覆有隔离部分的含药部分的表面进行包覆，例如流化(床)包衣、滚转包衣、压制包衣等，优选流化(床) 包衣。

在一项实施方案中，掩味颗粒的制备方法不包括包衣隔离部分的步骤。

在一项实施方案中，掩味颗粒可以通过下列制备方法制得：

1)将非索非那定或其药用盐与释放阻滞剂、粘合剂、填充剂以及任选的崩解剂混合后进行制粒，得到含药部分；

2)任选地，先将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂配制成隔离包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分进行包衣，得到包覆有隔离部分的含药部分；和

3)先将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂配制成掩味包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分或步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分进行包衣，得到掩味颗粒。

在一项实施方案中，步骤1)的具体操作如下：将释放阻滞剂和粘合剂加入到溶剂中，搅拌至完全溶解，得到粘合剂溶液；将非索非那定或其药用盐、填充剂以及任选的崩解剂置于流化床中预热，采用粘合剂溶液以喷液的方式制粒，干燥，出料，得到含药部分。

在一项实施方案中，在步骤1)的具体操作中，溶剂可以为水(如纯化水)、有机溶剂或二者的混合溶剂，优选95％乙醇。

在一项实施方案中，在步骤1)的具体操作中，制粒的工艺参数可以如下：进风温度：35～60℃，物料温度：20～45℃，雾化压力：0.8～3.0bar，喷液速率：0.5～50g/min。

在一项实施方案中，在步骤1)的具体操作中，干燥的工艺参数可以如下：进风温度：35～60℃，雾化压力：0.5～1.0bar，时间：15min。

在一项实施方案中，步骤2)的具体操作如下：将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂加入到溶剂中，得到隔离包衣液；将步骤1)中得到的含药部分置于流化床中预热，采用隔离包衣液以喷液的方式包衣，干燥，出料，筛分，得到包覆有隔离部分的含药部分。

在一项实施方案中，在步骤2)的具体操作中，溶剂可以为水(如纯化水)、有机溶剂或二者的混合溶剂，优选95％乙醇。

在一项实施方案中，在步骤2)的具体操作中，包衣的工艺参数可以如下：进风温度：40～50℃，物料温度：25～35℃，雾化压力：0.8～1.5bar，喷液速率：1～5g/min，40℃干燥：15min。

在一项实施方案中，在步骤2)的具体操作中，可以通过喷洒不同质量的隔离包衣液来调节隔离部分的厚度，包衣增重可以为1-20％，优选5-10％。

在一项实施方案中，步骤3)的具体操作如下：将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂加入到溶剂中，得到掩味包衣液；将步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分置于流化床中预热，采用掩味包衣液以喷液的方式包衣，干燥，出料，得到掩味颗粒。

在一项实施方案中，在步骤3)的具体操作中，溶剂可以为水(如纯化水)、有机溶剂或二者的混合溶剂，优选95％乙醇。

在一项实施方案中，在步骤3)的具体操作中，包衣的工艺参数可以如下：进风温度：40～50℃，物料温度：25～32℃，雾化压力：0.8～1.5bar，喷液速率：1～5g/min，40℃干燥：15min。

在一项实施方案中，在步骤3)的具体操作中，可以通过喷洒不同质量的掩味包衣液来调节掩味部分的厚度，包衣增重可以为5-30％，优选10-20％。

在一项实施方案中，将步骤1)中得到的含药部分筛分后，直接进行步骤3)中的包衣，得到不包括隔离部分的掩味颗粒。

掩味组合物及其制备方法

在一项实施方案中，掩味组合物可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：掩味颗粒和空白颗粒。通过将具有掩味效果的掩味颗粒和具有矫味效果的空白颗粒进行混合，进一步掩盖药物活性成分的苦味和异味，同时还能改善制剂的分散性、混合均匀性和流动性。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的总重量，掩味颗粒的相对用量可以为约10-50％ wt，优选约15-30％wt，更优选约15-20％wt，而空白颗粒的相对用量可以为约50-90％wt，优选约70-85％wt，更优选约80-85％wt。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的总重量，掩味颗粒和空白颗粒的相对用量可以如上所述，且二者之和为100％wt。

在一项实施方案中，空白颗粒可以包括甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“甜味剂”意指加入后能赋予制剂物料甜味的物质。

在一项实施方案中，在掩味组合物的空白颗粒中，甜味剂可以选自乳糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、丁磺氨钾和甘草酸二钾等，优选蔗糖。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的空白颗粒的总重量，甜味剂的相对用量可以为约70-98％wt，优选约80-95％wt，更优选约90％-95％wt。

在一项实施方案中，在掩味组合物的空白颗粒中，粘合剂可以采用与掩味颗粒的含药部分中相同的粘合剂，优选羟丙基纤维素(HPC)。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的空白颗粒的总重量，粘合剂的相对用量可以为约1-20％wt，优选约1-10％wt，更优选约1-5％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“助悬剂”意指加入后能增加分散介质的黏度，以降低颗粒沉降速度或增加颗粒亲水性的物质。

在一项实施方案中，在掩味组合物的空白颗粒中，助悬剂可以选自黄原胶、胶态微晶纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、白芨胶、果胶、明胶、瓜尔树胶、角叉菜胶、淀粉、海藻酸钠、甲壳素、聚乙烯吡咯烷酮/聚维酮(PVP)、交联聚维酮(PVPP)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、卡波姆和微晶纤维素(MCC) 等，优选胶态微晶纤维素，更优选微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物(如胶态微晶纤维素 CL-611)。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的空白颗粒的总重量，助悬剂的相对用量可以为约1-15％wt，优选约2-10％wt，更优选约2-7％wt。

在一项实施方案中，掩味组合物的空白颗粒可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：甜味剂、粘合剂和助悬剂。优选地，甜味剂可以为蔗糖，粘合剂可以为羟丙基纤维素，助悬剂可以为胶态微晶纤维素CL-611。

在一项实施方案中，基于掩味组合物的空白颗粒的总重量，蔗糖的相对用量可以为约70-98％wt(优选约80-95％wt，更优选约90％-95％wt)，羟丙基纤维素的相对用量可以为约1-20％wt(优选约1-10％wt，更优选约1-5％wt)，胶态微晶纤维素CL-611的相对用量可以为约1-15％wt(优选约2-10％wt，更优选约2-7％wt)，优选三者之和为100％。

本发明的掩味组合物可以通过包括上述步骤1)～3)和下列步骤4)～5)的制备方法制得：

4)制备空白颗粒；和

5)混合步骤3)中得到的掩味颗粒和步骤4)中得到的空白颗粒。

在一项实施方案中，可以使用常规的制粒方法获得空白颗粒，例如湿法制粒、干法制粒、流化床制粒等，优选流化床制粒。

在一项实施方案中，掩味颗粒和空白颗粒可以使用常规的混合方法进行混合。

在一项实施方案中，掩味组合物可以通过包括上述步骤1)～3)和下列步骤4)～5)的制备方法制得：

4)将甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂混合后进行制粒，得到空白颗粒；和

5)将步骤3)中得到的掩味颗粒和步骤4)中得到的空白颗粒混合，得到掩味组合物。

在一项实施方案中，步骤4)的具体操作如下：将粘合剂加入到溶剂中，搅拌至完全溶解，得到粘合剂溶液；将甜味剂以及任选的助悬剂置于流化床中预热，采用粘合剂溶液以喷液的方式制粒，干燥，出料，得到空白颗粒。

在一项实施方案中，在步骤4)的具体操作中，溶剂可以为水(如纯化水)、有机溶剂或二者的混合溶剂，优选水(如纯化水)。

在一项实施方案中，在步骤4)的具体操作中，制粒的工艺参数可以如下：进风温度：40～60℃，物料温度：20～45℃，雾化压力：0.8～3.0bar，喷液速率：0.5～50g/min。

在一项实施方案中，在步骤4)的具体操作中，干燥的工艺参数可以如下：进风温度：40℃，雾化压力：0.5～1.0bar，时间：15min。

掩味制剂及其制备方法

本发明的掩味组合物可以配制成多种可供口服的最终剂型，包括(但不限于)片剂(如口腔崩解咀嚼片、分散片、快速溶解片、泡腾片)、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂等。

在一项实施方案中，掩味制剂为颗粒剂或干混悬剂，优选干混悬剂。

在一项实施方案中，掩味制剂可以包括掩味组合物以及任选的外加辅料(优选由掩味组合物和外加辅料组成)。

在一项实施方案中，基于掩味制剂的总重量，掩味组合物的相对用量可以为约95-99.5％wt，优选约97.5-99.5％wt，更优选约99-99.5％wt，而外加辅料的相对用量可以为约0.5-5％wt，优选约0.5-2.5％wt，更优选约0.5-1％wt。

在一项实施方案中，基于掩味制剂的总重量，掩味组合物和外加辅料的相对用量可以如上所述，且二者之和为100％wt。

在一项实施方案中，掩味制剂中的外加辅料可以包括助流剂和/或矫味剂。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“助流剂”意指能改善粉体流动性，减少重量差异的物质，其与上文提及的抗粘剂和润滑剂(狭义)一起构成药物制剂领域中的润滑剂(广义)。

在一项实施方案中，在掩味制剂的外加辅料中，助流剂可以选自二氧化硅、硬脂酸或其盐、滑石粉、蜡、甘油酯、轻质矿物油、聚乙二醇、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠等，优选二氧化硅。

在一项实施方案中，基于掩味制剂的外加辅料的总重量，助流剂的相对用量可以为约30-70％wt，优选约40-60％wt，更优选约50％wt。

除非另有说明，在本发明的上下文中使用的“矫味剂”意指能改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察的物质。

在一项实施方案中，在掩味制剂的外加辅料中，矫味剂可以选自甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、糖精、糖精钠和蔗糖等。

在一项实施方案中，基于掩味制剂的外加辅料的总重量，矫味剂的相对用量可以为约30-70％wt，优选约40-60％wt，更优选约50％wt。

在一项实施方案中，掩味制剂中的外加辅料可以包括下列组分(优选由下列组分组成)：助流剂和矫味剂。优选地，助流剂可以为二氧化硅，矫味剂可以为香精。

在一项实施方案中，基于掩味制剂的外加辅料的总重量，二氧化硅的相对用量可以为约30-70％wt(优选约40-60％wt，更优选约50％wt)，香精的相对用量可以为约30-70％wt(优选约40-60％wt，更优选约50％wt)，优选二者之和为100％wt。

本发明的掩味制剂可以通过包括上述步骤1)～5)和下列步骤6)的制备方法制得：

6)将步骤5)中得到的掩味组合物以及任选的外加辅料总混后进行制剂步骤，得到掩味制剂。

在一项实施方案中，制剂步骤可以为压制成片剂。

在一项实施方案中，制剂步骤可以为灌装成胶囊剂。

在一项实施方案中，制剂步骤可以为填装成颗粒剂。

在一项实施方案中，制剂步骤可以为填装成干混悬剂。

在一项实施方案中，将本发明的(如通过本发明的掩味组合物的制备方法制得的)掩味组合物以及助流剂和矫味剂总混，灌装成干混悬剂。

掩味颗粒、掩味组合物和掩味制剂的医药用途

本发明的掩味颗粒、包括掩味颗粒的掩味组合物以及包括掩味组合物的掩味制剂都可以用作或者用于制备抗过敏剂、抗组胺剂和/或支气管扩张剂，尤其可以用于预防和/或治疗过敏性鼻炎(如季节性过敏性鼻炎)、荨麻疹(如慢性特发性荨麻疹)以及与皮肤疾病相关的瘙痒症(如湿疹、皮肤瘙痒、特应性皮炎)等疾病或病症。

实施例

以下将通过具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、耗材、仪器等均可通过常规商业手段获得或者通过本发明所描述的方法制得。

部分试剂情况如下：

尤特奇EPO和尤特奇E100，购买自德国罗姆公司(Rohm)；乙基纤维素(型号为 EC-N7)，购买自美国亚仕兰公司(Ashland)；羟丙甲纤维素(型号为K4M)，购买自美国亚仕兰公司(Ashland)；羟丙基纤维素(型号为EF)，购买自美国亚仕兰公司(Ashland)。

实施例1：制备盐酸非索非那定掩味颗粒(湿法制粒，不含释放阻滞剂)。

按照下表中的处方，首先以湿法制粒的方法制备盐酸非索非那定含药部分，然后采用含有尤特奇EPO的掩味包衣液在流化床中进行掩味包衣(批量：1万袋/批)。

制备工艺

1.制备含药部分：

1.1预混：

按处方量称取盐酸非索非那定、蔗糖、PVPP和HPC，加入湿法制粒机中(锅尺寸：2L)，预混5min(搅拌桨转速为300rpm，切割刀转速为1000rpm)。

1.2制粒：

预混完成后，保持搅拌桨和切割刀转速恒定，加入处方量的纯化水，加浆时间为20～60s，加水完成后，继续制粒1min(搅拌桨转速为300rpm，切割刀转速为1000rpm)，出料。

1.3湿整：

采用25目筛网对制得的湿颗粒进行湿整。

1.4干燥和整粒：

采用烘箱对湿整后的颗粒进行干燥，设置干燥温度为60℃并干燥至水分含量≤3％，采用整粒机对干燥后的颗粒进行整粒(筛网口径为991μm，转速为1500rpm)，称重，采用振动筛分仪对整粒后的颗粒进行筛分，取20～80目之间的颗粒，作为参与下一步包衣的含药部分。

2.制备掩味颗粒：

2.1配制掩味包衣液：

取部分(如处方量的62％)95％乙醇，向其中加入尤特奇EPO，搅拌30～60min，直至澄明，得到掩味聚合物溶液；先将PEG6000溶解于水中，再在均质条件下(转速为10K rpm)缓慢地将PEG6000溶液及滑石粉加入到剩余的95％乙醇中，加完后继续均质(转速为10K rpm)20min，得到混悬液；在轻微搅拌下，将混悬液加入到掩味聚合物溶液中，得到掩味包衣液，持续搅拌，以防固体沉降。

2.2掩味包衣：

按下表中的设备配置及工艺参数，将称量好的1.4项中制得的含药部分置于流化床中预热约5min，进风温度为40～50℃，然后以2.1项中制得的掩味包衣液进行喷液包衣，包衣完成后，40℃干燥约15min，出料，得到掩味颗粒。

口感测试评价

取适量的本实施例中的掩味颗粒，加入到水中分散后，倒入口中，评价口感。结果显示，既无苦味，也无明显的砂砾感，表明尤特奇EPO作为掩味包衣材料能够获得优异的掩味效果。

实施例2：制备盐酸非索非那定掩味颗粒(流化床制粒，不含释放阻滞剂)。

按照下表中的处方，以流化床制粒的方法制备盐酸非索非那定含药部分，掩味包衣工艺同实施例1。同时，为了改善口感，适当降低蔗糖的用量，以便进一步降低沙砾感(批量：2.5万袋/批)。

制备工艺

1.制备含药部分：

1.1配制粘合剂溶液：

将称量好的HPC溶解于处方量的纯化水中，溶解完全后，得到粘合剂溶液。

1.2制粒：

按下表中的设备配置和工艺参数安装流化床，将称量好的盐酸非索非那定、蔗糖和 PVPP置于流化床中进行预热，然后喷粘合剂溶液进行制粒，喷液完成后，继续干燥15min(控制水分在3.0％以下)，出料，得到含药部分。

2.制备掩味颗粒：

掩味包衣工艺同实施例1。

3.溶出试验：

由于本发明的掩味颗粒为胃溶型，因此以pH 1.2介质作为具有代表性的溶出介质，用于考察所述掩味颗粒的溶出行为，具体方法参考中国药典2015年版四部(0931溶出度与释放度测定法)第二法(桨法)。在研究过程中发现，掩味颗粒和最终干混悬剂的溶出无明显差异，因此在处方筛选过程中直接检测掩味颗粒的溶出。本实施例的掩味颗粒在pH 1.2介质中的溶出测试数据如下(以日本上市的非索非那定干混悬剂

作为对照)：

结果显示：本实施例所采用的处方导致溶出明显过快，需要进一步优化。

此外，本实施例的掩味颗粒的掩味效果与实施例1相当，但砂砾感更轻。

实施例3：制备盐酸非索非那定掩味颗粒(流化床制粒，包含释放阻滞剂)。

为了进一步优化溶出，本实施例通过添加作为释放阻滞剂的乙基纤维素(EC)来调节药物的释放。另外，将作为掩味聚合物的尤特奇EPO替换成尤特奇E100。二者均系胃溶型丙烯酸树脂，均适用于包衣，区别仅在于尤特奇E100由乳液聚合而成，尤特奇EPO 是其微粉化产物；尤特奇EPO可分散于介质中，而尤特奇E100则在乙醇中具有更佳的溶解性，易分散成膜，更便于包衣工艺操作。当制粒溶剂以乙醇为主时，基于工艺放大便利性的考虑，优先选用尤特奇E100作释放阻滞剂。

按照下表中的处方，制备盐酸非索非那定掩味颗粒(批量：0.67万袋/批)。

制备工艺

1.制备含药部分：

1.1配制粘合剂溶液：

将称量好的EC溶解于处方量的95％乙醇中，再将称量好的HPC溶解在上述溶液中，得到粘合剂溶液。

1.2制粒：

按实施例2中的设备配置和工艺参数安装流化床，将称量好的盐酸非索非那定、蔗糖和PVPP置于流化床中进行预热，然后喷粘合剂溶液，喷液结束后，继续喷入纯化水制粒，制粒结束后，干燥15min，出料，得到含药部分。

2.制备掩味颗粒：

使用尤特奇E100代替尤特奇EPO来配制掩味包衣液，掩味包衣工艺同实施例1。

3.溶出试验：

本实施例的掩味颗粒在pH 1.2介质中的溶出测试数据如下(以日本上市的非索非那定干混悬剂

作为对照)：

结果显示：加入乙基纤维素作为释放阻滞剂后，达到了与上市对照品

相似的溶出行为，说明药物溶出过快的现象得到了显著改善，从而可在体内实现较为平稳的释放和吸收。

实施例4：制备盐酸非索非那定掩味颗粒(考察释放阻滞剂的用量)

在实施例3的基础上，本实施例进一步对作为释放阻滞剂的乙基纤维素的用量进行考察。

按照下表中的处方，制备盐酸非索非那定掩味颗粒，具体制备工艺同实施例3(批量均为0.67万袋/批)。

本实施例的掩味颗粒在pH 1.2介质中的溶出测试数据如下(以日本上市的非索非那定干混悬剂

作为对照)：

注：

[1]根据《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中关于溶出曲线相似性的判定第③条a中规定：“参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85％以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15％范围内；或f2因子大于42”时，可判定为溶出曲线相似。

由溶出结果可知，实施例4a、4b和4c f2因子均大于42，均与对照品溶出相似；乙基纤维素在3种含量条件下，均能显著改善药物的溶出速度，其中以4.9％含量条件下的溶出为最优。

口感评价结果表明，以乙基纤维素作为释放阻滞剂的掩味颗粒的口味优于对照，对照制剂略有苦味。

实施例5：制备盐酸非索非那定掩味颗粒(考察释放阻滞剂与粘合剂的配伍)

为了考察不同释放阻滞剂及粘合剂的配伍影响，在实施例4c的基础上设计两组实验： 1)HPMC为释放阻滞剂，HPC为粘合剂；2)EC为释放阻滞剂，PVP K30为粘合剂。

按照下表中的处方，制备盐酸非索非那定掩味颗粒，具体制备工艺同实施例4(批量均为0.3万袋/批)。

本实施例的掩味颗粒在pH 1.2介质中的溶出测试数据如下(以日本上市的非索非那定干混悬剂

作为对照)：

由溶出结果可知，实施例5a的溶出偏快，实施例5b的溶出与对照相似，但不如以EC为释放阻滞剂、HPC为粘合剂的配伍。

实施例6：制备盐酸非索非那定干混悬剂(考察助悬剂的种类)

在上述实施例的基础上，本实施例将盐酸非索非那定掩味颗粒与含有助悬剂的空白颗粒以及外加辅料进行混合，制得盐酸非索非那定干混悬剂。为了改善干混悬剂的分散效果，首先对助悬剂的种类和用量进行考察。

1.制备空白颗粒：

按照下表中的处方，制备空白颗粒。

1.1配制粘合剂溶液：

将称量好的HPC溶解于适量纯化水中，得到粘合剂溶液。

1.2制粒：

按下表中的设备配置和工艺参数安装流化床，首先将流化床预热20min以上，再将称量好的蔗糖和助悬剂置于流化床中预热，当物料温度达到26℃以上，开始喷粘合剂溶液，喷液结束后，对物料进行干燥(控制水分在3.0％以下)，当物料温度冷却至35℃以下，出料，得到空白颗粒。

2.制备干混悬剂：

分别将上述空白颗粒a～c与实施例4c的掩味颗粒和外加辅料混合，按照下表中的处方制备盐酸非索非那定干混悬剂a～c。

3.混悬试验：

将上述干混悬剂a～c分别加入到相同体积的纯化水中，观察各自的混悬状态，放置 15min后的混悬状态如图1所示。结果表明，实施例6a和实施例6b的空白颗粒以黄原胶作为助悬剂，相应的干混悬剂在水中形成絮状物，不易均匀分散，而实施例6c的空白颗粒以CL-611作为助悬剂，相应的干混悬剂的混悬效果较好。

实施例7：制备盐酸非索非那定干混悬剂。

通过上述实施例的考察和分析，基本确定了盐酸非索非那定掩味颗粒和空白颗粒的组成。

按照下表中的处方，制备盐酸非索非那定干混悬剂(批量：0.67万袋/批)。

制备工艺

1.制备含药部分：

1.1配制粘合剂溶液：

称取处方量的作为释放阻滞剂的EC和作为粘合剂的HPC，加入到处方量的95％乙醇中，搅拌至完全溶解，得到粘合剂溶液。

1.2制粒：

首先将流化床预热20min以上，将处方量的盐酸非索非那定、蔗糖和PVPP置于流化床中进行预热，当物料温度达到26℃以上，开始喷第1.1项中制备的粘合剂溶液，喷液结束后，继续喷入适量的纯化水，制粒结束后，对物料进行干燥(以颗粒的含水量≤3.0％作为干燥终点)，达到干燥终点后，停止加热，当物料温度冷却至35℃以下，出料。

1.3筛分：

采用振动筛分仪对干燥后的颗粒进行筛分，取20～80目之间的颗粒，作为参与下一步包衣的含药部分。

2.制备掩味颗粒：

2.1配制掩味包衣液：

称取处方量的尤特奇E100，加入到适量的95％乙醇中，搅拌至完全溶解，得到掩味聚合物溶液；先将处方量的PEG6000溶解于水中，再向其中加入剩余的95％乙醇，然后边搅拌(10K rpm)边加入处方量的滑石粉，加完后继续搅拌10min，得到混悬液；在轻微搅拌下，将混悬液加入到掩味聚合物溶液中，得到掩味包衣液，持续搅拌，以防固体沉降。

2.2掩味包衣：

首先将流化床预热20min以上，将第1项中制备的含药部分置于流化床中进行预热，当物料温度达到30℃以上，开始喷第2.1项中制备的掩味包衣液，喷液结束后，对物料继续干燥15min(控制水分在3.0％以下)，干燥结束后，停止加热，当物料温度冷却至35℃以下，出料，得到掩味颗粒。

3.制备空白颗粒：

3.1配制粘合剂溶液：

称取处方量的HPC，溶解于适量的纯化水中，得到粘合剂溶液。

3.2制粒：

首先将流化床预热20min以上，再将处方量的蔗糖和CL-611置于流化床中进行预热，当物料温度达到26℃以上，开始喷第3.1项中制备的粘合剂溶液，喷液结束后，对物料进行干燥(以颗粒含水量≤3.0％作为干燥终点)，干燥结束后，停止加热，当物料温度冷却至35℃以下，出料，得到空白颗粒。

4.总混：

将第2项中制备的掩味颗粒、第3项中制备的空白颗粒以及二氧化硅和香精按照处方比例进行总混，得到掩味制剂(干混悬剂)。

上述制得的盐酸非索非那定掩味制剂还可以被进一步灌装和包装，以便获得最终形态的药物制剂。

Claims (19)

1.一种非索非那定掩味颗粒，其包括含药部分和掩味部分，且所述掩味部分包覆所述含药部分；

以重量百分比计，所述非索非那定掩味颗粒包括60％～90％的所述含药部分和10％～40％的所述掩味部分，优选包括65％～85％的所述含药部分和15％～35％的所述掩味部分，更优选包括75％的所述含药部分和25％的所述掩味部分；

所述含药部分包括非索非那定或其药用盐、释放阻滞剂、粘合剂和填充剂；

以重量百分比计，所述含药部分包括20％～60％的所述非索非那定或其药用盐、1％～20％的所述释放阻滞剂、0.5％～10％的所述粘合剂和20％～70％的所述填充剂，优选包括25％～50％的所述非索非那定或其药用盐、2％～10％的所述释放阻滞剂、0.5％～5％的所述粘合剂和35％～60％的所述填充剂，更优选包括35％～50％的所述非索非那定或其药用盐、2.5％～5％的所述释放阻滞剂、0.5～2％的所述粘合剂和45％～60％的所述填充剂；

所述掩味部分包括掩味聚合物、增塑剂和抗粘剂；

以重量百分比计，所述掩味部分包括30％～80％的所述掩味聚合物、5％～30％的所述增塑剂和5％～40％的所述抗粘剂，优选包括45％～65％的所述掩味聚合物、10％～20％的所述增塑剂和15％～35％的所述抗粘剂，更优选包括55％～65％的所述掩味聚合物、10％～15％的所述增塑剂和20％～30％的所述抗粘剂。

2.根据权利要求1所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述含药部分还包括崩解剂。

3.根据权利要求1或2所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述掩味部分还包括润滑剂和/或表面活性剂。

4.根据权利要求2所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

以重量百分比计，所述含药部分包括20％～60％的所述非索非那定或其药用盐、1％～20％的所述释放阻滞剂、0.5％～10％的所述粘合剂、20％～70％的所述填充剂和0.1％～10％的所述崩解剂，优选包括25％～50％的所述非索非那定或其药用盐、2％～10％的所述释放阻滞剂、0.5％～5％的所述粘合剂、35％～60％的所述填充剂和1％～5％的所述崩解剂，更优选包括35％～50％的所述非索非那定或其药用盐、2.5％～5％的所述释放阻滞剂、0.5～2％的所述粘合剂、45％～60％的所述填充剂和2～3.5％的所述崩解剂。

5.根据权利要求3所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

以重量百分比计，所述掩味部分包括30％～80％的所述掩味聚合物、5％～30％的所述增塑剂、5％～40％的所述抗粘剂、1％～20％的所述润滑剂和0.01％～0.1％的所述表面活性剂，优选包括45％～65％的所述掩味聚合物、10％～20％的所述增塑剂、15％～35％的所述抗粘剂、2％～15％的所述润滑剂和0.01％～0.08％的所述表面活性剂，更优选包括55％～65％的所述掩味聚合物、10％～15％的所述增塑剂、20％～30％的所述抗粘剂、2％～10％的所述润滑剂和0.01％～0.05％的所述表面活性剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述非索非那定或其药用盐为非索非那定或盐酸非索非那定，优选盐酸非索非那定；

所述释放阻滞剂为纤维素类聚合物，优选乙基纤维素；

所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯醇和淀粉，优选羟丙基纤维素；

所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸，优选蔗糖；

所述掩味聚合物为胃溶型聚合物，优选胃溶型丙烯酸树脂类聚合物，更优选尤特奇E100或尤特奇EPO；

所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、甘油单辛酸酯和聚乙二醇6000，优选聚乙二醇6000；

所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，优选滑石粉。

7.根据权利要求2或4所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素，优选交联聚维酮。

8.根据权利要求3或5所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和微粉硅胶，优选硬脂酸；

所述表面活性剂选自吐温、司盘、卵磷脂、十二烷基硫酸钠和多库酯钠，优选多库酯钠。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的非索非那定掩味颗粒，其特征在于，

所述非索非那定掩味颗粒还包括介于所述含药部分和所述掩味部分之间的隔离部分；

所述隔离部分包括纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂。

10.一种非索非那定掩味组合物，其包括根据权利要求1至9中任一项所述的非索非那定掩味颗粒和空白颗粒；

以重量百分比计，所述非索非那定掩味组合物包括10％～50％的所述掩味颗粒和50％～90％的所述空白颗粒，优选包括15％～30％的所述掩味颗粒和70％～85％的所述空白颗粒，更优选包括15％～20％的所述掩味颗粒和80％～85％的所述空白颗粒；

所述空白颗粒包括甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂。

11.根据权利要求10所述的非索非那定掩味组合物，其特征在于，

当所述空白颗粒包括所述助悬剂时，以重量百分比计，所述空白颗粒包括70％～98％的所述甜味剂、1％～20％的所述粘合剂和1％～15％的所述助悬剂，优选包括80％～95％的所述甜味剂、1％～10％的所述粘合剂和2％～10％的所述助悬剂，更优选包括90％～95％的所述甜味剂、1％～5％的所述粘合剂和2％～7％的所述助悬剂。

12.根据权利要求10或11所述的非索非那定掩味组合物，其特征在于，

所述甜味剂选自乳糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、丁磺氨钾和甘草酸二钾，优选蔗糖；

所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯醇和淀粉，优选羟丙基纤维素；

所述助悬剂选自黄原胶、胶态微晶纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、白芨胶、果胶、明胶、瓜尔树胶、角叉菜胶、淀粉、海藻酸钠、甲壳素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆和微晶纤维素等，优选胶态微晶纤维素，更优选微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。

13.一种非索非那定掩味制剂，其包括根据权利要求10至12中任一项所述的非索非那定掩味组合物以及任选的外加辅料；

以重量百分比计，所述非索非那定掩味制剂包括95％～99.5％的所述非索非那定掩味组合物和0.5％～5％的所述外加辅料，优选包括97.5％～99.5％的所述非索非那定掩味组合物和0.5％～2.5％的所述外加辅料，更优选包括99％～99.5％的所述非索非那定掩味组合物和0.5％～1％的所述外加辅料；

所述外加辅料包括助流剂和/或矫味剂；

以重量百分比计，所述外加辅料包括30％～70％的所述助流剂和30％～70％的所述矫味剂，优选包括40％～60％的所述助流剂和40％～60％的所述矫味剂，更优选包括50％的所述助流剂和50％的所述矫味剂。

14.根据权利要求13所述的非索非那定掩味制剂，其特征在于，

所述助流剂选自二氧化硅、硬脂酸或其盐、滑石粉、蜡、甘油酯、轻质矿物油、聚乙二醇、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠等，优选二氧化硅；

所述矫味剂选自甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、糖精、糖精钠和蔗糖。

15.根据权利要求13或14所述的非索非那定掩味制剂，其特征在于，

所述非索非那定掩味制剂为颗粒剂或干混悬剂，优选干混悬剂。

16.根据权利要求1至9中任一项所述的非索非那定掩味颗粒、根据权利要求10至12中任一项所述的非索非那定掩味组合物或根据权利要求13至15中任一项所述的非索非那定掩味制剂在制备抗过敏剂、抗组胺剂和/或支气管扩张剂中的用途。

17.根据权利要求1至9中任一项所述的非索非那定掩味颗粒的制备方法，其包括：

1)将非索非那定或其药用盐与释放阻滞剂、粘合剂、填充剂以及任选的崩解剂混合后进行制粒，得到含药部分；

2)任选地，先将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂配制成隔离包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分进行包衣，得到包覆有隔离部分的含药部分；和

3)先将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂配制成掩味包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分或步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分进行包衣，得到非索非那定掩味颗粒。

18.根据权利要求10至12中任一项所述的非索非那定掩味组合物的制备方法，其包括：

1)将非索非那定或其药用盐与释放阻滞剂、粘合剂、填充剂以及任选的崩解剂混合后进行制粒，得到含药部分；

2)任选地，先将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂配制成隔离包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分进行包衣，得到包覆有隔离部分的含药部分；

3)先将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂配制成掩味包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分或步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分进行包衣，得到非索非那定掩味颗粒；

4)将甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂混合后进行制粒，得到空白颗粒；和

5)将步骤3)中得到的非索非那定掩味颗粒与步骤4)中得到的空白颗粒混合，得到非索非那定掩味组合物。

19.根据权利要求13至15中任一项所述的非索非那定掩味制剂的制备方法，其包括：

1)将非索非那定或其药用盐与释放阻滞剂、粘合剂、填充剂以及任选的崩解剂混合后进行制粒，得到含药部分；

2)任选地，先将纤维素类聚合物以及任选的增塑剂和/或抗粘剂配制成隔离包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分进行包衣，得到包覆有隔离部分的含药部分；

3)先将掩味聚合物与增塑剂、抗粘剂以及任选的润滑剂和/或表面活性剂配制成掩味包衣液，再对步骤1)中得到的含药部分或步骤2)中得到的包覆有隔离部分的含药部分进行包衣，得到非索非那定掩味颗粒；

4)将甜味剂、粘合剂以及任选的助悬剂混合后进行制粒，得到空白颗粒；

5)将步骤3)中得到的非索非那定掩味颗粒与步骤4)中得到的空白颗粒混合，得到非索非那定掩味组合物；和

6)将步骤5)中得到的非索非那定掩味组合物以及任选的外加辅料总混后进行制剂步骤，得到非索非那定掩味制剂。

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