CN115721613B - 一种含有盐酸非索非那定的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸非索非那定的药物组合物及其制剂；研究得到一种新的含有盐酸非索非那定的药物组合物，该药物组合物中，通过盐酸非索非那定原料，与填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、pH调节剂、润滑剂组合之后，按照特殊工艺制备成的颗粒剂，具有有关物质变化小，稳定性好，显著高于质量标准的要求。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸非索非那定的药物组合物及其制剂。
背景技术
非索非那定是第三代H1受体拮抗剂，是特非那丁的羧基化代谢物，它选择性地阻断受H1受体，具有良好的抗组胺作用，但无抗5-羟色胺，抗胆碱和抗肾上腺素作用。动物研究表明，非索非那定片在致敏豚鼠可选择性地抑制抗原引起的支气管痉挛；在大鼠可抑制腹膜肥大细胞释放组胺；它没有反副交感社经生理作用或α-肾上腺素受体阻断作用；而且非索非那定没有镇静作用及其他中枢神经系统作用。因此它不能通过血脑屏障，不阻断动物心肌细胞的钾通道；不会影响患者心脏功能的潜在的再极化，不会使QT间期延长而产生心脏毒性。非索非那定口服后吸收迅速，口服单剂量后约1～3小时血药浓度达峰值，口服本品60mg、120mg和180mg后，药物血清峰浓度Cmax分别为142ng/ml、427ng/ml和494ng/ml。非索非那定蛋白结合率约为60～70％。非索非那定不能通过血脑屏障，几乎不代谢，仅有5％剂量的药物经肝脏代谢为酮酸代谢物，其余大部分药物以原型由尿和粪便排泄，其中约口服剂量的11％由尿排泄，80％的药物由粪便排泄，非索非那定的消除半衰期约为14.4小时。
非索非那定有很强烈的苦味，不适合开发成易于儿童服用的制剂-口服液或颗粒剂，目前对非索非那定掩味的方法有以下几种：1、CN 101836965 A以Eudragit E等为掩味材料，采用溶剂蒸发法形成了固体分散体制备药物包合物；2、CN 102958515 A以水不溶性聚合物乙基纤维素等为掩味材料，用有机溶剂环己烷或者其它烃溶剂溶解，加入相诱导剂聚乙烯等，通过相分离法制备微胶囊；3、CN1592622，CN 102885791，CN 102512389，EP1458387B1等采用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素等对含药颗粒或微丸进行流化床包衣掩味；4、CN101756979，CN101822646加入矫味剂来掩味；5、专利US20030170310A1以形成药物-离子交换树脂复合物来掩味。但上述掩味技术仅仅从主观掩味方面去研究，而没有充分研究掩味辅料对于制剂的性质，因此，研究新的非索非那定制剂具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人通过多次创造性的试验，申请人研究得到一种新的含有盐酸非索非那定的药物组合物，该药物组合物中，通过盐酸非索非那定原料与填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、pH调节剂、润滑剂组合之后制备成的颗粒剂，按照本发明的制备，得到制剂，具有有关物质变化小，稳定性好，显著高于质量标准的要求。
本发明通过下述技术方案实现。
一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，该药物组合物含有盐酸非索非那定原料、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、pH调节剂、润滑剂。
所述的一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其中盐酸非索非那定原料25-35重量份、填充剂200-1600重量份、崩解剂10-60重量份、粘合剂10-50重量份、增溶剂1-7重量份、pH调节剂2-7重量份、润滑剂1-7重量份。
所述一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其中盐酸非索非那定原料30重量份、填充剂890.27重量份、崩解剂40重量份、粘合剂30重量份、增溶剂2.5重量份、pH调节剂2.23重量份、润滑剂5重量份。
所述的一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其中填充剂为蔗糖和木糖醇，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为聚维酮K30，增溶剂为泊洛沙姆，pH调节剂为氢氧化钠。
其中蔗糖与木糖醇的重量比为：2:1
所述的一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
所述一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，该药物组合物制备成颗粒剂。
所述一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其中所述颗粒剂的制备方法为：
润湿剂配制：
(1)盐酸非索非那定原料用95％乙醇溶解，首先将处方量95％乙醇水浴加热至40℃。然后缓慢加入处方量盐酸非索非那定，在搅拌下，持续搅拌至原料溶解无可视未溶解团块，完全溶解后加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆完全溶解无可视未溶解团块；
(2)称取处方量氢氧化钠，缓慢加入至纯化水中，加入过程中不断搅拌，配制成氢氧化钠水溶液，待溶解完全后，将氢氧化钠水溶液缓慢滴入原料与泊洛沙姆溶液中，氢氧化钠溶液滴加完成后继续搅拌10～20min，将析出的晶体分散均匀；
得到配置好的润湿剂。
制粒：
将称量好的蔗糖和木糖醇，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K30加入湿法混合制粒机中，将物料混合均匀后，将配置好的润湿剂加入湿法混合制粒机中，润湿剂剂加入完毕，进行制粒；
湿整粒：
将制得颗粒加入整粒机中，过φ2.0筛网进行湿整粒，整粒转速20rpm；
干燥：
待多功能沸腾制粒机桶内温度达到55±5℃时将湿整粒完成的颗粒加入多功能沸腾制粒机中，初始设定排风速率25Hz，观察物料状态，对排风速率进行调整确保物料能够良好流化；记录干燥过程中进风温度范围，排风温度范围，桶内温度范围，风机频率调整数值以及干燥时间。干燥完成，出料过24目筛。
本发明具有下述所述的有益的技术效果：
(1)本发明采用新的制剂的制备方法，获得新的盐酸非索非那定颗粒剂，具有更好的稳定性。
(2)本发明采用盐酸非索非那定原料，与填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、pH调节剂、润滑剂组合之后制备成的颗粒剂，具有掩味的作用。
(3)本发明对于现有技术的贡献是：采用新的制剂工艺方法，不仅仅是做到掩味作用，还对于制剂的稳定性具有更好的作用。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
表1 处方组成
产品工艺
润湿剂配制：
(1)盐酸非索非那定原料用95％乙醇溶解，首先将处方量95％乙醇水浴加热至40℃。然后缓慢加入处方量盐酸非索非那定，在搅拌下，持续搅拌至原料溶解无可视未溶解团块，完全溶解后加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆完全溶解无可视未溶解团块；
(2)称取处方量氢氧化钠，缓慢加入至纯化水中，加入过程中不断搅拌，配制成氢氧化钠水溶液，待溶解完全后，将氢氧化钠水溶液缓慢滴入原料与泊洛沙姆溶液中，氢氧化钠溶液滴加完成后继续搅拌10～20min，将析出的晶体分散均匀；
制粒：
将称量好的蔗糖和木糖醇，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K30加入湿法混合制粒机中，将物料混合均匀后，将配置好的润湿剂加入湿法混合制粒机中，润湿剂剂加入完毕，进行制粒；
湿整粒：
将制得颗粒加入整粒机中，过φ2.0筛网进行湿整粒，整粒转速20rpm；
干燥：
待多功能沸腾制粒机桶内温度达到55±5℃时将湿整粒完成的颗粒加入多功能沸腾制粒机中，初始设定排风速率25Hz，观察物料状态，对排风速率进行调整确保物料能够良好流化；记录干燥过程中进风温度范围，排风温度范围，桶内温度范围，风机频率调整数值以及干燥时间。干燥完成，出料过24目筛。得到颗粒剂。
原辅料按照一定比例制备处方1，然后分别放置高温60℃、高湿92.5％RH、光照90um/cm2条件下考察稳定性情况，具体数据见下表。从数据可以得出两个处方自制样品在高温、高湿、光照条件下稳定性均较好。
表2 稳定性数据统计
参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行原辅料相容性试验，根据辅料经验用量分析原料与各辅料的处方比例，取原料与各辅料适量，以一定的比例混合均匀，在高温(60℃、40℃、30℃)，高湿(92.5％RH、75％RH)条件下放置30天，分别于0天、15天、30天取样，光照(5000lx)条件下放置10天，分别于0天、5天、10天取样，考察性状、含量、有关物质、吸湿增重的变化。其中泊洛沙姆188熔点在52℃～57℃，故高温条件选择40℃、30℃。具体试验结果见下表。
表2 非所非那定与辅料相容性的试验结果
从上述结果可以得出，盐酸非索非那定原料药在高温、高湿、光照条件下均具有较好的稳定性。盐酸非索非那定和各辅料相容性均相对较好，在高温、高湿、光照条件下总杂与室温条件下相当。
注：1、含量测定方法
试验方法：HPLC法(中国药典2020版四部通则0512)
试验条件：
试验仪器：高效液相色谱仪、电子天平、pH计
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl(250mm×4.6mm，5μm)；
用具：量瓶、移液管、注射器、微孔滤膜
试剂：乙腈、磷酸二氢钠二水合物、高氯酸钠、磷酸、三乙胺
对照品：盐酸非索非那定对照品
流动相：乙腈-磷酸缓冲液-三乙胺(350：650：3)；磷酸缓冲液：称取磷酸二氢钠二水合物7.51g，高氯酸钠0.84g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀，用磷酸调节pH2.0±0.1。
柱温：35℃
流速：1.5ml/min
检测器：UV检测器
检测波长：220nm
进样体积：20μl
供试品溶液配制：内容物置研钵中，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸非索非那定30mg)，置100ml量瓶中，加溶剂80ml，超声2min，待冷却至室温，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液2ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液配制：取盐酸非索非那定对照品6mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。
具体试验操作：精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算含量，应符合规定。
计算公式：
式中
As对照品溶液峰面积；
Au供试品溶液峰面积；
Cs为对照品浓度，mg/ml；
称样量，mg；
规格30mg。
2、有关物质1分析方法
试验方法：HPLC法(中国药典2020年版四部通则0512)
试验条件：
试验仪器：高效液相色谱仪、电子天平、pH计
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl(250mm×4.6mm，5μm)
用具：量瓶、移液管、注射器、微孔滤膜
试剂：乙腈、磷酸二氢钠二水合物、高氯酸钠、磷酸、三乙胺
流动相：乙腈-磷酸缓冲液-三乙胺(350：650：3)；磷酸缓冲液：称取磷酸二氢钠二水合物7.51g，高氯酸钠0.84g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀，用磷酸调节pH2.0±0.1。
柱温：35℃
流速：1.5ml/min
检测器：UV检测器
检测波长：220nm
进样体积：20μl
具体操作：
系统适用性试验：取盐酸非索非那定及非索非那定杂质A对照品适量，置同一量瓶中，用乙腈-磷酸缓冲盐溶液(50：50)配制成非索非那定对照品浓度为0.06mg/ml和非索非那定杂质A浓度为0.005mg/ml的混合溶液。
供试品溶液的：取含量测定项下研细的盐酸非索非那定颗粒适量(相当于盐酸非索非那定25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂(流动相)20ml，超声2min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过。
对照品溶液储备液：取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液储备液。
杂质对照溶液储备液：取非索非那定杂质A对照品8mg和非索非那定脱羧杂质对照品3mg，精密称定，置同一200ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照溶液储备液。
对照溶液：取对照溶液储备液1ml置10ml量瓶中，加杂质对照溶液储备液1ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
具体操作：取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算方法：外标法计算非索非那定杂质A和脱羧杂质，主成分自身稀释对照法计算其他杂质。
外标法计算公式：
式中
As对照品溶液中非索非那定杂质A或脱羧杂质峰面积；
Au供试品溶液中非索非那定杂质A或脱羧杂质峰面积；
Cs为对照品浓度，mg/ml；
M为称样量，mg；
自身稀释对照法计算公式：
杂质总量(％)＝∑i
式中
Ai供试品中杂质峰面积；
At非索非那定对照溶液峰面积；
3、有关物质2分析方法
试验方法：HPLC法(中国药典2020年版四部通则0512)
试验条件：
试验仪器：高效液相色谱仪、电子天平、pH计
色谱柱：Agilent EC-C18 poroshell 120(4.6mm×150mm 4μm)
用具：量瓶、移液管、注射器、微孔滤膜
试剂：乙腈、磷酸二氢钠二水合物、高氯酸钠、磷酸、三乙胺
流动相：流动相A：流动相B(72:28)；流动相A为缓冲盐-三乙胺(1000:3)，流动相B为乙腈-三乙胺(1000:3)，磷酸缓冲液为称取磷酸二氢钠二水合物7.51g，高氯酸钠0.84g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀，用磷酸调节pH2.0±0.1。
柱温：25℃
流速：1.5ml/min
检测器：UV检测器
检测波长：220nm
进样体积：20μl
供试品溶液的制备：取含量测定项下研细的盐酸非索非那定颗粒(相当于盐酸非索非那定25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂(乙腈-缓冲液(1:1))20ml，超声2min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过。对照溶液配制精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密取1ml置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
具体操作：取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算方法：主成分自身稀释对照法计算。
自身稀释对照法计算公式：
杂质总量(％)＝∑i
式中
Ai供试品中杂质峰面积；
At非索非那定对照溶液峰面积；
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所做的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种含有盐酸非索非那定的药物组合物，其特征在于该药物组合物为：折干折纯的盐酸非索非那定30mg，蔗糖593.51mg，木糖醇296.76mg，交联羧甲基纤维素钠40mg，聚维酮K30 30mg，泊洛沙姆2.5mg，氢氧化钠2.23mg，硬脂酸镁5mg；药物组合物制备成颗粒剂，该颗粒剂的制备方法为：
润湿剂配制：
(1)盐酸非索非那定原料用95％乙醇溶解，首先将处方量95％乙醇水浴加热至40℃，然后缓慢加入处方量盐酸非索非那定，在搅拌下，持续搅拌至原料溶解无可视未溶解团块，完全溶解后加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆完全溶解无可视未溶解团块；
(2)称取处方量氢氧化钠，缓慢加入至纯化水中，加入过程中不断搅拌，配制成氢氧化钠水溶液，待溶解完全后，将氢氧化钠水溶液缓慢滴入原料与泊洛沙姆溶液中，氢氧化钠溶液滴加完成后继续搅拌10～20min，将析出的晶体分散均匀；
制粒：将称量好的蔗糖，木糖醇，交联羧甲纤维素钠，聚维酮K30加入湿法混合制粒机中，将物料混合均匀后，将配置好的润湿剂加入湿法混合制粒机中，润湿剂加入完毕，进行制粒；
湿整粒：将制得颗粒加入整粒机中，过φ2.0筛网进行湿整粒，整粒转速20rpm；
干燥：
待多功能沸腾制粒机桶内温度达到55±5℃时将湿整粒完成的颗粒加入多功能沸腾制粒机中，初始设定排风速率25Hz，观察物料状态，对排风速率进行调整确保物料能够良好流化；记录干燥过程中进风温度范围，排风温度范围，桶内温度范围，风机频率调整数值以及干燥时间；干燥完成，出料过24目筛；得到颗粒剂。
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