CN109419779B

CN109419779B - 一种盐酸索他洛尔制剂

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Publication number: CN109419779B
Application number: CN201710786895.XA
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 秦启飞; 刘阿利
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2017-09-04
Filing date: 2017-09-04
Publication date: 2021-05-25
Anticipated expiration: 2037-09-04
Also published as: CN109419779A

Abstract

本发明公开了一种盐酸索他洛尔制剂。本发明将活性成分盐酸索他洛尔微粉化，与羧甲基纤维素钙、海藻酸钠以及填充剂、润滑剂混合，制粒，干燥，包衣制备成胃溶片，提高了盐酸索他洛尔的溶出度及稳定性，患者服用后吸收迅速，缩短血药达峰时间。制备过程选用的辅料种类少，毒性低，且工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种盐酸索他洛尔制剂

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸索他洛尔片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸索他洛尔是唯一同时具备β受体阻滞作用及Ⅲ类动作电位(ADP)延长作用的抗心律失常药物，也可用于治疗心绞痛和高血压。该药1966年首次合成，1992年被FDA批准上市，由于疗效显著、药效稳定、不良反应极少，获得临床上广泛认可，被用作治疗窦性心律和房颤的一线药物。盐酸索他洛尔化学名为(R,S)-4’-(1-羟基-2-异丙氨基乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐，结构式如下：

目前，已经上市的盐酸索他洛尔药物剂型主要有片剂和注射液。注射液起效迅速，多用于重症患者的治疗，但其多采用静脉推注方式，用药时间长，给患者带来诸多不便。市场上的普通片剂携带方便，但临床数据显示溶出速率低，口服后2-3h后血药浓度才能达峰值，对于突发的严重心律失常患者不能及时救治。

因此，选择合适的辅料并对制备工艺进行合理优化，以解决盐酸索他洛尔片溶出度差、起效慢的问题，对加强该药物的临床应用具有积极意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，通过对辅料类型和制备工艺进行优化，提供一种崩解速度快、溶出度高、稳定性好的盐酸索他洛尔片，该药物成分简单，服用后吸收快、血药浓度达峰时间短，显著提高药效。

本发明采用羧甲基纤维素钙、海藻酸钠作为联合崩解剂，选取合适的填充剂、润滑剂制粒，干燥，加入润滑剂压片，再进行包衣后制得盐酸索他洛尔片。

本发明所述的盐酸索他洛尔片，包含下述组分：

优选地，

优选的，如上所述联合崩解剂海藻酸钠的用量为羧甲基纤维素钙用量的13％～120％。

优选的，如上所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、硫酸钙二水物中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、十二烷基硬脂酸钠中的一种或者几种。本发明的另一目的是提供一种制备上述盐酸索他洛尔片的方法，包括如下步骤：

1)将盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与崩解剂、填充剂混合均匀；

2)步骤1)的混合物与适量的粘合剂混合均匀制软材，过20目，干燥；

3)将步骤2)中干燥后的颗粒与润滑剂混合压片，得盐酸索他洛尔素片；

4)将羟丙甲纤维素、聚维酮、滑石粉加入纯化水中，搅拌，制成包衣液；

5)使用步骤4)的包衣液对步骤3)的素片进行包衣，得盐酸索他洛尔片。

优选的，如上所述的制备方法，步骤2)所述的粘合剂为：4％羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、15-30％淀粉浆中的一种或者多种。

优选的，如上所述的制备方法，步骤2)中所述的干燥温度为55-65℃。

优选的，如上所述的制备方法，步骤5)的包衣过程为：将步骤3)中所述素片放入多功能包衣机，预热至60-65℃；通过蠕动泵喷雾将步骤4)的包衣液均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，放冷。

优选的，如上所述的制备方法，所述的包衣增重1.0-4.5％，进一步优选为2.5％。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1)溶出度速率高，5min时达到80％以上，10min时基本完全溶解，血药浓度可在短时间内达到较高值，提高药物疗效；

2)稳定性好，可长期储存；

3)本发明采用的辅料种类少，毒性低，药物安全性高；

4)制备工艺采用一般的制剂设备，操作方便，易于工业化大生产。

具体实施例

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1：

1000片的处方

制备方法：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与10g羧甲基纤维素钙、4g海藻酸钠及120g填充剂混合均匀；

2)将粘合剂溶液与步骤1)的混合物混合制软材，过20目筛，55-65℃干燥4h；

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

4)将羟丙甲纤维素、聚维酮、滑石粉混合，加入纯化水，搅拌0.5-1h，制成混悬液；

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

6)将步骤1)中的混悬液通过蠕动泵喷雾均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，增重2.5％后停止包衣，放冷，即得。

实施例2：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与5g羧甲基纤维素钙、6g海藻酸钠及120g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

6)将步骤1)中的混悬液通过蠕动泵喷雾均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，增重1.0％后停止包衣，放冷，即得。

实施例3：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与15g羧甲基纤维素钙、2g海藻酸钠及120g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与0.5g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

6)将步骤1)中的混悬液通过蠕动泵喷雾均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，增重4.5％后停止包衣，放冷，即得。

实施例4：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与15g羧甲基纤维素钙、2g海藻酸钠及80g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

实施例5：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与5g羧甲基纤维素钙、4g海藻酸钠及160g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与1.5g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

对比实施例1：

1)将80g盐酸索他洛尔与20g羧甲基纤维素钙、8g海藻酸钠及120g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与0.2g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

对比实施例2：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与3g羧甲基纤维素钙、7g海藻酸钠及50g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与2.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

对比实施例3：

1)将80g盐酸索他洛尔与10g低取代羟丙基纤维素及50g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

6)将步骤1)中的混悬液通过蠕动泵喷雾均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，增重4％后停止包衣，放冷，即得。

对比实施例4：

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

4)将聚乙二醇、硬脂酸镁混合，加入纯化水，搅拌0.5-1h，制成混悬液；

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

6)将步骤1)中的混悬液通过蠕动泵喷雾均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，增重6.5％后停止包衣，放冷，即得。

对比实施例5：

1)将80g盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与15g交联聚乙烯吡咯烷酮及120g填充剂混合均匀；

3)将步骤2)的混合物与1.0g润滑剂混合压片，制成1000片。

5)将步骤3)中制得的素片加入多功能包衣机，预热至60-65℃；

验证实施例：

1.溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2015版第二部)，以900ml水为溶剂，转速为50转/分钟，依法操作，依次经5、10、15分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液作为供试品溶液，用水定量稀释成每lml中约含盐酸索他洛尔10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在波长228nm处测定吸光度；另取盐酸索他洛尔对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每l ml中约含10μg溶液，测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

2.有关物质测定：取盐酸索他洛尔适量(相当于盐酸索他洛尔50mg)，置25ml容量瓶中，加稀释剂[水(磷酸调节pH值至3.0):乙腈＝79:21]，定容，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，定量稀释制成每lml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％辛烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(79:21)为流动相；检测波长为228mn。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)。应符合规定。

表1实施例与对比实施例检查结果

从表1可知，本发明制得的盐酸索他洛尔片溶出度好，5min时大于80％，10min内基本溶出完毕，且有关物质总杂含量均在0.2％以内，而对比实施例中含量均匀度明显差于本发明，且溶出度也较低。

长期稳定性实验考察方法：在温度25±2℃、相对湿度60±5％条件下放置12个月，取样测定，考察本品各项检查的变化情况。

表2实施例与对比实施例检查结果

由表2结果可知：实施例各组溶出度、有关物质经长期实验后均没有明显变化。

对比实施例1、2改变组分比例，技术效果差于本发明。

对比实施例3改变崩解剂种类及用量，15min时溶出度仅79.3％。

对比实施例4改变包衣增重，长期稳定性实验显示溶出度15min时溶出度85.9％。

对比实施例5改变崩解剂种类及包衣增重，片剂溶出度低且单杂、总杂较高。

Claims

1.一种盐酸索他洛尔片，其特征在于，以重量比计算，包含下述组分：

盐酸索他洛尔 80份

羧甲基纤维素钙 10份

海藻酸钠 4份

填充剂 120份

润滑剂 1份

制备所述的盐酸索他洛尔片的方法，包括如下步骤：

1)将盐酸索他洛尔微粉化并过100目筛，与羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、填充剂混合均匀；

2)步骤1)的混合物与适量的粘合剂混合，制软材，过20目，干燥；

5)使用步骤4)的包衣液对步骤3）的素片进行包衣，包衣增重2.5%，得盐酸索他洛尔片。

2.如权利要求1所述的盐酸索他洛尔片，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、硫酸钙二水物中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的盐酸索他洛尔片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、十二烷基硬脂酸钠中的一种或者几种。

4.如权利要求1所述的盐酸索他洛尔片，其特征在于，步骤2）所述的粘合剂为：4%羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、15-30%的淀粉浆中的一种或者多种。

5.如权利要求1所述的盐酸索他洛尔片，其特征在于，步骤2）中所述的干燥温度为55-65℃。

6.如权利要求1所述的盐酸索他洛尔片，其特征在于，步骤5）的包衣过程为：将步骤3)中所述素片放入多功能包衣机，预热至60-65℃；通过蠕动泵喷雾将步骤4）的包衣液均匀包在素片上，喷雾过程控制进风温度为65-75℃，放冷。