KR20070040558A

KR20070040558A - 염산펙소페나딘 내용고형제 조성물 및 제조방법

Info

Publication number: KR20070040558A
Application number: KR1020050096051A
Authority: KR
Inventors: 정태능; 안흥만; 김영철; 이종권
Original assignee: 주식회사 드림파마
Priority date: 2005-10-12
Filing date: 2005-10-12
Publication date: 2007-04-17

Abstract

본 발명의 염산펙소페나딘 내용고형제 조성물은, 1) 염산펙소페나딘 5 ~ 45 중량%를 유효성분으로 함유하고, 2) 옥수수전분 10 ~ 25 중량%, 미결정셀룰로오스 10 ~ 25 중량% 및 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량%, 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%와, 3) 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 1차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%와 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이트, 산탄검 및 산화철로 구성된 2차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%를 함유하는 조성물로, 염산펙소페나딘의 용출률이 85 %에 도달하는 시간이 pH 1.2에서는 45 분 ~ 1 시간이내, pH 4.0에서는 4 ~ 5 시간, pH 6.8에서는 10 ~ 15 분, 물에서는 15 분 이내인 정제를 제조할 수 있다.

염산펙소페나딘(fexofenadineㆍHCl)

Description

염산펙소페나딘 내용고형제 조성물 및 제조방법{A solid pharmaceutical composition for internal use containing fexofenadineㆍHCl and its process}

본 발명은 염산펙소페나딘(fexofenadineㆍHCl)을 유효성분으로 함유하는 내용고형제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

염산펙소페나딘은 일반식 C₃₂H₃₉NO₄ㆍHCl로 표기되는 물질로서 분자량은 538.13 이며, H₁-수용체(H₁- receptor) 항히스타민제로서, 화학명은 (±)-4-[1-하이드록시-4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-부틸]-α,α-디메틸 벤젠아세트산 염산염[(±)-4-〔1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl〕-butyl〕-α,α-dimethyl benzeneacetic acid hydrochloride] 이며, 구조식은 다음과 같다.

염산펙소페나딘은, H₁-수용체(H₁-receptor) 항히스타민제로서, 1) 계절성 알레르기 (눈물이 나거나 가렵거나 충혈된 눈, 재채기, 콧물, 목구멍의 가려움증) 증상의 치료, 2) 만성적인 특발성 두드러기 같은 피부질환 (만성특발성 담마진)과 관련된 증상의 완화에 주로 이용되고 있다.

이러한 약리작용을 갖는 염산펙소페나딘 정제는 "알레그라^®" 라는 상품명으로 정제 및 캡슐제가 현재 시판되고 있다.

현재 시판중인 정제는 한국공고특허 등록번호 제10-405116호에 기재되어 있는 것과 같이 정제제조시 기제로 크로스카멜로스나트륨 , 겔화전분, 미결정셀룰로오즈, 포비돈, 락토즈 및 제라틴 등을 주로 사용하고 있으며, 정제제조의 일반적인 방법인 습식과립을 이용해 정제를 제조한다.

그러나, 한국공고특허 등록번호 제10-405116호에서 사용하는 결합제 및 부형 제를 이용해 염산펙소페나딘 정제를 제조할 경우에는, 1) 결합제인 겔화전분을 이용하여 과립을 제조할 경우 물에 대한 용해력 (찬물에서 10 % ~ 20 %)이 낮아 기제들과의 충분한 결합력을 유지시켜주지 못하고 용매가 겔화전분에 흡수되지 않아 연합물이 질어지는 현상때문에 연합 후 과립 제조시 과립의 경도가 낮아지는 연합물의 상태가 되고, 2) 이런 이유로 결합제인 겔화전분과 용매인 물의 양을 적당히 조절하기 위해 첨가하는 물의 양이나 물을 첨가 시 교반하는 시간에 대한 베리데이션(validation) 과정 등이 필요하고 이에 대한 기술 이 요구되며, 3) 이에 따라 과립제조시 혼합물에 물을 일정량씩 소분하여 분사하는 스프레이(spray)등의 공정상의 설비를 설치해야하며, 4) 이같은 문제로 인해 품질이 균일한 제품을 생산하기가 어렵고 특히 생체이용률과 직접 관련되는 약물의 흡수를 검증하는 생체외(in vitro)에서의 용출률에 많은 변화를 줄 수 있을 뿐 아니라 제제연구시 목표로 설정된 원하는 용출 조건에서의 용출률을 설정하는데 어려움 등의 일련의 문제가 있어 왔다.

본 발명은 이같은 기존 제제의 문제점을 해결하기 위하여 염산펙소페니딘 정제제조시 정제 전체중량대비 45 ~ 70 %의 물을 사용하여 옥수수전분을 과립공정 전에 미리 분산 및 열을 가해 팽윤시켜 결합액으로 사용함으로써 연합이 우수하고 용출률이 개선된 제제를 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 염산펙소페나딘이 전체 정제 중량대비 5 % ~ 45 %을 유효성분으로 함유하는 염산펙소페나딘 내용고형제, 특히 정제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 염산펙소페나딘 내용고형제 조성물은, 1) 염산펙소페나딘 5 ~ 45 중량%를 유효성분으로 함유하고, 2) 옥수수전분 10 ~ 25 중량%, 미결정셀룰로오스 10 ~ 25 중량% 및 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량%, 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%와, 3) 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 1차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%와 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이트, 산탄검 및 산화철로 구성된 2차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%를 함유하는 조성물이며, 그의 제조방법은,

1) 염산펙소페나딘 5 ~ 45 중량%, 옥수수전분 10 ~ 25 중량% 중 60 ~ 70 %에 해당하는 량, 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량% 중 60 ~ 70 %에 해당하는 량을 균질하게 혼합한 후,

2) 옥수수전분 잔여량을 정제수 45 ~ 70 중량%에 분산시키고 70 ~ 80 ℃에서 가온 팽윤시킨다음,

3) 1)의 혼합물에 2)의 결합액을 가하고 교반 후, 일정크기에 과립을 제조한 다음, 과립물의 수분의 양이 4.0 ~ 5.0 %가 되도록 건조시킨 후,

4) 3)의 과립물을 정립하고, 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 미결정셀룰로오스 10 ~ 25 중량%, 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량% 중 30 ~ 40 % 에 해당하는 량, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%와 함께 혼합한 후, 타정하고,

5) 타정된 나정에 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 1차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%로 코팅하고,

6) 1차 코팅된 정제에 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이트, 산탄검 및 산화철로 구성된 2차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%로 코팅하여 염산텍소페나딘 내용고형제를 제조한다.

본 발명은 염산펙소페나딘 정제 제조시 정제 전체중량대비 45 % ~ 70 %의 물을 사용해 옥수수전분을 과립 공정전에 미리 분산 및 열을 가해 팽윤시켜 과립제조공정에서 결합액으로 사용함으로써, 1) 과립제조시 염산펙소페나딘과 부형제가 혼합된 혼합물에 팽윤된 결합제가 흡수될 수 있도록 하였고, 2) 염산펙소페나딘 분말에 팽윤된 결합제가 분말과 분말 사이의 공극에 침투됨으로써 결합력이 우수한 연합물이 되도록 하였으며, 3) 이로 인해 과립시 과립물의 경도가 높아지는 효과를 얻을 수 있었으며, 4) 결합제로 사용되는 옥수수전분을 과립 제조시 혼합단계에서 전체사용량의 60 ~ 70 %를 사용하고 결합액 조제 단계에서 30 ~ 40 %를 사용함으로써 생체외(in vitro)에서 각각의 용출조건에 따라 염산펙소페나딘의 85 % 용출에 도달하는 시간이 pH 1.2에서는 45 분 ~ 1 시간이내, pH 4.0에서는 4 시간 ~ 5 시간, pH 6.8에서는 10 분 ~ 15 분, 물에서는 15 분 이내로 용출률 조정이 가능하였으며, 기존제품에 비해 염산펙소페나딘의 용출율이 3 % ~ 55 % 증가되는 특장점이 있었으며, 5) 과립제조시 결합제로서 겔화전분을 사용할 경우 물을 일정량씩 소분 해 분사하는 스프레이(spray) 등의 공정상의 설비를 설치하지 않을 수 있었고, 6) 용출률에 대한 재현성 및 품질이 균일한 제품을 생산할 수 있다는 특장점이 있다.

즉, 본 발명의 특징은 염산펙소페나딘 내용고형제 제조시 과립공정 단계에서 한국공고특허 등록번호 제10-405116호에 기재되어 있는 겔화전분이나, 제라틴과 같은 결합제를 이용함으로써 나타나는 문제점을 해결하기 위해 1) 가격도 겔화전분보다 저가이며, 2) 겔화전분은 수분을 빠르게 흡수함으로써 작업성이 불편하고 이를 방지하기 위해 물을 일정량씩 소분해 분사하는 스프레이(spray) 등의 공정상의 설비가 필요하지만 사용시 추가설비가 필요없고, 3) 겔화전분에 비해 국내에서 용이하게 수급이 가능하며, 4) 의약품 부형제로 널리 이용되는 옥수수전분을 이용한 것이며, 생체이용률에 대한 간접적인 측정방법인 생체외(in vitro)에서의 약물의 용출률을 조절하기 위하여 옥수수전분 10 ~ 25 중량% 사용하되, 제조단계별로 즉, 과립 제조시 혼합단계에서 옥수수전분의 전체사용량의 60 ~ 70 %를 사용하고, 결합액 조제 단계에서 30 ~ 40 %를 일정비율로 소분해 사용했고, 부형제인 저치환히드록시프로필 셀룰로오스는 혼합공정에서 전체사용량의 60 ~ 70 %을 사용하고, 최종혼합 단계에서 30 ~ 40 %을 사용한 것이다.

또 이와 더불어 미결정셀룰로오스 10 ~ 25 중량% 및 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량%를 생체이용률에 대한 간접적인 측정방법인 생체외(in vitro)에서의 약물의 용출률을 조절하기 위하여 사용하였는데 혼합분말 사이에 분말의 결합력을 우수하게 하기 위해, 1) 평균입자 크기가 160 ㎛ 이고, 2) 원료밀도(Bulk density)가 1.33 g/㎤ 이며, 3) 안식각이 36 °이고, 4) 최대 수분함유량이 5 %이내인 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose)를 10.0 % ~ 25.0 중량%를 사용하였고, 특히 정제의 결합력과 붕해력 조절을 위해 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량%를 제조단계별로, 즉 과립 제조시 혼합단계에서 저치환히드록시프로필 셀룰로오스의 전체사용량의 60 ~ 70 %를 사용하고 최종혼합 단계에서 30 ~ 40 %를 일정비율로 소분해 사용함으로써 염산펙소페나딘의 용출률이 85 % 도달하는 시간이 pH 1.2에서는 45 분 ~ 1 시간이내, pH 4.0에서는 4 시간 ~ 5 시간, pH 6.8에서는 10 분 ~ 15 분, 물에서는 15 분 이내로 용출률을 조절할 수 있었고, 시판되는 기존제품보다 용출률을 3 % ~ 55 % 증가시킬 수 있었다.

본 발명에서 사용한 저치환히드록시프로필 셀룰로오스는 히드록시 프로필 그룹의 치환도와 입자 크기에 따라 또 사용 목적에 따라 큰 입자크기인 LH-21, LH-22, 중간 치환 level의 LH-11, 작은 입자크기의 LH-30, 31, 32등으로 분류되는데 본 발명에서 염산펙소페나딘의 용출률을 85 % 도달하는 시간이 pH 1.2에서는 45 분 ~ 1 시간이내, pH 4.0에서는 4 시간 ~ 5 시간, pH 6.8에서는 10 분 ~ 15 분, 물에서는 15 분 이내로 조절하기 위해서 사용한 저치환히드록시프로필 셀룰로오스는 LH-11이 가장 적당하다.

이와 더불어 용출률 조절을 위해 본 발명에서는 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량% 등의 부형제를 사용했는데, 붕해제로서 전체중량대비 1.0 ~ 5.0 %를 사용하는 크로스포비돈은 1) 1 % 수용액의 pH가 5.0 ~ 8.0 이고, 2) 수분함량이 5.0 % 이하이며, 3) 건조감량이 0.4 % 이하이고, 4) 수용성 물질의 함유량이 1.5 % 이하이며, 5) 중금속이 0.001 % 이하, 6) 비닐피롤리디논의 함량이 0.1 % 이하, 7) 질소(Nitrogen) 함량이 11.0 ~ 12.8 % 인 것을 사용했고, 소수성화제(Hydrophobic agent)를 첨가함으로써 정제의 용출률을 조절하였는데 정제에 초기에 침투하는 수분을 억제시킴으로 급격한 용출률 증가현상을 방지하기 위하여 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%를 부형제로서 사용하였으며, 또한 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%를 사용함으로써 타정시 캡핑(Capping)이나 라미네이팅(laminating), 스프릿팅(splitting)의 현상을 방지할 수 있었으며 시판이 가능한 정제를 생산할 수 있었다.

또 이와 더불어 염산펙소페나딘의 수분에 대한 민감성을 방지하고 제조한 정제의 수분에 대한 안정성을 우수하게 하기위해 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 혼합물로 1차 코팅을 실시하고 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 구성된 혼합물로 2차 방습코팅을 함으로써 안정성이 우수하여 가속조건 및 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량의 경시변화가 거의 없고 일반적으로 보관기간이 경과됨에 따라 펙소페나딘 경구용제제에서 나타나는 붕해력 저하현상이 나타나지 않는 안정성이 우수한 제형을 개발할 수 있었다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

비교예 1 ~ 4 (본 실시예에서 사용량은 중량%를 의미한다.)

비교예별 처방을 하기 표 1에 기재하였다.

표 1

제조방법 : 비교예 1 내지 4의 처방량을 갖고 약전제제총칙 중 정제항에 준하여 제조하되, 한정당 제피용으로 에탄올(약전) 0.23 밀리리터 및 정제수(약전) 0.04 밀리리터를 이용하여 제조한다.

1) 염산펙소페나딘을 겔화전분과 혼합하고, 혼합물을 정제수에 연합, 제립화 한다음, 건조, 정립시키고,

2) 정립시킨 혼합물에 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 스테아린산마그네슘을 혼합한 후, 타정하고,

3) 나정을 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 포비돈, 산화티탄, 경질무수규산, 폴리에칠렌글리콜 400, 적색산화철 혼합물, 황색산화철 혼합물을 에탄올과 정제수에 용해시킨 코팅액으로 코팅하여 정제를 제조한다.

실시예 1 ~ 4 (본 실시예에서 사용량은 중량%를 의미한다.)

실시예별 처방을 하기 표 2에 기재하였다.

표 2

본 발명의 염산펙소페나딘 정제 제조방법은 표 2의 실시예 처방에 따라 다음과 같이 혼합, 결합액 제조, 연합, 건조, 정립, 후혼합, 타정, 코팅과정을 거친다.

1) 혼합

염산펙소페나딘, 전체 사용량의 60 ~ 70 % 옥수수전분, 전체 사용량의 60 ~ 70 % 저치환히드록시프로필 셀룰로오스를 정밀히 달아 25 호 체로 사과하고 혼합물을 혼합믹서에 투입하여 30 분 ~ 1 시간동안 균질하게 혼합한다.

2) 결합액의 제조

가온이 가능한 용기에 일정량의 물을 넣고 전체 사용량 중 잔량인 30 ~ 40 %의 옥수수전분을 정밀히 달아 교반기를 사용하면서 용기에 투입한다. 완전히 분산이 되면 용기에 열을 가해 혼합물의 온도가 70 ~ 80 ℃가 되도록 가온하면서 옥수수전분이 완전히 팽윤되도록 한다.

3) 연합 및 과립

혼합과정에서 제조한 혼합물에 결합액을 서서히 가하고 교반기를 이용해 교반하면서 연합물을 제조한 후 16 mesh체가 부착된 과립기를 이용해 과립을 제조한다.

4) 건조

과립공정 중에서 제조한 과립물을 건조온도가 60 ℃로 고정된 건조기에서 3 ~ 4 시간 건조시키고 건조물 5 g을 취해 105 ℃에서 5 분동안 건조시킬 때 수분의 양이 4.0 ~ 5.0 %가 되도록 한다.

5) 정립 및 후혼합

건조된 과립물을 16 mesh체가 부착된 정립기를 이용해 정립하고 혼합믹서에 투입 후 크로스포비돈, 전체 사용량중 잔량인 30 ~ 40 %의 저치환히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 이산화규소, 글리세릴베헤네이트을 넣고 5 분 ~ 10 분간 혼합한다.

6) 타정

후 혼합한 혼합물을 정제기를 이용해 통상의 방법으로 타정한다.

7) 제1차 코팅

타정이 완료된 나정에 대해 염산펙소페나딘 정제의 수분에 대한 안정성을 우수하게 하기 위해 통상의 방법을 이용해 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트의 혼합물로 1차 코팅을 실시한다.

8) 2차 코팅

1차 코팅이 완료된 정제에 대해 염산펙소페나딘 정제의 수분에 대한 안정성 을 우수하게 하기 위해 폴리비닐알콜, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철의 혼합물을 이용한 수계코팅을 실시한다.

실험예 1

정제의 붕해시험

대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험했다.

즉 타정 완료된 정제 6 정을 취해 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 수재되어 있는 시험기의 유리관에 1 정식 넣고 시험기를 미리 37±2 ℃의 온도와 액량(시험기가 최하로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면에 일치하도록 조절)을 조절한 비이커 중의 시험액에 담그고 1 분간 29 ~ 32 왕복의 속도 및 진폭 53 ~ 57 ㎜로 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 조용히 시험액에서 꺼내고 유리관내의 정제의 상태를 관찰한다.

이때 물을 시험액으로 하고 보조판을 넣어 30 분간 상하운동을 시킨 다음 관찰할 때 정제의 잔류물이 유리관내에 없거나 있더라도 해면상의 물질이라든가 또는 연질의 물질이 약간 있을 때에는 적합한 것으로 한다.(표 3 참조)

표 3. 붕해시험결과

소견 : 붕해시간이 빠를수록 품질이 우수한데, 비교예는 40초인데 본 발명의 실시예는 30초로 본 발명이 우수함을 알 수 있다.

실험예 2

정제의 경도시험

비교예 와 실시예 1 ~ 4의 제제에 대하여 각각 10 정씩을 취하여 PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736 정제의 경도측정 기기를 이용하여 평가했다.(표 4 참조)

표 4. 경도시험결과

소견 : 최소한 13 kp이상이어야 정제가 단단하여 코팅이 가능한데, 비교예는 13 kp인 반면 본 발명의 실시예는 16 kp로 높고 정제가 단단함에도 붕해가 빠름을 알 수 있다.

실험예 3

정제의 마손도시험

비교예 와 실시예 1 ~ 4의 제제에 대하여 각각 20 정씩을 취하여 PHARMA TEST PTB-411 serial No. 8736 마손도 측정기기를 이용하여 평가했으며 이때 정제를 넣은 드럼(drum)의 길이는 29 ㎝이며 4 분간 100 회전으로 회전시 충격으로 마 손하여 생기는 가루의 양을 측정했다.(표 5 참조)

표 5. 마손도시험결과

소견 : 정제의 코팅이 용이하도록 하기 위해서는 마손도가 0.1 % 이하일수록 좋은데, 비교예는 0.06 %인데 반하여 본 발명의 실시예는 0.04 %로 아주 낮아 정제가 단단하여 코팅과정에서 정제의 손실이 거의 없고, 기존 시판되는 정제에 비하여 단단한 물성을 갖고 있고, 인체에 복용시 쉽게 녹는 정제임을 알 수 있다.

실험예 4

제조 정제의 함량균일성 실험

경도 및 마손도, 붕해가 모두 시판제품으로 적당한 실시예 4)의 제조정제에 대해 함량균일성 실험 실시했다.

이 약 1 정을 취하여 0.03 M 초산용액 40 ㎖를 넣고 정제가 완전히 붕해될 때까지 교반한 후, 아세토니트릴 120 ㎖를 넣고 60 분간 교반시킨 후 아세토니트릴·0.03 M 초산용액 (75 : 25)의 희석용매를 가해 정확하게 200 ㎖이 되도록 한다. 이 액 5.0 ㎖를 정확히 취해 이동상^※ 으로 정확하게 200 ㎖로 하여 검액으로 한다. 따로 염산펙소페나딘 표준품 약 75 ㎎을 정밀하게 달아 아세토니트릴·0.03 M 초산 용액 (75 : 25)의 희석용매를 가해 정확하게 200 ㎖이 되도록 한다. 이 액 6.0 ㎖를 정확히 취해 100 ㎖ 용량플라스크에 넣고 이동상^※ 으로 표선까지 채워 표준액으로 하고 검액 및 표준품 20 ㎕를 가지고 다음의 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 검액 및 표준액의 피크면적 A_t 및 A_s를 구한다.

이동상^※:아세토니트릴 ·pH 5.25 초산염완충액 혼합액 (36 : 64)

pH 5.25 초산염완충액 : 0.03 M 초산액에 아세토니트릴·트리에 칠아민액(1 : 1) 15 ㎖를 넣어 1 L롤 하고 인산으로 pH 5.25로 맞춘다.

기기조건(표 6 참조)

표 6.

함량시험결과 : (표 7 참조)

표 7.

소견 : 제품기준인 95 ~ 105 %에 적합한 함량시험결과를 보였다.

실험예 5

가속조건에서의 함량 및 붕해도 안정성 실험

실시예 4의 제품을 가속조건에서 6 개월동안 보관하고 실험예 4에서 이용한 함량시험법으로 가속에서의 함량안정성 시험을 실시했고 실험예 1에서 사용한 붕해도 시험법을 이용해 붕해도를 측정했다.

가속조건:

ⓛ 35 ℃, RH 75 %

② 40 ℃, RH 75 %

가속 6개월 경과후 함량 및 붕해도 결과: (표 8 참조)

표 8

소견 : 제품의 36개월의 안정성을 검증하기 위하여 6개월간 가속조건에서 주성분 함량 및 붕해도를 측정하였는바, 모두 초기 제조단계와 변함없이 안정한 결과를 얻을 수 있었다.

실험예 6

제조 정제의 용출률 비교 실험 ( 생체외 ; in vitro)

본 발명의 시험약과 기존시판되는 정제와 비교용출시험을 실시하였으며, 1) 시험에 사용된 시험약과 대조약 (기존시판제품)의 함량은 표시량과의 차이가 5 % 이내인 것을 사용하였고, 2) pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물의 4 개 조건에서 각 대조약과 시험약은 12 개의 검체에 대해 시험하였으며, 3) 시험시간은 pH 1.2에서는 2 시간, 기타시험액에서는 6 시간 동안 측정하였고, 4) 대조약의 평균용출율이 85 %를 넘는 시점에서는 시험을 종료하였다.

<< 용출시험 조건>>

ㆍ 시험용기 : 대한약전 8 개정 제 2 법(패들법)

ㆍ 회전속도 : 50 rpm

ㆍ 시험액의 양 : 정제수 (900 mL)

ㆍ 시험액의 온도 : 37.5±0.5 ℃

ㆍ 시험액의 온도 : pH 1.2는 대한약전 제8개정 붕해시험법의 제 1 액,

pH 6.8은 분해시험법의 제 2 액, pH 4.0은 영국약전

phosphate Buffer, pH 4.0을 사용한다.

ㆍ 시작으로부터의 시간간격 : 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 60분,

90분, 120분, 180분, 240분 , 300분, 360분

염산펙소페나딘 표준품 90 mg을 정밀하게 달아 5 ㎖의 메탄올로 녹인 후 0.001 N 염산을 가해 900 ㎖로 하여 표준액으로 한다.

따로 용출 시험기의 12 개의 용기에 정해진 용량의 용출 매질을 채우고 용출 매질을 37.5±0.5 ℃로 가온한 후 12 개의 각 용기에 대조약이나 혹은 시험약을 1 정씩을 넣고 정해진 속도에서 용출시험기를 가동하면서 용기의 안쪽 바닥과 패들의 거리는 2.5±0.2 cm를 유지하도록 하고 정해진 시간 간격의 마지막에 10 mL를 취하고 Whatman filter pater no. 41 혹은 이와 동등한 것으로 여과하여 검액으로 한다. 이때 정해진 시간에 용출매질표면과 패들은 맨 윗부분의 중간 부분이면서 용기벽에서 1 cm이상 떨어진 부분에서 검액을 취한다.

검액 및 표준품 50 ㎕를 가지고 다음의 조건으로 액체크로마토그래프법에 따 라 시험하여 검액 및 표준액의 피크면적 A_t 및 A_s를 구한다.(표 9 참조)

표 9

용출시험결과 : (표 10 ~ 표 13 참조)

1) pH 1.2

표 10 (%)

2) pH 4.0

표 11 (%)

3) pH 6.8

표 12 (%)

4) 물

표 13 (%)

본 발명에 따르면, 염산펙소페나딘의 용출률이 85 %에 도달하는 시간이 pH 1.2에서는 45 분 ~ 1 시간이내, pH 4.0에서는 4 시간 ~ 5 시간, pH 6.8에서는 10 분 ~ 15 분, 물에서는 15 분 이내인 정제를 얻을 수 있고, 염산펙소페나딘의 수분에 대한 민감성을 방지하고, 제조한 정제의 수분에 대한 안정성을 우수하게 하기 위해 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 혼합물로 1차 코팅을 실시하고 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이크, 산탄검 및 산화철로 구성된 혼합물로 2차 방습코팅을 함으로써 안정성이 우수하여 가속조건 및 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량의 경시변화가 거의 없고 일반적으로 보관기간이 경과됨에 따라 펙소페나딘 경구용 제제에서 나타나는 붕해력 저하현상이 나타나지 않는 안정성이 우수한 제형을 개발할 수 있었다.

Claims

1) 염산펙소페나딘 5 ~ 45 중량%을 유효성분으로 함유하고, 2) 옥수수전분 10 ~ 25 중량%, 미결정셀룰로오스 10 ~ 25 중량% 및 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량%, 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%와, 3) 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 산화티탄, 에칠셀룰로오스 및 디에칠프탈레이트로 구성된 1차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%와 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이트, 산탄검 및 산화철로 구성된 2차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%를 함유하는 염산펙소페나딘 내용고형제 조성물.

4) 3)의 과립물을 정립하고, 크로스포비돈 1.0 ~ 5.0 중량%, 미결정셀룰로오 스 10 ~ 25 중량%, 저치환히드록시프로필 셀룰로오스 15 ~ 35 중량% 중 30 ~ 40 %에 해당하는 량, 이산화규소 0.1 ~ 5.0 중량%, 글리세릴베헤네이트 0.1 ~ 5.0 중량%와 함께 혼합한 후, 타정하고,

6) 1차 코팅된 정제에 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탈크, 레시틴, 알미늄레이트, 산탄검 및 산화철로 구성된 2차 코팅 혼합물 1.0 ~ 10.0 중량%로 코팅하여 염산펙소페나딘 내용고형제를 제조하는 방법.