KR20190034563A - 미분 톨카폰을 포함하는 서방성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미분 톨카폰, 방출 지연제 및 결합제를 포함하는 서방성 정제, 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정제, 상기 정제의 유효량을 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료 방법, 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 정제 형태의 약학적 조성물 및 상기 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미분 톨카폰 (micronized tolcapone)을 포함하는 서방성 조성물에 관한 것이다.
톨카폰으로 더 일반적으로 알려진 치료 화합물 (3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)(4-메틸페닐)메타논은 미국 특허 제5,236,952호에 기술되어 있다.
현재 시중에 판매되고 있는 톨카폰 제형은 100 mg 및 200 mg 필름 코팅 정제이다. 톨카폰은 TASMAR®이라는 브랜드명으로 많은 국가에서 판매되고 있다. TASMAR®은 경구 투여로 사용되는 정제이다. 상기 정제는 톨카폰의 과립화 및 상기 과립과 과립 외 부형제의 후속 혼합물의 제조를 포함하는 공정을 통해 제조된다. 이어, 혼합물은 즉시 방출형 정제로 압축된다.
예를 들어, 장기간동안 치료적 혈장 농도를 유지하고 최대 혈장 농도를 감소시키기 위해 톨카폰을 포함하는 지속 방출 정제가 필요하다. 특히, 직접 압축 공정에 의해, 즉 톨카폰 및 다른 부형제를 포함하는 과립제와 정제로 압축시키기 전에 상기 과립제와 과립 외 부형제의 후속 혼합물의 제조를 포함하지 않는 공정에 의해 제조될 수 있는 톨카폰을 포함하는 지속 방출 정제가 필요하다.
본 발명의 목적은 톨카폰용 서방성 제형을, 바람직하게는 정제의 형태로 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 직접 압축 공정을 이용하여 제조된 정제 형태의 서방성 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 톨카폰의 서방성 제형을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 치료를 위한 정제 형태의 약제를 제조하기 위한, 방출 지연제 및 결합제와 함께 미분 톨카폰의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 서방성 정제 형태의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 뜻밖에 미분 톨카폰을 포함하는 조성물은 미분되지 않은 형태의 톨카폰이 도입된 동일한 조성물보다 활성 성분을 느리게 방출하는 것으로 나타났기 때문에 미분된 톨카폰은 서방성 조성물의 제형에 이점을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
예를 들어 미분화에 의한 생성물의 입도 감소는 생성물의 비표면적을 증가시키고, 결과적으로 상기 생성물의 용해 속도의 증가로 이어지는 것으로 익히 알려져 있기 때문에 상기와 같은 것은 전혀 예상하지 못했던 것이다.
상기 톨카폰의 서방출용으로 설계된 조성물에 미분된 톨카폰을 사용하는 이점으로는 톨카폰이 미분되지 않은 형태로 사용되는 동일한 제형과 비교하여 생성물의 80% 방출에 필요한 시간이 연장될 수 있다는 것을 언급할 수 있다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 미분 형태의 톨카폰을 함유하는 개질된 방출 정제에 관한 것이다. 정제 중 톨카폰의 양은 조성물의 5 내지 80 중량%의 범위일 수 있다. 정제의 잔량은 적어도 하나의 방출 지연제로 구성될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 방출 지연제는 수용성, 수팽윤성 및/또는 수불용성 중합체이다. 특히 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체가 방출 지연제로서 유용하다. 전술한 정제는 유리하게는 직접 압축 공정을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 톨카폰의 서방성 정제의 제조 방법을 특징으로 한다. 특정 구체예에서, 톨카폰은 쌍원추형 드럼과 같은 임의의 혼합 장비를 사용하여 방출 지연제 및 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된다. 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 만들 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 상기한 제1 양태에 따른 정제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 치료를 위한 제1 양태에 정의된 바와 같은 정제 형태의 약제를 제조하기 위한, 방출 지연제 및 결합제와 함께 미분 톨카폰의 용도에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1 양태에서 정의된 바와 같은 정제 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 통합되어 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 예시적인 구체예를 묘사한다.
도 1은 실시예 3 및 4에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 예시적인 구체예에 대한 용해 프로파일을 도시한 차트를 나타낸다.
도 1은 실시예 3 및 4에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 예시적인 구체예에 대한 용해 프로파일을 도시한 차트를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 톨카폰, 방출 지연제를 포함하는 톨카폰의 서방성 정제 및 이 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 서방성 정제는 임의로 결합제, 가소제, 붕해제 및/또는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "정제"는 코팅되지 않거나 코팅된 모든 형태 및 크기의 압축된 약학적 제형을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율로 과도한 독성, 자극, 앨러지 반응 및 기타 문제가 되는 합병증 없이 포유동물, 특히 사람의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 특히, 인간 또는 수의학적 용도로 승인된 임의의 화합물이 "약학적으로 허용가능한" 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "톨카폰"은 톨카폰의 유리 페놀 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "미분 형태의 톨카폰" 및 "미분 톨카폰"은 Dv,0.9가 70 ㎛ 이하, 바람직하게는 60 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 55 ㎛ 이하인 고체 형태의 톨카폰을 지정하기 위해 구별없이 사용된다. Dv,0.9는 특히 소량 샘플용 습식 분산 장치 HYDRO 2000 SM을 구비한 Malvern 제의 입도 레이저 분석기 MASTERSIZER 2000을 사용하여 유럽 약전 (European Pharmacopeia)의 2.9.31 섹션에 기술된 일반적인 방법에 따라 측정할 수 있다.
톨카폰은 치료적 유효량 또는 농도로 본 발명의 정제에 존재한다. 그러한 치료적 유효량 또는 농도는 사용되는 치료 화합물 및 다루어지는 적응증에 따라 양 또는 농도가 변한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라, 톨카폰은 정제의 5 내지 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 톨카폰은 정제의 10 중량% 내지 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 톨카폰은 정제의 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 톨카폰은 정제의 약 30 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "서방성"은 경구 섭취 후 비교적 긴 기간, 예를 들어, 3 시간 이내, 바람직하게는 4 시간 이내, 보다 바람직하게는 5 시간 이내에, 톨카폰을 예를 들어 90% 이하, 바람직하게는 80% 이하로 서서히 방출하는 것과 같이, 경구 섭취 후 비교적 긴 기간에 걸쳐 톨카폰을 완만히 연속적으로 또는 지속적으로 방출하는 것을 지칭한다. 서방성에 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 5 시간 이내에 톨카폰을 90% 이하로 방출하는 것이다.
경구 섭취 후 정제로부터 톨카폰의 방출을 측정하는 것은 어렵기 때문에, 본 발명의 목적상, USP36 톨카폰 모노그래프의 조건에서 5 시간 후에 용해된 톨카폰의 비율이 정제 중 총 톨카폰 총량의 90% 이하, 바람직하게는 80% 이하인 경우에 정제는 "서방성" 프로파일을 나타내는 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 용어 "방출 지연제"는 경구 섭취시 정제로부터 톨카폰의 방출을 늦추는 임의의 재료 또는 물질을 지칭한다. 방출 지연제는 전형적으로 셀룰로오스 중합체이다.
본원에서 사용된 용어 "셀룰로오스 중합체"는 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르 (예: 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스), 하이드록시알킬셀룰로오스 (예: 하이드록시프로필셀룰로오스), 하이드록시알킬알킬셀룰로오스 (예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 셀룰로오스 프탈레이트 (예: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트) 및 셀룰로오스 숙시네이트 (예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 숙시네이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트)를 지칭한다.
본 발명의 일 구체예에서, "방출 지연제"는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이다.
본원에서 사용된 용어 "직접 압축"은 정제 또는 임의의 다른 압축 투여 형태가 제형의 성분들을 건식 블렌딩하고 건조 블렌드를 압축하여 제형을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 정제화 공정을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "적합한 혼합 장비"는 임의의 액체 또는 유체 성분의 부재하에 고체 성분을 블렌딩하기 위해 사용될 수 있는 장비를 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 장비의 예는 리본 블렌더, V 블렌더, 콘 스크류 블렌더, 스크류 블렌더, 더블 콘 블렌더, 플래니터리 믹서, 패들 믹서, 드럼 블렌더, 고전단 믹서 및 쌍원추형 드럼이다.
본원에서 사용된 용어 "직접 압축"은 다음 단계를 포함하는 배합 공정을 지칭한다:
(a) 2 이상의 고체 성분 (예컨대 톨카폰, 적어도 하나의 방출 지연제 및 임의로 결합제, 윤활제 및 기타 약학적으로 허용가능한 부형제)을 제공하는 단계;
(b) 액체 성분 부재하에 임의의 적합한 혼합 장비를 사용하여 단계 (a)의 성분들로 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물을 다이에 충전하고 펀치를 이용하여 이를 압축하는 단계.
본원에서 사용된 용어 "고체"는 실온 (25 ℃)에서 고체인 임의의 물질을 가리키고자 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "액체"는 실온 (25 ℃)에서 액체인 임의의 물질을 가리키고자 사용된다.
약학적으로 허용가능한 결합제의 예는 제한 없이 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정 셀룰로오스, 예컨대 FMC (Philadelphia, PA) 사제인 AVICEL PH, 수크로오스; 덱스트로오스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함한다. 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 65 중량%, 예를 들어 20 내지 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 윤활제의 예는 제한 없이 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘 및 산화마그네슘을 포함한다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 정제는 방출 지연제로서 셀룰로오스 중합체, 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제는 결합제로서 미세결정 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 정제의 제조에 사용된 톨카폰은 그의 Dv,0.9가 70 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 입도 분포를 갖는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제는 5 내지 80 중량%의 톨카폰을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 정제는 USP36 톨카폰 모노그래프의 조건에서 5 시간 후에 용해된 톨카폰의 비율이 정제 중 톨카폰 총량의 90% 이하인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 정제는 경구 섭취를 시작으로 하고 경구 섭취 후 5 시간을 끝으로 90% 이하가 방출되도록 톨카폰의 방출을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제의 제조에 사용된 톨카폰은 그의 Dv,0.5가 10 ㎛ 초과 80 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 입도 분포를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 정제는 톨카폰, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 미세결정 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 정제는 톨카폰, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 무수 콜로이드성 실리카를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 정제는 다음의 것을 포함한다:
a) 톨카폰 5 내지 80 중량%, 예를 들어 14 내지 41 중량%
b) 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 예를 들어, Methocel® K 100 M 20 내지 36%
c) 미세결정 셀룰로오스, 예를 들어, Vivapur® 102 8 내지 65 중량%, 예를 들어 36 내지 49 중량%
d) 탈크 0.1 내지 3 중량%, 예를 들면, 0.1 내지 1.4 중량%
e) 스테아르산마그네슘 0.03 내지 2 중량%, 예를 들어 0.03 내지 0.7 중량%
f) 무수 콜로이드성 실리카 0.06 내지 0.8 중량%, 예를 들어 0.26 내지 0.42 중량%.
본 발명의 일 구체예에서, 정제는 중량이 750 내지 850 mg이며,
a) 50 내지 500 mg, 예를 들어 250 내지 350 mg의 톨카폰
b) 160 내지 280 mg, 예를 들어 160 내지 260 mg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 예를 들어, Methocel® K 100 M
c) 50 내지 500 mg, 예를 들어, 260 내지 350 mg의 미세결정 셀룰로오스, 예를 들어, Vivapur® 102
d) 0.1 내지 20 mg, 예를 들어 0.1 내지 10 mg의 탈크
e) 0.2 내지 10 mg, 예를 들어 0.4 내지 6 mg의 스테아르산마그네슘
f) 0.6 내지 6 mg, 예를 들어 2 내지 3 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 가족성 아밀로이드 다발성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 연수막 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 심근병증과 같은 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 정제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a) 톨카폰, 방출 지연제 및 결합제를 제공하는 단계;
b) 임의로 단계 a)의 성분들을 5 mm 개구를 갖는 메쉬로 체질하는 단계;
c) 단계 b)의 성분들을 혼합하는 단계;
d) 단계 c)의 성분을 압축하여 정제를 형성하는 단계;
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
실시예
톨카폰의
입도 결정
입도 측정 (Dv,0.1, Dv,0.5, Dv,0.9 및 Dv,1.0)은 특히 소량 샘플용 습식 분산 장치 HYDRO 2000 SM을 구비한 Malvern 제의 입도 레이저 분석기 MASTERSIZER 2000을 사용하여 유럽 약전 (European Pharmacopeia)의 2.9.31 섹션에 기술된 일반적인 방법에 따라 측정할 수 있다.
- 재료:
- 샘플: 톨카폰 현탁액
- 굴절률: 1,59 (기본값)
- 분산제: 주사용수
- 굴절률: 1,33
- 사이클:
- 각 분량의 측정: 3
- 지연 시간: 12 초
- 펌프 교반 속도: 2500 rpm
- 측정 시간:
- 측정: 12 초 (3 회)
- 측정 스냅: 12000
- 백그라운드: 10 초
- 백그라운드 스냅: 10000
각 샘플에 대해 3 회 판독이 이루어진다.
용해도 측정
용해도 측정은 미국 약전 (US Pharmacopeia) USP 36에 기재된 프로토콜을 약간 변경 (예컨대 더 긴 시점)하여 수행한다.
측정에 사용된 특정 조건은 다음과 같다.
매질: 소듐 라우릴 설페이트 1%를 함유하는 pH 6.8 인산염 완충액 900 ml.
장치 2: 75 rpm
시간: 0 내지 1440 분의 다양한 간격
절차: 필요에 따라 매질로 적절히 희석시킨 시험 용액의 여과된 부분에 대해 약 271 nm의 최대 흡광도 파장에서의 UV 흡수를 사용하여 용해시킨 톨카폰의 양을, 동일 매질에서 기지 농도의 USP 톨카폰 RS를 가지는 표준 용액과 비교하여 결정한다. 각 정제에 용해된 톨카폰의 양을 계산한다.
일반사항. 하기 실시예에서 서방성 정제는 하기 방법을 사용하여 제조된다:
1. 성분들의 무게를 잰다.
2. 상기 성분들을 5 ㎜ 개구를 갖는 메시로 체질한다.
3. 상기 성분들을 쌍원추형 드럼에서 10 분동안 20 rpm의 회전 속도로 혼합한다.
4. 생성된 혼합물 800 mg을 슬롯 없이 19 mm × 10 mm로 측정된 직사각형 펀치로 편심 타정 프레스 BONALS에 프레스한다.
하기 실시예에서 미분되지 않은 톨카폰의 입도 분포는 하기 파라미터를 특징으로 한다:
하기 실시예에서 미분된 톨카폰의 입도 분포는 하기 파라미터를 특징으로 한다:
Dv,x 값은 입자에서 입자 부피의 x*100%가 이 값보다 작음을 나타낸다. 따라서, 54.33 ㎛보다 작은 Dv,0.9는 입자에서 입자 부피의 90%가 54.33 ㎛ 보다 작음을 나타낸다.
실시예
1:
(1) Methocel® K 100 M CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
실시예
2:
(1) Methocel® K 100 M CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
실시예
3:
(1) Methocel® K 100 M CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
실시예
4:
(1) Methocel® K 100 M CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
실시예
5
:
실시예
3 및 4의 조성물의 용해 프로파일
용해도 측정은 상기 "용해도 측정"이라는 제목 아래에 설명된 프로토콜에 따라 수행되었다. 얻은 데이터를 제한된 시간 간격 (50 분에서 650 분) 내에 용해 과정의 진전을 설명하기에 최적인 포텐셜 방정식 (potential equation) [Y(용해 %)=A·X(시간)B]에 조정시킨 간단한 회귀법으로 처리하였다.
얻은 결과는 다음과 같다:
실시예 3의 생성물:
조정된 모델의 분산 분석 (ANOVA) 결과로부터 시간의 함수로서 용해 2차 변동이 99.65%이고 관측된 값과 방정식의 도움으로 조정된 값 사이의 상관 계수 r = 0.9982이라는 것을 알 수 있다. 따라서, 실시예 3의 생성물의 용해 동역학은 계수 A = 2.0656 및 멱 B = 0.3887을 갖는 단순 포텐셜 회귀의 수학적 모델에 적합하다고 결론내릴 수 있다.
실시예 4의 생성물:
조정된 모델의 분산 분석 (ANOVA) 결과로부터 시간의 함수로서 용해 2차 변동이 99.72%이고 관측된 값과 방정식의 도움으로 조정된 값 사이의 상관 계수 r = 0.9986이라는 것을 알 수 있다. 따라서, 실시예 4의 생성물의 용해 동역학은 계수 A = 1.6295 및 멱 B = 0.4347을 갖는 단순 포텐셜 회귀의 수학적 모델에 적합하다고 결론내릴 수 있다.
포텐셜
선형 회귀로 조정된
실시예
3 및 4의 조성물의 용해 프로파일 간 비교
50 분 내지 650 분의 시간 간격 내에서 실시예 3 및 4의 제형의 용해 동력학간에 통계적으로 유의한 차이가 존재하는지를 결정하기 위해 각 실험값에 대해 95% 신뢰 구간에 기초하여 비교 통계 연구를 수행하였다. 이들 간격이 서로 겹치지 않는 범위에서는 (상기 예측 간격을 플롯팅하여 볼 수 있음), 각각의 제형에 대해 얻어진 용해 동역학 간에 유의적인 차이가 있다고 결론을 내릴 수 있었다.
95% 신뢰 구간에 대한 예측 간격과 실험값 및 조정된 모델의 표현이 도 1에 도시되어 있다.
연구된 전체 실험 범위에서, 실시예 3의 조성물에 대한 조정된 용해값은 95%의 신뢰 구간으로 실시예 4의 조성물에 대한 것보다 높다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 실시예 3의 조성물 (미분되지 않은 톨카폰 포함)은 실시예 4의 조성물 (미분된 톨카폰 포함)보다 더 높은 용해 속도를 나타낸다고 결론내릴 수 있다.
Claims (18)
- 미분 톨카폰, 방출 지연제 및 결합제를 포함하는 서방성 정제.
- 제1항에 있어서, 방출 지연제가 셀룰로오스 중합체인 정제.
- 제2항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 정제.
- 제3항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인 정제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 미세결정 셀룰로오스인 정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 제조에 사용된 톨카폰이 Dv,0.9가 70 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 입도 분포를 갖는 정제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 80 중량%의 톨카폰을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, USP36 톨카폰 모노그래프의 조건에서 5 시간 후에 용해된 톨카폰의 비율이 정제 중 톨카폰 총량의 90% 이하인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 섭취로 시작하여 구강 섭취 후 5 시간 내에 끝나는 기간 동안 90% 이하가 방출되도록 톨카폰 방출을 나타내는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 제조에 사용된 톨카폰이 Dv,0.5가 10 ㎛ 초과 80 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 입도 분포를 갖는 정제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 톨카폰, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 정제.
- 제11항에 있어서, 톨카폰, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 무수 콜로이드성 실리카를 포함하는 정제.
- 제12항에 있어서,
a) 톨카폰 5 내지 80%,
b) 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 예를 들어, Methocel® K 100 M 20 내지 36%,
c) 미세결정 셀룰로오스, 예를 들어, Vivapur® 102 8 내지 65%,
d) 탈크 0.1 내지 3%,
e) 스테아르산마그네슘 0.03 내지 2%,
f) 무수 콜로이드성 실리카 0.06 내지 0.8%,
를 포함하는 정제. - 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 정제.
- 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 정제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 정제 형태의 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증 치료용 약제의 제조를 위한, 방출 지연제 및 결합제와 조합된 미분 톨카폰의 용도.
- 트랜스시레틴-관련 아밀로이드증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 정제 형태의 약학적 조성물.
- a) 톨카폰, 방출 지연제 및 결합제를 제공하는 단계;
b) 임의로 단계 a)의 성분을 5 mm 개구를 갖는 메쉬로 체질하는 단계;
c) 단계 b)의 성분들을 혼합하는 단계;
d) 단계 c)의 성분을 압축하여 정제를 형성하는 단계;
를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조 방법.
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