CN103877041B - 一种吡罗昔康分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡罗昔康分散片及其制备方法和应用。本发明所述的吡罗昔康分散片由如下按照重量百分数计的组分组成:吡罗昔康2~20%,填充剂10~50%,崩解剂10~50%,酸化剂10~60%,粘合剂0.1~20%,润滑剂及助流剂0.1~30%。本发明所述分散片与普通片比较,本发明所述的吡罗昔康分散片中不含表面活性剂,其溶解性、分散性和崩解性亦良好,可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的吡罗昔康分散片,溶出度高,生物利用度好,体内分布迅速,质量稳定,口感好,其制备方法简单易行,适用于工业生产。
Description
发明领域
本发明涉及化学制药领域,具体涉及一种吡罗昔康分散片及其制备方法。
发明背景
关节炎是一种常见病、慢性病,其中以骨关节炎和类风湿性关节炎为主要形式。据报道,我国约有18%的人患有某种形式的关节炎,发病人数超过2亿。关节炎严重威胁着人类的健康,影响到患者的生活和工作,使有些患者生活不能自理,丧失劳动能力。有些患者活动受到限制,关节肿胀、僵硬和疼痛,严重者关节永久变形,是老年人致残的重要原因,因此需要及时治疗。
吡罗昔康(Piroxicam),又名炎痛喜康、吡氧噻嗪、安尔克、希普康、费啶,化学名为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,为非甾体消炎镇痛药,有抗炎、镇痛及解热作用,其作用略强于消炎痛。吡罗昔康通过抑制环氧合酶使组织局部前列腺素的合成减少,抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而发挥药理作用。用于缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。临床上用于急、慢性类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风性关节炎,特别适用于急性炎性疼痛治疗。也可用于急慢性牙周炎,牙周肿痛,拔牙术后痛。
现市场所售为吡罗昔康普通片剂,尚未见分散片相关文献报道,且未公开本发明所述的药物组分比例,也未采用酸化剂,本发明提供的吡罗昔康分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹,从而达到包埋的效果,崩解速度快,同时也提高了其生物利用度。
发明内容
本发明提供一种吡罗昔康分散片,是根据现有的吡罗昔康药物制剂形式要么添加表面活性剂对机体有刺激、且生物利用度不高等问题,要么没有采用酸化剂。本发明提供一种吡罗昔康分散片,采用酸化剂将其包裹或互相包裹,从而达到包埋的效果,并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比,意外地发现得到的分散片质量稳定,溶出快,体内分布迅速,生物利用度高,分散性、崩解性好,在1分钟内能够崩解完全,且本品不含表面活性剂,可减小对机体刺激。
一方面,本发明提供一种吡罗昔康分散片,其包含如下按照重量百分数计的组分:吡罗昔康0.2~20%,填充剂10~50%,崩解剂10~50%,酸化剂10~60%,粘合剂0.1~20%,润滑剂及助流剂0.1~30%。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其包含如下按照重量百分数计的组分:吡罗昔康2%,填充剂40%,崩解剂43%,酸化剂10%,粘合剂2%,润滑剂及助流剂3%。
在另一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其包含按如下重量百分数计的组分:
吡罗昔康20g
乳糖300g
交联聚乙烯吡咯烷酮90g
羧甲淀粉钠200g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸100g
微粉硅胶25g
硬脂酸镁7.5g
水175
95%乙醇114g
制成1000片。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其中,所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其中,所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其中,所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其中,所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康分散片,其中,所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。
另一方面,本发明涉及一种吡罗昔康分散片的制备方法,其包括如下步骤:(1)将吡罗昔康和药用辅料分别过筛;粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后,再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中,得到酸液;(2)吡罗昔康采用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀,加入粘合剂,混合,制成软材;(3)将软材过14~30目筛、40~60℃干燥,14~30目整粒;(4)加入润滑剂,混合均匀;(5)压片,制成吡罗昔康分散片。
在其中一些实施方案,本发明所述吡罗昔康分散片的制备方法,其中,步骤(2)中所述用酸液包埋是将吡罗昔康与酸液通过流化床包埋,或者是将吡罗昔康与酸液一起放入胶体磨中剪切,再干燥。
本发明所述吡罗昔康分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得,而是通过大量符合规定的试验方案所得,所制成的分散片进行了质量研究,符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)本发明将吡罗昔康制成分散片剂型,各药物组分比例是通过反复试验筛选得到,可显著提高其生物利用度;
(2)本发明在吡罗昔康分散片制备中采用酸化剂处理后制粒,大大提高其生物利用度;
(3)本发明制成的分散片剂型,与普通片相比,溶出迅速,崩解性好,在1分钟内可以完全崩解,吸收快,生物利用度高,性质稳定;
(4)本发明制成的分散片剂型,制作过程中没有使用表面活性剂增溶,减少对机体刺激,降低了药物的不良反应,增加了病人的顺应性。
本发明所述的赋形剂包括,但并不限于,离子交换剂,铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体,羊毛脂,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物;油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油;二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂;缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏)溶液;乙醇,磷酸缓冲溶液,和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商,包括FMCCorporation制造的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。
本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种,比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中,崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中,从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物,L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中,抗氧化剂为BHT或者BHA。
本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜,该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物,含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的
本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
吡罗昔康20g
乳糖300g
交联聚乙烯吡咯烷酮200g
羧甲淀粉钠200g
羟丙甲基纤维素7g
微粉硅胶30g
硬脂酸镁15g
水153g
95%乙醇100g
制成1000片。
制备方法:
步骤1:将已粉碎的吡罗昔康和药用辅料分别过120目筛,羟丙甲基纤维素先用热水溶胀,搅拌至溶解,再加入乙醇,使乙醇浓度达到80%。
步骤2:按处方量将吡罗昔康、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀,加入步骤1中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。
步骤3:将步骤2中所制软材过18目筛制粒,50℃干燥,水分为2.6%,18目筛整粒。
步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
步骤5:半成品检测,确定片重,压片,即得吡罗昔康分散片。
实施例1分散片外观光滑,分散性符合相关规定,但是溶出度不佳。
实施例2
吡罗昔康20g
乳糖300g
交联聚乙烯吡咯烷酮90g
羧甲淀粉钠200g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸100g
微粉硅胶25g
硬脂酸镁7.5g
水175
95%乙醇114g
制成1000片。
制备方法:
步骤1:将已粉碎的吡罗昔康和药用辅料分别过120目筛,羟丙甲基纤维素先用热水溶胀,搅拌至溶解,再加入乙醇,使乙醇浓度达到80%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液3.5g,加入175g水,加入柠檬酸混合均匀。
步骤2:处方量吡罗昔康与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀,加入步骤1中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。
步骤3:将步骤2中所制软材过16目筛制粒,50℃干燥,水分为2.5%,16目筛整粒。
步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
步骤5:半成品检测,确定片重,压片,即得吡罗昔康分散片。
实施例2加入了酸化剂,减少了崩解剂的量,并且在实施例1的基础上工艺加以优化,先酸化处理后再制粒,发现分散片外观光滑,溶出度较好,分散效果好,基本再1分钟内可以崩解完全。
实施例3
吡罗昔康20g
交联聚乙烯吡咯烷酮350g
羧甲淀粉钠250g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸100g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7.5g
水189
95%乙醇100g
制成1000片。
制备方法同实施例2。
实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量,分散片分散性符合2010版药典要求,并且溶出度较好。
实施例4
实施例4与实施例3处方相同,选用不同酸化包埋方式,即吡罗昔康和酸化剂溶液放入胶体磨剪切,再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差异。
实施例5
吡罗昔康20g
乳糖300g
交联聚乙烯吡咯烷酮150g
羧甲淀粉钠100g
淀粉3.5g
柠檬酸100g
乙酸100g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7.5g
水229g
制成1000片。
制备方法:
步骤1:将已粉碎的吡罗昔康和药用辅料分别过120目筛,淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g,搅拌加入180g水,然后加入柠檬酸,混合均勻。步骤2:处方量吡罗昔康与步骤1中部分酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、乙酸混合均匀,加入步骤1中所述剩余的淀粉浆制成软材。
步骤3:将步骤2中所制软材过24目筛制粒,60℃干燥,水分为2.4%,24目筛整粒。
步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
步骤5:半成品检测,确定片重,压片,即得吡罗昔康分散片。
实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素,其余不变,发现在同等压力条件下压片,所制成分散片硬度有所下降,但是亦符合2010版药典分散片标准。
实施例6
吡罗昔康20g
淀粉300g
交联聚乙烯吡咯烷酮200g
羧甲淀粉钠50g
羟丙甲基纤维素3.5g
苹果酸100g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁6.5g
水230g
95%乙醇100g
制成1000片。
制备方法同实施例2。
实施例6将填充剂变化,用淀粉代替乳糖,并将苹果酸代替柠檬酸,分散片与实施例3所制分散片无显著性差异,分散性和溶出度都较好。
实施例7
吡罗昔康20g
糖粉250g
交联聚乙烯吡咯烷酮150g
羧甲淀粉钠150g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸100g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7.5g
水229g
95%乙醇100g
制成1000片。
制备方法同实施2。
实施例7将填充剂变化,用糖粉代替乳糖,其余与实施例3同,分散片与实施例3所制分散片无显著性差异,分散性和溶出度都较好。
实施例8
吡罗昔康20g
淀粉300g
交联聚乙烯吡咯烷酮100g
羧甲淀粉钠150g
羟丙甲基纤维素3.5g
马来酸100g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7.5g
水229g
95%乙醇100g
制成1000片。
制备方法同实施例7。
实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好,分散性比采用柠檬酸的分散片稍差,但较采用草酸的分散片要好。
生物测试
(一)表1为吡罗昔康分散片和吡罗昔康普通片(实施例1所得分散片)的溶出度比较结果。
参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC二法)。
表1吡罗昔康分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较
从表1可以看出,吡罗昔康分散片在10-30min内的体外溶出度明显优于普通片。(二)吡罗昔康分散片含量测定
参照高效液相法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
表2吡罗昔康分散片含量测定
批次 | 吡罗昔康分散片含量(%) |
批次1 | 100.29 |
批次2 | 100.347 --> |
批次3 | 100.32 |
从表2可以看出,吡罗昔康分散片的含量符合规定要求。
(三)吡罗昔康分散片的质量稳定性比较
吡罗昔康分散片加速试验:将泡罩包装的吡罗昔康分散片置温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月,结果质量稳定,各项指标如表3所示。
表3吡罗昔康分散片六个月加速试验检测结果
检查批次 | 外观 | 崩解时限 | 分散均匀性 | 溶出度% | 含量% |
批次1 | 淡黄色光滑 | 38 | 符合规定 | 100.46 | 100.30 |
批次2 | 淡黄色光滑 | 39 | 符合规定 | 100.44 | 100.28 |
批次3 | 淡黄色光滑 | 40 | 符合规定 | 100.35 | 100.24 |
Claims (1)
1.一种吡罗昔康分散片,制成1000片所述吡罗昔康分散片的配方为:吡罗昔康20g、乳糖300g、交联聚乙烯吡咯烷酮90g、羧甲淀粉钠200g、羟丙甲基纤维素3.5g、柠檬酸100g、微粉硅胶25g、硬脂酸镁7.5g、水175g、95%乙醇114g;
具体制备方法包括如下步骤:
步骤1:将已粉碎的吡罗昔康和药用辅料分别过120目筛,羟丙甲基纤维素先用热水溶胀,搅拌至溶解,再加入乙醇,使乙醇浓度达到80%;另取上述的羟丙甲基纤维素溶液3.5g,加入175g水,加入柠檬酸混合均匀;
步骤2:处方量吡罗昔康与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀,加入步骤1中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材;
步骤3:将步骤2中所制软材过16目筛制粒,50℃干燥,水分为2.5%,16目筛整粒;
步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀;
步骤5:半成品检测,确定片重,压片,即得。
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