CN103976966A - 一种吲哚美辛片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种吲哚美辛片剂，主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到：吲哚美辛10～25％，低取代羟丙基纤维素40％～80％，粘合剂1％～20％，稳定剂1％～5％，润滑剂1％～10％。本发明还提供了所述吲哚美辛片剂的制备方法。本发明采用的吲哚美辛原料经过粉碎，成型性好，物理强度好，采用普通的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低的特点。本发明吲哚美辛片剂具有非常好的体外溶出度，片剂中吲哚美辛药物含量高，应用辅料少，使用非常方便，采用普通湿法制粒，制备简易，具有成本低的特点。

Description

一种吲哚美辛片及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法，属于骨科类疾病用药，具体涉及一种吲哚美辛片及其制备方法。

发明背景

吲哚美辛具有抗炎、解热及镇痛作用，用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎，强直性脊椎炎、骨关节炎及急性痛风发作期等。其作用机理为通过对环氧化酶的抑制而减少前列腺素的合成。制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。至于退热作用，由于作用于下视丘体温调节中枢，引起外周血管扩张及出汗，使散热增加。这种中枢性退热作用也可能与在下视丘的前列腺素合成受到抑制有关。

类风湿关节炎任何年龄均可能发病，多发于30-60岁，45岁最常见，随年龄增长，发病率也增高，女性发病率明显高于男性，我国目前患不同程度类风湿关节炎的人数已经接近2亿人。根据针对上海市15岁及以上人群的调查研究所得，如果不计DALY损失所致的疾病经济负担，关节炎一年所造成的疾病经济负担人均的经济负担为74.59元。各主要类型的关节炎造成的疾病经济负担分别为：骨关节炎患者人均为778.63元；类风湿关节炎患者人均1250.45元；痛风患者人均1507.68元；强直性脊柱炎患者人均40.60元；反映性关节炎患者人均297.34元。结合相关基于地域分布的流行病学调查结果，估计有1760万人是大城市类风湿关节炎患者，3810万人是中小城市类风湿患者，12330万人是农村类风湿关节炎患者。2005年我国风湿及类风湿性关节炎用药约为11亿元，2008年超过25亿元，2009年，随着全民医保的推进，类风湿关节炎药物销售同比增长高达41.86％，销售额为38.56亿元。目前估计国内类风湿关节炎用医药市场的理论市场规模已超过75亿元，因此吲哚美辛在国内使用非常普遍，吲哚美辛普通片释放迅速、作用时间短。

吲哚美辛目前已在多个国家和地区上市，上市剂型有片剂、胶囊、栓剂等，其中片剂由于服用和携带方便而被广泛使用。

本发明提供一种吲哚美辛含量高、物理强度好、体外溶出快、制备简易的吲哚美辛片。为患者提供了另一种用药选择。

发明内容

本发明的目的首先在于提供一种可以用普通湿法制粒方法制备、吲哚美辛含量高、物理強度好、溶出快速的吲哚美辛片剂，第二个目的是提供所述吲哚美辛片剂的制备方法。

一方面，本发明提供一种吲哚美辛片剂，其中所述片剂主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到：吲哚美辛10～25％，低取代羟丙基纤维素40％～80％，粘合剂1％～20％，稳定剂1％～5％，润滑剂1％～10％。

在其中一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的粘合剂选自聚维酮、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的稳定剂为泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇氢化蓖麻油(RH40、RH60)中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的吲哚美辛片剂在未包衣前的脆碎度不大于0.3％。

在其中一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的吲哚美辛片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮。

在另一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述片剂包含如下组分：

在另一些实施方案，本发明所述的吲哚美辛片剂，其中，所述片剂包含如下组分：

另一方面，本发明提供一种本发明所述的吲哚美辛片剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：取粘合剂，加乙醇溶解，制成的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂乙醇溶液制成软材，过于干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明采用的吲哚美辛原料经过粉碎，片剂成型性好、物理強度好，并可采用普通的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低的特点。

本发明吲哚美辛片剂具有非常好的体外溶出度，片剂中吲哚美辛药物片剂质量稳定，使用非常方便。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、AvicelPH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量単位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

处方：

制备工艺：取羟丙基纤维素、聚维酮K30用こ醇溶解，制成约10％的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm为65％,粒度小于120μm为92％),与过80目筛泊洛沙姆和低取代轻丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成适度的软材，过16目，于55℃干燥，整粒，加适量硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，包衣。未包衣片脆碎度：0.13％。

实施例2

处方：

制备エ艺：取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm为63％,粒度小于120μm为90％)，与过80目筛泊洛沙姆和低取代轻丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成适度的软材，过16目，于55℃干燥，整粒，加适量硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片。未包衣片脆碎度：0.09％。

实施例3

处方：

制备エ艺：取聚维酮K15、羟丙纤维素用こ醇溶解，制成约10％的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm为65％,粒度小于120μm为92％),与过80目筛泊洛沙姆、甘油聚乙二醇氢化蓖麻油RH40和低取代轻丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成适度的软材，过16目，于55℃干燥，整粒，加适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。未包衣片脆碎度：0.11％。

实施例4

处方：

制备エ艺：取聚维酮K30，用こ醇溶解，制成约20％的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm为65％,粒度小于120μm为92％),与过80目筛泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油和低取代轻丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成适度的软材，过16目，于55℃干燥，整粒，加适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。未包衣片脆碎度：0.12％。

实施例5

处方：

制备エ艺：取聚维酮K30、羟丙纤维素用こ醇溶解，制成约20％的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm为65％,粒度小于120μm为90％),与过80目筛泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油和低取代轻丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂こ醇溶液制成适度的软材，过16目，于55℃干燥，整粒，加适量滑石粉，混合均匀，压片，包衣。未包衣片脆碎度：0.08％。

生物活性测试

本试验例检测了本发明提供的溶出效果，检测方法参照《中国药典》2005版第2部附录XC溶出度测定法第二法进行。

以蒸馏水为溶出介质，转速50rpm，30min取样，注入液相色谱仪，记录色谱图，并取对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。以外标法计算供试品中吲哚美辛溶出量。各个样品在相同条件下进行，并相同条件重复50次计算平均值。

其中参比试剂：市售吲哚美辛片(开封永康药业，规格：25mg)。

表1不同样品溶出度

通过表1数据，可以发现本发明方法制备得到片剂比市售普通片更能提高产品的溶出度，如采用本发明制备方法的试样1-5，其溶出度明显高于市售的吲哚美辛片。而本发明实施例1的处方，使得溶出度达到了最佳值。

本试验为了避免误差影响，特将每一试样各取10批次，每批次重复检测10次，取平均值。经统计学计算，P＜0.05，本试验具有统计学意义。

而根据吲哚美辛片剂采取口服的给药形式，本发明所提供的这种吲哚美辛片更加利于本药物药效的发挥，大大增强了其生物利用度。

加速6个月稳定性试验

将泡罩包装的吲哚美辛片(实施例1)置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表2所示。

表2吲哚美辛片六个月加速试验检测结果

检查批次	外观	有关物质％	溶出度％	含量％
					批次1	白色光滑	0.20	100.25	100.29
批次2	白色光滑	0.21	100.23	100.25
					批次3	白色光滑	0.20	100.26	100.30

Claims (9)

1.一种吲哚美辛片剂，其中所述片剂主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到：吲哚美辛10～25％，低取代羟丙基纤维素40％～80％，粘合剂1％～20％，稳定剂1％～5％，润滑剂1％～10％。

2.根据权利要求1所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的粘合剂选自聚维酮、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120、

乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的稳定剂为泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇氢化蓖麻油(RH40、RH60)中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的吲哚美辛片剂在未包衣前的脆碎度不大于0.3％。

6.根据权利要求1所述的吲哚美辛片剂，其中，所述的吲哚美辛片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮。

7.根据权利要求1-6任一项所述的吲哚美辛片剂，其中，所述片剂包含如下组分：

8.根据权利要求1-6任一项所述的吲哚美辛片剂，其中，所述片剂包含如下组分：

9.一种权利要求1-8任一项所述的吲哚美辛片剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：取粘合剂，加乙醇溶解，制成的溶液；另取吲哚美辛，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂乙醇溶液制成软材，过于干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。