CN103908434A - 一种枸橼酸西地那非片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定的枸橼酸西地那非片剂,按重量百分比由枸橼酸西地那非10-50%、抗氧化剂0.01~0.03%、致酸剂0.3~1.0%、填充剂70~90%、崩解剂5~10%、粘合剂0.5~2.5%、润滑剂0.5~1.0%、助流剂0.5~1.0%组成。本发明还包括制备所述片剂的方法,通过严格控制最终成品的水分,显著的减少了组分中抗氧化剂和致酸剂的用量,产品稳定性更好,安全性更高。
Description
发明领域
本发明涉及化学制药领域,具体涉及一种口服枸橼酸西地那非片,并用于治疗泌尿外科类疾病的药物,即治疗勃起功能障碍(ED)及早泄的药物,对于勃起功能减退与早泄症状有非常显著的改善。
发明背景
口服药物是勃起功能障碍(泌尿外科类疾病)治疗中最简单、最容易接受的一种治疗方法。西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物,1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市,西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,PDE5在阴茎海绵体中高度表达,而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5,增强一氧化氮(NO)-cGMP途径,升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛,使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。临床上目前应用的是以其枸橼酸盐"枸橼酸西地那非"制成的枸橼酸西地那非片剂,推荐起始剂量为50毫克,日剂量25-100mg,最大100mg。
CN1586483公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片。该口腔崩解片或采用了粉末包衣的工艺,制备过程复杂,或没有解决口腔崩解片的易吸湿性和质量之间的矛盾。枸橼酸西地那非吸湿性强,常态下易吸湿而变质,且成品含水量不宜过高。
作为制药行业的共识,制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大,特别是降解途径以水解反应为主的药物,水分增加则稳定性显著下降。因此控制制剂成品的水分可以提高枸橼酸西地那非的稳定性。
发明内容
本发明旨在提供一种性能稳定的含有枸橼酸西地那非的口服片剂及其制备方法。
尽管解决枸橼酸西地那非稳定性的问题,可以通过加入大量的抗氧化剂和致酸剂解决,比如在湿度温度条件下干燥水分不再减少,加入的致酸剂、的抗氧化剂就可以起到很好的抗氧化效果,但是,作为一个长期服用的药物,抗氧化剂和致酸剂的用量需要降低以减少可能的致癌风险。
为实现本发明目的而采用的技术方案是:在控制水分的条件下,协同采用成膜性材料作为粘合剂,获得了更好的稳定效果,并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量,确保了产品的安全。
一方面,本发明提供一种枸橼酸西地那非片,其按重量百分比由以下组分组成:
枸橼酸西地那非 10-50%
抗氧化剂
致酸剂
填充剂
崩解剂
粘合剂
润滑剂
助流剂 0.5~1.0%。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述抗氧化剂为丁羟基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述致酸剂为酒石酸或枸橼酸。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一种或多种。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述润滑剂为硬脂酸镁。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述助流剂为二氧化硅。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述粘合剂为聚丙烯酸树脂IV号或羟丙基甲基纤维素。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其中,粘合剂中乙醇与水的体积比为75%。
在其中一些实施方案,本发明所述的枸橼酸西地那非片,其由如下组分组成:
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.1g
酒石酸 10g
乳糖 300g
甘露醇 250g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚丙烯酸树脂IV号 10g
硬脂酸镁 5g
二氧化硅 5g
制成1000片。
另一方面,本发明涉及一种本发明所述枸橼酸西地那非片的制备方法,具体的步骤如下:(1)将枸橼酸西地那非与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目;(2)配制处方量的粘合剂,同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解;(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中,用30目尼龙筛网制粒,采用沸腾床进行干燥,控制进风湿度进风温度干燥时间控制在45分钟,采用红外加热快速水分测定仪测定,控制颗粒水分在范围以内;(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒,然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂,混合均勻,根据颗粒含量压片即得。
与现有技术相比,本发明有以下优点:
本发明所提供的制备方法,采用简单的湿法制粒工艺,操作简单,便于大生产操作,而且本发明的产品由于稳定性好,节省了包衣操作工序,节约了包衣的成本。
本发明对干燥用进风湿度进行控制,干燥时间短,可以最大限度的减少枸橼酸西地那非在工艺制备过程中的效价损失。
本发明所采用的辅料很稳定,它们在储藏期间几乎不吸湿,可以保证产品在储藏期间水分稳定,减少水分变化对枸橼酸西地那非的影响,同时本发明所采用的聚丙烯酸树脂IV号作为粘合剂,由于聚丙烯酸树脂疏水性,可以很好的隔绝水分对药物的影响,因此稳定性相对于同类产品更好。
本发明所提供的制备工艺,降低了处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量,保证了枸橼酸西地那非稳定性的同时,提高了患者服用本品的顺应性,安全性更高。
本发明所述的赋形剂包括,但并不限于,离子交换剂,铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体,羊毛脂,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物;油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油;二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂;缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏)溶液;乙醇,磷酸缓冲溶液,和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商,包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、AvicelPH105和Avicel PH200。
本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种,比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中,崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中,从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物,L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中,抗氧化剂为BHT或者BHA。
本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜,该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物,含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的
本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.1g
酒石酸 10g
乳糖 300g
甘露醇 250g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚丙烯酸树脂IV号 10g
硬脂酸镁 5g
二氧化硅 5g
制成1000片。
制备方法:
(1)将枸橼酸西地那非与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目;
(2)配制处方量的粘合剂,同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解;
(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中,用30目尼龙筛网制粒,采用沸腾床进行干燥,控制进风湿度进风温度干燥时间控制在45分钟,采用红外加热快速水分测定仪测定,控制颗粒水分在范围以内;
(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒,然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂,混合均勻,根据颗粒含量压片即得。
制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.0~1.3%。
实施例2
枸橼酸西地那非 100g
叔丁基甲基苯酚 0.1g
酒石酸 10g
乳糖 300g
甘露醇 250g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚丙烯酸树脂IV号 10g
硬脂酸镁 3.5g
二氧化硅 3.5g
制成1000片。
制备方法:
(1)将枸橼酸西地那非与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目;
(2)配制处方量的粘合剂,同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解;
(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中,用30目尼龙筛网制粒,采用沸腾床进行干燥,控制进风湿度进风温度干燥时间控制在45分钟,采用红外加热快速水分测定仪测定,控制颗粒水分在范围以内;
(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒,然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂,混合均勻,根据颗粒含量压片即得。
制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.3~1.7%。
实施例3
枸橼酸西地那非 100g
叔丁基甲基苯酚 0.1g
枸橼酸 10g
乳糖 300g
甘露醇 300g
低取代羟丙基纤维素 25g
羟丙基甲基纤维素 20g
硬脂酸镁 5g
二氧化硅 5g
制成1000片。
制备方法同实施例1,制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.25~1.6%。
实施例4
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.2g
枸橼酸 10g
乳糖 350g
甘露醇 250g
低取代羟丙基纤维素 25g
羟丙基甲基纤维素 20g
硬脂酸镁 3.5g
二氧化硅 5g
制成1000片。
制备方法同实施例1,制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.2~1.5%。
实施例5
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.1g
枸橼酸 10g
乳糖 350g
甘露醇 200g
低取代羟丙基纤维素 25g
羟甲基淀粉钠 15g
羟丙基甲基纤维素 10g
硬脂酸镁 7.5g
二氧化硅 7.5g
制成1000片。
制备方法同实施例1,制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.0~1.5%。
实施例6
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.1g
苹果酸 10g
乳糖 350g
甘露醇 350g
低取代羟丙基纤维素 15g
聚丙烯酸树脂IV号 10g
硬脂酸镁 8.5g
二氧化硅 8.5g
制成1000片。
制备方法:
(1)将枸橼酸西地那非与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目;
(2)配制处方量的粘合剂,同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解;
(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中,用30目尼龙筛网制粒,采用沸腾床进行干燥,控制进风湿度进风温度干燥时间控制在45分钟,采用红外加热快速水分测定仪测定,控制颗粒水分在范围以内;
(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒,然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂,混合均勻,根据颗粒含量压片即得。
制得枸橼酸西地那非片水分控制在1.2~1.4%。
生物测试
本发明实施例的样品,与现有上市样品,即参比试剂(万艾可,辉瑞制药厂,规格:100mg)进行对比实验,放入40℃、75%湿度加速试验箱中,分别于0月、1月、2月、3月、6月取样,采用2010版药典标准检测含量,结果如下:
表1枸橼酸西地那非片六个月加速试验检测结果(含量,%)
实施例 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
实施例1 | 100.57 | 100.46 | 100.37 | 100.11 | 99.99 |
实施例2 | 101.23 | 101.14 | 101.00 | 100.75 | 100.25 |
实施例3 | 100.79 | 100.55 | 100.44 | 100.23 | 100.02 |
实施例4 | 100.46 | 100.37 | 100.26 | 100.09 | 99.99 |
实施例5 | 101.13 | 101.10 | 100.87 | 100.68 | 100.21 |
实施例6 | 101.16 | 101.11 | 100.88 | 100.59 | 100.14 |
参比试剂 | 101.14 | 100.03 | 98.85 | 96.46 | 93.42 |
从结果可以看出,本发明所研制的产品在6个月的加速试验中含量无明显下降,符合标准,而上市产品则下降明显,因此本发明所研制的产品稳定性更好。
Claims (10)
1.一种枸橼酸西地那非片,其按重量百分比由以下组分组成:
枸橼酸西地那非 10-50%
抗氧化剂
致酸剂
填充剂
崩解剂
粘合剂
润滑剂
助流剂 0.5~1.0%。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述抗氧化剂为丁羟基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述致酸剂为酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述助流剂为二氧化硅。
8.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片,其中,所述粘合剂为聚丙烯酸树脂IV号或羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸西地那非片,其中,粘合剂中乙醇与水的体积比为75%。
10.根据权利要求1-8任一项所述的枸橼酸西地那非片,其由如下组分组成:
枸橼酸西地那非 100g
丁羟基茴香醚 0.1g
酒石酸 10g
乳糖 300g
甘露醇 250g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚丙烯酸树脂IV号 10g
硬脂酸镁 5g
二氧化硅 5g
制成1000片。
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