CN101579320A

CN101579320A - 一种枸橼酸西地那非舌下片及其制备方法

Info

Publication number: CN101579320A
Application number: CNA2008100973000A
Authority: CN
Inventors: 张正生; 韩若锋
Original assignee: Individual
Current assignee: Zhang Rui
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2009-11-18

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸西地那非舌下片及其制备方法，它是由1重量份枸橼酸西地那非和4－8重量份药用辅料制备而成的。药用辅料包括崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、粘合剂，它们分别占药用辅料总量的2％－4％、94％－96％、0.5％－1.2％、0.3％－1％、0.1％－0.2％；试验结果表明，所制备的舌下片比常规片剂崩解时限短，体外溶出速度更快，人体生物利用度更高。

Description

一种枸橼酸西地那非舌下片及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，更具体涉及一种以枸橼酸西地那非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的药物组合物舌下片及其制备方法。

背景技术

据有关流行病学调查，中国三大城市人口男性勃起功能障碍(ED)总患病率为26.1％，40岁及以上人群患病率为40.2％。据此推算，全国城市人口ED患者大约有2600万。中国有成人男性3亿多，其中一半以上有不同程度的性功能障碍，因此患有性功能障碍的成年男性总人数应在1亿多人，这些性功能障碍包括性欲减退，勃起功能障碍、早泄及其他。

口服药物是勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一种治疗方法.

西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，目前国内有售.本品可在性活动前0.5-4h.间服用，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25-100mg，最大100mg，每日用药勿超过1次。建议肝功异常、严重肾功不全、同用CYP3A4酶抑制剂和65岁以上老人的初始剂量为25mg，具体请遵医嘱。

临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。有研究表明，通过粘膜传输比口服给药能提高药效，但目前尚未见市场有通过粘膜传输的制剂。

舌下片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速，虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果，它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。

检索现有文献，尚未见枸橼酸西地那非舌下片的报道。

发明内容

制备舌下片主要技术问题是口感和溶解速度问题，常规舌下片对溶解速度没有时限要求，但由于枸橼酸西地那非本身的苦涩味对舌下片提出了新的要求，必须在较短的时间内崩解，溶出，以减少因含服时间过长，口感变差，影响患者的可受性。因此，在制备舌下片时一定要根据药物的化学性质和物理性质，确定合适的药用辅料和药用辅料的比例，使舌下片符合该制剂的特点。

本发明的目的在于提供一种起效快、毒副作用小的枸橼酸西地那非舌下片；

本发明还在于提供一种枸橼酸西地那非舌下片的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

[配方]

1.药物成分：枸橼酸西地那非英文名：SildenafilCitrate；

分子式：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇；分子量：666.70；

性状：白色或类白色结晶粉末。

2.药用辅料

(1)崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)中的一种；

(2)稀释剂为微晶纤维素、聚乙二醇4000、甘露醇的2种和/或3种的混合物；

(3)润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁中的一种；

(4)粘合剂为2％聚维酮K30的90％乙醇溶液；

(5)矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑中的一种和/或2种的混合物。

3.按照重量份计(g，kg)，枸橼酸西地那非∶药用辅料＝1∶4-1∶8。

[制备方法]

一.工艺制法

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非1重量份，药用辅料为4--8重量份；药用辅料中崩解剂占2％-4％，稀释剂包括甘露醇占94％-96％，润滑剂占0.5％-1.2％，矫味剂占0.3％-1％，粘合剂(以聚维酮K30计)占0.1％-0.2％。

2.按处方取枸橼酸西地那非1重量份，甘露醇3重量份，充分研磨分散，得到药物-甘露醇分散体；

3.取聚维酮K30，溶于90％乙醇溶液中，制成含2％聚维酮K30的乙醇溶液；

4.按处方取薄荷脑，溶入2％聚维酮K30的乙醇溶液中；

5.按处方分别取崩解剂、稀释剂和/或矫味剂，粉碎，过筛，备用；

6.将药物-甘露醇分散体与崩解剂、稀释剂和/或矫味剂一起充分混合均匀，喷入适量的2％浓度的聚维酮K30的90％乙醇溶液，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

7.干颗粒加入润滑剂，混匀，压片即得本发明的一种枸橼酸西地那非舌下片。

二.制备工艺研究

为解决枸橼酸西地那非舌下片的最佳配比，我们进行了对药用辅料筛选的研究。

1.药物分散体的制备

枸橼酸西地那非具有苦涩味，需要掩蔽，基于舌下片的要求，不可用具刺激味道的矫味剂，如蔗糖等，经反复试验，用甘露醇比较理想，一是甘露醇具有很浅的甜味，二是甘露醇具有一定的包合能力，三是甘露醇易于崩散，与枸橼酸西地那非制备成分散体后，使后续加工更方便，更容易，更有利于药物迅速被粘膜吸收。

根据预备试验，确定每片中含枸橼酸西地那非25mg，与3倍药物重量的甘露醇一起充分混合，研磨分散，得到枸橼酸西地那非--甘露醇分散体。

2.稀释剂选择试验

在枸橼酸西地那非--甘露醇分散体基础上，再按工艺加入其它药用辅料，药用辅料总量中崩解剂占2％-4％，稀释剂包括甘露醇占94％-95％，润滑剂占0.5％-1.5％，矫味剂占0.3％-1％，粘合剂(以聚维酮K30计)占0.1％-0.2％；对稀释剂进行选择试验，试验中以重量份计，药物∶药用辅料＝1∶4.4。

试验中将稀释剂进行编号：A.聚乙二醇4000，B.微晶纤维素PH101，C.甘露醇，D.蔗糖粉，E.麦芽糖糊精.

表1稀释剂用量配比选择试验处方

由于西地那非具有苦涩口感，采用甘露醇分散体，能较好的克服这种不足；同时甘露醇具有较浅的甜味和良好的分散性能，制成分散体后能较好的解决药物分散性和压片质量。

表2填充剂选择试验结果

从试验结果看，处方1，4优于其它处方。

3.崩解剂选择试验

表3崩解剂选择试验处方

表4崩解剂选择试验结果

从试验结果看，采用所选用的稀释剂效果都符合要求，故选用稀释剂应从成本考虑即可。

常规舌下片不用或少用崩解剂，而本发明使用较高比例的崩解剂，目的就是加快含片的崩解，促进药物的吸收，提高制剂的可受性。

4.矫味剂选择

由于舌下片需要通过粘膜吸收，忌用刺激性矫味剂，故选用阿司帕坦、薄荷脑中的一种和/或2种的混合物，少量的阿司帕坦可使舌下片具有很浅的甜味，薄荷脑则给服用者一种清凉感。

5.润滑剂选择

根据试验研究，所选用的2种润滑剂都符合要求，因此只需要根据市场供应情况选用即可。

6.崩解时限试验

根据本发明确定的工艺，扩大制备了5批枸橼酸西地那非舌下片，并以市售普通片为对照品进行了崩解时限试验，结果如下：

崩解时限试验条件：按崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录XA)检查，其结果见表5。

表5崩解时限试验

批次	崩解时间
批次	崩解时间	1	2分33秒

2	2分40秒
2	2分40秒	3	2分35秒
4	2分38秒	3	2分35秒
4	2分38秒	5	2分40秒
普通片(CK)	24分08秒	5	2分40秒

7.体外溶出度试验

试验条件：按溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)以0.01M盐酸溶液900ml为溶剂，转速100rpm，温度37℃±0.5℃，依法操作，分别于5、10、20、30、40、50分钟取样。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)于290nm处测定吸收值，并计算溶出度，结果见表6。

表6体外溶出度试验

三.药物效果研究

1.人临床急性刺激性的研究

按照本发明工艺制备的舌下片进行初始临床刺激性研究。在1小时内将舌下片应用于10个受试者。在每次服用之前、服用之后、服用后1小时和24小时后评价舌下部位和口内粘膜的任何一种急性刺激性作用。对以下指征：红斑、水肿、大疱、浸渍和排出按等级0-4打分。结果表明：任何测试部位没有检测出刺激性作用且在每次施用期间、施用后1小时和24小时后没有检测出任何刺激性作用的指征。

询问每个受试者评估每次服用的口感、产品味道、感觉和溶出时间。所有10个受试者对服用没有体验出任何异常感觉。所有受试者描述舌下片给他们的是很平和的口感并指出每次服用舌下片的清新口味传递到口腔内很舒服。所有受试者感到舌下片的溶出时间很短(＜5分钟)。与片剂相比，所有受试者表示它们偏爱舌下片。

2、人体生物利用度试验

以本发明工艺制备的枸橼酸西地那非舌下片舌下片和以枸橼酸西地那非普通片为对照品进行了人体生物利用度试验，结果如下：

20名健康受试者，其中10人口服枸橼酸西地那非片，相当于每片含枸橼酸西地那非25mg，10人舌下含服本发明的枸橼酸西地那非舌下片(剂量同上)。试验结果表明，给予枸橼酸西地那非舌下片后，舌下片吸收速度较快，给药后5min血液中即可检测出较高浓度的枸橼酸西地那非，30min左右达到最大吸收；口服片剂组在1h达峰，4h以前血药浓度均小于枸橼酸西地那非舌下片组，二者的血药浓度差距在30min左右时达到最大，以后逐渐缩小。试验结果表明，枸橼酸西地那非舌下片制剂的生物利用度是片剂的1.2倍，并且达峰时间比片剂提前30min，说明枸橼酸西地那非舌下片制剂不仅能够提高药物口服的生物利用度，并且具有速释的作用。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明技术方案不局限于实施例。

实施例1

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇750g，聚乙二醇₄₀₀₀220g，微晶纤维素226g，低取代羟丙基纤维素35g，硬脂酸镁10g，阿司帕坦3g，薄荷脑4g，聚维酮K30 2g；

2.取枸橼酸西地那非250g与750g甘露醇一起充分研磨分散，得到药物-甘露醇分散体1000g；

3.取聚维酮K30 2g溶于100ml 90％的乙醇溶液中，制成2％的90％的乙醇溶液；

4.取薄荷脑4g，溶于2％的90％的乙醇溶液中；

5.按处方取崩解剂、余下的稀释剂，阿司帕坦一起粉碎，过筛，备用；

6.将药物-甘露醇分散体与步骤5的粉末一起充分混合均匀，将步骤4的乙醇溶液喷入，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

7.干颗粒加润滑剂，混匀，常规压片，片重0.15g，即得本发明的舌下片9800片，得率为98％，每片含枸橼酸西地那非25mg。

实施例2

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇750g，聚乙二醇₄₀₀₀460g，微晶纤维素460g，交联羧甲基纤维素钠58g，硬脂酸镁13g，薄荷脑6g，聚维酮K30 3g；

3.取聚维酮K30 3g溶于150ml 90％的乙醇溶液中，制成2％聚维酮K30的90％的乙醇溶液；

4.取薄荷脑6g，溶于2％聚维酮K30的90％的乙醇溶液中；

5.按处方取崩解剂、余下的稀释剂，一起粉碎，过筛，备用；

6.将药物-甘露醇分散体与步骤5的粉末-起充分混合均匀，将步骤4的乙醇溶液喷入，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

7.干颗粒加润滑剂，混匀，常规压片，片重0.2g，即得本发明的舌下片9900片，得率为99％，每片含枸橼酸西地那非25mg。

实施例3

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇750g，聚乙二醇₄₀₀₀100g，微晶纤维素100g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，十二烷基硫酸镁10g，阿司帕坦3g，薄荷脑4g，聚维酮K30 2g；

3.取聚维酮K30 3g溶于100ml 90％的乙醇溶液中，制成2％聚维酮K30的90％的乙醇溶液；

4.取薄荷脑4g，溶于2％的90％的乙醇溶液中；

7.干颗粒加润滑剂，混匀，常规压片，片重0.125g，即得本发明的舌下片9850片，得率为98.5％，每片含枸橼酸西地那非25mg。

实施例4

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇750g，聚乙二醇₄₀₀₀450g，微晶纤维素450g，交联羧甲基淀粉钠70g，十二烷基硫酸镁20g，阿司帕坦4g，薄荷脑6g，聚维酮K30 3g；

2.取枸橼酸西地那非250g与1000g甘露醇一起充分研磨分散，得到药物-甘露醇分散体1250g；

3.取聚维酮K30 3g溶于150ml 90％的乙醇溶液中，制成2％取聚维酮K30的90％的乙醇溶液；

4.取薄荷脑6g，溶于2％取聚维酮K30的90％的乙醇溶液中；

7.干颗粒加润滑剂，混匀，常规压片，片重0.2g，即得本发明的舌下片9850片，得率为98.5％，每片含枸橼酸西地那非25mg。

实施例5

1.制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇750g，聚乙二醇₄₀₀₀203g，低取代羟丙基纤维素30g，十二烷基硫酸镁12g，薄荷脑3g，聚维酮K30 2g；

3.取聚维酮K302g溶于100ml 90％的乙醇溶液中，制成2％聚维酮K30的90％的乙醇溶液；

4.取薄荷脑3g，溶于2％聚维酮K30的90％的乙醇溶液中；

5.按处方取崩解剂、余下的稀释剂一起粉碎，过筛，备用；

7.干颗粒加润滑剂，混匀，常规压片，片重0.125g，即得本发明的舌下片9950片，得率为99.5％，每片含枸橼酸西地那非25mg。

Claims

1.一种枸橼酸西地那非舌下片，其特征在于它是由1重量份枸橼酸西地那非与4--8重量份药用辅料制备而成的；

所述药用辅料包括崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、粘合剂；

其中崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种，占药用辅料总量的2％-4％；

其中稀释剂是微晶纤维素、聚乙二醇4000、甘露醇的2种和/或3种的混合物，占药用辅料总量的94％-96％；

其中润滑剂是硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁中的一种，占药用辅料总量的0.5％-1.2％；

其中矫味剂是阿司帕坦、薄荷脑中的一种和/或2种的混合物，占药用辅料总量的0.3％-1％；

其中粘合剂是聚维酮K30，占药用辅料总量的0.1％-0.2％.

2.一种枸橼酸西地那非舌下片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)制剂处方为：枸橼酸西地那非1重量份，药用辅料为4--8重量份；

药用辅料中崩解剂占2％-4％，稀释剂包括甘露醇占94％-96％，润滑剂占0.5％-1.2％，矫味剂占0.3％-1％，粘合剂(以聚维酮K30计)占0.1％-0.2％；

(2)按处方取枸橼酸西地那非1重量份，甘露醇3重量份，充分研磨分散，得到药物-甘露醇分散体；

(3)取聚维酮K30，溶于90％乙醇溶液中，制成含2％聚维酮K30的乙醇溶液；

(4)按处方取薄荷脑，溶入2％聚维酮K30的乙醇溶液中；

(5)按处方分别取崩解剂、余量稀释剂和/或矫味剂，粉碎，过筛，备用；

(6)将药物-甘露醇分散体与步骤(5)的崩解剂、稀释剂和/或矫味剂一起充分混合均匀，喷入适量步骤(4)的2％浓度的聚维酮K30的90％乙醇溶液，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

(7)干燥后颗粒加入润滑剂，混匀，压片即得本发明的一种枸橼酸西地那非舌下片。